CN117700356A - 一种制备药物lumacaftor中间体的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备药物lumacaftor中间体的新方法。本发明使用5‑溴‑6‑氯吡啶‑2‑胺为起始原料与甲基硼酸在醋酸钯与配体L1的高效催化下得到甲基化产物。再经过三‑(二亚苄基丙酮)二钯和配体L2催化下与间叔丁氧羰基苯硼酸利用Suzuki偶联反应合成3‑(6‑氨基‑3‑甲基吡啶‑2‑基)苯甲酸叔丁酯。该方法可以高产率地合成3‑(6‑氨基‑3‑甲基吡啶‑2‑基)苯甲酸叔丁酯，并且该方法使用的催化剂量少、反应条件温和及易于分离，因此，本发明的方法有利于工业化实施和应用推广。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
2015年，用于治疗囊性纤维疾病的首个被美国FDA批准上市的复方药物Orkambi由鲁马卡托(lumacaftor)和依伐卡托(ivacaftor)组成。而6-氯-5-甲基吡啶-2-胺和3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯是合成鲁马卡托(lumacaftor)等多种药物的一个关键药物分子中间体。
文献Org.Process Res.Dev.2020,24,1175-1179报道的6-氯-5-甲基吡啶-2-胺的合成产率较低，有机硼试剂与溴代物制备6-氯-5-甲基吡啶-2-胺的合成方法如下：
目前，该文献报道的6-氯-5-甲基吡啶-2-胺的合成产率适中，以5-溴-6-氯吡啶-2-胺为原料时合成路线较长，通过三步反应制备6-氯-5-甲基吡啶-2-胺，需要保护氨基官能团才能进行Suzuki偶联反应，且芳基卤代烃与甲基硼酸的偶联产率为82％，合成6-氯-5-甲基吡啶-2-胺的总产率仅为70.2％。
因此，设计一种新的催化剂催化5-溴-6-氯吡啶-2-胺与甲基硼酸高效偶联制备6-氯-5-甲基吡啶-2-胺是一项具有重要经济价值的研究工作。
发明内容
本发明针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，开发了一种钯催化制备药物分子中间体6-氯-5-甲基吡啶-2-胺和3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的新方法，并应用于原料药鲁马卡托(lumacaftor)的合成。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
在氮气保护下，将一定量的Pd(OAc)2、配体L1和一定体积比的甲苯与水加入到反应瓶中搅拌5分钟。然后将一定量的化合物1、甲基硼酸以及磷酸钾依次加入反应瓶中，封闭反应瓶，在一定温度下搅拌反应一定时间。反应结束后，加入一定量的水和二氯甲烷，水相每次加入一定量二氯甲烷，萃取三次，合并有机相，有机相用一定量饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相，在有机相中加入适量无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯＝4：1的混合溶剂作为淋洗液，收集第一带洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到化合物2。
在氮气保护下，将一定量的Pd2dba3、配体L2和一定体积比的甲苯与水加入反应瓶中搅拌5分钟。然后将一定量的化合物2、间叔丁氧羰基苯硼酸以及磷酸钾依次加入反应瓶中，封闭反应瓶，在一定温度下搅拌反应一定时间。反应结束后，加入一定量的水和二氯甲烷，水相每次加入一定量二氯甲烷，萃取三次，合并有机相，有机相用一定量饱和氯化钠溶液洗涤，加入适量无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯＝2：1的混合溶剂作为淋洗液，收集第三带洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到化合物3。
在反应瓶中，将一定量化合物4(市售试剂)搅拌下溶于一定量四氢呋喃中，加入一定量草酰氯，搅拌一定时间后通过减压蒸馏除去残留的草酰氯，剩余物加入一定量甲苯溶解，依次加入一定量化合物3、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌一定时间。反应结束后加入一定量的水和二氯甲烷，萃取，分出有机相，水相每次加入一定量二氯甲烷萃取，萃取三次，合并有机相，有机相用一定量饱和氯化钠洗涤，分出有机相，加入适量无水硫酸钠干燥一定时间，过滤，减压蒸馏回收溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂作为淋洗液，收集第三带洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到化合物5。
原料药lumacaftor的合成：将一定量化合物5加入到反应瓶中，加入一定量乙腈，搅拌下使化合物5溶解，加入一定量(6M)的盐酸溶液，然后在一定温度下搅拌一定时间，反应结束后加入一定量的水，产物以白色固体形式析出，抽滤，粗产物用一定量的去离子水洗涤，自然干燥一定时间，得到原料药lumacaftor。
本发明的优点是：该合成方法反应条件温和、产率高，具有很好的应用推广前景。
附图说明
图1是化合物2的核磁共振氢谱
图2是化合物2的核磁共振碳谱
图3是化合物3的核磁共振氢谱
图4是化合物3的核磁共振碳谱
图5是化合物5的核磁共振氢谱
图6是化合物5的核磁共振碳谱
图7是原料药鲁马卡托(lumacaftor)的核磁共振氢谱
图8是原料药鲁马卡托(lumacaftor)的核磁共振碳谱
具体实施方式
实施例1：鲁马卡托(lumacaftor)的合成
化合物2的合成：在氮气保护下，将500毫克(2.4mmol)化合物1、218毫克(4.8mmol)甲基硼酸、2.7毫克(0.012mmol)醋酸钯、8.0毫克(0.024mmol)配体L1以及1.5克(7.2mmol)无水磷酸钾加入到反应瓶中，加入5mL体积比为4：1的甲苯与水的混合溶剂搅拌5分钟。封闭反应瓶，将反应瓶置于100℃的反应器中搅拌反应10小时。反应结束后加5mL水和5mL二氯甲烷萃取，分出有机相，水相每次用5mL二氯甲烷萃取，萃取三次，合并有机相，有机相用10mL饱和氯化钠洗涤，分出有机相加入适量无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂作为淋洗液，收集第一带洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到330毫克白色固体，为化合物2，产率为95％。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.34(d,J＝8.2Hz,1H),6.44(d,J＝8.2Hz,1H),4.86(s,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ158.03,147.45,141.28,118.72,107.21,16.81。
化合物3的合成：在氮气保护下，将300毫克(2.1mmol)化合物2、700毫克(3.15mmol)间叔丁氧羰基苯硼酸、9.6毫克(0.011mmol)Pd2dba3、13.7毫克(0.042mmol)配体L2以及1.3克(6.3mmol)无水磷酸钾加入到反应瓶中,加入3mL体积比为4：1的甲苯与水的混合溶剂搅拌5分钟。封闭反应瓶，将反应瓶置于100℃的反应器中搅拌反应10小时。反应结束后加5mL水和5mL二氯甲烷萃取，分出有机相，水相每次用5mL二氯甲烷萃取，萃取三次，合并有机相，有机相用10mL饱和氯化钠洗涤，分出有机相加入适量无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯＝2:1的混合溶剂作为淋洗液，收集第一带洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到540毫克白色固体，为化合物3，产率为90％。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.09–7.93(m,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.62–7.51(m,1H),7.43(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.58(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),4.87(s,2H),2.13(s,3H),1.62(s,9H)；13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ165.70,157.49,154.22,140.94,140.86,132.85,131.71,129.39,128.27,127.89,119.07,108.29,81.09,27.04,17.19。
化合物5的合成：在反应瓶中，将242毫克(1.0mmol)化合物4(市售试剂)搅拌下溶于3mL四氢呋喃中，加入0.13mL(1.5mmol)草酰氯，室温下搅拌0.5小时后通过减压蒸馏除去残留的草酰氯，剩余物用5mL甲苯溶解，依次加入284.4毫克(1.0mmol)化合物3、0.2mL(1.5mmol)三乙胺和1.2毫克(0.1mmol)4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌1小时。反应结束后加入5mL水和5mL二氯甲烷，萃取，分出有机相，水相每次用5mL二氯甲烷萃取，萃取三次，合并有机相，有机相用10mL饱和氯化钠洗涤，分出有机相，加入适量无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压蒸馏回收溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂作为淋洗液，收集第三带洗脱液，减压蒸馏回收溶剂，得到305毫克白色固体，为化合物5，产率为60％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.15–8.08(m,1H),8.07–8.04(m,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.60(t,J＝9.5Hz,2H),7.48(td,J＝7.7,2.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),2.28(s,3H),1.77(q,J＝3.4Hz,2H),1.60(d,J＝2.3Hz,9H),1.18(q,J＝3.4Hz,2H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ171.69,165.43,155.54,148.91,144.17,143.64,140.88,139.85,134.96,132.77,132.15,131.70,129.88,129.10,128.13,126.89,126.54,112.79,112.33,110.14,31.20,28.17,19.16,17.10。
原料药lumacaftor的合成：将300毫克(0.59mmol)化合物5加入到反应瓶中，加入4mL乙腈，搅拌下使化合物5溶解，加入3mL(6M)的盐酸溶液，然后在60℃下搅拌2小时，反应结束后加入30mL水，产物以白色固体形式析出，抽滤，粗产物用10mL去离子水洗涤，自然干燥，得到222毫克白色固体，为原料药lumacaftor，产率为83％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),9.02(s,1H),8.15–7.83(m,3H),7.73(dd,J＝15.9,8.0Hz,2H),7.56(d,J＝5.8Hz,2H),7.45–7.27(m,2H),2.23(s,3H),1.51(s,2H),1.16(s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.58,155.38,149.62,143.30,141.27,140.23,136.80,133.61,130.11,129.26,128.82,127.00,126.76,113.77,112.67,110.57,31.83,19.19,16.12。
Claims (10)
1.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，包括如下步骤：在氮气保护下，原料1与甲基硼酸在有机溶剂中经Suzuki偶联反应并萃取、干燥、过滤、减压蒸馏、硅胶柱层析分离后处理方式纯化得到药物中间体2，化合物2经与间叔丁氧羰基苯硼酸在氮气保护下通过Suzuki偶联反应并萃取、干燥、过滤、减压蒸馏、硅胶柱层析分离后处理方式纯化生成化合物3，本发明的合成路线如式Ⅰ所示：
2.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述配体L1的结构式为式I；配体L2的结构式为式II：
3.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：原料化合物1与甲基硼酸的物质的量之比为1：2。
4.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：醋酸钯与配体L2的物质的量比为1：2，醋酸钯与原料化合物1的物质的量之比为200：1。
5.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：原料化合物1与磷酸钾的物质的量之比为1：3。
6.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为体积比为5:1的甲苯与水的混合溶剂，用量为4L/mol化合物1，反应的温度是100℃，反应时间是10小时。
7.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物3的合成方法，其特征在于，反应物2与间叔丁氧羰基苯硼酸的物质的量之比为2：3。
8.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物3的合成方法，其特征在于，三-(二亚苄基丙酮)二钯与配体L1作为催化剂，二者物质的量之比为1：2，三-(二亚苄基丙酮)二钯与反应物2的物质的量之比为1：200。
9.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物3的合成方法，其特征在于，反应物2与磷酸钾的物质的量之比为1：3。
10.一种制备药物lumacaftor中间体的新方法，如权利要求1所述的化合物3的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为体积比为5:1的甲苯与水的混合溶剂，用量为4L/mol化合物2，所述的反应温度为100℃，反应时间为10小时。
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