CN115304547B - 一种10-甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种10‑甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法,以苯胺类化合物与二卤代乙酸甲酯为原料反应得到化合物III;化合物III在次硫酸氢钠甲醛催化下加热反应,得到化合物IV;化合物IV在还原剂和催化剂作用下发生还原反应,得到化合物V;化合物V与甲醇钠发生甲基化反应,得到化合物VI;化合物VI在PPA作用下发生分子内重排反应,得到化合物I 10‑甲氧基亚氨基芪化合物;本发明提供了一种新的10‑甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法,以廉价的二苯胺化合物和二卤乙酸甲酯为起始原料,通过五步即制备了10‑甲氧基亚氨基芪化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法,特别涉及一种10-甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法。
背景技术
亚氨基芪化合物是一类重要的化工中间体,广泛应用于医药和化工领域,如亚氨基芪是合成抗癫痫药卡马西平的关键中间体,而10-甲氧基亚氨基芪是抗惊厥药奥卡西平的关键中间体,也是EP记载的奥卡西平的杂质H等。
10-甲氧基亚氨基芪的制备方法已有文献报道,主要有以下三种方法:
第一种方法为文献GB943277公开的方法,通过起始原料与碱金属氢氧化物反应后再与碱金属链烷酸盐反应制得。制备路线为:
此方法中起始原料需要通过多步反应制备,价格昂贵,另外,上述两步反应时间都很长,两步反应的总收率也较低,得到的产品的品质也不高。因此,该方法不适合工业化生产。
文献CN10102807528A改进了上述中间体中溴原子的引入方法,以亚氨基芪-5-甲酰氯为原料,与甲醇钠反应后制得亚氨基芪-5-甲酸甲酯,再与二溴海因和甲醇发生溴代和甲基化反应后再消除制得,原料亚氨基芪-5-甲酰氯需要通过多步反应制备亚氨基芪后再与剧毒的光气反应制得。因此,该方法也不适合工业化生产。
第二种方法为文献WO2005096709公开的方法,通过起始原料9,10-二溴亚氨基二苄-5-甲酰氯与甲醇钠反应制得。制备路线为:
此方法虽然只需要1步反应,但起始原料9,10-二溴亚氨基二苄-5-甲酰氯也需要通过多步反应先制得9,10-二溴亚氨基二苄后再与剧毒的光气、溴素等反应制备,起始原料制备复杂,价格昂贵不易得;另外,反应中易生成难以除去的二聚体杂质,目标产物的质量难以保证。
文献CN101423496对这一方法进行了改进,采用碱金属氢氧化物或者碱金属醇盐在混合溶剂中反应,反应时间有所缩短,收率有所提高,但仍存在反应原料难以制备和易产生难以除去的二聚体杂质的缺陷。
第三种方法为文献US2003032800公开的方法,以2-邻甲苯胺基苯甲酸为起始原料,经氯代、氨化后再经取代、缩合关环,然后再甲基化,最后再水解制得。制备路线为:
该方法在取代和缩合关环反应中两次使用需严格无水和极易燃的正丁基锂,工艺安全性差,不利于工业化生产。
发明内容
发明目的:本发明旨在提供一种原料易得、成本低、反应条件温和的10-甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法。
技术方案:本发明所述的10-甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)化合物II与二卤代乙酸甲酯反应得到化合物III 2,2-二卤-N-苯基-N-芳基乙酰胺化合物;
(2)化合物III在次硫酸氢钠甲醛催化下加热反应,得到化合物IV 3-卤-1-苯基吲哚啉-2-酮化合物;
(3)化合物IV在还原剂和催化剂作用下发生还原反应,得到化合物V 3-卤-1-苯基-1H-吲哚化合物;
(4)化合物V与甲醇钠发生甲基化反应,得到化合物VI 3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚化合物;
(5)化合物VI在PPA作用下发生分子内重排反应,得到化合物I10-甲氧基亚氨基芪化合物。
具体的合成路线如下:
其中R1为氢、卤素、C1~C6的烷基、C1~C4的卤代烷基或C1~C4的烷氧基;X为Cl、Br或I。
优选的,步骤(1)中,所述反应在惰性气体氛围中进行,反应温度为20℃~70℃;反应溶剂能溶解原料即可,优选的溶剂为乙酸乙酯;反应物二卤代乙酸甲酯比化合物II过量,优选的二卤代乙酸甲酯与化合物II的物质的量的比为1~1.6∶1。反应过程TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比3∶1混合。
优选的,步骤(2)中,反应温度为40℃~80℃;反应溶剂为DMF和水的混合溶剂,DMF和水的体积比为1~3∶1;次硫酸氢钠甲醛与化合物III的物质的量的比为2~4∶1。反应过程TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合。
优选的,步骤(3)中,所述反应在甲苯中回流反应,所述还原剂为硼氢化钠、氢化铝锂或二异丁基氢化铝,更优选的为价廉的硼氢化钠,其与化合物IV的物质的量的比为1.1~2.5∶1;所述催化剂为含卤素的Lewis酸如氯化锌、三氯化铝、三氯化铁或三氟化硼,更优选的为氯化锌,且其用量为化合物IV物质的量的3~8%。
步骤(4)为典型的甲基化反应,优选的,反应温度为30~35℃,甲醇钠过量,反应溶剂为甲醇。
步骤(5)中,反应温度为90℃~130℃,反应保温过夜。
有益效果:与现有技术相比,本发明具有如下显著优点:(1)提供了一种新的10-甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法,本方法以廉价的二苯胺化合物和二卤代乙酸甲酯为起始原料,通过五步即制备了10-甲氧基亚氨基芪化合物,制备10-甲氧基亚氨基芪总收率可达41%;(2)反应条件温和、生产成本低,操作简单、得到的产品纯度高,底物适应性广。
附图说明
图1为本发明合成路线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
化合物III 2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺的制备:在氮气保护下,将50mmol二苯胺(化合物II)、50mmol二溴乙酸甲酯和50mL乙酸乙酯加入反应瓶中,搅拌下加热反应体系至50℃,并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比3∶1混合,约4h反应完成后停止加热,冷却至室温,向反应液中加入120mL水和150mL乙酸乙酯,搅拌10min,分液,收集有机层,有机层分别用20mL0.5M稀盐酸和100mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,得淡黄色的式III化合物,收率83%。
实施例2
化合物III 2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺的制备:在氮气保护下,将50mmol二苯胺(化合物II)、60mmol二溴乙酸甲酯和50mL乙酸乙酯加入反应瓶中,搅拌下加热反应体系至50℃,并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比3∶1混合,约4h反应完成后停止加热,冷却至室温,向反应液中加入120mL水和150mL乙酸乙酯,搅拌10min,分液,收集有机层,有机层分别用20mL0.5M稀盐酸和100mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,得淡黄色的式III化合物,收率86%。
实施例3
化合物III 2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺的制备:在氮气保护下,将50mmol二苯胺(化合物II)、80mmol二溴乙酸甲酯和50mL乙酸乙酯加入反应瓶中,搅拌下加热反应体系至50℃,并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比3∶1混合,约4h反应完成后停止加热,冷却至室温,向反应液中加入120mL水和150mL乙酸乙酯,搅拌10min,分液,收集有机层,有机层分别用20mL0.5M稀盐酸和100mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,得淡黄色的式III化合物,收率94%。
实施例4
化合物III 2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺的制备:在氮气保护下,将50mmol二苯胺(化合物II)、70mmol二溴乙酸甲酯和50mL乙酸乙酯加入反应瓶中,搅拌下加热反应体系至50℃,并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比3∶1混合,约4h反应完成后停止加热,冷却至室温,向反应液中加入120mL水和150mL乙酸乙酯,搅拌10min,分液,收集有机层,有机层分别用20mL0.5M稀盐酸和100mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,得淡黄色的式III化合物,收率93%。该粗固体不用纯化,可直接进行下一步反应。
在实施例4的基础上,二溴乙酸甲酯可用二氯乙酸甲酯、二碘乙酸甲酯代替;化合物II中的R1可用卤素、C1~C6的烷基、C1~C4的卤代烷基、C1~C4的烷氧基等替换;得到系列2,2-二卤-N-苯基-N-芳基乙酰胺;反应温度可以在20~70℃之间调整;其他条件不变,部分实验结果见下表。
表1实施例5-35的制备条件和结果
实施例36
化合物IV 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮的制备:将实施例4制得的2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺(化合物III)、150mmol次硫酸氢钠甲醛、100mLDMF和100mL水加入反应瓶中,在搅拌下加热反应体系至60℃,并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合,约5h反应完成后停止加热,冷却至室温,向反应液中加入400mL乙酸乙酯和400mL水,搅拌10min,分液,收集有机层,有机层用100mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL石油醚,搅拌,过滤析出的固体,减压干燥得微黄色的3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV),收率76%(以化合物II计)。3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮的结构通过MS和1H NMR表征,ESI-LRMS m/z:288.2[M+H]+,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.21(s,1H),7.21~7.73(m,9H)。
实施例37
化合物IV 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮的制备:将实施例4制得的2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺(化合物III)、100mmol次硫酸氢钠甲醛、100mL DMF和100mL水加入反应瓶中,在搅拌下加热反应体系至60℃,并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合,约5h反应完成后停止加热,冷却至室温,向反应液中加入400mL乙酸乙酯和400mL水,搅拌10min,分液,收集有机层,有机层用100mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL石油醚,搅拌,过滤析出的固体,减压干燥得微黄色的3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV),收率67%(以化合物II计)。
实施例38
化合物IV 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮的制备:将实施例4制得的2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺(化合物III)、200mmol次硫酸氢钠甲醛、100mLDMF和100mL水加入反应瓶中,在搅拌下加热反应体系至60℃,并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合,约5h反应完成后停止加热,冷却至室温,向反应液中加入400mL乙酸乙酯和400mL水,搅拌10min,分液,收集有机层,有机层用100mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL石油醚,搅拌,过滤析出的固体,减压干燥得微黄色的3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV),收率78%(以化合物II计)。
实施例39
化合物IV 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮的制备:将实施例4制得的2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺(化合物III)、150mmol次硫酸氢钠甲醛、300mLDMF和100mL水加入反应瓶中,在搅拌下加热反应体系至60℃,并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合,约5h反应完成后停止加热,冷却至室温,向反应液中加入400mL乙酸乙酯和400mL水,搅拌10min,分液,收集有机层,有机层用100mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL石油醚,搅拌,过滤析出的固体,减压干燥得微黄色3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV),收率71%(以化合物II计)。
实施例40
化合物IV 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮的制备:将实施例4制得的2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺(化合物III)、150mmol次硫酸氢钠甲醛、100mLDMF和100mL水加入反应瓶中,在搅拌下加热反应体系至40℃,并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合,约5h反应完成后停止加热,冷却至室温,向反应液中加入400mL乙酸乙酯和400mL水,搅拌10min,分液,收集有机层,有机层用100mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL石油醚,搅拌,过滤析出的固体,减压干燥得微黄色的3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV),收率59%(以化合物II计)。
实施例41
化合物IV 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮的制备:将实施例4制得的2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺(化合物III)、150mmol次硫酸氢钠甲醛、100mLDMF和100mL水加入反应瓶中,在搅拌下加热反应体系至80℃,并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程,展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合,约5h反应完成后停止加热,冷却至室温,向反应液中加入400mL乙酸乙酯和400mL水,搅拌10min,分液,收集有机层,有机层用100mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,向其中加入50mL乙酸乙酯和150mL石油醚,搅拌,过滤析出的固体,减压干燥得微黄色的3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV),收率74%(以化合物II计)。
实施例42
系列化合物IV 3-卤-1-苯基吲哚啉-2-酮化合物的制备:在实施例36的基础上,实施例4制得的2,2-二溴-N,N-二苯基乙酰胺可以用实施例5~31制得的系列2,2-二卤-N-苯基-N-芳基乙酰胺化合物代替,其他条件不变,可以制得系列式IV化合物3-卤-1-苯基吲哚啉-2-酮化合物。
实施例43
化合物V 3-溴-1-苯基-1H-吲哚的制备:将实施例36制得的30mmol 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV)、1.5mmol氯化锌和100mL甲苯加入反应瓶中,搅拌下30min内分批加入60mmol硼氢化钠。加毕将反应体系温度升至回流,并保温反应6h。冷却至室温,过滤,滤液中缓慢加入20mL水,搅拌后分出有机层,有机层用无水硫酸镁干燥后,减压蒸去溶剂,得黄色油状3-溴-1-苯基-1H-吲哚(化合物V),收率90%。该粗产物不用纯化,可直接进行下一步反应。
实施例44
化合物V 3-溴-1-苯基-1H-吲哚的制备:将实施例36制得的30mmol 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV)、1.5mmol三氯化铝和100mL甲苯加入反应瓶中,搅拌下30min内分批加入60mmol硼氢化钠。加毕将反应体系温度升至回流,并保温反应6h。冷却至室温,过滤,滤液中缓慢加入20mL水,搅拌后分出有机层,有机层用无水硫酸镁干燥后,减压蒸去溶剂,得黄色油状的3-溴-1-苯基-1H-吲哚(化合物V),收率81%。
实施例45
化合物V 3-溴-1-苯基-1H-吲哚的制备:将实施例36制得的30mmol 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV)、1.5mmol三氟化硼和100mL甲苯加入反应瓶中,搅拌下30min内分批加入60mmol硼氢化钠。加毕将反应体系温度升至回流,并保温反应6h。冷却至室温,过滤,滤液中缓慢加入20mL水,搅拌后分出有机层,有机层用无水硫酸镁干燥后,减压蒸去溶剂,得黄色油状的3-溴-1-苯基-1H-吲哚(化合物V),收率70%。
实施例46
化合物V 3-溴-1-苯基-1H-吲哚的制备:将实施例36制得的30mmol 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV)、1.5mmol三氯化铁和100mL甲苯加入反应瓶中,搅拌下30min内分批加入60mmol硼氢化钠。加毕将反应体系温度升至回流,并保温反应6h。冷却至室温,过滤,滤液中缓慢加入20mL水,搅拌后分出有机层,有机层用无水硫酸镁干燥后,减压蒸去溶剂,得黄色油状3-溴-1-苯基-1H-吲哚(化合物V),收率72%。
实施例47
化合物V 3-溴-1-苯基-1H-吲哚的制备:将实施例36制得的30mmol 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV)、2.4mmol氯化锌和100mL甲苯加入反应瓶中,搅拌下30min内分批加入75mmol硼氢化钠。加毕将反应体系温度升至回流,并保温反应6h。冷却至室温,过滤,滤液中缓慢加入20mL水,搅拌后分出有机层,有机层用无水硫酸镁干燥后,减压蒸去溶剂,得黄色油状的3-溴-1-苯基-1H-吲哚(化合物V),收率91%。
实施例48
化合物V 3-溴-1-苯基-1H-吲哚的制备:将实施例36制得的30mmol3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV)、2.4mmol氯化锌和100mL甲苯加入反应瓶中,搅拌下30min内分批加入33mmol硼氢化钠。加毕将反应体系温度升至回流,并保温反应6h。冷却至室温,过滤,滤液中缓慢加入20mL水,搅拌后分出有机层,有机层用无水硫酸镁干燥后,减压蒸去溶剂,得黄色油状的3-溴-1-苯基-1H-吲哚(化合物V),收率76%。
实施例49
化合物V 3-溴-1-苯基-1H-吲哚的制备:将实施例36制得的30mmol 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV)、1.5mmol氯化锌和100mL甲苯加入反应瓶中,搅拌下慢慢加入60mmol氢化铝锂。加毕将反应体系温度升至回流,并保温反应6h。冷却至室温,过滤,滤液中缓慢加入20mL水,搅拌后分出有机层,有机层用无水硫酸镁干燥后,减压蒸去溶剂,得黄色油状的3-溴-1-苯基-1H-吲哚(化合物V),收率71%。
实施例50
化合物V 3-溴-1-苯基-1H-吲哚的制备:将实施例36制得的30mmol 3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮(化合物IV)、1.5mmol氯化锌和100mL甲苯加入反应瓶中,搅拌下慢慢加入60mmol二异丁基氢化铝。加毕将反应体系温度升至回流,并保温反应6h。冷却至室温,过滤,滤液中缓慢加入20mL水,搅拌后分出有机层,有机层用无水硫酸镁干燥后,减压蒸去溶剂,得黄色油状的3-溴-1-苯基-1H-吲哚(化合物V),收率66%。
实施例51
系列化合物V 3-卤-1-苯基-1H-吲哚化合物的制备:在实施例43的基础上,实施例36制得的3-溴-1-苯基吲哚啉-2-酮可以用实施例42制得的系列化合物IV 3-卤-1-苯基吲哚啉-2-酮化合物代替,其他条件不变,可以制得系列化合物V 3-卤-1-苯基-1H-吲哚化合物。该系列式V化合物的粗产物不用纯化,可直接进行下一步反应。
实施例52
化合物VI 3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚的制备:将实施例43制得的3-溴-1-苯基-1H-吲哚(化合物V)、100mL甲醇和36mmol甲醇钠加入反应瓶中,搅拌下将反应体系温度升至30~35℃,并保温反应3h。减压蒸去溶剂,向残留物中加入100mL乙酸乙酯和100mL水,搅拌后分出有机层,有机层用无水硫酸镁干燥后,再减压蒸去溶剂,得黄色油状的式VI化合物,收率91%。该粗产物不用纯化,可直接进行下一步反应。
实施例53
系列化合物VI 3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚化合物的制备:在实施例52的基础上,实施例43制得的3-溴-1-苯基-1H-吲哚可以用实施例51制得的系列化合物V 3-卤-1-苯基-1H-吲哚化合物代替,其他条件不变,可以制得系列化合物VI 3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚化合物。
实施例54
化合物I 10-甲氧基亚氨基芪的制备:将实施例52制得的3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚(化合物VI)、60mL PPA加入反应瓶中,搅拌下将反应体系温度升至130℃,并保温反应过夜。冷却至室温,将1L饱和碳酸氢钠冰溶液缓慢加入,剧烈搅拌1h后再用二氯甲烷150mL分三次萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,残留物中加入20mL二氯甲烷搅拌均匀后再加入80mL石油醚,过滤析出的黄色固体,减压干燥得10-甲氧基亚氨基芪(化合物I),收率54%(以化合物IV计)。
化合物10-甲氧基亚氨基芪的结构通过MS和1H NMR表征,ESI-LRMS m/z:224.2[M+H]+,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.89(s,3H),5.21(br s,1H),5.90(s,1H),6.69-6.73(m,2H),6.96-7.05(m,4H),7.19-7.21(m,1H),7.49-7.51(m,1H);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:156.17,149.04,146.51,130.32,129.55,128.61,128.21,127.54,127.20,123.55,122.99,119.68,119.28,103.36,55.39。
实施例55
化合物I10-甲氧基亚氨基芪的制备:将实施例52制得的式VI化合物3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚、60mL PPA加入反应瓶中,搅拌下将反应体系温度升至90℃,并保温反应过夜。冷却至室温,将1L饱和碳酸氢钠冰溶液缓慢加入,剧烈搅拌1h后再用二氯甲烷150mL分三次萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,残留物中加入20mL二氯甲烷搅拌均匀后再加入80mL石油醚,过滤析出的黄色固体,减压干燥得10-甲氧基亚氨基芪(化合物I),收率46%(以化合物IV计)。
实施例56
系列化合物I10-甲氧基亚氨基芪化合物的制备:在实施例54的基础上,实施例52制得的3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚可以用实施例53制得的系列化合物VI 3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚化合物代替,其他条件不变,可以制得系列化合物I10-甲氧基亚氨基芪化合物。
Claims (10)
1.一种10-甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)化合物II与二卤代乙酸甲酯反应得到化合物III 2,2-二卤-N-苯基-N-芳基乙酰胺化合物;
(2)化合物III在次硫酸氢钠甲醛催化下加热反应,得到化合物IV 3-卤-1-苯基吲哚啉-2-酮化合物;
(3)化合物IV在还原剂和催化剂作用下发生还原反应,得到化合物V 3-卤-1-苯基-1H-吲哚化合物;
(4)化合物V与甲醇钠发生甲基化反应,得到化合物VI 3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚化合物;
(5)化合物VI在PPA作用下发生分子内重排反应,得到化合物I 10-甲氧基亚氨基芪化合物;
具体的合成路线如下:
;
其中R1为氢、卤素、C1~C6的烷基、C1~C4的卤代烷基或C1~C4的烷氧基;X为Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述反应在惰性气体氛围中进行,反应温度为20℃~70℃。
3.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述二卤代乙酸甲酯与化合物II的物质的量的比为1~1.6∶1。
4.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤(2)中,反应温度为40℃~80℃。
5.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤(2)中,反应溶剂为DMF和水的混合溶剂,DMF和水的体积比为1~3∶1。
6.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤(2)中,次硫酸氢钠甲醛与化合物III的物质的量的比为2~4∶1。
7.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述反应在甲苯中回流反应。
8.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述还原剂为硼氢化钠、氢化铝锂或二异丁基氢化铝。
9.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述催化剂为氯化锌、三氯化铝、三氯化铁或三氟化硼。
10.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤(5)中,所述反应温度为90℃~130℃。
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