RU2204556C2 - Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина - Google Patents
Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2204556C2 RU2204556C2 RU2001117143/04A RU2001117143A RU2204556C2 RU 2204556 C2 RU2204556 C2 RU 2204556C2 RU 2001117143/04 A RU2001117143/04 A RU 2001117143/04A RU 2001117143 A RU2001117143 A RU 2001117143A RU 2204556 C2 RU2204556 C2 RU 2204556C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxyethyl
- piperazine
- synthesis
- para
- substance
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к усовершенствованному способу получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)-пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в толуоле или ацетоне при мольном соотношении реагентов 1:(0,5-2) с последующим выделением целевого продукта путем концентрирования реакционного раствора при слабом понижении давления, обработки разбавленной соляной кислотой, экстрагирования бензолом дважды с промежуточным подщелачиванием водного слоя, промывания водой и повторного концентрирования при слабом понижении давления. Процесс можно проводить в присутствии триэтиламина в количестве 1-2 моль на 1 моль 1-(2-оксиэтил)пиперазина. Целевой продукт является промежуточным соединением в синтезе лекарственного средства цетиризина. Способ обеспечивает высокое качество целевого продукта без перегонки, содержание основного вещества 100%, выход 84-87,7%. 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина - полупродукта лекарственного средства цетиризина.
1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазин (оксиэтильное) получают взаимодействием 1-(парахлорбензгидрил)пиперазина с 2-хлорэтанолом при кипячении в течение 12 ч в толуольном растворе в присутствии триэтаноламина. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают, фильтруют и концентрируют на ротационном испарителе в вакууме. Концентрат в виде желтого масла перегоняют при 220oС при пониженном давлении (0,0065 мбар ≈ 0,005 мм рт.ст.) и собирают две отдельные фракции, чистоту которых определяют с помощью жидкофазной хроматографии при повышенном давлении. Большая фракция (52,5% от суммарной массы обеих фракций) имеет чистоту 96,6%, меньшая (47,5% от суммарной массы) содержит 99,6% основного вещества. Таким образом, суммарный выход оксиэтильного в 100%-ном исчислении основного вещества составляет 88,5% в расчете на 1-(парахлорбензгидрил)пиперазин. Однако для получения цетиризина используют оксиэтильное, содержащее 99,3% основного вещества, т. е. меньшую фракцию, прямой выход которой составляет 42,7% (пат. 1838306 СССР, опубл. 30.08.93).
Известен способ получения оксиэтильного путем взаимодействия 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом в течение 15 мин при 150oС. Затем массу обрабатывают водой, избытком карбоната калия и экстрагируют бензолом. Перегонкой в вакууме остатка, полученного после упаривания бензола, получают оксиэтильное с 70% выходом. Температура кипения соединения 205oС/0,1 мм рт. ст. (пат. 2899436 США, заявл. 30.10.53, опубл. 17.01.57, пример 2).
Оба способа получения оксиэтильного малопривлекательны для промышленного использования из-за перегонки целевого продукта в глубоком вакууме (0,005-0,1 мм рт.ст.).
Известен также способ взаимодействия 1-(2-оксиэтил)пиперазина (1 моль) с парахлорбензгидрилхлоридом (1,5 моль) в более мягких условиях, при кипячении в спирте в течение 18 ч в присутствии карбоната натрия (1 моль), после чего спирт упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и экстрагируют бензолом. Остаток от упаривания бензола после этого перегоняют в вакууме, выход не указан (прототип, пат. 2899436 США, пример 6).
Однако и в этом случае процесс осложнен перегонкой оксиэтильного в вакууме.
Учитывая, что для получения лекарственного средства цетиризина используют оксиэтильное, содержащее 99,3% основного вещества (метод жидкофазной хроматографии, пат. 1838306 СССР), задачей изобретения является разработка способа получения оксиэтильного высокой степени чистоты, простого в исполнении, пригодного для промышленной реализации без перегонки целевого продукта в глубоком вакууме.
Эта задача решается получением 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в органическом растворителе, толуоле или ацетоне, при мольном соотношении реагентов 1:(0,5-2).
Отличием способа от прототипа является проведение процесса в толуоле или ацетоне при мольном соотношении реагентов 1:(0,5-2).
При этом процесс можно проводить в присутствии триэтиламина в количестве 1-2 моль на моль 1-(2-оксиэтил)пиперазина.
Процесс осуществляют следующим образом. Толуольный или ацетоновый раствор 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом перемешивают при кипении в течение 8-14 ч. После чего раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.
Процесс получения оксиэтильного в присутствии триэтиламина осуществляют взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом в толуоле или ацетоне при кипении в течение 4-8 ч. После чего раствор обрабатывают как указано выше.
Полученное оксиэтильное не содержит примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ) без перегонки продукта в глубоком вакууме, содержание основного вещества 100%, выход 84-87,7%.
В просмотренной патентной и научно-технической литературе не найдено способов получения оксиэтильного взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом в толуоле или ацетоне. Процесс проводят либо без растворителя (пат. 2899436 США, пример 2), либо в этаноле в присутствии карбоната натрия (пат. 2899436 США, пример 6, прототип). Известно использование толуола наряду с триэтаноламином в процессе получения оксиэтильного взаимодействием чистого (99,9% содержание основного вещества) 1-(парахлорбензгидрил)пиперазина с 2-хлорэтанолом без примесей (пат. 1838306 СССР), либо толуола с триэтиламином при реакции 1-(карбэтокси)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом (Morren N., Trolin S., Denayer P.Bulletin ole la Societe Chemique de Belgique. -1951. -v. 60. -p. 282-295), либо толуола в процессе взаимодействия 1-(орто-бромбензгидрил)пиперазина с окисью этилена (пат. 2899436 США, пример 11), либо толуола в присутствии межфазного катализатора (хоз. пат. 157416 ГДР, заявл. 30.10.80, опубл. 10.12.82, примеры 3-5). Известно получение соединений, аналогичных оксиэтильному в н-бутаноле (пат. 2899436 США, пример 6), либо в ксилоле (пат. 2899436 США, пример 10), либо в ксилоле с триэтиламином (пат. 2899436 США, пример 12).
Во всех указанных способах целевой продукт очищают перегонкой в глубоком вакууме (0,005-0,1 мм рт.ст.) и даже при использовании чистых 1-(парахлорбензгидрил)пиперазина и 2-хлорэтанола (пат. 1838306 СССР).
Соотношение реагентов, количество триэтиламина и органического растворителя, используемые в предлагаемом способе, известны из уровня техники в известных вышеуказанных технических решениях, которые однако завершаются перегонкой аналогичных целевых продуктов в глубоком вакууме.
Выделение оксиэтильного в предлагаемом способе осуществляют также известными приемами (примеры 2, 4), которые таким же образом в известных способах завершаются перегонкой аналогичных целевых соединений в глубоком вакууме (0,005-0,1 мм рт.ст., пат. 2899436 США, примеры 10, 17, 7, 9, 12, 14, 16).
Другие известные методы выделения оксиэтильного, полученного по предлагаемому способу, также позволяют получить целевой продукт, не содержащий примесей, без его перегонки в глубоком вакууме (пример 3). Оксиэтильное здесь выделяют в виде дигидрохлорида с помощью наиболее пригодного для промышленного использования изопропилового спирта, вместо эфира (пат. 3090725 США, реф. в CA.-1964.-V. 61.-p. 9435 с), насыщенного газообразным хлористым водородом. Основание оксиэтильного извлекают бензолом из водного раствора гидрохлорида после подщелачивания (пат. 2899436 США, пример 15) с последующим концентрированием бензольных экстрактов.
Известные методы выделения, используемые в предлагаемом способе в применении к оксиэтильному, полученному по прототипу, не приводят к высокой чистоте целевого продукта без его перегонки в глубоком вакууме (пример 1б).
Таким образом, способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в органическом растворителе, толуоле или ацетоне, а также в толуоле или ацетоне в присутствии триэтиламина обеспечивает высокое качество оксиэтильного без его перегонки в глубоком вакууме.
Отсутствие глубоковакуумной перегонки целевого продукта делает способ получения оксиэтильного без примесей, контролируемых методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и методом тонкослойной хроматографии, пригодным для промышленной реализации.
Ниже приведены примеры конкретного выполнения.
Пример 1 (по прототипу). К раствору 6,5 г (0,05 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина и 17,8 г (0,075 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 50 мл этанола добавляют 5,3 г (0,05 моль) карбоната натрия. Массу нагревают до кипения и выдерживают в течение 18 ч, после чего:
а) этанол отгоняют при слабом понижении давления, остаток растворяют в воде и экстрагируют бензолом. Бензол упаривают при слабом понижении давления, остаток, содержащий 90,93% основного вещества, перегоняют в глубоком вакууме. Получают 10,5 г оксиэтильного с массовой долей основного вещества 95,28% (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), т.кип. 265oС/3 мм рт.ст. Выход 60,5%;
б) раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.
а) этанол отгоняют при слабом понижении давления, остаток растворяют в воде и экстрагируют бензолом. Бензол упаривают при слабом понижении давления, остаток, содержащий 90,93% основного вещества, перегоняют в глубоком вакууме. Получают 10,5 г оксиэтильного с массовой долей основного вещества 95,28% (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), т.кип. 265oС/3 мм рт.ст. Выход 60,5%;
б) раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.
Получают 12,4 г оксиэтильного с массовой долей основного вещества 92,42% (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 69,3%.
Пример 2. Раствор 13 г (0,1 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина и 11,9 г (0,05 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 30 мл ацетона перемешивают при кипении в течение 14 ч, после чего раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.
Получают 14,1 г оксиэтильного без примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 85%.
Оксиэтильное идентифицируют в виде дихлоргидрата, выделенного из этанольного раствора оксиэтильного при обработке его избытком газообразного хлористого водорода, т.пл. 222oС.
Анализ С19Н21ClN2O•2НСl, в %
Вычислено С 56,50; Н 6,19; N 6,94; Cl- 17,59; Clобщ. 26,39.
Вычислено С 56,50; Н 6,19; N 6,94; Cl- 17,59; Clобщ. 26,39.
Найдено С 56,65; Н 6,35; N 6,80; Cl- 17,40; Clобщ. 26,27.
Пример 3. Раствор 13 г (0,1 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина и 40,3 г (0,17 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 50 мл толуола перемешивают при кипении в течение 8 ч, после чего массу концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают изопропиловым спиртом, насыщенным хлористым водородом, осадок растворяют в воде, подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.
Получают 27,8 г оксиэтильного без примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 84%.
Пример 4. Раствор 13 г (0,1 моль) 1-(2-оксиэтил)пиперазина, 23 мл (0,17 моль) триэтиламина и 35,6 г (0,15 моль) парахлорбензгидрилхлорида в 50 мл толуола перемешивают при кипении в течение 4 ч, после чего раствор обрабатывают как указано в примере 2.
Получают 29 г оксиэтильного без примесей (метод ВЭЖХ, метод ТСХ), выход 87,7%.
Claims (2)
1. Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина взаимодействием 1-(2-оксиэтил)пиперазина с парахлорбензгидрилхлоридом при нагревании в органическом растворителе, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол или ацетон при мольном соотношении реагентов 1: (0,5÷2) и полученный после реакции раствор концентрируют при слабом понижении давления, обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют бензолом, водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, концентрируют при слабом понижении давления.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем что процесс проводят в присутствии триэтиламина в количестве 1÷2 моль на 1 моль 1-(2-(оксиэтил)пиперазина.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001117143/04A RU2204556C2 (ru) | 2001-06-18 | 2001-06-18 | Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001117143/04A RU2204556C2 (ru) | 2001-06-18 | 2001-06-18 | Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001117143A RU2001117143A (ru) | 2003-05-20 |
| RU2204556C2 true RU2204556C2 (ru) | 2003-05-20 |
Family
ID=20250976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001117143/04A RU2204556C2 (ru) | 2001-06-18 | 2001-06-18 | Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2204556C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103497166A (zh) * | 2013-09-27 | 2014-01-08 | 盐城格瑞茵化工有限公司 | 一种盐酸西替利嗪中间体的合成方法 |
-
2001
- 2001-06-18 RU RU2001117143/04A patent/RU2204556C2/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103497166A (zh) * | 2013-09-27 | 2014-01-08 | 盐城格瑞茵化工有限公司 | 一种盐酸西替利嗪中间体的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUE027872T2 (en) | A novel process for statins and their pharmaceutically acceptable salts | |
| JP2008516005A (ja) | レトロゾールの改良された調製方法 | |
| NO128569B (ru) | ||
| RU2210565C2 (ru) | Новый способ производства метопролола | |
| RU1838306C (ru) | Способ получени 2-[2[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]-уксусной кислоты или ее дихлоргидрата | |
| SU416945A3 (ru) | Способ получения рацемических или оптически активных производных пиперазина | |
| EP1971585B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| KR20030082946A (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-아세트산의 제조 방법 | |
| WO2014012880A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
| RU2204556C2 (ru) | Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина | |
| RU2340603C1 (ru) | Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина | |
| FI90419B (fi) | Menetelmä 1- 2-/5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)etyyli/ amino-1-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydrokloridin valmistamiseksi | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH0140033B2 (ru) | ||
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| EP0344675B1 (en) | Method for the production of selegiline hydrochloride | |
| JPH07330732A (ja) | 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体 | |
| EP0321349B1 (fr) | Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine | |
| JPS58157751A (ja) | モノメチルヒドラジンの回収方法 | |
| US8569322B2 (en) | Lamivudine oxalate and preparation method thereof | |
| SU1836365A3 (ru) | Способ получения ν-0-пиперазинил)бутилглутаримидов | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| EP0066442B1 (en) | Chemical process | |
| RU2464264C1 (ru) | Способ получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона | |
| CN114394918A (zh) | 一种2-[[三(羟甲基)甲基]氨基]乙磺酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20041201 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090619 |