CN106866582A - 一种氟班色林中间体的制备方法 - Google Patents

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邹小燕
蔡云峰
李秋丽
张荷明
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Abstract

本发明公开了属于杂环化合物领域，具体涉及一种氟班色林中间体的制备方法，包括以下步骤：1）将1‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐溶解在溶剂a中，并在碱存在下与2‑卤代乙醇或环氧乙烷反应得到2‑(4‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪‑1‑乙醇；2）将2‑(4‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪‑1‑乙醇与氯化试剂化合物反应，得到式I化合物。该制备方法不仅提高了反应选择性，减少了杂质的生成，提高了产品的纯度，且操作更为简便，对环境更友好，有益于工业化大规模生产。

Description

一种氟班色林中间体的制备方法
技术领域
本发明属于杂环化合物领域，具体涉及一种氟班色林中间体的制备方法。
背景技术
氟班色林(Flibanserin)是一种5-HT1α激动剂和5-HT2α拮抗剂，早期曾作为抗抑郁药物进行研究。2015年8月，由萌芽制药(Sprout)开发的氟班色林片获FDA批准上市，用于治疗绝经前女性性欲障碍，是世界范围内首个上市的治疗女性性欲障碍的化学药。
氟班色林的化学名为：1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，以盐酸盐形式公开于欧洲专利申请EP0526434中，具有以下的化学结构：
关于氟班色林的合成路线和制备方法报道较少。欧洲专利EP1414816中公开了利用合适的苯并咪唑酮与哌嗪衍生物制备氟班色林的方法，其中，中间体II的X表示一选自氯，溴，碘，甲磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基及对-甲苯磺酸酯基的离去基。但并没有提供中间体Ⅱ的制备方法。
世界专利WO2010128516公开了一种改进的氟班色林的制备方法，采用二(2-氯乙基)胺或二乙醇胺与保护的苯并咪唑酮衍生物进行取代缩合，最终制得目标化合物氟班色林。但该方法存在反应步骤多、副反应难以控制和成本较高等弊端。
关于中间体Ⅱ的制备方法，专利申请WO2010036395中公开了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐和1-溴-2-氯乙烷制备中间体Ⅱ(X为Cl)的方法。另外，Colabufo等人，J.Med.Chem.,51,7602–7613(2008)公开了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和氯乙酰氯通过2步反应制备中间体Ⅱ的方法。1-溴-2-氯乙烷的反应选择性低，副反应较多，后处理复杂。1-溴-2-氯乙烷为高毒性试剂，而另一种方法中使用到的氯乙酰氯也是高毒、高刺激性的腐蚀性溶剂，这些试剂都是非环境友好的，而且不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟班色林中间体的制备方法。该制备方法不仅提高了反应选择性，减少了杂质的生成，提高了产品的纯度，且操作更为简便，对环境更友好，有益于工业化大规模生产。
为达到上述目的，本发明提供如下基础方案一：
一种氟班色林中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)将1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐溶解在溶剂a中，并在碱存在下与2-卤代乙醇或环氧乙烷反应得到2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇；
2)将2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇与氯化试剂化合物反应，得到式I化合物:
本方案具有如下优点：本方案中的式I化合物即为中间体II，本发明提供了一种改进的制备氟班色林中间体II的方法。本发明通过使用毒性更小的2-卤代乙醇作为起始原料，不仅操作简单，对环境更友好，而且卤代物参与反应，有两个反应位点，反应选择性提高，产品收率较高，可达到72％以上。
优化方案1，对基础方案一的进一步优化，所述2-卤代乙醇选自2-溴乙醇、2-氯乙醇或2-碘乙醇。申请人通过实验发现，采用上述原料能够提高产品的收率。
优化方案2，对基础方案一的进一步优化，所述2-卤代乙醇或环氧乙烷与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1/1～10/1。申请人通过实验发现，采用上述配比能够提高原料的有效利用率。
优化方案3，对基础方案一的进一步优化，所述溶剂a选自分子量200以下的低分子量醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环的至少一种，所述溶剂a的体积与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的质量的体积/质量比为3/1～50/1ml/g。申请人通过实验发现，采用上述溶剂a以及相应配比的量，不但能够提高产品的收率，而且还能提高原料的有效利用率。
优化方案4，对基础方案一的进一步优化，所述碱选自无机碱：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸锂的至少一种，或选自有机碱：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或甲基吗啉的至少一种，所述的碱与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1/1～5/1。申请人通过实验发现，采用上述碱以及相应配比的量，不但能够提高产品的收率，而且还能提高原料的有效利用率。
优化方案5，对基础方案一的进一步优化，所述的氯化试剂选自氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷，所述氯化试剂与2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的摩尔比为1/1～10/1。采用上述氯化试剂以及相应配比的量，不但能够提高产品的收率，而且还能提高原料的有效利用率。
优化方案6，对基础方案一的进一步优化，步骤2中，在溶剂b中进行反应，所述溶剂b选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯、苯的一种或多种，溶剂b的体积与2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的质量的体积/质量比为0/1～50/1ml/g。本方案中，申请人发现，在溶剂b中进行反应时，能有效提高反应的收率。
优化方案7，对基础方案一、优化方案1-6任一项的进一步优化，所述2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇与氯化试剂的反应是在0度至回流温度下进行，所述1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐在溶剂a中，在碱存在下与2-卤代乙醇或环氧乙烷的反应是在室温至回流温度下进行，回流温度为溶剂a或者溶剂b的沸点。申请人在试验中发现，在上述条件下进行反应时，反应的效率较高。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
以下实施例中，实施例1～16为2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的制备，实施例1详细说明了2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的制备，实施例2～16在表1中体现，未体现的部分与实施例1相同；实施例17～29为中间体II的制备，实施例17详细说明了中间体II的制备，实施例18～29在表2中体现，未体现的部分与实施例1相同；实施例30为氟班色林的合成。
实施例1：
2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的制备
(1)向250ml反应瓶中加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(35.0g，0.131mol)、NaOH(13.1g，0.328mol)和乙醇280ml，搅拌；
(2)加入2-溴乙醇(32.8g，0.26mol)，加热回流，以薄层色谱监控反应终点；
(3)将反应物过滤，滤渣用100ml乙醇洗涤，合并淋洗液与滤液，减压浓缩，浓缩所得物中加入水，并加入NaOH调节pH大于11，搅拌；
(4)用二氯甲烷(150ml*2)进行提取，提取2次，合并有机层，并用食盐水洗涤(200ml*2)，再用无水硫酸钠干燥；
(5)过滤、减压浓缩得到黄色油状物2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇34.6g，经检测，收率达到96％。
实施例2～16：
实施例2～16中的各原料用量、制备过程的工艺参数以及制备的2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇产量和收率如表1所示：
表1
实施例17：
中间体II的制备
(1)500ml反应瓶中加入2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇(33.0g，0.12mol)，DCM(330ml)，搅拌，冰水浴冷却，本专利中所用的DCM为二氯甲烷；
(2)滴加入氯化亚砜(57.0g，0.479mol)的DCM溶液(30ml)，加完后升温回流2h；
(3)反应完毕减压浓缩，浓缩所得物加入乙醇重结晶，可得白色固体粉末38.0g，经检测中间体II的收率达到96％。
实施例18～29：
实施例18～29中的各原料用量、制备过程的工艺参数以及制备的中间体II的产出和收率如表2所示，表2中所用的溶剂THF为四氢呋喃。
表2
实施例30：
氟班色林的合成
(1)向250ml反应瓶中加入1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮(4.0g，0.023mol)，中间体Ⅰ(9.8g，0.03mol)，45％NaOH(12.5g，0.14mol)，异丙醇25ml，水110ml，加热至75度搅拌反应2h；
(2)反应完全，加入浓盐酸调节PH＝1左右，继续搅拌1h，冷却过滤所得固体，加入到DCM和水中，调节PH至碱性，分出有机层；
(3)经干燥后浓缩，浓缩所得物用丙酮重结晶即可得氟班色林成品。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (8)

1.一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐溶解在溶剂a中，并在碱存在下与2-卤代乙醇或环氧乙烷反应得到2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇；
2)将2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇与氯化试剂化合物反应，得到以下的式I化合物：
2.根据权利要求1所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，所述2-卤代乙醇选自2-溴乙醇、2-氯乙醇或2-碘乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，所述2-卤代乙醇或环氧乙烷与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1/1～10/1。
4.根据权利要求1所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂a选自分子量200以下的低分子量醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环的至少一种，所述溶剂a的体积与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的质量的体积/质量比为3/1～50/1ml/g。
5.根据权利要求1所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，所述碱选自无机碱：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸锂的至少一种，或选自有机碱：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或甲基吗啉的至少一种，所述的碱与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1/1～5/1。
6.根据权利要求1所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，所述的氯化试剂选自氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷，所述氯化试剂与2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的摩尔比为1/1～10/1。
7.根据权利要求1所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，步骤2中，在溶剂b中进行反应，所述溶剂b选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯、苯的一种或多种，溶剂b的体积与2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的质量的体积/质量比为0/1～50/1ml/g。
8.根据权利要求1-6任一项所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，所述2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇与氯化试剂的反应是在0度至回流温度下进行，所述1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐在溶剂a中，在碱存在下与2-卤代乙醇或环氧乙烷的反应是在室温至回流温度下进行。
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