CN113214256A - 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯的合成方法 - Google Patents

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯的合成方法 Download PDF

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张大为
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徐艳
白有银
谭汝鹏
王曦
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Abstract

本发明提供一种1,7‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑甲酸叔丁基酯的工艺合成方法，分五步，第一步，化合物1与溴化合物2和醋酸铵一锅法反应得到化合物2；第二步，用硼氢化锂还原化合物3得到化合物4；第三步，三乙胺做碱，化合物4和对甲苯磺酰氯反应生成化合物5；第四步：碘化钾催化下，碳酸铯做碱，化合物5自身合环生成化合物6；第五步：在镁屑作用下，化合物6脱除对甲苯磺酰基得到化合物7。本发明的方法主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题，具有原料易得，总体收率较高，适合工业化生产等优点。

Description

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成方法领域，特别是涉及一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯的合成方法。
背景技术
化合物1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(CAS:1180112-41-7)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前，1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯合成方法虽有少量文献报道(WO2017/216726,2017,A1)，但因为合成过程中用到危险试剂和异味试剂，不适合工业化放大生产。
因此，需要开发一个原料便宜，操作方便，反应相对安全，易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种合成1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯的方法，其具有原料便宜，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯的合成方法，包括以下步骤：
第一步，化合物1、化合物2和醋酸铵在第一反应溶剂中加热回流，一锅法反应得到化合物3；
第二步，化合物3在第二反应溶剂中经还原剂还原，得到化合物4；
第三步，在第三反应溶剂中，化合物4、对甲苯磺酰氯(Tos-Cl)和第一碱反应，对羟基和氨基同时上保护基，生成化合物5；
第四步：在第四反应溶剂中，化合物5在碘化物和第二碱的作用下发生分子内环合反应，生成化合物6；
第五步：在镁屑作用下，化合物6在第五反应溶剂中脱除保护基得到化合物7；
反应式如下：
Figure BDA0003032556610000021
其中，
所述第一反应溶剂选自乙醇、甲醇；
所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃；
所述还原剂选自硼氢化锂；
所述第三反应溶剂选自为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、甲基叔丁基醚；
所述第一碱选自三乙胺；
所述第四反应溶剂选自为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；
所述碘化物选自碘化钠、碘化钾；
所述第二碱选自碳酸铯；
所述第五反应溶剂选自无水的甲醇、乙醇。
具体地，所述第一步中，化合物1、化合物2和醋酸铵的投料摩尔比为1：(1～2)：(1～5)；优选地，化合物1、化合物2和醋酸铵的投料摩尔比为1：(1.05～1.5)：(1.05～2)；更优选地，化合物1、化合物2和醋酸铵的投料摩尔比为1：(1.1～1.2)：(1.1～1.5)。
具体地，所述第一步中，反应时间为8h～24h；优选地，反应时间为12h～20h。
具体地，所述第二步中，将还原剂分批加入至化合物3的第二反应溶剂的溶液中，加热至回流进行反应。
具体地，所述第二步中，化合物3与还原剂的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物3与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～3)；更优选地，化合物3与还原剂的投料摩尔比为1：(1.5～2)。
具体地，所述第三步中，将对甲苯磺酰氯滴加至含化合物4和第一碱的第三反应溶剂的溶液中，于20℃～40℃下搅拌反应。
具体地，所述第三步中，化合物4、对甲苯磺酰氯与第一碱的投料摩尔比为1：(2～3)：(2～5)；优选地，化合物4、对甲苯磺酰氯与第一碱的投料摩尔比为1：(2.1～2.5)：(2.5～3.5)；更优选地，优选地，化合物4、对甲苯磺酰氯与第一碱的投料摩尔比为1：(2.2～2.4)：(2.5～3.0)。
具体地，所述第三步的反应时间为4～24h；优选地，第三步的反应时间为8～20h。
优选地，所述第三步的反应温度为室温。
优选的，所述第三反应溶剂为二氯甲烷。
具体地，所述第四步中，在第四反应溶剂中，将化合物5、碘化物、第二碱在第四反应溶剂加热至回流，进行反应。
具体地，所述第四步中，化合物5、碘化物与第二碱的投料摩尔比为1：(0.01～0.5)：(1～5)；优选地，化合物5、碘化物与第二碱的投料摩尔比为1：(0.05～0.3)：(1.1～2.5)；更优选地，优选地，化合物5、碘化物与第二碱的投料摩尔比为1：(0.1～0.2)：(1.5～2.0)。
具体地，所述第四步中，反应时间为4～24h；优选地，第四步的反应时间为8～20h。
优选地，所述第四反应溶剂为四氢呋喃。
具体地，所述第五步中，将镁屑加入至化合物6的第五反应溶剂中，冰水浴控温，搅拌反应。
具体的，所述第五步中，化合物6与镁屑的投料摩尔比为1：(0.01～0.5)：(1～5)；优选地，化合物6与镁屑的投料摩尔比为1：(0.05～0.3)：(1.1～2.5)；更优选地，优选地，化合物6与镁屑的投料摩尔比为1：(0.1～0.2)：(1.5～2.0)。
具体地，所述第五步中，反应时间为0.5～4h；优选地，第五步的反应时间为1～2h。
本发明缩写的中文释义：TLC:薄层色谱法；Tos-Cl:对甲苯磺酰氯
本申请中所述的无水溶剂是指实验室经无水处理的溶剂或购买的市售无水溶剂。
本发明的有益效果包括：
1)本发明反应工艺设计合理，通过五步反应合成得到了目标，合成路线较短；在第一步中，用醋酸铵进行反应，避免了现有技术中使用氨水或氨气时需要高压釜的条件，便于操作和控制；在第二步中，采用了硼氢化锂作为还原剂，相比四氢铝锂，后处理操作更简单，收率更高。
2)本申请采用了原料化合物1和化合物2均有工业化原料，原料廉价易得，节约了原料成本。
3)本发明的合成方法，总体收率较高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明反应式如下：
Figure BDA0003032556610000041
第一步：两批反应平行进行
将化合物1(1kg,5.03mol)，化合物2(884g,6.03mol)和醋酸铵(580.96g,7.545mol)，加入到乙醇(5L)中，升温至100℃，回流反应16hrs。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)监测显示原料反应完全。合并两批平行反应的反应液，减压浓缩得到油状粗品，将油状粗品加入N HCl水溶液中调节pH＝3-4，用乙酸乙酯(1.5L×3)萃取，往水相中滴加1N NaOH水溶液调节pH＝8-9，用二氯甲烷(1L×5)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物3(1.97kg，68.5％)。
第二步：六批反应平行进行
将化合物3(336g,1.17mol)溶解在无水四氢呋喃(2L)中，控制室温，缓慢分批加入硼氢化锂(51.7g,2.34mol)，加热至回流，反应2hrs。TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)显示原料反应完全。将反应液缓慢加入到水(1L)中淬灭，减压浓缩除去溶剂得到粗品。将粗品加入乙酸乙酯(1.2L)中，搅拌后过滤，重复两次，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂得到粗品化合物4(1.413kg)的黄色油状物。
第三步：将化合物4(1.413kg,5.79mol)和三乙胺(1.75kg,17.37mol)，加入二氯甲烷(20L)中，升温搅拌下滴加Tos-Cl(2.31kg,12.16mol)，室温搅拌16hrs。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)监测显示原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，加入水(2L)和二氯甲烷DCM(1.5L)稀释，分离二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(1.5L×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品化合物5(3.268kg)黄色油状物。
第四步：将化合物5(3.268kg,5.942mol)，碳酸铯(3.838kg,11.88mol)和碘化钾(96.85g,0.594mol)加入四氢呋喃(25L)中，升温至回流，搅拌16hrs。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)显示反应完全。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得无色油状物，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-2/1)得到化合物6(580g，三步收率21.65％)的白色固体。
第五步：九个批次平行反应
将镁屑(126.32g,5.26mol)加入化合物6(40g,105.3mmol)的无水甲醇(1400mL)溶液中，搅拌0.5hr，反应液剧烈沸腾，用冰水浴冷却，继续搅拌0.5hr。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)监测显示反应完全，反应液减压浓缩后加入石油醚浸泡，过滤，有机相减压浓缩得到化合物7(160g,74.72％)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ3.45-3.41(m,4H),3.17-3.34(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.680(m,2H),1.563(m,2H),1.382(s,9H).
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，化合物1、化合物2和醋酸铵在第一反应溶剂中加热回流，一锅法反应得到化合物3；
第二步，化合物3在第二反应溶剂中经还原剂还原，得到化合物4；
第三步，在第三反应溶剂中，化合物4、对甲苯磺酰氯、第一碱反应，对羟基和氨基同时上保护基，生成化合物5；
第四步：在第四反应溶剂中，化合物5在碘化物和第二碱的作用下发生分子内环合反应，生成化合物6；
第五步：在镁屑作用下，化合物6在第五反应溶剂中脱除保护基得到化合物7；
反应式如下：
Figure FDA0003032556600000011
其中，
所述第一反应溶剂选自乙醇、甲醇；
所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃；
所述还原剂选自硼氢化锂；
所述第三反应溶剂选自为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、甲基叔丁基醚；
所述第一碱选自三乙胺；
所述第四反应溶剂选自为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；
所述碘化物选自碘化钠、碘化钾；
所述第二碱选自碳酸铯；
所述第五反应溶剂选自无水的甲醇、乙醇。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、化合物2和醋酸铵的投料摩尔比为1：(1～2)：(1～5)；优选地，化合物1、化合物2和醋酸铵的投料摩尔比为1：(1.05～1.5)：(1.05～2)；更优选地，化合物1、化合物2和醋酸铵的投料摩尔比为1：(1.1～1.2)：(1.1～1.5)。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，将还原剂分批加入至化合物3的第二反应溶剂的溶液中，加热至回流进行反应。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，化合物3与还原剂的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物3与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～3)；更优选地，化合物3与还原剂的投料摩尔比为1：(1.5～2)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第三步中，将对甲苯磺酰氯滴加至含化合物4和第一碱的第三反应溶剂的溶液中，于20℃～40℃下搅拌反应。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述第三步中，化合物4、对甲苯磺酰氯与第一碱的投料摩尔比为1：(2～3)：(2～5)；优选地，化合物4、对甲苯磺酰氯与第一碱的投料摩尔比为1：(2.1～2.5)：(2.5～3.5)；更优选地，优选地，化合物4、对甲苯磺酰氯与第一碱的投料摩尔比为1：(2.2～2.4)：(2.5～3.0)。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第四步中，在第四反应溶剂中，将化合物5、碘化物、第二碱在第四反应溶剂加热至回流，进行反应。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述第四步中，化合物5、碘化物与第二碱的投料摩尔比为1：(0.01～0.5)：(1～5)；优选地，化合物5、碘化物与第二碱的投料摩尔比为1：(0.05～0.3)：(1.1～2.5)；更优选地，优选地，化合物5、碘化物与第二碱的投料摩尔比为1：(0.1～0.2)：(1.5～2.0)。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第五步中，将镁屑加入至化合物6的第五反应溶剂中，冰水浴控温，搅拌反应。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述第五步中，化合物6与镁屑的投料摩尔比为1：(0.01～0.5)：(1～5)；优选地，化合物6与镁屑的投料摩尔比为1：(0.05～0.3)：(1.1～2.5)；更优选地，优选地，化合物6与镁屑的投料摩尔比为1：(0.1～0.2)：(1.5～2.0)。
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