CN116041271A - 一种氟苯尼考中间体的制备方法 - Google Patents
一种氟苯尼考中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116041271A CN116041271A CN202211707218.1A CN202211707218A CN116041271A CN 116041271 A CN116041271 A CN 116041271A CN 202211707218 A CN202211707218 A CN 202211707218A CN 116041271 A CN116041271 A CN 116041271A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- florfenicol intermediate
- preparing
- amount
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N Dichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)C#N STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- -1 1, 1-dichloro methyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- CIAZEFCFQFQJLB-VHSXEESVSA-N (1R,2S)-2-amino-1-(4-methylsulfonylphenyl)propane-1,3-diol Chemical compound CS(=O)(=O)c1ccc(cc1)[C@@H](O)[C@@H](N)CO CIAZEFCFQFQJLB-VHSXEESVSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)C(F)(F)F BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010801 foot rot Diseases 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical group FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法，属于药物合成的技术领域。本发明将化合物Ⅰ（(2R,3S)‑2‑氨基‑3‑羟基‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)丙酸乙酯）在还原剂作用下进行还原反应制得化合物Ⅱ（(1R,2S)‑2‑氨基‑1‑(4‑(甲磺酰基)苯基)丙烷‑1,3‑二醇）；然后再经过环合反应制备获得化合物Ⅲ（(4R,5R)‑2‑(1,1‑二氯甲基)‑4‑羟甲基‑5‑(4‑甲磺酰基苯基)‑4,5‑恶唑啉）。本发明提供的氟苯尼考中间体的制备方法起始原料简单易得，仅通过还原及环合的步骤即可获得产物。同时在进行多批放大试验后，产物的收率及纯度均保持稳定，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。
背景技术
氟苯尼考又名氟甲砜霉素，是目前常用的一种兽用抗生素，抗菌谱广，抑菌作用强，最小抑菌浓度（MIC）低，抗菌效果是氯霉素、甲砜霉素的15-20倍，饲料给药后60分钟，组织中药物浓度可达峰值，能迅速控制病情，安全性高、无毒、无残留等特点，无潜在致再生障碍性贫血的隐患，适合规模化大型养殖场使用，主要用于治疗巴斯德氏菌和嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病。对梭杆菌引起的牛腐蹄病有较好疗效。亦用于敏感菌所致的猪、鸡传染病及鱼的细菌性疾病。
氟苯尼考的合成工艺路线较多，最主要的合成方法为以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯（CAS：36983-12-7）为原料，经硼氢化钾还原、二氯乙腈环合，反应得到环合物恶唑啉，也称为(4R,5R)-2-(1,1-二氯甲基)-4-羟甲基-5-(4-甲发砜基苯基)-4,5-恶唑啉；最后环合物恶唑啉经Ishikawa试剂氟化，然后水解制得氟苯尼考。在美国专利US5382673中公开了上述的合成方法，但是制备流程较为复杂。首先Ishikawa试剂的制备需要在反应釜中加入二氯甲烷与二乙胺均匀后，10℃以下缓慢通入六氟丙烯，室温搅拌18小时才可以获得Ishikawa试剂。其次需要将环合物恶唑啉与lshikawa试剂在100℃左右氟化2小时回收溶剂；将产物加到醋酸钠、异丙醇水溶液中回流4小时，水解后回收溶剂，浓缩、结晶、离心，精制而得成品。虽然该工艺收率可以达到82.1%，但是由于制备过程复杂，因此限制了工业化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的氟苯尼考中间体制备过程复杂的问题，本发明提供一种氟苯尼考中间体的制备方法，以(2R,3S)-2-氨基-3-羟基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酸乙酯为起始原料，经还原和环合反应制备得到氟苯尼考中间体。
本发明的技术方案如下：
一种氟苯尼考中间体的制备方法，反应式如下：
化合物Ⅰ（(2R,3S)-2-氨基-3-羟基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酸乙酯）在还原剂作用下进行还原反应制得化合物Ⅱ（(1R,2S)-2-氨基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙烷-1,3-二醇）；然后再经过环合反应制备获得化合物Ⅲ（(4R,5R)-2-(1,1-二氯甲基)-4-羟甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)-4,5-恶唑啉）。
还原剂选自硼氢化钾或者硼氢化钠中的一种。
具体方法如下：
（1）还原反应
取化合物Ⅰ，加入溶剂搅拌溶清后将反应液降温至-10~0℃；然后分次加入还原剂，控制反应液温度不超过5℃；加完还原剂后，0~5℃搅拌0.5~1h；然后将反应液升温反应；TLC监测化合物Ⅰ反应完全；反应结束后，回收溶剂，回收毕，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，萃取分液；有机相经无水硫酸钠干燥后蒸干，得化合物Ⅱ。
（2）环合反应
将化合物Ⅱ溶于醇类溶剂中，然后加入浓盐酸，搅拌均匀后加入二氯乙腈；然后升温反应，TLC监测化合物Ⅱ反应完全；反应结束后向反应液中加入水搅拌析晶0.5~1h；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得氟苯尼考中间体（化合物Ⅲ）。
优选的，还原剂的用量为以化合物Ⅰ投料量计1~2mol/mol。
优选的，还原反应的溶剂为无水乙醇；无水乙醇的用量为以化合物Ⅰ投料量计5~10mL/g。
优选的，还原反应温度为15~60℃。
优选的，二氯乙腈投料量为以化合物Ⅱ投料量计1.1~1.5mol/mol。
优选的，甲醇用量为以化合物Ⅱ投料量计3~5mL/g。
优选的，环合反应温度为35~60℃。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的氟苯尼考中间体的制备方法简单，起始原料简单易得，仅通过还原及环合的步骤即可获得产物。同时在进行多批放大试验后，产物的收率及纯度均保持稳定，适宜工业化生产。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
一种氟苯尼考中间体的制备方法，具体方法如下：
（1）还原反应
取化合物Ⅰ10.0g，加入无水乙醇50mL搅拌溶清，然后将反应液降温至-10℃；之后分4次加入硼氢化钾2.82g，控制反应液温度不超过5℃；加完硼氢化钾后，0~5℃搅拌0.5h；然后将反应液升温至40~45℃反应；TLC监测化合物Ⅰ反应完全；反应结束后，回收溶剂，回收毕，加入饱和氯化铵水溶液50mL和乙酸乙酯50mL，萃取分液；水相用20mL×2的乙酸乙酯反萃两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后蒸干，得化合物Ⅱ 8.15g，收率95.4%；HPLC：99.64%（面积归一）。
（2）环合反应
将化合物Ⅱ 8.0g溶于甲醇30mL中，然后加入浓盐酸0.8g，搅拌均匀后加入二氯乙腈4.3g；然后升温至45~50℃反应，TLC监测化合物Ⅱ反应完全；反应结束后向反应液中加入水60mL搅拌析晶1h；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得化合物Ⅲ 10.14g，收率91.9%，HPLC：98.44%（面积归一）。
实施例2
一种氟苯尼考中间体的制备方法，具体方法如下：
（1）还原反应
取化合物Ⅰ10.0g，加入无水乙醇100mL搅拌溶清，然后将反应液降温至-10℃；之后分4次加入硼氢化钠2.60g，控制反应液温度不超过5℃；加完硼氢化钠后，0~5℃搅拌0.5h；然后将反应液升温至50~60℃反应；TLC监测化合物Ⅰ反应完全；反应结束后，回收溶剂，回收毕，加入饱和氯化铵水溶液50mL和乙酸乙酯50mL，萃取分液；水相用20mL×2的乙酸乙酯反萃两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后蒸干，得化合物Ⅱ 7.96g，收率93.2%；HPLC：99.06%（面积归一）。
（2）环合反应
将化合物Ⅱ 7.5g溶于甲醇30mL中，然后加入浓盐酸1.1g，搅拌均匀后加入二氯乙腈5.0g；然后升温至55~60℃反应，TLC监测化合物Ⅱ反应完全；反应结束后向反应液中加入水60mL搅拌析晶1h；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得化合物Ⅲ 9.34g，收率90.3%，HPLC：98.56%（面积归一）。
实施例3
一种氟苯尼考中间体的制备方法，具体方法如下：
（1）还原反应
取化合物Ⅰ100.0g，加入无水乙醇500mL搅拌溶清，然后将反应液降温至-10℃；之后分6次加入硼氢化钾28.2g，控制反应液温度不超过5℃；加完硼氢化钾后，0~5℃搅拌1h；然后将反应液升温至45~50℃反应；TLC监测化合物Ⅰ反应完全；反应结束后，回收溶剂，回收毕，加入饱和氯化铵水溶液500mL和乙酸乙酯500mL，萃取分液；水相用150mL×3的乙酸乙酯反萃三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后蒸干，得化合物Ⅱ 81.6g，收率95.6%；HPLC：99.60%（面积归一）。
（2）环合反应
将化合物Ⅱ 80.0g溶于甲醇400mL中，然后加入浓盐酸9.6g，搅拌均匀后加入二氯乙腈43.0g；然后升温至50~55℃反应，TLC监测化合物Ⅱ反应完全；反应结束后向反应液中加入水800mL搅拌析晶1h；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得化合物Ⅲ 100.4g，收率91.0%，HPLC：98.79%（面积归一）。
尽管通过优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，反应式如下：
；
具体制备方法如下：
（1）还原反应
取化合物Ⅰ，加入溶剂搅拌溶清后将反应液降温至-10~0℃；然后分次加入硼氢化钾或者硼氢化钠作为还原剂，控制反应液温度不超过5℃；加完还原剂后，0~5℃搅拌0.5~1h；然后将反应液升温反应；TLC监测化合物Ⅰ反应完全；反应结束后，回收溶剂，回收毕，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，萃取分液；有机相经无水硫酸钠干燥后蒸干，得化合物Ⅱ；
（2）环合反应
将化合物Ⅱ溶于醇类溶剂中，然后加入浓盐酸，搅拌均匀后加入二氯乙腈；然后升温反应，TLC监测化合物Ⅱ反应完全；反应结束后向反应液中加入水搅拌析晶0.5~1h；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得氟苯尼考中间体。
2.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，还原剂的用量为以化合物Ⅰ投料量计1~2mol/mol。
3.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，还原反应的溶剂为无水乙醇。
4.如权利要求3所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，无水乙醇的用量为以化合物Ⅰ投料量计5~10mL/g。
5.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，还原反应温度为15~60℃。
6.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，二氯乙腈用量为以化合物Ⅱ投料量计1.1~1.5mol/mol。
7.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，甲醇用量为以化合物Ⅱ投料量计3~5mL/g。
8.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，环合反应温度为35~60℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211707218.1A CN116041271A (zh) | 2022-12-29 | 2022-12-29 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211707218.1A CN116041271A (zh) | 2022-12-29 | 2022-12-29 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116041271A true CN116041271A (zh) | 2023-05-02 |
Family
ID=86128735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211707218.1A Pending CN116041271A (zh) | 2022-12-29 | 2022-12-29 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116041271A (zh) |
Citations (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101020666A (zh) * | 2006-12-12 | 2007-08-22 | 柯保桂 | 氟苯尼考中间体的制备 |
| CN101550110A (zh) * | 2009-06-12 | 2009-10-07 | 张家港市恒盛药用化学有限公司 | D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇的制备方法 |
| CN101812000A (zh) * | 2009-11-10 | 2010-08-25 | 张家港市恒盛药用化学有限公司 | 甲砜霉素的制备方法 |
| US20110166359A1 (en) * | 2008-07-30 | 2011-07-07 | Paquette Leo A | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| CN103254147A (zh) * | 2013-04-19 | 2013-08-21 | 浙江科技学院 | 一种d-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-（甲砜基）苯基]-4-噁唑甲醇的制备方法 |
| CN103570638A (zh) * | 2013-11-07 | 2014-02-12 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体环合物的合成方法 |
| CN103694188A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-02 | 江苏恒盛药业有限公司 | 氟苯尼考噁唑啉中间体的制备方法 |
| US20160318859A1 (en) * | 2014-04-16 | 2016-11-03 | Masteam Bio-Tech Co. Ltd. | Florfenicol synthesizing method |
| CN107417585A (zh) * | 2017-06-22 | 2017-12-01 | 浙江海翔川南药业有限公司 | 一种药物中间体的合成方法 |
| CN110218199A (zh) * | 2019-07-09 | 2019-09-10 | 京山瑞生制药有限公司 | 一种氟苯尼考环合物中间体的制备方法 |
| CN113248412A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-08-13 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种氟苯尼考的制备方法 |
| CN113402475A (zh) * | 2021-06-07 | 2021-09-17 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
| CN114634459A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-06-17 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
| CN115073333A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-09-20 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种基于活性铜分子筛的消旋方法 |
-
2022
- 2022-12-29 CN CN202211707218.1A patent/CN116041271A/zh active Pending
Patent Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101020666A (zh) * | 2006-12-12 | 2007-08-22 | 柯保桂 | 氟苯尼考中间体的制备 |
| US20110166359A1 (en) * | 2008-07-30 | 2011-07-07 | Paquette Leo A | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| CN102131772A (zh) * | 2008-07-30 | 2011-07-20 | 英特威国际有限公司 | 用作氟苯尼考的中间体的*唑啉-保护的氨基二醇化合物的制备方法 |
| CN101550110A (zh) * | 2009-06-12 | 2009-10-07 | 张家港市恒盛药用化学有限公司 | D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇的制备方法 |
| CN101812000A (zh) * | 2009-11-10 | 2010-08-25 | 张家港市恒盛药用化学有限公司 | 甲砜霉素的制备方法 |
| CN103254147A (zh) * | 2013-04-19 | 2013-08-21 | 浙江科技学院 | 一种d-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-（甲砜基）苯基]-4-噁唑甲醇的制备方法 |
| CN103570638A (zh) * | 2013-11-07 | 2014-02-12 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体环合物的合成方法 |
| CN103694188A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-02 | 江苏恒盛药业有限公司 | 氟苯尼考噁唑啉中间体的制备方法 |
| US20160318859A1 (en) * | 2014-04-16 | 2016-11-03 | Masteam Bio-Tech Co. Ltd. | Florfenicol synthesizing method |
| CN107417585A (zh) * | 2017-06-22 | 2017-12-01 | 浙江海翔川南药业有限公司 | 一种药物中间体的合成方法 |
| CN110218199A (zh) * | 2019-07-09 | 2019-09-10 | 京山瑞生制药有限公司 | 一种氟苯尼考环合物中间体的制备方法 |
| CN113248412A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-08-13 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种氟苯尼考的制备方法 |
| CN113402475A (zh) * | 2021-06-07 | 2021-09-17 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
| CN114634459A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-06-17 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
| CN115073333A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-09-20 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种基于活性铜分子筛的消旋方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102405650B1 (ko) | 트레프로스티닐의 염 | |
| FR2951171A1 (fr) | Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation | |
| CS220790B2 (en) | Method of separation of the -6-methoxy-alpha-methyl-2-naphtalene vinegar acid from the mixtures of the a/-/-6-methoxy-alpha-methyl-2/naphtalene vinegar acid or salts thereof | |
| CN105330609B (zh) | 一种制备lcz696的方法 | |
| CN108473524B (zh) | 一种泰拉霉素的制备方法及其中间体 | |
| CN110372487B (zh) | 一种3-羟基丁酸钠产品及其制备方法 | |
| CH639369A5 (fr) | Benzamides heterocycliques substitues et leurs procedes de preparation. | |
| CN116041271A (zh) | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 | |
| CN115304526B (zh) | 一种水溶性氟苯尼考前药及其制备方法 | |
| CN108314696B (zh) | 2-羟基-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖结晶母液的利用方法 | |
| CN108997377B (zh) | 一种e型7-atca的制备方法 | |
| CN101883486B (zh) | 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法 | |
| CN116410161A (zh) | 一种精制呋塞米的方法 | |
| CN112341510A (zh) | 倍他米松的制备方法 | |
| CN112457353A (zh) | 一种β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法 | |
| JPS6014026B2 (ja) | パンテテイン−ｓ−スルホン酸及びその塩の製造法 | |
| CN105523957A (zh) | 一锅法制备拉科酰胺的方法 | |
| JPH01175956A (ja) | 光学的に純粋な３−ヒドロキシ酸類の精製法 | |
| CN115093392B (zh) | 一种r-硫辛酸的制备方法 | |
| CN113549039B (zh) | 一种吗替麦考酚酯杂质a的制备方法 | |
| CN115448912B (zh) | 泊沙康唑中间体的制备方法 | |
| CN110845354B (zh) | 一种西司他丁钠中间体的制备方法 | |
| JPH06340599A (ja) | 光学活性２−アミノ酪酸の製法 | |
| EP3771480A1 (en) | Continuous process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin | |
| CN114751846A (zh) | 一种氟苯尼考的缬氨酸脂盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |