CN103497166A - 一种盐酸西替利嗪中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法,它是以4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料,在催化剂作用下,在加入缚酸剂的有机溶剂中,在40-60℃经一步反应得到中间体4-氯双苯基甲哌乙醇;其中4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪的摩尔比为1:1.3-1:2.0;所述的催化剂为碘化钠;所述的缚酸剂为碳酸钾或三乙胺。本发明所需仪器设备简单,原料成本较低,反应条件温和,避免了剧毒品氯乙醇的使用,环境友好,且比现有合成路线缩短一步,更适于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,涉及盐酸西替利嗪中间体的合成方法,更具体地说授一种盐酸西替利嗪的中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法。
背景技术
盐酸西替利嗪由比利时UCB公司研制,是新一代的H1受体拮抗剂,于1987年首次在比利时上市,1996年获得FDA批准,现已在包括中国在内的几十个国家销售,产品前景广阔。盐酸西替利嗪作为第二代H1抗组胺药,为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药,常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪与其同类药如苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏相比,其分子具有极性,极少透过血脑屏障,因而大大减少了中枢镇静作用又因选择性作用于H1受体,对毒覃碱样胆碱受体和5-HT受体作用甚微,故于抗胆碱能活性相关的副反应也很少。
盐酸西替利嗪由比利时UCB公司研制,是新一代的H1受体拮抗剂,于1987年首次在比利时上市,1996年获得FDA批准,现已在包括中国在内的几十个国家销售,产品前景广阔。盐酸西替利嗪作为第二代H1抗组胺药,为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药,常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪与其同类药如苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏相比,其分子具有极性,极少透过血脑屏障,因而大大减少了中枢镇静作用又因选择性作用于H1受体,对毒覃碱样胆碱受体和5-HT受体作用甚微,故于抗胆碱能活性相关的副反应也很少,结构式为:
目前,已有多篇文献及专利报道其合成,主要合成方法有两类,一类是以4-氯二苯基氯甲烷,哌嗪和氯乙醇为起始原料,另一类是以4-氯二苯基溴甲烷和羟乙基哌嗪为原料。第一类合成方法优点在于收率高,条件温和,主要原料都已形成产业化,缺点在于步骤较多,且对环境污染较大;第二类合成方法优点在于步骤较少,缺点在于部分原料需要定制,反应条件苛刻。
发明内容
本发明集合两类合成方法的优点,既减少了第一类合成方法的反应步骤,减少了危险药品的使用,又解决了第二类合成方法的原料问题。为实现此目的本发明公开了如下的技术方案:
一种盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法,其特征在于它以4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料,在催化剂作用下,在加入缚酸剂的有机溶剂中,在40-60℃经一步反应得到中间体4-氯双苯基甲哌乙醇;其中4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪的摩尔比为1:1.3-4,优选的比例为1:1.3--2.0;所述的催化剂为碘化钠;所述的缚酸剂为碳酸钾或三乙胺。本发明所用有机溶剂为DMF、DMAC或DMSO。所用的催化剂碘化钠的用量为1-1.5摩尔。所用的缚酸剂的用量为1-2摩尔。
本发明更加详细的合成方法如下:
一种盐酸西替利嗪的中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法,其合成工艺如下:
以4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料,经一步反应得到中间体4-氯双苯基甲哌乙醇。工艺的反应方程式如下:
传统的合成路线是以4-氯二苯基氯甲烷与哌嗪为原料,先得到中间体,再与氯乙醇反应得到4-氯双苯基甲哌乙醇,反应式为:
本发明所述的合成盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇方法,与传统的以4-氯二苯基氯甲烷为原料,经过两步亲核取代得到产品的方法相比,本发明绕过中间体1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成,而是由羟乙基哌嗪直接合成了4-氯双苯基甲哌乙醇,减少了反应步骤,而且避免了剧毒品2-氯乙醇的使用;相比较以4-氯二苯基溴甲烷和羟乙基哌嗪为原料的合成方法,本发明没有合成4-氯二苯溴甲烷,而是合成了4-氯二苯氯甲烷,避免了对氯苄基氯和溴的使用,不但降低了成本,而且反应条件温和,更加安全环保。
本发明重点考察了如下的内容:
(1)4-氯二苯氯甲烷和羟乙基哌嗪的摩尔比问题,结果表明,采用摩尔比在1:1.3-4,优选1:1.3-2,反应效果最好,既可以保证收率,又可以减少副产物的生成。
(2)催化剂的用量问题,结果表明,催化剂用量在1摩尔时效果最好,产率较高且反应周期大大缩短。
本发明所述的合成盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇方法的创新点在于:相对于第一类合成方法,本发明没有合成中间体1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪,而是直接用羟乙基哌嗪直接合成了4-氯双苯基甲哌乙醇,减少了反应步骤,而且避免了剧毒品2-氯乙醇的使用,不但降低了成本,而且反应条件温和,更加安全环保,所得中间体的纯度98%以上。
具体实施方式:
下面结合实施例说明本发明,这里所述实施例的方案,不限制本发明,本领域的专业人员按照本发明的精神可以对其进行改进和变化,所述的这些改进和变化都应视为在本发明的范围内,本发明的范围和实质由权利要求来限定。所用4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料均有市售。
实施例1
4-氯双苯基甲哌乙醇的合成
向250ml四口反应瓶中加入DMF 80ml,N-羟乙基哌嗪26.1g,碳酸钾27.6g,催化剂16.6g,室温下搅拌,滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g,滴毕,升温至内温50℃,TLC确定反应终点,冷却至室温,抽滤,加入到300ml水,萃取母液,水层溶液调pH至9-11,分层,减压蒸干,得红色粘稠液体24.73g,产率74.7%。含量98.3%。
实施例2
4-氯双苯基甲哌乙醇的合成
向250ml四口反应瓶中加入DMAC 80ml,N-羟乙基哌嗪19.6g,碳酸钾27.6g,催化剂16.6g,室温下搅拌,滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g,滴毕,升温至内温55℃,TLC确定反应终点,冷却至室温,抽滤,加入到300ml水,萃取母液,水层溶液调pH至9-11,分层,减压蒸干,得红色粘稠液体25.4g,产率76.7%。含量98.5%。
实施例3
向250ml四口反应瓶中加入DMF 80ml,N-羟乙基哌嗪13.1g,碳酸钾41.4g,催化剂18.26g,室温下搅拌,滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g,滴毕,升温至内温40℃,TLC确定反应终点,冷却至室温,抽滤,加入到300ml水,萃取母液,水层溶液调pH至9-11,分层,减压蒸干,得红色粘稠液体25.7g,产率77.6%。含量98.6%。
实施例4
向250ml四口反应瓶中加入DMF 80ml,N-羟乙基哌嗪11.31g,三乙胺20.2g,催化剂19.92g,室温下搅拌,滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g,滴毕,升温至内温45℃,TLC确定反应终点,冷却至室温,抽滤,加入到300ml水,萃取母液,水层溶液调pH至9-11,分层,减压蒸干,得红色粘稠液体26.1g,产率78.8%。含量98.4%。
实施例5
向250ml四口反应瓶中加入DMAC 80ml,N-羟乙基哌嗪15.66g,三乙胺30.3g,催化剂21.58g,室温下搅拌,滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g,滴毕,升温至内温55℃,TLC确定反应终点,冷却至室温,抽滤,加入到300ml水,萃取母液,水层溶液调pH至9-11,分层,减压蒸干,得红色粘稠液体25.8g,产率77.9%。含量98.7%。
实施例6
向250ml四口反应瓶中加入DMF 80ml,N-羟乙基哌嗪10.44g,碳酸钾27.6g,催化剂16.6g,室温下搅拌,滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g,滴毕,升温至内温55℃,TLC确定反应终点,冷却至室温,抽滤,加入到300ml水,萃取母液,水层溶液调pH至9-11,分层,减压蒸干,得红色粘稠液体26. 3g,产率79.4%。含量98.6%。
实施例7
合成盐酸西替利嗪
将25g的4-氯双苯基甲哌乙醇溶于40mlDMF中,室温搅拌至溶解,加入10g氢氧化钾,室温搅拌1h,10℃下缓慢加入20g氯乙酸钠,1h加毕,在室温下保温反应6h,TLC确定反应终点,加入125ml水稀释反应液,调节pH=8-10,用适量乙酸乙酯萃取,分液,水层用稀盐酸调节pH到1-2;再用适量甲苯萃取,分液,水层用10%氢氧化钠溶液调节pH=4-5;然后用适量二氯甲烷萃取,分出有机相,加入适量活性炭加热回流脱色15min,过滤,滤液用适量无水硫酸镁干燥,过滤后母液蒸馏去除二氯甲烷,加入适量盐酸溶液旋干成盐,用丙酮重结晶后,抽滤,真空干燥得白色固体产物20.28g,产率58.8%,精制后含量可以达到99%以上,熔点212℃-214℃ 。
结论:
(1)采用本方法合成盐酸西替利嗪,所需仪器设备简单,原料成本较低,反应条件温和,避免了剧毒品氯乙醇的使用,环境友好,且比现有合成路线缩短一步。
(2)采用本方法合成盐酸西替利嗪中间体,进一步合成盐酸西替利嗪,反应收率高,且较好提纯。
Claims (5)
1. 一种盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法,其特征在于它以4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料,在催化剂作用下,在加入缚酸剂的有机溶剂中,在40-60℃经一步反应得到中间体4-氯双苯基甲哌乙醇;其中4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪的摩尔比为1:1.3-4;所述的催化剂为碘化钠;所述的缚酸剂为碳酸钾或三乙胺。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪的摩尔比为1:1.3-2。
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于所用有机溶剂为DMF、DMAC或DMSO。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述碘化钠的用量为1-1.5摩尔。
5.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述缚酸剂的用量为1-2摩尔。
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