CN103497166A - 一种盐酸西替利嗪中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法，它是以4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料，在催化剂作用下，在加入缚酸剂的有机溶剂中，在40-60℃经一步反应得到中间体4-氯双苯基甲哌乙醇;其中4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪的摩尔比为1:1.3-1:2.0；所述的催化剂为碘化钠；所述的缚酸剂为碳酸钾或三乙胺。本发明所需仪器设备简单，原料成本较低，反应条件温和，避免了剧毒品氯乙醇的使用，环境友好，且比现有合成路线缩短一步，更适于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及盐酸西替利嗪中间体的合成方法，更具体地说授一种盐酸西替利嗪的中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法。
背景技术
盐酸西替利嗪由比利时UCB公司研制，是新一代的H1受体拮抗剂，于1987年首次在比利时上市，1996年获得FDA批准，现已在包括中国在内的几十个国家销售，产品前景广阔。盐酸西替利嗪作为第二代H1抗组胺药，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药，常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪与其同类药如苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏相比，其分子具有极性，极少透过血脑屏障，因而大大减少了中枢镇静作用又因选择性作用于H1受体，对毒覃碱样胆碱受体和5-HT受体作用甚微，故于抗胆碱能活性相关的副反应也很少。
盐酸西替利嗪由比利时UCB公司研制，是新一代的H1受体拮抗剂，于1987年首次在比利时上市，1996年获得FDA批准，现已在包括中国在内的几十个国家销售，产品前景广阔。盐酸西替利嗪作为第二代H1抗组胺药，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药，常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪与其同类药如苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏相比，其分子具有极性，极少透过血脑屏障，因而大大减少了中枢镇静作用又因选择性作用于H1受体，对毒覃碱样胆碱受体和5-HT受体作用甚微，故于抗胆碱能活性相关的副反应也很少，结构式为：
目前，已有多篇文献及专利报道其合成，主要合成方法有两类，一类是以4-氯二苯基氯甲烷，哌嗪和氯乙醇为起始原料，另一类是以4-氯二苯基溴甲烷和羟乙基哌嗪为原料。第一类合成方法优点在于收率高，条件温和，主要原料都已形成产业化，缺点在于步骤较多，且对环境污染较大；第二类合成方法优点在于步骤较少，缺点在于部分原料需要定制，反应条件苛刻。
发明内容
本发明集合两类合成方法的优点，既减少了第一类合成方法的反应步骤，减少了危险药品的使用，又解决了第二类合成方法的原料问题。为实现此目的本发明公开了如下的技术方案：
一种盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法，其特征在于它以4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料，在催化剂作用下，在加入缚酸剂的有机溶剂中，在40-60℃经一步反应得到中间体4-氯双苯基甲哌乙醇;其中4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪的摩尔比为1：1.3-4，优选的比例为1:1.3--2.0；所述的催化剂为碘化钠；所述的缚酸剂为碳酸钾或三乙胺。本发明所用有机溶剂为DMF、DMAC或DMSO。所用的催化剂碘化钠的用量为1-1.5摩尔。所用的缚酸剂的用量为1-2摩尔。
本发明更加详细的合成方法如下：
一种盐酸西替利嗪的中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法，其合成工艺如下：
以4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料，经一步反应得到中间体4-氯双苯基甲哌乙醇。工艺的反应方程式如下：
传统的合成路线是以4-氯二苯基氯甲烷与哌嗪为原料，先得到中间体，再与氯乙醇反应得到4-氯双苯基甲哌乙醇，反应式为：
本发明所述的合成盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇方法，与传统的以4-氯二苯基氯甲烷为原料，经过两步亲核取代得到产品的方法相比，本发明绕过中间体1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪的合成，而是由羟乙基哌嗪直接合成了4-氯双苯基甲哌乙醇，减少了反应步骤，而且避免了剧毒品2-氯乙醇的使用；相比较以4-氯二苯基溴甲烷和羟乙基哌嗪为原料的合成方法，本发明没有合成4-氯二苯溴甲烷，而是合成了4-氯二苯氯甲烷，避免了对氯苄基氯和溴的使用，不但降低了成本，而且反应条件温和，更加安全环保。
本发明重点考察了如下的内容：
（1）4-氯二苯氯甲烷和羟乙基哌嗪的摩尔比问题，结果表明，采用摩尔比在1：1.3-4，优选1：1.3-2，反应效果最好，既可以保证收率，又可以减少副产物的生成。
（2）催化剂的用量问题，结果表明，催化剂用量在1摩尔时效果最好，产率较高且反应周期大大缩短。
本发明所述的合成盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇方法的创新点在于：相对于第一类合成方法，本发明没有合成中间体1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪，而是直接用羟乙基哌嗪直接合成了4-氯双苯基甲哌乙醇，减少了反应步骤，而且避免了剧毒品2-氯乙醇的使用，不但降低了成本，而且反应条件温和，更加安全环保，所得中间体的纯度98%以上。
具体实施方式：
下面结合实施例说明本发明，这里所述实施例的方案，不限制本发明，本领域的专业人员按照本发明的精神可以对其进行改进和变化，所述的这些改进和变化都应视为在本发明的范围内，本发明的范围和实质由权利要求来限定。所用4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料均有市售。
实施例1
4-氯双苯基甲哌乙醇的合成
向250ml四口反应瓶中加入DMF 80ml，N-羟乙基哌嗪26.1g，碳酸钾27.6g，催化剂16.6g，室温下搅拌，滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g，滴毕，升温至内温50℃，TLC确定反应终点，冷却至室温，抽滤，加入到300ml水，萃取母液，水层溶液调pH至9-11，分层，减压蒸干，得红色粘稠液体24.73g，产率74.7%。含量98.3%。
实施例2
4-氯双苯基甲哌乙醇的合成
向250ml四口反应瓶中加入DMAC 80ml，N-羟乙基哌嗪19.6g，碳酸钾27.6g，催化剂16.6g，室温下搅拌，滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g，滴毕，升温至内温55℃，TLC确定反应终点，冷却至室温，抽滤，加入到300ml水，萃取母液，水层溶液调pH至9-11，分层，减压蒸干，得红色粘稠液体25.4g，产率76.7%。含量98.5%。
实施例3
向250ml四口反应瓶中加入DMF 80ml，N-羟乙基哌嗪13.1g，碳酸钾41.4g，催化剂18.26g，室温下搅拌，滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g，滴毕，升温至内温40℃，TLC确定反应终点，冷却至室温，抽滤，加入到300ml水，萃取母液，水层溶液调pH至9-11，分层，减压蒸干，得红色粘稠液体25.7g，产率77.6%。含量98.6%。
实施例4
向250ml四口反应瓶中加入DMF 80ml，N-羟乙基哌嗪11.31g，三乙胺20.2g，催化剂19.92g，室温下搅拌，滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g，滴毕，升温至内温45℃，TLC确定反应终点，冷却至室温，抽滤，加入到300ml水，萃取母液，水层溶液调pH至9-11，分层，减压蒸干，得红色粘稠液体26.1g，产率78.8%。含量98.4%。
实施例5
向250ml四口反应瓶中加入DMAC 80ml，N-羟乙基哌嗪15.66g，三乙胺30.3g，催化剂21.58g，室温下搅拌，滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g，滴毕，升温至内温55℃，TLC确定反应终点，冷却至室温，抽滤，加入到300ml水，萃取母液，水层溶液调pH至9-11，分层，减压蒸干，得红色粘稠液体25.8g，产率77.9%。含量98.7%。
实施例6
向250ml四口反应瓶中加入DMF 80ml，N-羟乙基哌嗪10.44g，碳酸钾27.6g，催化剂16.6g，室温下搅拌，滴加4-氯二苯氯甲烷23.7g，滴毕，升温至内温55℃，TLC确定反应终点，冷却至室温，抽滤，加入到300ml水，萃取母液，水层溶液调pH至9-11，分层，减压蒸干，得红色粘稠液体26. 3g，产率79.4%。含量98.6%。
实施例7
合成盐酸西替利嗪
将25g的4-氯双苯基甲哌乙醇溶于40mlDMF中，室温搅拌至溶解，加入10g氢氧化钾，室温搅拌1h，10℃下缓慢加入20g氯乙酸钠，1h加毕，在室温下保温反应6h，TLC确定反应终点，加入125ml水稀释反应液，调节pH=8-10，用适量乙酸乙酯萃取，分液，水层用稀盐酸调节pH到1-2；再用适量甲苯萃取，分液，水层用10%氢氧化钠溶液调节pH=4-5；然后用适量二氯甲烷萃取，分出有机相，加入适量活性炭加热回流脱色15min，过滤，滤液用适量无水硫酸镁干燥，过滤后母液蒸馏去除二氯甲烷，加入适量盐酸溶液旋干成盐，用丙酮重结晶后，抽滤，真空干燥得白色固体产物20.28g，产率58.8%，精制后含量可以达到99%以上，熔点212℃-214℃ 。
结论：
（1）采用本方法合成盐酸西替利嗪，所需仪器设备简单，原料成本较低，反应条件温和，避免了剧毒品氯乙醇的使用，环境友好，且比现有合成路线缩短一步。
（2）采用本方法合成盐酸西替利嗪中间体，进一步合成盐酸西替利嗪，反应收率高，且较好提纯。
Claims (5)
1. 一种盐酸西替利嗪中间体4-氯双苯基甲哌乙醇的合成方法，其特征在于它以4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪为原料，在催化剂作用下，在加入缚酸剂的有机溶剂中，在40-60℃经一步反应得到中间体4-氯双苯基甲哌乙醇；其中4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪的摩尔比为1：1.3-4；所述的催化剂为碘化钠；所述的缚酸剂为碳酸钾或三乙胺。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于4-氯二苯基氯甲烷与羟乙基哌嗪的摩尔比为1:1.3-2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用有机溶剂为DMF、DMAC或DMSO。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述碘化钠的用量为1-1.5摩尔。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述缚酸剂的用量为1-2摩尔。
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