CN114085197B - 4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇、氟班色林中间体、氟班色林的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑(3‑三氟甲基苯基)‑1‑哌嗪‑乙醇、氟班色林中间体、氟班色林的合成方法，该4‑(3‑三氟甲基苯基)‑1‑哌嗪‑乙醇的合成方法具体为将间溴三氟甲苯加入第一有机溶剂中，在钯类催化剂、配体和碱的作用下与N‑羟乙基哌嗪反应制得4‑(3‑三氟甲基苯基)‑1‑哌嗪‑乙醇，反应选择性强，收率高，杂质少，为后续氟班色林中间体和氟班色林的合成提供了良好的基础。在此基础上进行氟班色林中间体、氟班色林的合成，反应收率高，合成路线短且杂质少，适合商业化生产。

Description

4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇、氟班色林中间体、氟班色 林的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的合成方法，还涉及一种氟班色林中间体的合成方法以及氟班色林的合成方法。
背景技术
氟班色林(Flibanserin)是一种选择性5-HT抑制剂，可激动5-HT1A受体，拮抗5-HT2A受体，用于治疗绝经前女性的性欲障碍(HSDD)，主要表现为缺乏参与性活动的动机、达到性高潮的能力及阴道润滑降低。氟班色林(Flibanserin)，又名为氟立班丝氨，中文化学名为3-[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-乙基]-1H-苯并咪唑-2-酮，分子式为C20H21F3N4O，化学结构式如下所示：
目前关于氟班色林的合成路线和制备方法主要有以下几种：
路线一：
该路线以(2-氯乙基)苯并咪唑酮和间三氟甲基苯基哌嗪反应，制得氟班色林，但原料中的(2-氯乙基)苯并咪唑酮价格昂贵，并且原料间三氟甲基苯基哌嗪不易获得，生产成本较高，不利于大生产。
路线二：
该路线在路线一的基础上，通过保护的(2-氯乙基)苯并咪唑酮与间三氟甲基苯基哌嗪反应，制得氟班色林。当路线中起始原料同样需要用到间三氟甲基苯基哌嗪，生产成本较高，不利于大生产。
路线三：
该路线以哌嗪衍生物中间体I为起始原料合成氟班色林，但并没有中间体Ⅰ的合成方法，因此原料不易获得。
路线四：
该路线中使用1-溴-2-氯乙烷与间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐制备中间体Ⅰ，但该合成路线中反应副产物多，后处理非常麻烦，并且1-溴-2-氯乙烷为高毒性试剂。
路线五：该合成路线同路线四类似，利用间三氟甲基苯基哌嗪与2-卤代乙醇或环氧乙烷制备中间体I，但原料中的环氧乙烷易燃易爆，不易运输，不利于生产；并且路线四和路线五中同样面临间三氟甲基苯基哌嗪不易获得的问题。
综上可以看出，目前关于氟班色林的合成路线和制备方法有多种，但主要都是以苯并咪唑酮及衍生物和间三氟甲基苯基哌嗪为起始原料，副产物多、原料安全性低，尤其是间三氟甲基苯基哌嗪不易获得，使得生产成本较高，不利于大生产。
发明内容
有鉴于此，本发明有必要提供一种4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的合成方法，以间溴三氟甲苯和N-羟乙基哌嗪作为起始原料，该合成方法的原料简单易得，能够减少生产成本，且反应的选择性高，杂质少，反应收率高，利于工业化大规模生产。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明首先提供了一种4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的合成方法，合成路线如下：
包括以下步骤：
将间溴三氟甲苯加入第一有机溶剂中，在钯类催化剂、配体和碱的作用下与N-羟乙基哌嗪反应制得4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇。
进一步方案，所述间溴三氟甲苯与所述第一有机溶剂的质量比为1：1-50，所述第一有机溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
进一步方案，所述钯类催化剂与所述间溴三氟甲苯的摩尔比为0.01-0.1：1，所述钯类催化剂选自醋酸钯、氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(乙二胺)氯化钯、[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化钯中的一种；
所述配体选自2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦中的一种。
进一步方案，所述碱与所述间溴三氟甲苯的摩尔比为1-5：1，所述碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种，所述有机碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾的至少一种。
进一步方案，反应温度在50-120℃。
进一步方案，所述包括纯化步骤，具体为：向反应液中加体积为反应液1-5倍的洗涤剂洗涤1-3次，有机层用干燥剂干燥，过滤，减压浓缩。
本发明进一步提供了一种氟班色林中间体的合成方法，所述氟班色林中间体具有式I所示的结构，
合成路线如下：
包括以下步骤：
S1、制备获得4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇采用如前述任一项所述的4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的合成方法制备得到；
S2、将所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇与氯化试剂反应得到如式I所示的化合物。
进一步方案，步骤S2中，所述氯化试剂与所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的摩尔比为1-5：1，所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
进一步方案，步骤S2的反应在第二有机溶剂中进行，所述第二有机溶剂与所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的质量比为1-50：1，所述第二有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯的至少一种。
本发明进一步提供了一种氟班色林的合成方法，其合成路线如下：
包括下列步骤：
获得中间体I，其中，所述中间体I采用如前述所述的氟班色林中间体的合成方法制备获得；
将所述中间体I与2-羟基苯并咪唑酮反应制得氟班色林。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明以间溴三氟甲苯和N-羟乙基哌嗪作为起始原料，合成4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，原料简单易得，从而避免了现有的合成路线中间三氟甲基苯基哌嗪作为原料的技术缺陷；在钯类催化剂的作用下，制备获得4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，该合成路线的反应选择性高，能极大的减少杂质的产生，产品收率高，生产成本低，有利于工业化大规模生产。
本发明在4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的合成的基础上，同时可合成氟班色林中间体以及氟班色林，由于前述步骤反应选择性高，产品收率高，因此，可缩短氟班色林的合成工艺步骤，三步即可合成氟班色林，并且在简化步骤的基础上，收率高，相较于传统的合成方法，具有明显的进步。
附图说明
图1为实施例1中4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇HPLC检测谱图；
图2为实施例1中氟班色林中间体I的HPLC检测谱图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体的实施例对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明第一方面公开了一种4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的合成方法，合成路线如下：
包括以下步骤：
将间溴三氟甲苯加入第一有机溶剂中，在钯类催化剂、配体和碱的作用下与N-羟乙基哌嗪反应制得4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇。
其中，该合成路线中起始原料主要为间溴三氟甲苯和N-羟乙基哌嗪。
间溴三氟甲苯(CAS号：401-78-5，分子量：225.01)，其结构式如下：
N-羟乙基哌嗪，又称为1-(2-羟乙基)哌嗪(CAS号：103-76-4，分子量：130.19)，其结构式如下：
本文中两种原料简单易得，可直接市售获得，因此可极大的降低生产成本，反应选择性高，产品收率高，易于扩大生产。
本文所述的第一有机溶剂为本领域中常规采用的有机溶剂，具体可提及的实例包括但不限于甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，其用量可根据合成需要原料的使用量进行调整，在本发明的一个或多个实施例中，间溴三氟甲苯与第一有机溶剂的质量比为1：1-50。
本文中所述的钯类催化剂为有机化学合成中常用的钯催化剂，具体可提及的实例包括但不限于自醋酸钯、氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(乙二胺)氯化钯、[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化钯中的一种，其作用是催化反应的正向进行，其添加量可根据原料的量进行调整，在本发明的一个或多个实施例中，钯类催化剂与间溴三氟甲苯的摩尔比为0.01-0.1：1。此外，配体的种类具体可提及的实例有2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦中的一种，配体的用量可根据钯类催化剂的用量进行调整，可以为钯与配体的摩尔比为1-3。
该合成路线中添加碱，一方面是作为傅酸剂，另一方面则是活化偶联反应中的钯，促进反应的循环进行，其使用量根据起始原料量进行调整，在本发明的一个或多个实施例中，碱与间溴三氟甲苯的摩尔比为1-5：1。本文中所述的碱可以是无机碱，也可以是有机碱，无机碱可以选自碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种，有机碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾的至少一种，可以理解的是，本文中碱的种类并不仅仅局限于上述几种。
进一步的，文本中4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇和合成方法具体实施时步骤为：在第一有机溶剂中加入钯类催化剂、配体、间溴三氟甲苯、N-羟乙基哌嗪和碱，在惰性气体或氮气的全程保护下，加热反应(反应温度控制在50至120℃)，通过TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入体积为反应液1-5倍的洗涤剂洗涤1-3次，有机层用干燥剂干燥，过滤，减压浓缩，从而制得4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，其中纯化步骤中，洗涤剂可以选择饱和氯化钠或纯化水，干燥剂可以选择无水硫酸钠或硫酸镁。
本发明第二方面提供了一种氟班色林中间体的合成方法，所述氟班色林中间体具有式I所示的结构，
合成路线如下：
包括以下步骤：
S1、制备获得4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇采用如本发明第一方面任一项所述的4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的合成方法制备得到；
S2、将所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇与氯化试剂反应得到如式I所示的化合物。
进一步方案，步骤S2中，将4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇与氯化试剂反应得到如式I所示的化合物可以采用本领域中常规的工艺，故不再具体阐述。在本发明的一个或多个实施例中，具体步骤为：4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇加入第二有机溶剂中，搅拌条件下加入氯化试剂，室温至回流温度进行反应；待反应结束后，抽滤，滤饼用4N氢氧化钠溶液调节pH至8-14，用第二有机溶剂进行萃取，干燥后浓缩得到式I所示的氟班色林中间体。
其中，步骤S2中采用的第二有机溶剂可以选择二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯的至少一种，其用量根据4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的使用量进行调整，在本发明的一个或多个实施例中，第二有机溶剂与4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的质量比为1-50：1。
本文中所述的氯化试剂可以选择氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷，通过氯代反应将醇羟基转化为氯原子，在本发明的一个或多个实施例中，所述氯化试剂与所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的摩尔比为1-5：1。
本发明第三方面提供了一种氟班色林的合成方法，其合成路线如下：
包括下列步骤：
获得中间体I，其中，所述中间体I采用如本发明第二方面所述的氟班色林中间体的合成方法制备获得；
将所述中间体I与2-羟基苯并咪唑酮反应制得氟班色林，在获中间体I的基础上，采用本领域中常规的烷基化反应合成氟班色林，具体的说，在本发明的一个或多个实施例中，将中间体Ⅰ、2-羟基苯并咪唑酮、缚酸剂如碳酸钾和异丙醇混合并加热80-85℃至回流，反应4h左右，反应完全后，趁热抽滤，滤液冷却至0-5℃析晶，获得氟班色林，其中，异丙醇的用量为1-10倍，碳酸钾的用量为1-5倍，可根据原料的量进行调整，故没有特别的限定。
本文中合成路线生产成本低，反应选择性高，杂质少且收率高，可大规模生产，为后续氟班色林的生产合成降低了成本，提供了便利。
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案进行进一步说明。
实施例1
4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的合成
在N2保护下，将19.2g叔丁醇钠、1.1g醋酸钯、4.6g 2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯和100g四氢呋喃加入反应瓶中搅拌，然后加入22.5g间溴三氟甲苯和13.1g N-羟乙基哌嗪，加热70℃至回流，GC检测跟踪反应进程；
向反应液中加入100mL饱和氯化钠洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，获得产物4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇(HPLC测试结果如图1和表1中所示的)，共26.9g，收率为98.2％。274.17[M+H]+。
表1 4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇HPLC检测结果
峰号 保留时间 面积 高度 面积％
1 20.095 39885 4032 0.209
2 20.394 42566 1915 0.223
3 23.328 18853168 1198095 98.701
4 25.107 14821 1092 0.078
5 47.558 67778 1251 0.355
6 50.649 83051 1325 0.435
总计 19101269 1207710 100
由图1和表1中的测试结果可知，制得的4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇收率高，纯度较好。
中间体I的合成
在反应瓶中加入4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇25g和二氯甲烷100ml，搅拌下加入氯化亚砜32.5g，升温35-45℃至回流，反应2h；
反应完毕后减压浓缩，浓缩物用4N氢氧化钠溶液调节pH至8-10，然后二氯甲烷萃取3次，有机层用饱和氯化钠洗涤2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩得到25.8g中间体Ⅰ(HPLC测试结果如图2和表2中所示的)，收率96.6％。293.55[M+H]+。
表2氟班色林中间体I HPLC检测结果
峰号 保留时 面积 高度 面积％
1 11.476 147727 4179 0.341
2 21.417 464968 27961 1.072
3 25.055 139809 14462 0.322
4 27.557 207371 18286 0.478
5 28.121 100277 8851 0.231
6 33.257 42308786 1874120 97.556
总计 43368940 1947860 100
由图2和表2中的测试结果可知，制得的氟班色林中间体I收率高，且产品杂质较少。
氟班色林的合成
在反应瓶中加入25g中间体Ⅰ、2-羟基苯并咪唑酮11.5g、碳酸钾23.6g和异丙醇150mL加热80-85℃至回流，反应4h，反应完全后，趁热抽滤，滤液冷却至0-5℃析晶2h，得到白色氟班色林固体30.1g，收率90.3％。
其中，氢谱检测结果为：1HNMR(CDCl3)：δppm:8.412(s,1H)；8.025-7.976(m,2H)；7.513-7.777(t,1H)；7.250-7.024(m,3H)；6.833-6.813(m,1H)；3.316(s,8H)；3.001-2.884(t,2H)；2.553-2.389(m,2H)。
采用本实施例中的方法进行氟班色林的合成，路线短仅需三步反应，且总收率高，可达85.7％，适合商业化生产。
实施例2
本实施例中合成路线同实施例1，不同之处在于：钯类催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，三(二亚苄基丙酮)二钯与间溴三氟甲苯的摩尔比为0.5：1。
制得的4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，共26.1g，收率为95.3％；中间体I共24.5g，收率为91.8％；氟班色林共28.6g，收率87.5％。
实施例3
本实施例中合成路线同实施例1，不同之处在于：钯类催化剂为[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化钯，[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化钯与间溴三氟甲苯的摩尔比为0.2：1。
制得的4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，共25.4g，收率为92.7％；中间体I共25.0g，收率为92.4％；氟班色林共30.4g，收率91.3％。
实施例4
本实施例中合成路线同实施例1，不同之处在于：碱采用碳酸铯，碳酸铯与间溴三氟甲苯的摩尔比为1：1。
制得的4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，共24.5g，收率为89.4％；中间体I共23.7g，收率为90.8％；氟班色林共28.7g，收率90.8％。
实施例5
本实施例中合成路线同实施例1，不同之处在于：碱采用叔丁醇钾，叔丁醇钾与间溴三氟甲苯的摩尔比为5：1。
制得的4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，共25.7g，收率为93.8％；中间体I共25.7g，收率为94.8％；氟班色林共31.2g，收率91.0％。
实施例6
本实施例中合成路线同实施例1，不同之处在于：第一有机溶剂分别采用甲苯、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，与间溴三氟甲苯的质量比分别为甲苯：间溴三氟甲苯5：1、二氧六环：间溴三氟甲苯10：1、N,N-二甲基甲酰胺：间溴三氟甲苯4：1。
制得的4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，收率在91-95％之间；中间体I收率在85-92％之间；氟班色林收率在87-92％之间。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
包括以下步骤：
将间溴三氟甲苯加入第一有机溶剂中，在钯类催化剂、配体和碱的作用下与N-羟乙基哌嗪于50-120℃反应；
反应结束后，向反应液中加入体积为反应液1-5倍的洗涤剂洗涤1-3次，有机层用干燥剂干燥，过滤，减压浓缩，制得4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇；
所述间溴三氟甲苯与所述第一有机溶剂的质量比为1：1-50，所述第一有机溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
所述钯类催化剂为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或[1，2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化钯，所述钯类催化剂与间溴三氟甲苯的摩尔比为0.01-0.1：1；
所述配体为2-双环己基膦-2',6'-二异丙氧基联苯；
所述碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述碱与所述间溴三氟甲苯的摩尔比为1-5：1。
2.一种氟班色林中间体的合成方法，所述氟班色林中间体具有式I所示的结构，
,
其特征在于，合成路线如下：
包括以下步骤：
S1、制备获得4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇，所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇采用如权利要求1所述的4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的合成方法制备得到；
S2、将所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇与氯化试剂反应得到如式I所示的化合物。
3.如权利要求2所述的氟班色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述氯化试剂与所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的摩尔比为1-5：1，所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
4.如权利要求2所述的氟班色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2的反应在第二有机溶剂中进行，所述第二有机溶剂与所述4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪-乙醇的质量比为1-50：1，所述第二有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯的至少一种。
5.一种氟班色林的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
包括下列步骤：
获得中间体I，其中，所述中间体I采用如权利要求2-4任一项所述的氟班色林中间体的合成方法制备获得；
将所述中间体I与2-羟基苯并咪唑反应制得氟班色林。
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