RU2340603C1 - Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина - Google Patents
Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2340603C1 RU2340603C1 RU2007127343/04A RU2007127343A RU2340603C1 RU 2340603 C1 RU2340603 C1 RU 2340603C1 RU 2007127343/04 A RU2007127343/04 A RU 2007127343/04A RU 2007127343 A RU2007127343 A RU 2007127343A RU 2340603 C1 RU2340603 C1 RU 2340603C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methylaminoethyl
- pyridine
- obtaining
- vinylpyridine
- salts
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ, конкретно к получению солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (I), являющихся субстанцией лекарственного препарата бетагистина. Предложен способ получения 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (I) взаимодействием 2-винилпиридина с гидрохлоридом метиламина в водной среде, проводя промывочную экстракцию реакционной смеси органическим растворителем при рН 7,0-8,5 и продуктовую экстракцию - при рН 10,0-11,5, далее переводя основание (I) в соли. Технический результат: предложенный способ позволяет получать соли 2-(2-метиламиноэтил)пиридина с фармакопейной чистотой 99,95% (ВЭЖХ), исключив вакуум-перегонку.
Description
Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ и конкретно к получению солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (I), являющихся субстанцией лекарственного препарата бетагистина.
Известен способ получения соединения (I) присоединением метиламина по двойной связи 2-винилпиридина (II). Реакцию проводят действием солей метиламина, преимущественно гидрохлорида. В качестве прототипа можно принять способ, описанный в статье F.F.Blicke, J.L.Bucher, J.Org.Chem., 26, 3257 (1961).
По этому способу смесь из 105 г 2-винилпиридина, 135 г гидрохлорида метиламина и 150 мл воды перемешивают при кипении 5 час. После экстракции эфиром водный слой доводят до сильно щелочной реакции едким натром и фильтруют. Фильтрат экстрагируют эфиром, экстракт сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель и остаток перегоняют, т.кип. 115-117°С/27 мм, получают 101 г 2-(2-метиламиноэтил)пиридина, выход 73%. Содержание основного вещества не приведено; продукт охарактеризован т.пл. (193-196°С) дипикрата 2-(2-метиламиноэтил)пиридина, полученного в этаноле и перекристаллизованного из ацетона.
Недостатком известного способа является то, что очистка 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (I) проводится вакуум-перегонкой. Вакуум-перегонка вообще является непростым для промышленной технологии процессом. В данном случае он осложнен тем, что соединение (I) при перегонке разлагается с образованием 2-винилпиридина. Последнее особенно проявляется при замене эфира более пригодными для производства экстрагентами.
Дальнейшая очистка проводится перекристаллизациями солей основания (I), количество которых зависит от степени его загрязнения. В целом же достижение фармакопейной чистоты солей (сумма примесей 0,5% по ВЭЖХ) сопряжено с большими потерями выходов.
Задачей настоящего изобретения является промышленный способ, обеспечивающий высокую степень очистки основания (I) без вакуум-перегонки.
Оказалось, что поставленную задачу можно решить, разделив реакционную смесь избирательными экстракциями, воспользовавшись разной основностью ее ингредиентов и варьируя рН. Реакционная смесь содержит моногидрохлориды соединения (I), неизбежно образующегося метил-ди[2-(пиридил-2)этил]амина (III), метиламина, 2-винилпиридина, а также поливинилпиридины. В области рН 7-8,5 в экстракт переходят примесь (III), 2-винилпиридин (II), его олигомеры и лишь незначительная часть соединения (I). Оно экстрагируется при рН от 10 до 11,5 (точка полной нейтрализации его моногидрохлорида), а метиламин остается в водном слое. Продуктовый экстракт концентрируют в вакууме (причем отгоняется влага и следы метиламина) и концентрат основания (I) используют для получения солей. Содержание основного вещества в дигидрохлориде и димезилате 2-(2-метиламиноэтил)пиридина - 99,9% (ВЭЖХ), выход до 80%. В качестве экстрагентов следует применять органические растворители, хорошо экстрагирующие соединение (I) и наименее смешивающиеся с водой, например хлороформ или хлористый метилен.
Таким образом, в нашем способе, как и в прототипе, проводятся две экстракции, но в таком режиме, который обеспечивает высокую степень очистки основания (I) без вакуум-перегонки и упрощает технологию.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного исполнения:
Пример 1.
К раствору 22,5 г гидрохлорида метиламина в 50 мл воды прибавляют 10,5 г 2-винилпиридина и перемешивают 5 часов при кипении. Полученный раствор после охлаждения доводят до рН 8,0 добавлением раствора соды и экстрагируют 50 мл и дважды 30 мл хлороформа. В водный слой постепенно при перемешивании добавляют 10%-ный раствор едкого натра до рН 10,5 и экстрагируют 50 мл и дважды 30 мл хлороформа. Объединенный экстракт упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 100 мл изопропанола, а затем при перемешивании 25 мл 16%-ного раствора хлористого водорода в изопропаноле отфильтровывают выпавший кристаллический осадок и сушат в вакууме при 90°С. Получают 16,3 г дигидрохлорида 2-(2-метиламиноэтил)пиридина, выход 78%, содержание 99,95% (ВЭЖХ).
Используя вместо хлористого водорода 2 эквивалента метансульфокислоты, получают димезилат 2-(2-метиламиноэтил)пиридина с таким же содержанием основного вещества.
Пример 2.
Аналогично примеру 1, но используя вместо хлороформа хлористый метилен и проводя очистную экстракцию при рН 7,5, а продуктовую - при рН 11,0, получают результаты, подобные описанным в примере 1.
Claims (1)
- Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина взаимодействием 2-винилпиридина с гидрохлоридом метиламина в водной среде и переводом полученного 2-(2-метиламиноэтил)пиридина в соли, отличающийся тем, что промывочную экстракцию реакционной смеси органическим растворителем проводят при рН 7,0-8,5 и экстракцию 2-(2-метиламиноэтил)пиридина - при рН 10,0-11,5.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007127343/04A RU2340603C1 (ru) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007127343/04A RU2340603C1 (ru) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2340603C1 true RU2340603C1 (ru) | 2008-12-10 |
Family
ID=40194298
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007127343/04A RU2340603C1 (ru) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2340603C1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104341338A (zh) * | 2013-07-25 | 2015-02-11 | 国药集团国瑞药业有限公司 | N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 |
CN104341339A (zh) * | 2013-07-25 | 2015-02-11 | 国药集团国瑞药业有限公司 | N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 |
CN104860876A (zh) * | 2014-07-03 | 2015-08-26 | 北京恩成康泰生物科技有限公司 | 甲磺酸倍他司汀新晶型b及其制备方法 |
-
2007
- 2007-07-18 RU RU2007127343/04A patent/RU2340603C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
F.F.Blicke, J.L.Bucher, J.Org.Chem., 26, 3257, 1961. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104341338A (zh) * | 2013-07-25 | 2015-02-11 | 国药集团国瑞药业有限公司 | N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 |
CN104341339A (zh) * | 2013-07-25 | 2015-02-11 | 国药集团国瑞药业有限公司 | N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 |
CN104341338B (zh) * | 2013-07-25 | 2017-06-06 | 国药集团国瑞药业有限公司 | N‑甲基‑2‑吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 |
CN104341339B (zh) * | 2013-07-25 | 2017-06-06 | 国药集团国瑞药业有限公司 | N‑甲基‑2‑吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 |
CN104860876A (zh) * | 2014-07-03 | 2015-08-26 | 北京恩成康泰生物科技有限公司 | 甲磺酸倍他司汀新晶型b及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2848631C (en) | Rilpivirine hydrochloride | |
ITMI20101239A1 (it) | Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo | |
US10538507B2 (en) | Preparation process for high-purity dabigatran etexilate | |
RU2340603C1 (ru) | Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина | |
JP2016531925A (ja) | ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法 | |
US11939342B2 (en) | Process for the preparation of midostaurin with high purity | |
CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
US8461347B2 (en) | Process for preparing form A of atazanavir sulfate | |
US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
JP5640283B2 (ja) | ピリミジン誘導体の調製プロセス | |
CN113072514B (zh) | 轮环藤宁及其中间体的制备方法 | |
CN106432195B (zh) | 一种制备(r)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺的方法 | |
EP3717452B1 (en) | Process for preparing acylated amphetamine derivatives | |
WO2012103105A1 (en) | Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes | |
WO2011117876A1 (en) | An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof | |
US20220324839A1 (en) | Process for preparing pyrimidinyl bipyridine compound and intermediate therefor | |
KR100881890B1 (ko) | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 | |
CN107513046B (zh) | 一种可比司他的合成方法 | |
CN103012264A (zh) | 3-取代氨基-六氢-1h-氮杂环庚烷的拆分方法 | |
US11161853B2 (en) | Method for isolation and purification of naltrexone | |
CN107759483B (zh) | 一种甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法 | |
KR20170123132A (ko) | 트레프로스티닐의 제조방법 | |
RU2204556C2 (ru) | Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина | |
US20230348391A1 (en) | An improved process for the preparation of trigonelline or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
JPS61172846A (ja) | (±)−2−クロロプロピオン酸の光学分割法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180719 |