CN114262291A - 一种阿伐可泮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种阿伐可泮的合成方法，通过关环、手性还原、偶联环戊酮，再偶联4‑甲基‑3‑(三氟甲基)苯胺等步骤制得阿伐可泮，制备过程避免了手性拆分，提高了终产物收率。本发明使用二(1,5‑环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4为催化剂，(R)‑Ligand 1为催化剂的配体，并结合特定的工艺参数进行制备化合物4，产物收率高，且ee值高。本发明经过4步反应得到阿伐可泮，终产物收率可达42.55％，具有明显的工业实用性。

Description

一种阿伐可泮的合成方法
技术领域
本发明涉及阿伐可泮，具体涉及一种阿伐可泮的合成方法。
背景技术
抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)是一组与中性粒细胞和单核细胞二者的细胞质发生反应的IgG型自身抗体。激活的中性粒细胞和ANCA之间的相互作用会释放激活补体旁路途径的因子，诱发扩增环，该扩增环被认为在ANCA相关性血管炎(AAV)发作期间维持坏死性炎症。阿伐可泮是美国凯莫森特里克斯股份有限公司开发的治疗抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)相关性血管炎药物。
WO2016/053890公开了阿伐可泮的制备方法，路线如下：
Figure BDA0003455409620000011
Figure BDA0003455409620000021
该方法不仅制备步骤冗长，而且需要使用二甲苯酰基-L-酒石酸拆分，终产物收率低。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种阿伐可泮的合成方法，该方法不需要手性拆分。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种阿伐可泮的合成方法，采用以下合成路线：
Figure BDA0003455409620000031
本发明阿伐可泮的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物1和化合物2成环得到化合物3；
(2)化合物3手性还原得到化合物4；
(3)化合物4与环戊酮偶联得到化合物6；
(4)化合物6与化合物7反应得到化合物8(阿伐可泮)。
步骤(1)使用的溶剂选自无水THF、无水丙酮、无水DMF中的一种或几种组合。
具体的说，步骤(1)为用无水丙酮溶解化合物2，加入K2CO3和溶解有化合物1的DMF溶液，在20-28℃反应32-39小时，再加入无水Na2SO4，然后于42-58℃继续反应2-6小时，然后反应液经减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液萃取，有机层用无水Na2SO4干燥后过滤浓缩，分离得到化合物3。
步骤(2)使用的溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种组合。
研究发现，上述步骤(2)过程中，不同催化剂及反应条件对反应的进行有较大的区别，一旦控制不好，就可能出现副产物多收率低，ee值偏低的情形。发明人经过大量实验后惊奇的发现，催化剂为二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4，催化剂的配体为(R)-Ligand 1，于1个大气压的氢气里室温反应10-25小时可以提高收率的同时提高产物ee值。
本发明所述(R)-Ligand 1的结构式为：
Figure BDA0003455409620000041
具体的说，步骤(2)为在含有二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4和配体(R)-Ligand 1的二氯甲烷中，加入溶解有化合物3的异丙醇溶液，然后在1个大气压的氢气里于20-28℃反应10-25小时，然后反应液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，萃取，有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物4。
步骤(3)使用的溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种组合。
具体的说，步骤(3)为将化合物4和环戊酮加入到二氯甲烷中，然后加入乙酸于20-28℃反应25-55分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续在20-28℃反应10-20小时，加入饱和NaHCO3水溶液终止反应，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物6。
步骤(4)使用的溶剂选自无水THF、无水乙醇、无水丙酮、无水DMF中的一种或几种组合。
具体的说，步骤(4)为将式6化合物加入到1M的H2SO4水溶液中，在80-100℃下搅拌5-8小时，将反应体系降到20-28℃，滴加5M的NaOH水溶液，然后除去水，剩余的固体用乙醇洗涤，有机层经减压浓缩得到白色固体；将得到的白色固体用无水THF溶解，于-5～2℃滴加含草酰氯的THF溶液，加完后在20-28℃反应3-5小时，反应体系降温到-5～2℃后滴加含有三乙胺和化合物7的THF溶液，加完后于20-28℃继续反应4-6小时，加入乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后浓缩，分离得到化合物8。
本发明阿伐可泮的合成方法，包括以下步骤：
(1)用无水丙酮溶解化合物2，加入K2CO3和溶解有化合物1的DMF溶液，在20-28℃反应32-39小时，再加入无水Na2SO4，然后于42-58℃继续反应2-6小时，然后反应液经减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液萃取，有机层用无水Na2SO4干燥后过滤浓缩，分离得到化合物3；
(2)在含有二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4和配体(R)-Ligand 1的二氯甲烷中，加入溶解有化合物3的异丙醇溶液，然后在1个大气压的氢气里于20-28℃反应10-25小时，然后反应液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，萃取，有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物4；
(3)将化合物4和环戊酮加入到二氯甲烷中，然后加入乙酸于20-28℃反应25-55分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续在20-28℃反应10-20小时，加入饱和NaHCO3水溶液终止反应，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物6；
(4)将式6化合物加入到1M的H2SO4水溶液中，在80-100℃下搅拌5-8小时，将反应体系降到室温，滴加5M的NaOH水溶液，然后除去水，剩余的固体用乙醇洗涤，有机层经减压浓缩得到白色固体；将得到的白色固体用无水THF溶解，于-5～2℃滴加含草酰氯的THF溶液，加完后在室温条件下反应3-5小时，反应体系降温到-5～2℃后滴加含有三乙胺和化合物7的THF溶液，加完后于室温条件下继续反应4-6小时制备化合物8。
有益效果：
本发明提供一种阿伐可泮的合成方法，通过关环、手性还原、偶联环戊酮，再偶联4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺等步骤制得阿伐可泮，制备过程避免了手性拆分，提高了终产物收率。本发明使用二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4为催化剂，(R)-Ligand 1为催化剂的配体，并结合特定的工艺参数进行制备化合物4，产物收率高，且ee值高。本发明经过4步反应得到阿伐可泮，终产物收率可达42.55％，具有明显的工业实用性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明可以根据CN202111480300.0公开的方法制备式I化合物。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例
反应路线：
Figure BDA0003455409620000061
操作步骤：
用100mL无水丙酮溶解4.9g(22mmol)化合物2，加入4.2g(30mmol)K2CO3，再加入含5.5g(20mmol)化合物1的10mL的DMF溶液，于室温搅拌反应36小时，再加入5g无水Na2SO4，于50℃继续搅拌反应3小时，TLC显示反应完全。反应液减压浓缩，残余物用200mL乙酸乙酯溶解，经饱和NaCl(100mL X 2)水溶液洗涤，萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，然后过滤浓缩，粗品经硅胶柱分离，过柱溶剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10，得到6.3g黄色固体化合物3，收率为72％。
H1 NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)：8.38(d,J＝8.7Hz,2H),8.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(m,1H),7.31-7.03(m,2H),3.87-3.60(m,5H),2.79-2.52(m,5H),1.78-1.55(m,2H).
在反应瓶中加入含有二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4，81mg，0.2mmol)和配体(R)-Ligand 1(174mg，0.4mmol)的二氯甲烷(20mL)，再加入含有化合物3(4g，10mmol)的异丙醇溶液(40mL)。在1个大气压的氢气里于室温搅拌反应18小时，TLC显示反应完全。用200mL乙酸乙酯稀释反应液，然后分别用饱和NaHCO3水溶液(100mL X 2)、饱和NaCl水溶液(100mL X 2)洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱分离，过柱溶剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得到3.6g白色固体化合物4，收率96％，ee值98.8％。
H1 NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)：7.52(m,1H),7.32-6.99(m,4H),6.61(m，2H)，4.18(m,1H),3.76(s,3H),3.61-3.32(m,4H),2.88(m，1H)，2.46(s，3H)，2.12(m,1H),1.78-1.61(m,3H).
用25mL二氯甲烷溶解1.9g(5mmol)化合物4和0.8g(10mmol)环戊酮(化合物5)，然后加入0.9mL(15mmol)乙酸，磁力搅拌反应30分钟，加入3.2g(15mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，继续在室温下搅拌反应过夜，TLC显示反应完成。加入50mL饱和NaHCO3水溶液终止反应，水层用二氯甲烷(50mL X 3)萃取，合并有机层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(50mL X 3)，然后有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得到1.8g化合物6，收率81％。H1 NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)：7.49(m,1H),7.41-7.02(m,4H),6.78(m，2H)，4.11(m,2H),3.81(s,3H),3.60-3.47(m,2H),2.95-2.48(m,5H),2.02-1.56(m,12H).MS(m/z)439(M+1).
将1.3g(3mmol)化合物6加入到1M的H2SO4水溶液(10mL)中，在90℃下搅拌6小时，TLC显示反应完成，将反应体系温到降到室温，慢慢的滴加5M的NaOH水溶液(4mL),然后减压出去水，剩余的固体用乙醇(50mL X 3)洗涤，有机层经减压浓缩得到白色固体。将得到的白色固体直接加入到带有磁力搅拌的50mL干燥三口烧瓶中，然后加入20mL无水THF和0.1mL无水DMF，于低温反应槽中搅拌降温到0℃后，滴加含0.3mL(3mmol)草酰氯的THF(5mL)溶液，加完后移到室温下搅拌3小时。反应体系降温到0℃后，滴加含有0.5mL三乙胺和0.5g(3mmol)化合物7的THF(5mL)溶液，加完后移到室温继续搅拌5小时，TLC显示反应完全。加入50mL乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液(20mL X 2)、饱和NaCl水溶液(20mL X 3)洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后浓缩，然后经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得到1.4g化合物8，白色固体，收率为76％。1H NMR(400MHz,TFA-d,ppm)δ7.92(d,J＝8.5Hz 1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.60-6.79(m,8H),6.70(m,1H),4.09(m,1H),3.61-3.46(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.45-2.20(m,7H),2.04-1.91(m,4H),1.81-1.58(m,7H),MS:m/z582(M+1).。

Claims (10)

1.一种阿伐可泮的合成方法，采用以下合成路线：
Figure FDA0003455409610000011
包括如下步骤：
(1)化合物1和化合物2成环得到化合物3；
(2)化合物3手性还原得到化合物4；
(3)化合物4与环戊酮偶联得到化合物6；
(4)化合物6与化合物7反应得到化合物8阿伐可泮。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)使用的溶剂选自无水THF、无水丙酮、无水DMF中的一种或几种组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)为用无水丙酮溶解化合物2，加入K2CO3和溶解有化合物1的DMF溶液，在20-28℃反应32-39小时，再加入无水Na2SO4，然后于42-58℃继续反应2-6小时，然后反应液经减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液萃取，有机层用无水Na2SO4干燥后过滤浓缩，分离得到化合物3。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)使用的溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种组合。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)为在含有二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4和配体(R)-Ligand 1的二氯甲烷中，加入溶解有化合物3的异丙醇溶液，然后在1个大气压的氢气里于20-28℃反应10-25小时，然后反应液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，萃取，有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物4。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)使用的溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种组合。
7.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)为将化合物4和环戊酮加入到二氯甲烷中，然后加入乙酸于20-28℃反应25-55分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续在20-28℃反应10-20小时，加入饱和NaHCO3水溶液终止反应，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物6。
8.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)使用的溶剂选自无水THF、无水乙醇、无水丙酮、无水DMF中的一种或几种组合。
9.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)为将式6化合物加入到1M的H2SO4水溶液中，在80-100℃下搅拌5-8小时，将反应体系降到20-28℃，滴加5M的NaOH水溶液，然后除去水，剩余的固体用乙醇洗涤，有机层经减压浓缩得到白色固体；将得到的白色固体用无水THF溶解，于-5～2℃滴加含草酰氯的THF溶液，加完后在20-28℃反应3-5小时，反应体系降温到-5～2℃后滴加含有三乙胺和化合物7的THF溶液，加完后于20-28℃继续反应4-6小时，加入乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后浓缩，分离得到化合物8。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)用无水丙酮溶解化合物2，加入K2CO3和溶解有化合物1的DMF溶液，在20-28℃反应32-39小时，再加入无水Na2SO4，然后于42-58℃继续反应2-6小时，然后反应液经减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液萃取，有机层用无水Na2SO4干燥后过滤浓缩，分离得到化合物3；
(2)在含有二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4和配体(R)-Ligand 1的二氯甲烷中，加入溶解有化合物3的异丙醇溶液，然后在1个大气压的氢气里于20-28℃反应10-25小时，然后反应液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，萃取，有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物4；
(3)将化合物4和环戊酮加入到二氯甲烷中，然后加入乙酸于20-28℃反应25-55分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠，继续在20-28℃反应10-20小时，加入饱和NaHCO3水溶液终止反应，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，然后有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，分离得到化合物6；
(4)将式6化合物加入到1M的H2SO4水溶液中，在80-100℃下搅拌5-8小时，将反应体系降到室温，滴加5M的NaOH水溶液，然后除去水，剩余的固体用乙醇洗涤，有机层经减压浓缩得到白色固体；将得到的白色固体用无水THF溶解，于-5～2℃滴加含草酰氯的THF溶液，加完后在室温条件下反应3-5小时，反应体系降温到-5～2℃后滴加含有三乙胺和化合物7的THF溶液，加完后于室温条件下继续反应4-6小时制备化合物8。
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