WO2015157927A1 - 氟苯尼考的合成方法 - Google Patents

氟苯尼考的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2015157927A1
WO2015157927A1 PCT/CN2014/075432 CN2014075432W WO2015157927A1 WO 2015157927 A1 WO2015157927 A1 WO 2015157927A1 CN 2014075432 W CN2014075432 W CN 2014075432W WO 2015157927 A1 WO2015157927 A1 WO 2015157927A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
reaction
methylsulfonyl
solvent
florfenicol
Prior art date
Application number
PCT/CN2014/075432
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
彭要武
田文敬
叶青
方志成
Original Assignee
湖北美天生物科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 湖北美天生物科技有限公司 filed Critical 湖北美天生物科技有限公司
Priority to BR112016017141-1A priority Critical patent/BR112016017141B1/pt
Priority to EP14889255.7A priority patent/EP3133061B1/en
Priority to MX2016009505A priority patent/MX371184B/es
Priority to PCT/CN2014/075432 priority patent/WO2015157927A1/zh
Publication of WO2015157927A1 publication Critical patent/WO2015157927A1/zh
Priority to US15/206,553 priority patent/US9951000B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2

Definitions

  • the invention relates to a synthetic method of veterinary drug florfenicol, belonging to the technical field of pharmaceutical raw material drug synthesis. Background technique
  • Florfenicol is an animal-specific chloramphenicol broad-spectrum antibiotic developed by Schaing-Plough Company, Nagab-hushan, in the late 1970s. In view of the fact that florfenicol is superior to chloramphenicol and thiamphenicol in the prevention and treatment of animal diseases, it has a broader application prospect, and the synthesis of florfenicol has been highly valued.
  • the production process described in the route 3 generates a large amount of copper sulfate wastewater in the production process, so that the treatment cost of the wastewater is high, and the chiral separation is a waste of 50% of the raw materials in terms of atomic economy. It is time consuming to operate, and the introduction of fluorine atoms is the use of Ishikawa reagent, which is highly corrosive to equipment and costly.
  • CN102827042A discloses the synthesis of a compound [1-benzylaziridine by three-step chemical reaction using phenyl sulfide as a starting material.
  • the chiral catalyst itself has the disadvantages of difficulty in preparation and storage, and easy deactivation of industrial production, which leads to high application cost and is not conducive to industrial production. In view of this, it is necessary to find a production route that is more suitable for industrialization. Summary of the invention
  • the method for synthesizing florfenicol according to the present invention comprises the following steps:
  • R 2 is phenyl or dichloromethyl or hydroxy.
  • CN102827042A The technical solution of the present invention and the applicant's prior invention (CN102827042A) can produce the target product. From the process point of view, the two can share the compound 2-bromo-3-chloro-1-[4-(methyl sulfide The previous process steps were prepared by phenyl]-1-propanone, and the reaction ideas thereafter were completely different.
  • CN102827042A is a chiral central carbon formed by asymmetric reduction of a chiral catalyst; and the present invention utilizes a chiral amine ring closure. The chiral carbon is constructed, and the chiral compound is obtained by physical resolution using the self-raceping property of the compound itself.
  • the four compounds in the two chiral centers are only one of the compounds, and the second is the introduction of fluorine atoms.
  • the process of the present invention solves these two problems reasonably and effectively:
  • the present invention employs a pair of diastereomer chiral aminoketone aziridine tricyclic compounds obtained by chiral amine ring closure, utilizing physics
  • the aziridine tricyclic compound of the aminoketone of the desired R configuration is isolated by an isolated method, and the aziridine tricyclic compound of the aminoketone of the S configuration can be repeatedly purified by self-racelation in a solvent.
  • the desired R configuration compound has substantially no loss of the raw material, and the atomic economy is greatly improved.
  • the aziridine tricyclic compound of the aminoketone of the R configuration can be selectively reduced to obtain a single-configuration chiral amino group.
  • the alcohol compound Reference J. Org. Chem. 2003, 68, 7675-7680
  • the ring closure reaction is carried out to realize the configuration conversion to solve the chiral problem of florfenicol.
  • the aziridine three-membered ring is liable to undergo nucleophilic reaction under acidic conditions, and a fluorine atom is introduced by ring-opening reaction of triethylamine hydrofluoride with a nitrogen azide ring.
  • Triethylamine hydrofluoride is a liquid, the reaction temperature is not high, no pressure operation is required, and the reagent is less corrosive to the equipment, and the safety in production is improved, so the aziridine three-ring ring is opened.
  • the reaction solves the problem of introducing a fluorine atom.
  • one of the outstanding advantages of the present invention is that a chiral amine ketone of a single R configuration can be obtained by repeated purification of a high yield by a physical separation method using a chiral amine ring-off aziridine tricyclic synthesis method.
  • a chiral amine ketone of a single R configuration can be obtained by repeated purification of a high yield by a physical separation method using a chiral amine ring-off aziridine tricyclic synthesis method.
  • the second advantage is that the triethylamine hydrofluoric acid salt is used as a fluorination ring-opening reagent on the basis of the above synthetic route, and the liquid reaction has improved safety compared with the gas reaction, and the corrosion resistance of the device is small, which is beneficial to the process. Production. detailed description
  • Flrofenicol among them: Acetylation: acylation; Cyclization: cyclization; Flrofenicol: florfenicol.
  • R 2 phenyl or dichloromethyl or hydroxy
  • the specific embodiment of the method for synthesizing florfenicol according to the present invention may not include the portion of the above-mentioned scheme which has been described in the prior art, that is, the first two steps, and the method for synthesizing florfenicol according to the present invention includes The following steps:
  • R 2 is phenyl or dichloromethyl or hydroxy.
  • the acylation reaction of the step (6) is: (lS, 2S)-2-amino-3-fluoro-1-[4-(methylsulfonyl)benzene in a solvent And the acylating reagent and the base are reacted at a molar ratio of 1:1.0-3.0: 1.2-4.0 at 0-30 ° C for 2-10 hours;
  • the solvent is selected from the group consisting of methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, A mixture of one or more of chloroform and 1,2-dichloroethane; preferably tetrahydrofuran, methanol or dichloromethane, most preferably tetrahydrofuran or dichloromethane.
  • the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; sodium carbonate, triethylamine, and most preferably triethylamine are preferred.
  • the acylating agent is selected from the group consisting of benzoyl chloride, methyl benzoate, ethyl benzoate, Boc anhydride, methyl dichloroacetate and ethyl dichloroacetate, preferably benzoyl chloride, methyl dichloroacetate, most preferably two Methyl chloroacetate.
  • the cyclization reaction of the step (6) is: in the solvent, the raw material, the sulfonate esterification reagent and the base are in a molar ratio of 1: 1.0-3.0: 1.2-5.0 at 0-50°.
  • the reaction is carried out for 2-16 hours under C conditions; wherein the starting material is (lS, 2S)-2-amino-3-fluoro-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propane in step (6) a product obtained by acylation of an alcohol;
  • the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and tetrahydrofuran, preferably dichloromethane;
  • the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, and triethyl ethane.
  • the reaction of the step (1) can be described in detail as: 2-bromo-3-chloro-1-[4-(methylthio)benzene in the presence of an oxidation catalyst in a solvent Base]-1-acetone and hydrogen peroxide are reacted at a molar ratio of 1:2-10 at 20-60 ° C for 6-24 hours;
  • the solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol and acetonitrile, preferably acetonitrile;
  • the oxidation catalyst is selected from the group consisting of potassium dichromate, chromium trioxide, manganese dioxide, ferric chloride, sodium tungstate dihydrate, molybdenum trioxide, aluminum oxide, iron oxide, acetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, three Fluoroacetic acid and boric acid are preferably sodium tungstate dihydrate, trifluoroacetic acid.
  • the hydrogen peroxide is added in a dropwise manner, and the temperature inside the reaction solution is controlled to not exceed 60 degrees during the dropwise addition.
  • step (2) 2-bromo-3-chloro-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propanone, R t and the base are reacted in a molar ratio of 1: 1.0-1.5: 2.0-3.0 for 2-6 hours;
  • the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, methanol and ethanol, and the solvent to reactant mass ratio is 5-20:1;
  • the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, most preferably triethylamine.
  • the physical separation method described in the step (2) is a column chromatography separation method or a recrystallization method; wherein, the column chromatography is performed by using silica gel as a filler, and the mesh number of the silica gel is 100-400. Any number of meshes, preferably 300-400 mesh silica gel, ethyl acetate and petroleum ether in a volume ratio of 1: 10-1: 1 as a eluent;
  • the solvent used in the recrystallization method is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, acetone, and ethyl acetate.
  • dichloromethane chloroform
  • 1,2-dichloroethane 1,2-dichloroethane
  • toluene toluene
  • xylene methanol
  • ethanol isopropanol
  • acetonitrile acetone
  • ethyl acetate ethyl acetate
  • the physical separation method is preferably a recrystallization method.
  • the method further comprises the steps of collecting the residual mother liquor after recrystallization and subjecting it to spin-off treatment to re-separate the desired R configuration product.
  • the molar reaction of 1R-2-(R)-[4-(methylsulfonyl)phenyl]formylaziridine described in the step (3) with a negative hydrogen reagent and a Lewis acid The ratio is 1:0.5-2.0:0.5-1.5, the reaction temperature is -50-10 °C,
  • the negative hydrogen reagent is selected from the group consisting of NaBH 4 , KBH 4 , B 2 H 6 , LiAl(OCH 3 ) 3 H and LiAl (O t-Bu) 3 H;
  • the Lewis acid is selected from the group consisting of CeCl 3 , TiCl 4 , CoCl 2 , NiCl 2 and ZnCl 2 ;
  • the organic solvent is selected from the group consisting of:
  • reaction temperature 50-110 ° C;
  • the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, chlorobenzene, toluene, xylene, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, and Chloroether, MP, DMF and DMSO, the mass ratio of solvent to compound 2 is 3-15:1.
  • step (5) (l S, 2S)-3-fluoro-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(R-amino)-1
  • the mass ratio of propanol to Pd/C is 1:0.02-0.1, the reaction pressure is l-10 atm, and the temperature is 20-50 °C;
  • the Pd/C is a carbon-supported Pd catalyst, wherein the Pd content is 5% to 10% by mass; it is preferred to use a product which is convenient for 5% or 10%.
  • the solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran and acetic acid.
  • preparation of 2-bromo-3-chloro-1-[4-(methylthio)phenyl]-1-propanone in the prior art can also be integrated.
  • the preparation of the compound should be a pre-step of the method of the invention, which comprises the steps of:
  • the molar ratio of 3-chloropropionyl chloride, aluminum trichloride and thioanisole in the step (a) is 1: 1.0-1.6: 1.0-1.5, and the reaction time is 1-4 hours.
  • the molar ratio of 3-chloro-1-[4-(methylthio)phenyl]-1-propanone to bromine in the step (b) is 1: 1.0-1.3, and the reaction time is 0.5-5 hours.
  • Example 1 is intended to further illustrate the method of synthesizing florfenicol according to the present invention, and are merely intended to be illustrative and complementary to the present invention, and should not be construed as limiting the scope of the invention.
  • Example 1 is intended to further illustrate the method of synthesizing florfenicol according to the present invention, and are merely intended to be illustrative and complementary to the present invention, and should not be construed as limiting the scope of the invention.
  • reaction solution was poured into a 10 L reaction vessel containing 5 L of ice water, stirred while being added, and after stirring for a small period of time, a large amount of solid was precipitated, and the filtered solid was washed with a large amount of water. After drying, the solid was recrystallized from methylene chloride to afford white crystals (yield: 349 g).
  • the reaction was quenched by adding 50 ml of water, and the mixture was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was spin-dried to obtain 18.2 g of crude product, which was directly subjected to the next step without purification, and the HPLC purity was 90%.
  • the problem of controlling the reaction solution was below 0 °C during the dropwise addition, and the reaction was carried out at 0-10 degrees for 2 hours after the completion of the dropwise addition.
  • the reaction was quenched by adding 80 ml of water, and a white solid was precipitated. The solvent was evaporated under reduced pressure. After the solid was filtered, the filter cake was washed twice with water, and the solid was dried to obtain 17.2 g of crude product. The recrystallization of propanol gave 16.2 g of product with an HPLC purity of 95%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种新的氟苯尼考的合成方法。所述方法通过环合、选择性还原、氟化开环、脱保护以及酰化反应、羟基磺酸酯化构型转换反应、水解反应等一系列组合，合成了符合药监要求的氟苯尼考产品。本发明的利用手性胺关环氮丙啶三元环合成的方法通过物理的分离方法反复纯化高收率的得到单一R构型的手性胺基酮，利用选择性还原，构型转换思想最后得到氟苯尼考，原子经济性得到了大大提高，同时避免了现有工艺中带来的废水污染，大大降低了处理废水的成本和对环境的污染，降低了成本，简化了工艺。同时，本发明以三乙胺氢氟酸盐为氟化开环试剂，液态反应相比气体反应安全性得到了提升，另外对设备的腐蚀性很小，有利于工业化生产。

Description

说 明 书 氟苯尼考的合成方法
技术领域
本发明涉及兽药氟苯尼考的合成方法， 属于医药原料药合成技术领域。 背景技术
氟苯尼考（Florfenicol), 是由美国先灵一保雅（ Schering- Plough) 公司 Nagab- hushan 等 在 20 世纪 70 年代末研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。 鉴于在动物疾病防治 上， 氟苯尼考的药效优于氯霉素和甲砜霉素， 因此具有更为广阔的应用前景， 氟苯尼考的合 成一直都受到了很大的重视。
目前， 国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要有两种： 1、 D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先 后经过还原反应、 与苄腈反应制备噁唑啉、 Ishikawa试剂氟化反应、水解反应、 二氯乙酰化反 应得到氟苯尼考， 即合成路线 1 ; 2、 D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、 与二氯 乙腈反应生成噁唑啉、 Ishikawa试剂氟化反应、 水解反应得到氟苯尼考， 即合成路线 2。 后者 相对前者来说少了一步二氯乙酰化反应， 有效的降低了生产操作步骤和成本。
Figure imgf000002_0001
以上两条合成路线都需要用到 D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯， 而目前工业上制备这种化合物 的方法仍是沿用以对甲基苯磺酰氯为起始原料经过还原反应， 甲基化反应， 溴代氧化反应， 水解反应得到对甲砜基苯甲醛， 再用对甲砜基苯甲醛、 甘氨酸、 硫酸铜反应制备铜盐后经酯 化反应、 酒石酸拆分得到 D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯， 即合成路线 3。
合成路线 3 :
'S
Figure imgf000003_0001
H20 /=\ H2NCH2COOH,CuS04 NH2 NH2
H3C02S→i }>—C O ^D/L" R-C-C-COO Cu or 。/L- R-C-C-COOH
、 / -- H2NCH2COOH,K2C03 、 OHH ' 2 OH
-S02CH3
_ 'J
C2H5OH,H2S04 H H2 L(+)-Tartaric acid H H2
D/L- R-C-C-C02C2H5 D - R-C-C-C02C2H5
OHH OH
路线 3所述及的这种生产工艺会在生产过程中产生大量的硫酸铜废水，使得废水的处理成 本很高， 并且手性拆分从原子经济性上来说， 浪费了 50%的原料， 生产操作上比较耗费时间， 而氟原子的引进在使用的 Ishikawa试剂， 这种试剂对设备的腐蚀性大， 成本也较高。
近年来利用手性催化剂进行不对称还原合成手性化合物的研究比较广泛， 氟苯尼考产品 也在做相关的研究。 本申请人致力于利用手性催化剂进行不对称还原反应制备氟苯尼考的研 究： CN102827042A公开了以苯甲硫醚为起始原料， 经过三步化学反应合成化合物 [1-苄基氮 丙啶 -2-基 ][4- (甲硫基)苯基]甲酮， 产物进一步利用手性催化剂不对称加氢还原反应得到 [1-苄 基氮丙啶 -2-基] [4- (甲硫基)苯基]甲醇继而再通过几步化学反应制备氟苯尼考的方案， 该方案 中所用的手性催化剂为 tranS-RUC12[(R)-Xylbinap][(S)-DPEN]。在该方案中，利用手性催化剂不 对称还原反应构建手性中心碳， 避免了手性拆分。 但手性催化剂本身具有制备储备难度大、 工业生产容易失活等缺点， 进而导致应用成本高、 不利于工业化生产。 鉴于此， 寻找更适用 于工业化的生产路线是非常必要的。 发明内容
本发明的目的在于提供一种氟苯尼考的新的合成方法。 本发明所述的氟苯尼考的合成方 法包括如下步骤：
( 1 )将 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮溶于有机溶剂中， 加入氧化催化剂， 再加 入双氧水反应制备 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲砜基） 苯基] -1-丙酮； (2) 将 2-溴 -3-氯小[4- (甲砜基) 苯基] -1-丙酮、 Ri- H2 (手性胺) 及碱溶解在溶剂中， 于 0-30 °C反应制备非对映异构体的手性氨基酮化合物， 所述非对映异构体的手性氨基酮化合 物经物理分离方法得到 R构型氨基酮化合物 1 : 1-R -2- M4- (甲砜基；)苯基]甲酰基氮丙啶；
Figure imgf000004_0001
化合物 1
其中， 《是 （S ) -1-苯乙基或 （R) -1-苯乙基；
( 3 )将 l-R -2-(RM4- (甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于有机溶剂， 降温后与负氢试剂及路 易斯酸反应得单一构型手性氨基醇化合物 2: (S)- [4- (甲砜基)苯基] [(R)-1-Rr氮丙啶 -2-基]甲醇；
Figure imgf000004_0002
化合物 2
(4) (S)- [4- (甲砜基；)苯基] [(R -l-R 氮丙啶 -2-基]甲醇与三乙胺氢氟酸盐在溶剂中加热反 应得到 (I S, 2S)- 3-氟 -1-[4- (甲砜基；)苯基] - 2-(Rr氨基； )-1-丙醇；
( 5 ) (I S, 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] ^-(R 氨基) -1-丙醇在溶剂中经 Pd/C加氢脱保护得 到 (1 S, 2S 2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基；)苯基] -1-丙醇；
( 6) (I S, 2S)-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] -1-丙醇经酰化反应，环化反应制备化合物 3， 化合物 3经水解酰化得到氟苯尼考；
Figure imgf000004_0003
化合物 3
其中， R2是苯基或二氯甲基或羟基。
本发明的技术方案与本申请人的在先发明（CN102827042A)均可以制得目标产物， 从工 艺流程上看， 二者可共享化合物 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲硫基）苯基] -1-丙酮制备以前的工艺步骤， 此后的反应思路则完全不相同， CN102827042A是利用手性催化剂不对称还原反应构建手性中 心碳； 而本发明则利用手性胺关环构建手性碳， 利用化合物本身自消旋的特性， 通过物理拆 分的方法得到手性化合物。 针对氟苯尼考合成过程中所面对的两大问题： 其一， 两个手性中心四种化合物只要其中 的一种化合物， 其二是氟原子的引进问题。本发明的工艺流程合理有效地解决了这两个问题: 首先， 本发明采用手性胺关环得到的一对非对映异构体手性氨基酮的氮丙啶三元环化合 物， 利用物理分离的方法分离得到所需 R构型的氨基酮的氮丙啶三元环化合物， S构型的氨基 酮的氮丙啶三元环化合物经过在溶剂中自消旋的特征可以反复的纯化得到所需要的 R构型化 合物， 原料基本上没有损失， 原子经济性得到了大大的提高， 另外利用 R构型的氨基酮的氮 丙啶三元环化合物可以选择性还原得到单一构型手性氨基醇化合物 （参考文献 J.Org.Chem.2003,68,7675-7680), 再利用羟基磺酸酯化反应后， 进行关环反应实现了构型转换 解决了氟苯尼考的手性问题。
其次， 利用氮丙啶三元环在酸性条件下容易发生亲核反应特性， 用三乙胺氢氟酸盐与氮 丙啶三元环反应开环引入了氟原子。 三乙胺氢氟酸盐是液体， 反应温度不高， 不需要带压操 作， 而且这种试剂对设备的腐蚀性小， 生产上的安全性得到了提升， 因此氮丙啶三元环开环 反应解决了引入氟原子的问题。
综合来看， 本发明的突出优点之一即是利用手性胺关环氮丙啶三元环合成的方法通过物 理的分离方法反复纯化高收率的得到单一 R构型的手性胺基酮， 利用选择性还原， 构型转换 思想最后得到氟苯尼考， 原子经济性得到了大大提高， 同时避免了现有工艺中带来的废水污 染， 大大降低了处理废水的成本和对环境的污染， 降低了成本， 简化了工艺。 优点之二是在 上述合成路线的基础上以三乙胺氢氟酸盐为氟化开环试剂， 液态反应相比气体反应安全性得 到了提升， 另外对设备的腐蚀性很小， 有利于工艺化生产。 具体实施方式
本发明所述的氟苯尼考的合成方法可代表性地以如下流程工艺描述：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
Flrofenicol 其中： Acetylation: 酰化反应； Cyclization: 环合反应； Flrofenicol: 氟苯尼考。
Ri: (S) -1-苯乙基或 （R) -1-苯乙基；
R2: 苯基或二氯甲基或羟基
本发明所述的氟苯尼考的合成方法之具体实施方式可不包括上述流程中已记载于现有技 术中的部分， 即前两个步骤， 本发明所述的氟苯尼考的合成方法包括如下步骤：
(1)将 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮溶于有机溶剂中， 加入氧化催化剂， 再加 入双氧水反应制备 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲砜基） 苯基] -1-丙酮；
(2) 将 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲砜基） 苯基] -1-丙酮、 （手性胺） RrNH2及碱溶解在溶剂中， 于 0-30 °C反应制备非对映异构体的手性氨基酮化合物， 所述非对映异构体的手性氨基酮化合 物经物理分离方法得到 R构型氨基酮化合物 1: 1-R -2-0M4- (甲砜基；)苯基]甲酰基氮丙啶；
Figure imgf000006_0002
化合物 1
其中， 《是 （S) -1-苯乙基或 （R) -1-苯乙基；
(3)将 l-R -2-(RM4- (甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于有机溶剂， 降温后与负氢试剂及路 易斯酸反应得单一构型手性氨基醇化合物 2: (S)- [4- (甲砜基)苯基] [(R)-1-Rr氮丙啶 -2-基]甲醇；
Figure imgf000006_0003
化合物 2
(4) (S)- [4- (甲砜基；)苯基] [(R)-l-Rr氮丙啶 -2-基]甲醇与三乙胺氢氟酸盐在溶剂中加热反 应得到 (IS, 2S)- 3-氟 -1-[4- (甲砜基；)苯基] - 2-(Rr氨基； )-1-丙醇；
(5) (IS, 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] -2-(Rr氨基) -1-丙醇在溶剂中经 Pd/C加氢脱保护得 到 (1S,2S 2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基；)苯基] -1-丙醇； (6) (IS, 2S)-2-氨基 -3-氟 -l-[4- (甲砜基)苯基] -1-丙醇经酰化反应，羟基磺酸酯化关环进行 构型转换反应制备化合物 3， 化合物 尼考；
Figure imgf000007_0001
化合物 3
其中， R2是苯基或二氯甲基或羟基。
本发明的具体实施方式之一， 所述步骤 （6) 的酰化反应是： 在溶剂中， （lS, 2S)-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基]小丙醇与酰化试剂和碱按照摩尔比 1 : 1.0-3.0: 1.2-4.0在于 0-30°C条件 下反应 2-10小时； 所述溶剂选自甲醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷和 1， 2-二氯乙烷中的 一种或一种以上的混合物； 优选四氢呋喃， 甲醇或二氯甲烷， 最优选四氢呋喃或二氯甲烷。
所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 三乙胺、 二异丙基乙胺和吡啶； 优 选碳酸钠， 三乙胺， 最优选三乙胺。
所述酰化试剂选自苯甲酰氯、 苯甲酸甲酯、 苯甲酸乙酯、 Boc酸酐、 二氯乙酸甲酯和二氯 乙酸乙酯， 优选苯甲酰氯， 二氯乙酸甲酯， 最优选二氯乙酸甲酯。
本发明的具体实施方式中， 所述步骤（6) 的环化反应是： 在溶剂中， 原料物、 磺酸酯化 试剂和碱按照摩尔 1 : 1.0-3.0: 1.2-5.0于 0-50°C条件下反应 2-16小时； 其中的原料物是步骤 （6) 的 (lS, 2S)-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] -1-丙醇经酰化反应所得的产物；
所述溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 1,2-二氯乙烷和四氢呋喃， 优选二氯甲烷； 所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 三乙胺、 二异丙基乙胺和吡啶， 优 选三乙胺。
本发明的具体实施方式中， 所述步骤（1 ) 的反应可详细描述为： 在溶剂中， 氧化催化剂 存在条件下， 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮与双氧水按照摩尔比 1 :2-10于 20-60°C条 件下反应 6-24小时；
其中所述的溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇和乙腈， 优选乙腈；
所述氧化催化剂选自重铬酸钾、 三氧化铬、 二氧化锰、 三氯化铁、 二水钨酸钠、 三氧化 钼、 氧化铝、 氧化铁、 醋酸、 二氯乙酸、 三氯乙酸、 三氟乙酸和硼酸， 优选二水钨酸钠， 三 氟乙酸。
所述双氧水的加入方式为滴加， 滴加时控制反应液里面的温度不超过 60度。
本发明的具体实施方式中， 所述步骤 （2) 中， 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲砜基） 苯基] -1-丙酮、 R t和碱按照摩尔比 1 : 1.0-1.5:2.0-3.0反应 2-6小时；
所述溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 甲醇和乙醇， 溶剂与反应物质量比为 5-20: 1；
所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 三乙胺、 二异丙基乙胺和吡啶， 最 优选三乙胺。
本发明的具体实施方式中，步骤（2)中所述的物理分离方法是柱层析分离法或重结晶法; 其中， 柱层析是以硅胶为填充料， 硅胶的目数是 100-400目数均可， 优选选择 300-400目 硅胶， 以乙酸乙酯和石油醚按照体积比 1 : 10-1 : 1的混合溶液为淋洗液；
重结晶法使用的溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 甲苯、 二甲苯、 甲醇、 乙 醇、 异丙醇、 乙腈、 丙酮、 乙酸乙酯中的一种几种的混合物。
所述物理分离方法优选重结晶法。
本发明的具体实施方式中， 还包括收集重结晶后残留母液并经自消旋处理后重新分离制 备所需 R构型产物的步骤。
本发明的具体实施方式中， 步骤（3 ) 中所述的 l-R -2-(R)-[4- (甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶 与负氢试剂、 路易斯酸的反应摩尔比为 1 :0.5-2.0:0.5-1.5， 反应温度 -50-10°C，
所述的负氢试剂选自 NaBH4、 KBH4、 B2H6、 LiAl(OCH3)3H和 LiAl (O t-Bu)3H;
所述的路易斯酸选自 CeCl3、 TiCl4、 CoCl2、 NiCl2和 ZnCl2 ;
所述的有机溶剂选自：
a. 甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种或几种的混合物， 或
b. 二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氢呋喃、 二氧六环溶剂中的一种， 或
c. b组溶剂中的任意一种与 a组溶剂中任意一种的混合物。
本发明的具体实施方式中， 所述步骤 （4) 中化合物 2与三乙胺氢氟酸盐反应摩尔比
1 : 1.2-10, 反应温度 50-110°C ;
其中的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、 1,2-二氯甲烷、 四氢呋喃、二氧六环、氯苯、 甲苯、 二甲苯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 异丙醚、 二氯乙醚、 MP、 DMF和 DMSO， 溶剂与化合物 2 质量比为 3-15: 1。
本发明的具体实施方式中， 所述步骤 （5 ) 中 (l S, 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] -2-(R -氨 基) -1—丙醇与 Pd/C的质量比为 1 :0.02-0.1， 反应压力 l-10atm， 温度 20-50°C ;
所述的 Pd/C是碳担载的 Pd催化剂， 其中 Pd质量百分含量为 5%~10%； 优选使用便于 5%或 10%规格的产品。
所述的溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 四氢呋喃和乙酸。 上述本发明所述的氟苯尼考的合成方法中， 还可以整合现有技术中关于 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲硫基）苯基] -1-丙酮的制备， 该化合物的制备应当作为本发明的方法的前序步骤， 其包括 如下步骤：
(a) 将三氯化铝、 3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中， 控制液温在 -5-10 °C之间滴加苯甲硫 醚， 0-50 °C下反应得到 3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮；
(b)将 3-氯 -1-[4- (甲硫基）苯基] -1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中， 保持液温在 -5-10 V 之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液， 滴完后 -5-40 °C下反应得到 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯 基] -1-丙酮。
其中所述步骤 （a) 中 3-氯丙酰氯、 三氯化铝、 苯甲硫醚的摩尔比为 1 : 1.0-1.6: 1.0-1.5， 反 应时间 1-4小时。
所述步骤 （b) 中 3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮与溴的摩尔比为 1 : 1.0-1.3， 反应时间 0.5-5小时。
以下非限制实施例用于进一步说明本发明所述的氟苯尼考的合成方法， 仅仅理解为对本 发明的说明及补充， 而不应当对本发明的技术方案产生任何形式的限制。 实施例 1:
合成 3-氯 -1-[4- (甲硫基）苯基] -1-丙酮： 室温下在 5L反应釜中加入三氯化铝（357 g， 2.68 mol), 二氯甲烷 2000 ml (无水氯化钙预干燥）， 体系接入干燥管， 搅拌， 向反应瓶倒入 3-氯 丙酰氯 （372 g， 2.93 mol), 冰浴冷却至 0 °C， 滴加苯甲硫醚 （277 g， 2.23 mol), 2小时滴完， 滴加完后将反应瓶移入油浴中升温至 25 °C反应 1-3小时， TLC监测至反应结束。减压蒸掉一半 溶剂后， 将反应液倒入装有 5L冰水的 10L反应釜中， 边加入边搅拌， 加完后搅拌一个小时候， 析出大量的固体， 过滤的固体用大量的水洗涤后烘干， 固体用二氯甲烷重结晶得到白色针状 晶体 349 g， HPLC检测含量 99.6%。
HNMR (400Hz, DMSO-d6) 57.92(d, J=8.8Hz,2H), 7.38(d, J=8.4Hz,2H), 3.92(m , 2H), 3.52(m,2H), 2.54(s,3H). 实施例 2:
合成化合物 2-溴 -3-氯 -l-[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮： 室温下在 5000 ml三口瓶中加入 3-氯 -1- (4- (甲硫基）苯基） -1-丙酮（160 g， 745 mmol), 二氯甲烷 1800 ml (无水氯化钙预干燥）， 搅拌， 滴加加入 40 ml溴 （125 g， 780 mmol) 与 200ml二氯甲烷搅拌混合均匀后倒入恒压滴液 漏斗中， 置于反应瓶上。 冰水浴冷却反应瓶， 当液温降至 0 °C时开始滴加溴的二氯甲烷溶液， 保持液温在 0 °C左右， 在 1-2 h内滴完后 0 °C保温反应， TLC跟踪， 滴加完后反应 1小时， TLC 检测反应完全。 冰浴下加入碳酸氢钠饱和溶液， 至水相为碱性， 分液， 有机相在搅拌下加入 饱和硫代硫端纳溶液至有机相为无色透明溶液， 分液， 有机相用饱和食盐水洗涤后， 无水硫 酸钠干燥， 抽滤， 二氯甲烷洗涤， 合并滤液和洗涤液， 旋蒸除去溶剂至恒重， 得到白色粉末 状固体 215 g， HPLC检测含量 96.83%。
HNMR (400Hz, CDC13) 57.96(m,2H), 7.38(m,2H), 5.27(m, lH), 4.36(m, 1H), 3.96(m, lH), 2.56(s,3H). 实施例 3:
合成化合物 2-溴 -3-氯 -l-[4- (甲砜基）苯基] -1-丙酮：室温下在 2500ml三口瓶中，加入 160g2- 溴—3-氯- ^[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮， 加入 600g乙腈， 搅拌溶解原料， 加入 5g催化剂 Na2W04 2H20, 滴加 375g 30%的双氧水， 滴加时控制反应液里面的温度不超过 60度， 滴完后 室温反应 16小时， 取样通过 TLC或 HPLC监控， 原料反应完后加 500g水淬灭反应， 减压旋走大 部分乙腈溶剂， 析出大量的固体， 固体抽滤后用 500ml水多次淋洗， 固体烘干得 162g， HPLC 检测含量 92%。
HNMR (400Hz, CDC13) 58.22(m,2H), 8.14(m,2H), 5.28(m, lH), 4.36(m, 1H), 3.98(m, lH), 3.12(d,J=3.6Hz,3H).
( S ) - 1-苯乙胺为原料关环的反应路线图:
Figure imgf000010_0001
实施例 4:
合成化合物 1- ( ( S ) -苯乙基） -2- (R) -[4- (甲砜基） 苯基]甲酰基氮丙啶： 在 1L的三口 瓶中加入 50g(153mmol) 2-溴 -3-氯 -1-[4-甲硫基苯基] -1-丙酮， 甲醇 800 ml , 搅拌溶解， 加入 33g(323mmol)三乙胺， 降温至 10度左右滴加 ( S ) -1-苯乙胺 ( 20 g, 165 mmol ) 和 50 ml甲醇 的混合溶液， 室温下反应 3小时， TLC检测反应完全， 旋走甲醇后， 加入水析出大量的白色固 体， 过滤的固体用水洗后用 20ml冰乙醇洗两次， 得到的固体烘干得 49.6g， 得到的固体用丙酮 做重结晶， 回收的母液经过自消旋后反复重结晶最后共得到 40gl- ( ( S ) -苯乙基） -2- (R) -[4- (甲砜基） 苯基]甲酰基氮丙啶， HPLC检测含量 99.2%， de值 98.8%。
[a] 20 D = +25.0 (c =2, CH2C12) LCMS:[M+1] 330, [M+Na] 352
HNMR (400MHz,CDC13) 57.89(m,2H), 7.80(m,2H), 7.26-7.41(m,5H), 3.04(s,3H), 2.84-2.87(m,lH), 2.71-2.76(m,lH), 2.62-2.63(m,lH), 2.02-2.04(m,lH), 1.54(d,J=6.4Hz,3H). 实施例 5:
合成化合物 （S) -[4- (甲砜基)苯基] [ (R) -1-((S)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇： 在 500ml三口 瓶中， 20g l- ( ( S) -苯乙基） -2- (R) -[4- (甲砜基） 苯基]甲酰基氮丙啶溶于 300ml甲醇中， 加入 5g无水 ZnCl2， 搅拌降温至零下 40度， 搅拌半小时后， 分批加入 3gNaBH4， 加完后零下 40 度反应 4小时， 反应液用 TLC监控， 原料反应完后， 升温至室温加水淬灭， 加水淬灭反应， 旋 干甲醇后，加入二氯甲烷分液萃取，有机层旋干得粗品，粗品用乙醇重结晶得 18.2g产品， HPLC 检测含量 96%， de值 92%。
[a] 20 D = -62.8 (c =4, CH2C12) LCMS:[M+1] 332, [M+Na] 354
HNMR (400MHz, CDC13) 57.80 (m,2H), 7.43-7.45 (m,2H), 7.22-7.33 (m,5H), 4.67 (d,J=4.4Hz,lH), 3.35(s,lH), 3.03(s,3H), 2.64-2.68(m,lH), 2.04-2.08(m,lH), 1.84-1.88(m,lH), 1.44-1.48(m,3H). 实施例 6:
合成化合物 ( IS, 2S) -3善 l-[4- (甲砜基) 苯基] -2-[ ( ( S) -1-苯乙基) 氨基] -1-丙醇： 在 250ml三口瓶中， 18g化合物 ( S) -[4- (甲砜基)苯基] [ (R) -1-((S)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇 溶于 180gl,2-二氯乙烷溶剂中， 加入 18g三乙胺氢氟酸盐， 升温至 85度回流反应 3小时， TLC或 者 HPLC监控反应， 原料反应完后降温至室温， 加入 80ml水淬灭反应， 加入 30g氨水， 搅拌反 应 30分钟后， 静置分液， 有机层用清水洗两次， 有机层干燥旋干得粗品 19.4g， 没有纯化直接 投下一步， HPLC检测纯度 90%。
LCMS: [M+l]352, [M+Na]374
HNMR (400MHz, CDC13) 57.86-7.90 (m,2H), 7.42-7.44 (m,2H), 7.20-7.30 (m,5H), 4.53-4.57 (m,lH), 4.21-4.53 (m,2H), 3.92-3.98 (m,lH), 3.06(s,3H), 2.97-3.06(m,lH), 1.38-1.44(m,3H). 实施例 7:
合成化合物 ClS, 2S;>-2-氨基 -3-氟 -l-[4- (；甲砜基;)苯基]小丙醇： 在 250ml单口瓶中， 加入 15g ( 1S,2S) -3善 1-[4- (甲砜基) 苯基] -2-[ ( ( S) -1-苯乙基)氨基] -1-丙醇溶于 120g甲醇中， 加 入 2g lO% Pd/C， 40度加氢反应过夜， 氢气压力为 1.2atm， 反应完后过滤掉 Pd/C， 滤液旋干得 粗品， 粗品用异丙醇打浆后过滤得产品 9.6g， HPLC检测纯度 97%, Chiral- HPLC检测 ee值 99.1%。
[a] 20 D =+35.4 (c =2, CH30H) LCMS:[M+1] 248, [M+Na] 280 （R) -1-苯乙胺为原料关环的反应路线:
Figure imgf000012_0001
实施例 8:
合成化合物 1- ( (R) -苯乙基） -2- (R) -[4- (甲砜基） 苯基]甲酰基氮丙啶： 在 1L的三口 瓶中加入 50g(153mmol) 2-溴 -3-氯 -1-[4-甲硫基苯基] -1-丙酮， 甲醇 800 ml, 搅拌溶解， 加入 33g(323mmol)三乙胺， 降温至 10度左右滴加 1- (R) -苯乙胺 (20 g, 165 mmol) 和 50 ml甲醇 的混合溶液， 室温下反应 3小时， TLC检测反应完全， 旋走甲醇后， 加入水析出大量的白色固 体， 过滤的固体用水洗后用 20ml冰乙醇洗两次， 得到的固体烘干得 50.2g， 得到的固体用石油 醚与乙酸乙酯第一次过柱子 （硅胶柱， 目数为 300-400目） 纯化得到 20g纯的产品， 交叉的产 品以及另外一种构型的产品放在二氯甲烷和甲醇混合溶剂里面自消旋后再次过柱子纯化得到 9.2g产品， 剩下的产品再次自消旋后重复纯化能最后总共一起能拿到 40.6g l- ( (R) -苯乙基） -2- (R) -[4- (甲砜基） 苯基]甲酰基氮丙啶， HPLC检测含量 99.1%， de值 98.6%。
LCMS:[M+1] 330, [M+Na] 352
HNMR (400MHz, CDC13) 58.46-8.48 (m,2H), 8.31-8.33 (m,2H), 7.28-7.45 (m,5H), 3.70-3.75 (m,lH), 3.11(s,3H), 3.01-3.03 (m,lH), 2.26-2.28(m,lH), 1.88-1.90(m,lH), 1.20-1.27(m,3H). 实施侧 9:
合成化合物（S) -[4- (甲砜基)苯基] [ (R) -1-( R)-1-苯乙基；)氮丙啶基]甲醇： 在 500ml三口瓶中， 20g l- ( (R) -苯乙基） -2- (R) -[4- (甲砜基） 苯基]甲酰基氮丙啶溶于 300ml甲醇中， 加入 5g 无水 ZnC12， 搅拌降温至零下 40度， 搅拌半小时后， 分批加入 3gNaBH4， 加完后零下 40度反应 4小时， 反应液用 TLC监控， 原料反应完后， 升温至室温加水淬灭， 加水淬灭反应， 旋干甲醇 后， 加入二氯甲烷分液萃取， 有机层旋干得粗品， 粗品用乙醇重结晶得 19.2g产品， HPLC检 测含量 94%,de值 90%。 LCMS:[M+1] 352, [M+Na] 374 实施例 10:
合成化合物 ( IS, 2S) -3善 l-[4- (甲砜基) 苯基] -2-[ ( (R) -1-苯乙基) 氨基] -1-丙醇： 在 250ml三口瓶中， 18g化合物 ( S) -[4- (甲砜基)苯基] [ (R) -1-((R)-1-苯乙基)氮丙啶基]甲醇 溶于 180gl,2-二氯乙烷溶剂中， 加入 18g三乙胺氢氟酸盐， 升温至 85度回流反应 3小时， TLC或 者 HPLC监控反应， 原料反应完后降温至室温， 加入 80ml水淬灭反应， 加入 30g氨水， 搅拌反 应 30分钟后， 静置分液， 有机层用清水洗两次， 有机层干燥旋干得粗品 18.2g， 没有纯化直接 投下一步， HPLC检测 89%。 LCMS:[M+1] 332, [M+Na] 354 实施例 11 :
合成化合物 ClS, 2S;>-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (；甲砜基;)苯基]小丙醇：在 250ml单口瓶中，加入 15g ( 1S,2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基）苯基] -2-[ ( (R) -1-苯乙基）氨基] -1-丙醇溶于 120g甲醇中， 加 入 2g lO% Pd/C， 40度加氢反应过夜， 氢气压力为 1.2atm， 反应完后过滤掉 Pd/C， 滤液旋干得 粗品 9.4g， 没有纯化直接投下一步， HPLC检测纯度 95%， Chiral- HPLC检测 ee值 98.3%。
[a] 20 D =+34.6 (c =2, CH30H) LCMS:[M+1] 248, [M+Na] 280 以 Boc为保护基团进行构型转换得到氟苯尼考胺的反应路线:
Figure imgf000013_0001
实施例 12:
合成化合物（1S， 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基）苯基] -2-[ (Boc保护）氨基] -1-丙醇： 在 250ml 单口瓶中，加入 15g (lS, 2S;)-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (；甲砜基)苯基] -1-丙醇溶于 120mlTHF中，加入 13g 碳酸钠， 加入 80ml水溶解后， 降温至 0度， 称取 16g Boc酸酐溶于 30mlTHF中， 滴加上述 Boc 酸酐溶液， 滴完后反应回到室温反应 4小时， TLC监控反应完后， 静置分液， 水层用二氯甲烷 萃取两次， 合并有机层干燥， 旋干溶剂得粗品， 粗品用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂打浆， 固体过滤得产品 19.1 g产品， HPLC检测的纯度 95%。
LCMS: [M+23] 370 [M-73] 274
HNMR (400MHz, CDC13) 57.88-7.90 (m,2H), 7.58-7.60 (m,2H), 4.97-5.01 (m,2H), 4.37-4.78 (m,2H), 3.92-4.12 (m,lH), 3.02 (s,3H), 1.34(m,9H) 实施例 13:
合成化合物 （1S， 2S) -3-氟 -l-[4- (甲砜基）苯基] -2-[ (Boc保护）氨基] -1-丙醇甲基磺酸 酯：在 250ml三口瓶中，加入 16g ( IS, 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] -2-[ (Boc保护)氨基] -1- 丙醇溶于 120mlTHF中， 加入 9.3g三乙胺,降温至 0度， 滴加 6.6g甲基磺酰氯， 滴完后室温反应 过夜， TLC监控反应完成后， 加 50ml水淬灭反应， 静置分液， 水层用二氯甲烷萃取， 有机层 旋干得粗品 18.2g， 不用纯化直接投下一步， HPLC纯度检测 90%。
LCMS: [M+23]:448 [M- 152] :274
HNMR (400MHz,CDC13) 57.98-8.03(m,2H), 7.65-7.67(m,2H), 5.71-5.73(m,lH), 4.96-4.98 (m,lH), 4.43-4.83 (m,2H), 4.16-4.30 (m,lH), 3.05 (s,3H), 2.93 (s,3H), 1.26-1.28 (m,9H). 实施例 14:
合成化合物（4S， 5R) -4-氟甲基 -5-对甲砜苯基 -2-羟基 -4,5-二氢噁唑： 在 250ml单口瓶中， 16g ( IS, 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基）苯基] -2-[ (Boc保护）氨基]小丙醇甲基磺酸酯溶于 150ml 四氢呋喃中， 加入 3.7g三乙胺， 加热升温至 60度反应 2小时， TLC监控反应完后， 旋干四氢呋 喃， 力 n i00ml,30ml水搅拌 10分钟后， 静置分液， 有机层用碳酸钠水溶液洗， 水洗后， 旋干得 产品 9.1g， HPLC检测纯度 95%。
LCMS: [M+l]274
HNMR (400MHz,CDC13) 58.01-8.03 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5,47-5.48 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.50-4.68 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.07 (s, 3H) 实施例 15:
合成化合物 （氟苯尼考胺） （1R, 2S)-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] -1-丙醇： 在 250ml单 口瓶中， 7g (4S， 5R) -4-氟甲基 -5-对甲砜苯基 -2-羟基 -4,5-二氢噁唑溶于 130ml甲醇中， 加 入 64ml 4N KOH水溶液， 加热至 70度回流 24小时， TLC监控反应完后， 减压整掉溶剂后， 用 二氯甲烷萃取， 有机层干燥后旋干得粗品， 粗品用异丙醇重结晶得 4.6g产品， HPLC检测纯度 为 95%, Chiral- HPLC检测 ee值 99.4%。。
[a] 20 D =-35.2 (c =2, CH30H) LCMS:[M+1] 248, [M+Na] 280 当以苯甲酰基为保护基团进行构型转换得到氟苯尼考胺的反应路线:
Figure imgf000015_0001
实施例 16:
合成化合物（1S， 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基）苯基] -2-[ (苯甲酰基）氨基] -1-丙醇： 在 250ml 单口瓶中，加入 12.4g ClS, 2S;>-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (；甲砜基;)苯基] -1-丙醇溶于 150g二氯甲烷中，加 入 7.6g三乙胺， 降温至零度以下， 称取 7.1g苯甲酰氯用 20g二氯甲烷稀释后滴加到反应液中， 滴加时控制反应液的问题在 0度以下， 滴完后在 0-10度反应 2小时， TLC监控， 反应完后， 加 80ml水淬灭反应， 析出白色固体， 减压蒸掉二氯甲烷溶剂， 固体过滤后， 滤饼用水洗 2次， 固 体烘干得 17.2g粗品， 粗品用异丙醇重结晶得 16.2g产品， HPLC纯度 95%。
LCMS:[M+1] 352 [M+Na] 374
HNMR (400MHz, DMSO-d6) 58.55-8.57 (m,lH) , 7.86-7.88 (m,2H), 7.68-7.73 (m,4H), 7.42-7.53 (m,3H), 6.04 (m,lH), 4.55-4.90 (m,3H), 4.35-4.42 (m,lH), 3.16(s,3H). 实施例 17:
合成化合物（4S， 5R) -4-氟甲基 -5-对甲砜苯基 -2-苯基 -4,5-二氢噁唑： 在 250ml三口瓶中， 15g ( IS, 2S) -3善 1-[4- (甲砜基) 苯基] -2-[ (苯甲酰基) 氨基] -1-丙醇溶于 150ml二氯甲烷 中， 加入 6.5g三乙胺， 降温至 0度， 称取 5.9g甲基磺酰氯， 滴加到溶液中， 控制反应温度在 15 度以下， 滴完后让反应液回到室温反应过夜， 反应完后， 加 50ml水淬灭反应， 搅拌 30分钟后， 静置分液，有机层用清水洗涤 2次，有机层旋干得粗品，粗品用乙醇重结晶得 12.1g产品， HPLC 检测含量 95%。
LCMS: [M+1] 334 [M+Na] 356
HNMR (400MHz, CDC13) 57.96-8.05 (m,4H), 7.45-7.57 (m,5H), 5.66-5.68 (m,lH), 4.56-4.85 (m,2H), 4.34-4.43 (m,lH), 3.05 (s,3H). 实施例 18:
合成化合物（4S， 5R) -4-氟甲基 -5-对甲砜苯基 -2-苯基 -4,5-二氢噁唑： 在 250ml三口瓶中， 15g ( IS, 2S) -3善 1-[4- (甲砜基) 苯基] -2-[ (苯甲酰基) 氨基] -1-丙醇溶于 150ml二氯甲烷 中， 加入 6.5g三乙胺， 降温至 0度， 称取 17.3g对甲基苯磺酰氯， 滴加到溶液中， 控制反应温度 在 15度以下， 滴完后让反应液回到室温反应过夜， 反应完后， 加 50ml水淬灭反应， 搅拌 30分 钟后， 静置分液， 有机层用清水洗涤 2次， 有机层旋干得粗品， 粗品用乙醇重结晶得 10.2g产 品， HPLC检测含量 96%。 实施例 19:
合成化合物 （氟苯尼考胺） （1R, 2S)-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] -1-丙醇： 在 250ml单 口瓶中， 10g (4S， 5R) -4-氟甲基 -5-对甲砜苯基 -2-苯基 -4,5-二氢噁唑溶于 30ml乙醇中， 加 入 50ml浓盐酸， 加热至 100度反应回流 8小时， TLC监控反应， 原料反应完后， 减压蒸掉乙醇， 剩下的水层用二氯甲烷萃取两次，水相旋干后加氨水， 析出大量的白色固体， 固体烘干得 6.6g 产品， HPLC检测 97%， Chiral- HPLC检测 ee值 99.5%。
[a] 20 D =-35.5 (c =2, CH30H) LCMS:[M+1] 248, [M+Na] 280 二氯乙酰基为保护基团进行构型转换得到氟苯尼考的反应路线:
Figure imgf000016_0001
Flrofenicol 实施例 20:
合成化合物 （1S， 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基） 苯基] -2-[ (二氯乙酰基） 氨基] -1-丙醇： 在 250ml单口瓶中， 加入 9.6g ClS, 2S;>-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (；甲砜基;)苯基]小丙醇溶于 50g甲醇中， 加 入 11.8g三乙胺， 加入 13.8g二氯乙酸甲酯， 加热至 50度反应 8小时， TLC监控， 反应完后， 减 压旋干甲醇， 加 20ml lN HCl 搅拌 20分钟后， 析出固体， 固体过滤烘干得 13. lg粗品， 粗品用 异丙醇重结晶得 12.2g产品， HPLC纯度 95%。
LCMS: [M+1] 358 360 [M+Na] 380 382 实施例 21 :
合成化合物 （4S， 5R) -2-二氯甲基 -4-氟甲基 -5-对甲砜苯基 -4,5-二氢噁唑： 在 250ml三口 瓶中， 12.5g ( IS, 2S) -3善 1-[4- (甲砜基) 苯基] -2-[ (二氯乙酰基) 氨基] -1-丙醇溶于 100g 二氯甲烷中， 加入 5.3g 三乙胺， 搅拌降温至 0度， 称取 4.8g甲基磺酰氯， 滴加到溶液中， 控制 反应温度在 15度以下， 滴完后让反应液回到室温反应过夜， 反应完后， 加 50ml水淬灭反应， 搅拌 10分钟后， 静置分液， 有机层用清水洗涤 2次， 有机层旋干得粗品， 粗品用异丙醇重结晶 得 9.6g产品， HPLC检测含量 97%。
LCMS: [M+1] 340 342 [M+Na] 362 364 实施例 22:
合成化合物 （4S， 5R) -2-二氯甲基 -4-氟甲基 -5-对甲砜苯基 -4,5-二氢噁唑： 在 250ml三口 瓶中， 8.2g ( IS, 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基) 苯基] -2-[ (二氯乙酰基) 氨基] -1-丙醇溶于 100g 二氯甲烷中， 加入 4.6g三乙胺， 搅拌降温至 0度， 称取 6.5g对甲基苯磺酰氯， 滴加到溶液中， 控制反应温度在 15度以下， 滴完后让反应液回到室温反应过夜， 反应完后， 加 40ml水淬灭反 应， 搅拌 10分钟后， 静置分液， 有机层用清水洗涤 2次， 有机层旋干得粗品， 粗品用乙醇重结 晶得 5.8g产品， HPLC检测含量 97%。 实施例 23:
合成化合物氟苯尼考： 称取 9.6g (4S， 5R) -2-二氯甲基 -4-氟甲基 -5-对甲砜苯基 -4,5-二氢 噁唑加入 100ml单口瓶中， 加入 50ml异丙醇， 20ml水， 加热至 80度回流 1小时， TLC监控反应， 反应完后， 加入 lg活性炭脱色 30分钟， 趁热过滤掉活性炭， 活性炭用热的异丙醇淋洗两次， 母液减压浓缩至异丙醇干后， 加水降温至 5度抽滤得粗品， 粗品用异丙醇和水重结晶得 9.2g产 品， HPLC检测得 98.6%。
Mp 152.3-154.6°C; [a] 20 D = -17.5 (c= 5, DMF)
Figure imgf000017_0001
实施例 24:
合成化合物氟苯尼考： 在 100ml单口瓶中， 5g氟苯尼考胺溶于 25ml甲醇中， 加入 6.1g三乙 胺，加入 7.2g二氯乙酸甲酯，加热至 50度反应 12小时， TLC监控反应完后，旋掉甲醇，加入 30ml 1 HC1搅拌反应 30分钟， 析出大量的白色固体， 固体过滤得粗品， 粗品用异丙醇和水的混合 溶剂重结晶得 6.5g产品， HPLC检测 98.4%。
Mp 152.5-154.4°C; [a] 20 D = -17.8 (c= 5, DMF)

Claims

WO 2015/157927 +π χ, , + _κ、 PCT/CN2014/075432 权 利 要 求 书
1、 氟苯尼考的合成方法， 包括如下步骤：
( 1 )将 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮溶于有机溶剂中， 加入氧化催化剂， 再加 入双氧水反应制备 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲砜基） 苯基] -1-丙酮；
(2) 将 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲砜基） 苯基] -1-丙酮、 （手性胺） RrNH2及碱溶解在溶剂中， 于 0-30 °C反应制备非对映异构体的手性氨基酮化合物， 所述非对映异构体的手性氨基酮化合 物经物理分离方法得到 R构型氨基酮化合物 1 : 1-R -2-0 M4- (甲砜基；)苯基]甲酰基氮丙啶；
Figure imgf000018_0001
化合物 1
其中， 《是 （S) -1-苯乙基或 （R) -1-苯乙基；
(3 )将 l-R -2-(RM4- (甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于有机溶剂， 降温后与负氢试剂及路 易斯酸反应得单一构型手性氨基醇化合物 2: (S)- [4- (甲砜基)苯基] [(R)-1-Rr氮丙啶 -2-基]甲醇；
Figure imgf000018_0002
化合物 2
(4) (S)- [4- (甲砜基；)苯基] [(R -l-R 氮丙啶 -2-基]甲醇与三乙胺氢氟酸盐在溶剂中加热反 应得到 (IS, 2S)- 3-氟 -1-[4- (甲砜基；)苯基] - 2-(Rr氨基； )-1-丙醇；
( 5 ) (IS, 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] ^-(R 氨基) -1-丙醇在溶剂中经 Pd/C加氢脱保护得 到 (1S, 2S 2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基；)苯基] -1-丙醇；
(6) (IS, 2S)-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] -1-丙醇经酰化反应，羟基磺酸酯化关环进行 构型转换反应制备化合物 3， 化合物 3经水解酰化得到氟苯尼考；
Figure imgf000018_0003
化合物 3
其中， R2是苯基或二氯甲基或羟基。 2、 根据权利要求 1所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 所述步骤（6) 的酰化反应 是： 在溶剂中， （IS, 2S)-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] -1-丙醇与酰化试剂和碱按照摩尔比 1 : 1.0-3.0: 1.2-4.0在于 0-30°C条件下反应 2-10小时；
所述溶剂选自甲醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷和 1， 2-二氯乙烷中的一种或一种以 上的混合物；
所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 三乙胺、 二异丙基乙胺和吡啶； 所述酰化试剂选自苯甲酰氯、 苯甲酸甲酯、 苯甲酸乙酯、 Boc酸酐、 二氯乙酸甲酯和二氯 乙酸乙酯。
3、 根据权利要求 1所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 所述步骤（6) 的环化反应 是： 在溶剂中， 原料物、 磺酸酯化试剂和碱按照摩尔 1 : 1.0-3.0: 1.2-5.0于 0-50°C条件下反应 2-16 小时；
所述原料物是步骤（6)的 (lS, 2S)-2-氨基 -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] -1-丙醇经酰化反应所得 的产物；
所述溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 1,2-二氯乙烷和四氢呋喃；
所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 三乙胺、 二异丙基乙胺和吡啶。
4、 根据权利要求 1所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （1 ) 的反应是： 在溶剂中， 氧化催化剂存在条件下， 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮与双氧水按照摩 尔比 1 :2- 10于 20-60 V条件下反应 6-24小时；
所述的溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇和乙腈；
所述氧化催化剂选自重铬酸钾、 三氧化铬、 二氧化锰、 三氯化铁、 二水钨酸钠、 三氧化 钼、 氧化铝、 氧化铁、 醋酸、 二氯乙酸、 三氯乙酸、 三氟乙酸和硼酸。
5、 根据权利要求 1所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 所述步骤（2) 中， 2-溴 -3- ϋ-1-[4- (甲砜基） 苯基] -1-丙酮、 Rr t和碱按照摩尔比 1 : 1.0-1.5:2.0-3.0反应 2-6小时；
所述溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 甲醇和乙醇， 溶剂与反应物质量比为 5-20: 1；
所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 三乙胺、 二异丙基乙胺和吡啶。
6、 根据权利要求 1所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 所述步骤（2) 中所述的物 理分离方法是柱层析分离法或重结晶法；
所述的柱层析以 100-400目硅胶为层析柱填料， 以乙酸乙酯和石油醚按照体积比 1 : 10-1 : 1 的混合溶液为淋洗液； 所述的重结晶法使用的溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 甲苯、 二甲苯、 甲 醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈、 丙酮、 乙酸乙酯中的一种几种的混合物。
7、 根据权利要求 6所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 还包括收集重结晶后残留 母液并经自消旋处理后重新分离制备所需 R构型产物的步骤。
8、 根据权利要求 1所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 步骤 （3 ) 中所述的 l-Ri -2-(R)-[4- (甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶与负氢试齐 IJ、 路易斯酸的反应摩尔比为 1 :0.5-2.0:0.5-1.5， 反应温度 -50-10°C，
所述的负氢试剂选自 NaBH4、 KBH4、 B2H6、 LiAl(OCH3)3H和 LiAl (O t-Bu)3H;
所述的路易斯酸选自 CeCl3、 TiCl4、 CoCl2、 NiCl2和 ZnCl2 ;
所述的有机溶剂选自：
a. 甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种或几种的混合物， 或
b. 二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氢呋喃、 二氧六环溶剂中的一种， 或
c. b组溶剂中的任意一种与 a组溶剂中任意一种的混合物。
9、 根据权利要求 1所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （4) 中化合物 2 与三乙胺氢氟酸盐反应摩尔比 1 : 1.2-10， 反应温度 50-110°C ;
所述溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 1,2-二氯甲烷、 四氢呋喃、 二氧六环、 氯苯、 甲苯、 二甲苯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 异丙醚、 二氯乙醚、 MP、 DMF和 DMSO， 溶剂与化合物 2 质量比为 3-15: 1。
10、 根据权利要求 1所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （5 ) 中 (1S, 2S) -3-氟 -1-[4- (甲砜基)苯基] ^-(Rr氨基) -1-丙醇与 Pd/C的质量比为 1 :0.02-0.1， 反应压力 l-10atm， 温度 20-50 °C ;
所述的 Pd/C是碳担载的 Pd催化剂， 其中 Pd质量百分含量为 5%~10%；
所述的溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 四氢呋喃和乙酸。
11、根据权利要求 1所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 还包括 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲 硫基） 苯基] -1-丙酮的制备， 包括如下步骤：
(a) 将三氯化铝、 3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中， 控制液温在 -5-10 °C之间滴加苯甲硫 醚， 0-50 °C下反应得到 3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮；
(b)将 3-氯 -1-[4- (甲硫基）苯基] -1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中， 保持液温在 -5-10 V 之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液， 滴完后 -5-40 °C下反应得到 2-溴 -3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯 基] -1-丙酮。
12、 根据权利要求 11所述的氟苯尼考的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （a) 中 3-氯丙 酰氯、 三氯化铝、 苯甲硫醚的摩尔比为 1:1.0-1.6:1.0-1.5， 反应时间 1-4小时。
13、根据权利要求 11所述的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，所述步骤（b)中 3-氯 -1-[4- (甲硫基） 苯基] -1-丙酮与溴的摩尔比为 1:1.0-1.3， 反应时间 0.5-5小时。
PCT/CN2014/075432 2014-04-16 2014-04-16 氟苯尼考的合成方法 WO2015157927A1 (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112016017141-1A BR112016017141B1 (pt) 2014-04-16 2014-04-16 Método de síntese de florfenicol
EP14889255.7A EP3133061B1 (en) 2014-04-16 2014-04-16 Florfenicol synthesizing method
MX2016009505A MX371184B (es) 2014-04-16 2014-04-16 Método para sintetizar florfenicol.
PCT/CN2014/075432 WO2015157927A1 (zh) 2014-04-16 2014-04-16 氟苯尼考的合成方法
US15/206,553 US9951000B2 (en) 2014-04-16 2016-07-11 Florfenicol synthesizing method

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2014/075432 WO2015157927A1 (zh) 2014-04-16 2014-04-16 氟苯尼考的合成方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/206,553 Continuation-In-Part US9951000B2 (en) 2014-04-16 2016-07-11 Florfenicol synthesizing method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015157927A1 true WO2015157927A1 (zh) 2015-10-22

Family

ID=54323364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2014/075432 WO2015157927A1 (zh) 2014-04-16 2014-04-16 氟苯尼考的合成方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9951000B2 (zh)
EP (1) EP3133061B1 (zh)
BR (1) BR112016017141B1 (zh)
MX (1) MX371184B (zh)
WO (1) WO2015157927A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111500652A (zh) * 2019-01-30 2020-08-07 苏州引航生物科技有限公司 一种制备氟苯尼考的方法
CN114262291A (zh) * 2022-01-04 2022-04-01 重庆医科大学 一种阿伐可泮的合成方法
CN116574032A (zh) * 2023-07-13 2023-08-11 山东国邦药业有限公司 一种二氯乙腈的合成方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10767164B2 (en) 2017-03-30 2020-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation
CN109776365A (zh) * 2017-11-14 2019-05-21 江苏恒盛药业有限公司 一种采用微通道反应器连续化制备氟化试剂和氟化物的方法
CN109928901B (zh) * 2017-12-15 2020-12-11 上海医药工业研究院 一种氟苯尼考中间体的合成方法
CN107986991A (zh) * 2017-12-18 2018-05-04 湖南国发精细化工科技有限公司 N-氯甲酰基-n[(4-三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯的合成方法
CN109655551A (zh) * 2019-01-28 2019-04-19 扬州大学 一种高效同时检测禽蛋、禽肉及猪肉中甲砜霉素、氟苯尼考和氟苯尼考胺多残留的分析方法
CN116041271A (zh) * 2022-12-29 2023-05-02 山东微研生物科技有限公司 一种氟苯尼考中间体的制备方法
CN117466787B (zh) * 2023-12-28 2024-03-22 山东国邦药业有限公司 一种氟苯尼考中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0500177A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 ZAMBON GROUP S.p.A. Process for the preparation of trans-(5R)-2,4,5-trisubstituted 2-oxazolines
WO1994014764A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 Schering Corporation Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol, chloramphenicol and oxazoline intermediates
CN102827042A (zh) * 2012-09-17 2012-12-19 湖北美天生物科技有限公司 氟苯尼考的手性合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5789599A (en) * 1994-05-06 1998-08-04 Drexel University Aziridine compounds, methods of preparation and reactions thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0500177A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 ZAMBON GROUP S.p.A. Process for the preparation of trans-(5R)-2,4,5-trisubstituted 2-oxazolines
WO1994014764A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 Schering Corporation Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol, chloramphenicol and oxazoline intermediates
CN102827042A (zh) * 2012-09-17 2012-12-19 湖北美天生物科技有限公司 氟苯尼考的手性合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LU , QINGLIANG ET AL.: "Synthesis of Florfenicol", CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS, vol. 41, no. 7, 31 July 2010 (2010-07-31), pages 481 - 484 *
See also references of EP3133061A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111500652A (zh) * 2019-01-30 2020-08-07 苏州引航生物科技有限公司 一种制备氟苯尼考的方法
CN111500652B (zh) * 2019-01-30 2024-03-26 苏州引航生物科技有限公司 一种制备氟苯尼考的方法
CN114262291A (zh) * 2022-01-04 2022-04-01 重庆医科大学 一种阿伐可泮的合成方法
CN114262291B (zh) * 2022-01-04 2023-05-19 重庆医科大学 一种阿伐可泮的合成方法
CN116574032A (zh) * 2023-07-13 2023-08-11 山东国邦药业有限公司 一种二氯乙腈的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3133061A4 (en) 2017-08-30
BR112016017141B1 (pt) 2022-12-13
EP3133061C0 (en) 2024-03-20
US9951000B2 (en) 2018-04-24
BR112016017141A2 (pt) 2020-11-10
US20160318859A1 (en) 2016-11-03
EP3133061B1 (en) 2024-03-20
EP3133061A1 (en) 2017-02-22
MX371184B (es) 2020-01-21
MX2016009505A (es) 2016-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2015157927A1 (zh) 氟苯尼考的合成方法
WO2020147861A1 (zh) 一种β-三氟甲基酰胺类化合物的电化学制备方法
JP6699979B2 (ja) シロドシンおよびその中間体の合成方法ならびに結晶フォーム
US20090099366A1 (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CN112321602A (zh) 一种瑞卢戈利药物中间体的制备方法
CN105801572B (zh) 一种利伐沙班的制备方法
US10927095B2 (en) Processes for the preparation of Niraparib and intermediates thereof
WO2017080414A1 (zh) 西洛多辛中间体的制备方法
Li et al. An efficient enantioselective synthesis of florfenicol via a vanadium-catalyzed asymmetric epoxidation
CN110741005A (zh) 用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法
CN103936638B (zh) 氟苯尼考的合成方法
WO2007025481A1 (en) Process for preparing (s)-n-ethyl-n-methyl-3-[1-(dimethylamino) ethyl]-phenyl carbamate and tartrate thereof
MXPA04008109A (es) Metodo para preparar cloruro de bencisoxasol metano sulfonilo y su amidacion para formar zonisamida.
JP2022510736A (ja) 大環状化合物とその使用
CA2594680A1 (en) Production method of optically active cyclohexane ether compounds
EP2989082A1 (en) Novel synthetic process to 8-chloro-1-methyl-benzo[d]azepine, novel intermediates and the production thereof
CN109851534B (zh) 一种氟苯尼考中间体的合成方法
CN111410654A (zh) 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成
CN103288813A (zh) 一种阿瑞匹坦的制备方法
CN111499575B (zh) 一种制备氯卡色林的方法
CN113493388B (zh) 一种盐酸布替萘芬的合成方法
CA2277242A1 (en) Process for pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds
WO2023033097A1 (ja) 複素環スルホンアミド誘導体の製造方法、およびその合成中間体
CN109928901B (zh) 一种氟苯尼考中间体的合成方法
CN117466796A (zh) 一种((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14889255

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014889255

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014889255

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2016/009505

Country of ref document: MX

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112016017141

Country of ref document: BR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112016017141

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20160724

ENPC Correction to former announcement of entry into national phase, pct application did not enter into the national phase

Ref document number: 112016017141

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 1.3 NA RPI NO 2431 DE 08/08/2017 POR TER SIDO INDEVIDA.

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01E

Ref document number: 112016017141

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Free format text: APRESENTAR O CONTEUDO DO RELATORIO DESCRITIVO, DAS REIVINDICACOES E DO RESUMO DE ACORDO COM A INSTRUCAO NORMATIVA NO 31.

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112016017141

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20160724