CN101883486B - 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用非色谱提纯法制备R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的方法。特别地，本发明涉及通过结晶法拆分R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺是有用的中间体，用于制备R-(-)-棉酚和乙酸R-(-)-棉酚共晶。乙酸R-(-)-棉酚及其共晶可用于诱导细胞凋亡，并可用于敏化细胞，以诱导凋亡性细胞死亡。

Description

制备R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的方法
技术领域
本发明涉及利用非色谱提纯法制备R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的方法。特别地，本发明涉及通过结晶法拆分R-和S-棉酚L-苯丙氨醇。R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺是有用的中间体，用于制备R-(-)-棉酚和乙酸R-(-)-棉酚共晶。乙酸R-(-)-棉酚及其共晶可用于诱导细胞凋亡，并用于敏化细胞，以诱导凋亡性细胞死亡。 
背景技术
US 2005/0234135 A1披露了乙酸共晶形式的R-(-)-棉酚及其作为抗凋亡性Bcl-2族蛋白质的抑制剂的应用。通过抑制抗凋亡性Bcl-2族蛋白质，R-(-)-棉酚使细胞对凋亡诱导剂敏感；在一些情况下，它本身就诱导凋亡。由于R-(-)-棉酚及其乙酸共晶在治疗癌症及其他疾病上具有应用潜力，所以需要开发实用的合成路线，以生产大量此种药用物质。 
发明内容
本发明要解决的问题是提供高纯R-(-)-棉酚及其乙酸共晶的获取方法。 
本发明基于以下意外发现：从包含乙腈和水的溶剂体系中，可以分离出高非对映异构纯的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。这就不需要色谱拆分了，而且更易于大规模生产R-棉酚L-苯丙氨醇二亚胺，最终是更易于大规模生产R-(-)-棉酚及其乙酸共晶。 
具体实施方式
本发明涉及利用非色谱提纯法制备R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的方法。特别地，本发明涉及通过结晶法在包含乙腈和水的溶剂体系中拆分R-和S-棉酚L-苯丙氨醇。 
申请人发现，通过R-和S-棉酚席夫碱及其互变异构体的混合物进行结晶来提供基本上不含S-异构体的R-异构体非常困难，且结果无法预料。为此， 对溶剂体系进行筛选，以期找到一种可用于拆分R-和S-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺的溶剂。这些研究未能成功地找到适合生产基本上不含S-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺的R-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺的条件。诸如1∶2二氯甲烷∶异丙醇、1∶1二氯甲烷∶异丙醇、1∶2二氯甲烷∶甲醇、1∶5∶1.5二氯甲烷∶己烷∶庚烷、2∶1甲醇∶己烷、2∶1乙醇∶己烷、甲苯、1∶1甲苯∶庚烷、乙腈、10∶1乙腈∶水、叔丁基甲基醚和叔丁基甲基醚∶庚烷等溶剂体系，可以发生有利于R-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺的非对映体中度富集。在诸如1∶2二氯甲烷∶乙醇和2∶1甲醇∶水这样的溶剂体系中，不发生非对映体富集。在2∶1二氯甲烷∶异丙醇和2∶1水∶四氢呋喃中，没有观察到晶体的形成。在1∶2二氯甲烷∶异丙醇中连续进行三次结晶并没有显著提高非对映体的比例。这些数据参见实施例2。 
还做了一些以拆分R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺为目的的实验。尝试在诸如甲醇、异丙醇、丙酮、甲苯、乙腈、1∶1甲苯∶庚烷、2∶1叔丁基甲基醚∶庚烷、2∶1甲醇∶己烷、1∶1二氯甲烷∶己烷、5∶1四氢呋喃∶水和1∶1甲醇∶水等溶剂体系中进行结晶结果是，或者并未提高非对映异构纯度，或者并未形成晶体。相反，在5∶1乙腈∶水中进行结晶的结果，是惊人地提高了有利于R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的非对映异构纯度。此意外发现经深入研究后，得到了制备R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的新颖、可再现的方法。这些数据参见实施例4-8。 
在一个实施方式中，R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺是用包括以下步骤的方法自R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的混合物制备的：使所述混合物在包含乙腈和水的溶剂体系中进行结晶，然后分离基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。在一个实施方式中，结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺是通过过滤分离的。在另一个实施方式中，结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺是通过离心分离的。 
在一个实施方式中，用来结晶基本上不含S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的溶剂体系包括比例为约10∶1-约5∶2的乙腈和水。在另一个实施方式中，用来结晶基本上不含S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的溶剂体系包括比例为约5∶1的乙腈和水。在另一个实施方式中，用来结晶基本上不含S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的溶剂体系包括比例为约5∶1.5的乙腈和水。在另一个实施方式中，用来 结晶基本上不含S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的溶剂体系包括比例为约5∶2的乙腈和水。在又一个实施方式中，用来结晶基本上不含S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的溶剂体系包括比例为5∶1的乙腈和水。 
在一个实施方式中，对结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺重结晶一次或多次，直至达到所需纯度水平。在又一个实施方式中，在包含乙腈和水的溶剂体系中对结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺进行重结晶。 
在一个实施方式中，用包含乙腈和水的溶剂体系对分离出来的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺洗涤一次或多次。在一个实施方式中，用包含比例为约10∶1-约5∶2的乙腈和水的溶剂体系洗涤分离出来的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。在又一个实施方式中，用包含比例为约5∶1的乙腈和水的溶剂体系洗涤分离出来的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。在又一个实施方式中，用包含比例为5∶1的乙腈和水的溶剂体系洗涤分离出来的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。在又一个实施方式中，对结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺进行真空干燥。 
在一个实施方式中，结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的纯度约为89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％。 
在一个实施方式中，结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺包含约11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。 
在一个实施方式中，R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺通过以下步骤制备：a)在乙腈中使棉酚与L-苯丙氨醇缩合，得到R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的混合物；b)在棉酚与L-苯丙氨醇之间的反应完成时，向反应混合物中加水，得到结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺；以及c)分离出基本上不含S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。在又一个实施方式中，在加水之前将反应混合物加热至约50℃。在又一个实施方式中，在加水之后将反应混合物冷却至约5℃。在又一个实施方式中，通过过滤或离心分离结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。 
本文所用术语“棉酚”是指包含以下结构的化合物或其互变异构体的组合 物： 
棉酚可得自诸多来源中的任何一种，比如棉属植物，例如棉籽或植株的其他部分。各棉属植物在棉酚总含量和棉酚光学活性方面都有很大不同。虽然许多棉属植物包含约50％R-棉酚和50％S-棉酚，但研究发现，也有一些棉属植物包含较高水平的(S)-棉酚[例如陆地棉(Gossypium hirsutum)、亚洲棉(G.arboreum)、黄褐棉(G.mustelinum)、异常棉(G.anomalum)、拟似棉(G.gossypioides)、绿顶棉(G.capatis-viridis)(最高含约97％(S)-棉酚)]或较高水平的(R)-棉酚[例如海岛棉(G.barbadense)、达尔文棉(G.darwinii)、斯特提棉(G.sturtianjm)、亚雷西棉(G.areysianum)、长萼棉(G.longicalyx)、哈克尼西棉(G.harknessii)、皱壳棉(G.costulatum)(最高含约65％(S)-棉酚)]。参见例如Hua等，Contraception 37：239页(1998年)；Cass等，J.Agric.Food Chem.52：5822页(2004年)；Stipanovic等，J.Agric.Food Chem.53：6266页(2005年)；Stipanovic等，2005Beltwide Cotton Conferences，美国路易斯安娜州新奥尔良市2005年1月4-7日，p.900。棉酚的对映体比例在棉属植物的不同部分也有变化。例如，在海岛棉中，种子通常含有更多的(R)-棉酚，而根和花可能包含更多的(S)-棉酚[Cass等，J.Agric.Food Chem.52：5822页(2004年)]。因此，(R)-棉酚含量高的棉属植株或其一部分可有利地用作本发明的棉酚来源。 
在一个实施方式中，棉酚大致是外消旋的，即其中包含约50％R-棉酚和约50％S-棉酚。在另一个实施方式中，棉酚富含R-棉酚。在另一个实施方式中，棉酚富含S-棉酚。
本文所用术语“R-棉酚”或“R-(-)-棉酚”是指包含以下结构所示化合物或其互变异构体的组合物： 
本文所用术语“S-棉酚”或“S-(-)-棉酚”是指包含以下结构所示化合物或其互变异构体的组合物： 
本文所用术语“乙酸棉酚”是指包含共晶形式的棉酚和乙酸的组合物。 
在一个实施方式中，R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺从R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的混合物中结晶出来是通过加入R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺晶种来诱发的。在又一个实施方式中，将反应混合物冷却至约5℃或以下，以促进结晶作 
用。 
在一个实施方式中，将结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺水解，得到粗R-棉酚或乙酸R-棉酚共晶。在又一个实施方式中，R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的水解在约52℃进行。在又一个实施方式中，R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的水解在不存在四氢呋喃的情况下进行。在又一个实施方式中，R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的水解在存在乙酸、盐酸和水的情况下进行。 
在一个实施方式中，通过过滤或离心分离R-棉酚或乙酸R-棉酚共晶。在又一个实施方式中，用包含乙酸和水的溶剂体系洗涤R-棉酚或乙酸R-棉酚共晶。在又一个实施方式中，用水洗涤R-棉酚或乙酸R-棉酚共晶。在又一个实施方式中，对R-棉酚或乙酸R-棉酚共晶进行真空干燥。 
在一个实施方式中，通过在一个或多个溶剂体系中结晶来提纯乙酸R-棉酚共晶，直至达到所需纯度水平。在又一个实施方式中，通过过滤或离心分离乙酸R-棉酚共晶。在又一个实施方式中，用混合溶剂洗涤乙酸R-棉酚共晶。在又一个实施方式中，对乙酸R-棉酚共晶进行真空干燥。 
在一个实施方式中，乙酸R-棉酚共晶的结晶在包含乙酸乙酯、乙醇、乙酸和水的溶剂体系中进行。在又一个实施方式中，用包含乙酸乙酯、乙醇、乙酸和水的溶剂体系洗涤乙酸R-棉酚共晶。在又一个实施方式中，对乙酸R-棉酚共晶进行真空干燥。 
在一个实施方式中，乙酸R-棉酚共晶的结晶在包含丙酮、乙酸和水的溶剂体系中进行。 
在一个实施方式中，乙酸R-棉酚共晶的结晶在包含乙酸和水的溶剂体系中进行。在又一个实施方式中，用包含乙酸和水的溶剂体系洗涤乙酸R-棉酚共晶。在又一个实施方式中，对乙酸R-棉酚共晶进行真空干燥。 
在一个实施方式中，乙酸R-棉酚共晶在一个或多个溶剂体系中重结晶一次或多次，直至达到所需纯度水平。 
在一个实施方式中，提供一种制备乙酸R-(-)-棉酚共晶的方法，其改进之处包括：在包含乙腈和水的溶剂体系中使R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺结晶，分离出基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺；然后制备乙酸R-(-)-棉酚共晶。 
在一个实施方式中，提供一种制备乙酸R-(-)-棉酚共晶的方法，其改进之处包括：a)在乙腈中使棉酚与L-苯丙氨醇缩合，得到R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的混合物；b)在a)完成时，向反应混合物中加水，得到结晶的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺；以及c)分离出基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺；然后制备乙酸R-(-)-棉酚共晶。 
本文所用术语“约”包括所引数值的±10％。因此，“约10”意指9-11。 
本文所用术语“纯度”是指化学纯和/或立体异构(即非对映异构或对映异构)纯，除非另有相反指示。本文所用术语“对映异构纯”是手性物质对映体过量(即ee)的量度。术语“对映体过量(即ee)”是一个对映体相对于另一个对映体存在多少的量度。对于R和S对映体的混合物，对映体过量百分数定义为|R-S|*100，其中R和S是混合物中两种对映体各自的摩尔或重量分数，R+S＝1。根据手性物质的旋光度，可将对映体过量百分数定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是对映体混合物的旋光度，[α]max是纯对映体的旋光度。本文所用术语“非对映异构纯”的定义类似于对映异构纯。利用包括NMR谱、手性柱色谱或光学旋光测定法在内的各种分析技术，可以测量非对映体过量或对映体过量。 
在一个实施方式中，乙酸R-(-)-棉酚共晶的纯度约为95％、96％、97％、98％、99％或99.5％或更高。 
本文所用术语“基本上不含”是指组合物包含至少约89重量％的一个立体异构体(即对映体或非对映体)，超过相应的那一个立体异构体。在另一个实施方式中，组合物包含至少约95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％或99.5重量％的优选立体异构体。因此，本文所用术语“基本上不含S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺”是指至少包含约89重量％R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺而至多包含约11重量％S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺组合物。 
在一个实施方式中，乙酸R-(-)-棉酚共晶包含约5％、4％、3％、2％、1％或0.5％或更少的S-(+)-棉酚。 
本文所用术语“加晶种”是指在溶液中加入少量纯化合物，以帮助引发该化合物从溶液中结晶。例如，向R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺和S-棉酚L-苯丙氨 醇二烯胺在包含乙腈和水的溶剂体系中的溶液里加入结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，就是在该溶液中加晶种，引发结晶作用，从而得到结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。 
本文所用术语“R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺”或“R-棉酚L-苯丙氨醇烯胺-烯胺”是指包含由R-棉酚衍生而来的具有以下结构的化合物或其二烯胺互变异构体的组合物： 
本文所用术语“S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺”或“S-棉酚L-苯丙氨醇烯胺-烯胺”是指包含由S-棉酚衍生而来的具有以下结构的化合物或其二烯胺互变异构体的组合物： 
本文所用术语“二烯胺互变异构体”是指L-苯丙氨醇和棉酚之间缩合产物的所有互变异构形式，包括但不限于双噁唑烷互变异构体1、二亚胺(即亚胺-亚胺)互变异构体2和亚胺-烯胺互变异构体3。 
在一个实施方式中，本发明提供一种主要由R-(-)-棉酚与乙酸的摩尔比约为1∶1的共晶组成的组合物，其纯度约为95％或以上。在另一个实施方式中，所述组合物包含约96重量％、97重量％、98重量％、99重量％或99.5重量％或更多的乙酸R-(-)-棉酚共晶。 
以下实施例用于说明而非限制本发明的工艺和方法。对合成有机和工艺化学中常见的各种反应条件和参数的其他适当改进和调整，以及对本领域技术人员来说显而易见的改进和调整，都包括在本发明的精神和范围之内。 
实施例1 
R-和S-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺的制备 
方案1 
在100mL圆底烧瓶中，将L-苯丙氨酸甲酯HCl(4.9g)溶解在水(25mL)里，于室温下搅拌。在3分钟内加入溶解在水(12.5mL)中的碳酸钠(3.1g)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。加入二氯甲烷(25mL)，搅拌反应混合物5分钟。将水溶液转移到125mL分离漏斗中。收集有机层。用12.5mL二氯甲烷萃取水层两次。合并三次提取操作得到的有机液，用硫酸镁(6g)干燥，滤去硫酸镁，浓缩，得到L-苯丙氨酸甲酯游离碱。 
步骤2 
在装有温度计并处于氮气保护下的250mL烧瓶中，使外消旋乙酸棉酚(5g)在二氯甲烷(50mL)中形成悬浮体。在5分钟内向外消旋乙酸棉酚悬浮体中加入步骤1得到的L-苯丙氨酸甲酯游离碱在二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌反应混合物15分钟，加入硫酸镁(8.2g)。再继续搅拌17小时。从反应混合物中滤去硫酸镁，浓缩、干燥，得到R-和S-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺的非对映异构体混合物。 
实施例2 
R-和S-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺的结晶研究 
一般过程：在25mL(单颈)圆底烧瓶中，在氮气气氛保护下加入0.2-0.6gR-和S-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺的非对映异构体混合物。然后，加入1mL溶剂，在50℃加热反应混合物。加入适量溶剂，得到澄清溶液。室温下过2小时后，滤出形成的黄色沉淀，用HPLC分析结晶产物。结果列于表1。为简洁计，表中缩写“R”表示R-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺，“S”表示S-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺，DCM＝二氯甲烷，iPrOH＝异丙醇，MeOH＝甲醇，THF＝四氢呋喃，TBME＝叔丁基甲基醚，MeCN＝乙腈。 
表1 
因此，最好的结果是用1∶1 DCM∶iPrOH得到约65∶35的R∶S。在1∶2DCM∶iPrOH中使R-和S-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺的混合物连续结晶三次，对R∶S比没有明显改善(表2)。 
表2 
  编号   溶剂体系   R-和S-棉  酚L-苯丙   起始R∶S比  (HPLC)   结晶产量  (g)   结晶产物  中的R∶S比
      氨酸二亚  胺的起始  重量(g)       (HPLC)
  1   1∶2  DCM∶iPrOH   0.62   49.1/50.1   0.341   62.6/36.5
  2   1∶2  DCM∶iPrOH   0.34   62.6/36.5   0.212   65.6∶33.7
  3   1∶2  DCM∶iPrOH   0.21   65.6/33.7   0.142   65.9∶33.7
实施例3 
R-和S-棉酚-L-苯丙氨醇二烯胺的制备 
方案2 
用二氯甲烷(1.05mL)处理外消旋乙酸棉酚(0.276g)，然后用L-苯丙氨醇(0.1515g)处理，再在25℃搅拌17小时。用硫酸镁干燥反应混合物，过滤，浓缩至干，得到0.352g的R-和S-棉酚-L-苯丙氨醇二烯胺黄色固体。 
实施例4 
R-和S-棉酚-L-苯丙氨醇二烯胺的结晶研究 
一般过程：在25mL(单颈)圆底烧瓶中，在氮气气氛保护下加入0.2-1.1gR-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的非对映异构体混合物。然后，加入1mL溶剂， 在50℃加热反应混合物。加入适量溶剂，得到澄清溶液。室温下过2小时后，滤出形成的黄色沉淀，用HPLC分析结晶产物。结果列于表3。表中缩写“R”表示R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，“S”表示S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，DCM＝二氯甲烷，iPrOH＝异丙醇，MeOH＝甲醇，THF＝四氢呋喃，TBME＝叔丁基甲基醚，MeCN＝乙腈。 
表3 
    CH3CN∶水        
  13   5∶1  CH3CN∶水(b)   0.50   49.7/50.0   0.122   98.3/1.7
(a)此实验尝试加R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺晶种。 
(b)用5∶1的乙腈∶水洗涤沉淀两次。此试验进行两次，得到相同结果。 
因此，利用包含乙腈和水的溶剂体系，得到了基本上不含S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，其R∶S比约为89∶11。其他溶剂体系未能提高非对映异构纯度，或者没有形成晶体。 
实施例5 
乙腈∶水混合物的结晶研究 
一般过程：参见表4，在21℃-25℃下，将R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的混合物(棉酚二烯胺；量)溶解在乙腈中，在a)所示时间内滴加水，以得到所需的乙腈∶水比。使R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺结晶，在b)所示时间之后，在指定温度下通过烧结漏斗过滤。用如c)所示用于结晶过程的比例相同的溶剂洗涤分离出来的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，然后真空干燥。 
表4 
  棉酚二烯胺  的量(g)   CH3CN∶H2O  比   过程   R-异构  体产率   HPLC  纯度
  0.5   5∶1   a)在25℃加水4分钟；  b)在26℃搅拌3.3小时；  c)洗涤用2x3mL   30％   97.4％
  0.5   5∶1.5   a)在26℃加水30分钟；  b)在26℃搅拌20分钟；  c)洗涤用2x3mL   41％   98.8％
  0.5   5∶2   a)在25℃加水21分钟；  b)在25℃搅拌25分钟；  c)洗涤用2x3mL   61％   98.1％
  0.5   5∶2   a)在25℃加水16分钟；   81％   93.9％
      b)在5℃搅拌25分钟；  c)洗涤用4x1.5mL    
  0.5   5∶1.5   a)在25℃加水13分钟；  b)在5℃搅拌1小时；  c)洗涤用1x1.5mL   68％   93.6％
  0.5   5∶1   a)在25℃加水11分钟；  b)在5℃搅拌0.5小时；  c)洗涤用3x1.5mL   66.4％   98.0％
  4.55   5∶1   a)在21℃加水20分钟；  b)在5℃搅拌40分钟；  c)洗涤用2x5mL   71％   98.4％
在25-26℃下，R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺在5∶1-5∶2乙腈∶水中结晶，得到纯度为97.4％-98.8％的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。在这些条件下，利用更高比例的水，可将产率提高至61％。在5℃得到纯度良好且产率更高的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。将该工艺有效放大到4.55g的R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，得到产率为71％、纯度为98.4％的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。这些实验证实，利用包含乙腈和水的混合溶剂可分离出基本上不含S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。 
实施例6 
开发在乙腈中的单釜合成/结晶过程 
方案3 
表5中编号为3的实验细节所示过程：在充满氮气的2L玻璃反应器中加入外消旋乙酸棉酚(79.7g，137.7mmol)和L-苯丙氨醇(43.7g，289.3mmol，2.1eq.)。将乙腈(1.08L)倾倒在粉末上，在30℃加热混合物2.6小时。将溶 液冷却至25℃，滴加水(217mL)。在加水过程中出现黄棕色晶体。将悬浮体冷却至5℃，搅拌1小时。通过烧结漏斗过滤悬浮体，在5℃用1∶1乙腈∶水(160mL)洗涤两次。在25℃真空干燥所得固体24小时，得到45.0g的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺黄棕色粉末。HPLC纯度为99.2％。 
表5 
  编号   乙酸棉  酚的量  过程   R-异构  体产率   HPLC  纯度
  1   0.5g  a)30℃3.1小时； b)25℃加水7分钟(5∶1 CH3CN∶H2O)； c)5℃搅拌50分钟； d)洗涤用1x2mL   81％   97.3％
  2   10.0g   a)30℃3.1小时； b)23℃加水22分钟(5∶1 CH3CN∶H2O)； c)5℃搅拌1.1小时； d)洗涤用2x20mL   81％   97.2％
  3   79.7g  a)30℃2.7小时； b)23℃加水30分钟(5∶1 CH3CN∶H2O)； c)5℃搅拌1小时； d)洗涤用2x160mL   83％   99.2％
因此，单釜合成/结晶过程提供了一种分离出基本上不含S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的有效方法。从约80g乙酸棉酚开始，得到了产率为83％、纯度为99.2％的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。 
实施例7 
R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺结晶过程的再现性 
一般过程：参见表6，在30℃在乙腈中混合外消旋乙酸棉酚(量)和L- 苯丙氨醇(2.1当量)，搅拌指示的时间。在每个实验中，乙腈∶水之比约为5∶1，在指示的温度下加结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺晶种。用约5∶1乙腈∶水洗涤分离出来的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。用HPLC测量纯度。 
表6 
  乙酸棉  酚的量   过程   R-异构  体产率   R-异构体的  HPLC纯度   HPLC化  学纯度
  20.0g   a)30℃2.5小时；  b)50℃加水7分钟；  c)37℃加晶种；  d)缓慢冷却至33℃，快速冷  却至5℃；  e)5℃搅拌5分钟；  f)5℃洗涤用2x27mL；  g)30℃干燥16小时；  h)在有光的空气中贮存   定量(残  余  CH3CN  ＝13.9％   97.3％  96.0％(a)   98.0％  98.4％(a)
  20.5g   a)30℃3.25小时；  b)50℃加水7分钟；  c)39℃加晶种；  d)缓慢冷却至33℃，快速冷  却至5℃；  e)5℃搅拌1小时；  f)5℃洗涤用2x28mL；  g)30℃干燥16小时；  h)在有光的空气中贮存   92％(残  余  CH3CN  ＝1.45％   97.8％   98.6％
  21.7g   a)30℃3.75小时；  b)50℃加水7分钟；  c)35℃加晶种；  d)缓慢冷却至33℃，快速冷  却至5℃；   定量(残  余  CH3CN  ＝21.5％   98.0％   98.3％
   e)5℃搅拌0.5小时； f)5℃洗涤用2x29mL； g)30℃干燥16小时；      
(a)在有光的空气中不加保护，在室温下贮存几天之后。 
因此，当加R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺晶种时，R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺在包含约5∶1乙腈∶水的溶剂体系中的结晶作用是可再现的。在每种情况下都得到良好的非对映异构纯度和化学纯度。 
实施例8 
R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的大规模制备 
将外消旋乙酸棉酚(152.8g，1.0eq.)和L-苯丙氨醇(83.9g，2.1eq.)溶解在乙腈(1039mL)中，在氮气保护下，在30℃加热2.5小时。然后将混合物加热至50℃，加水(208mL，1.4eq.w/w)。将溶液冷却至37℃，加纯R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺晶种(0.518g，0.5％w/w)。将混合物冷却至5℃。在5℃过滤悬浮体，用乙腈∶水(5∶1，208mL)洗涤，在30℃真空干燥，得到棕橙色R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺固体(90.5g，87％)。HPLC分析表明非对映异构体R∶S比为98.5∶1.5。 
若需要进一步提纯，可将根据实施例8的方法(如上)得到R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺(59.0g)溶解在60℃的5∶1乙腈∶水(563mL)中。将溶液冷却至47℃，加纯R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺晶种(0.087g)，冷却至5℃。过滤所得悬浮体，用5℃的5∶1乙腈∶水(94mL)洗涤两次，在30℃真空干燥，得到棕橙色R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺固体(34.1g，73％)。HPLC分析表明纯度为99.2％。 
若还需要提纯，可再进行结晶。 
实施例9 
乙酸R-棉酚的制备 
方案4 
步骤1-水解 
将R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺(100g，1.0eq.)溶解在52℃的冰醋酸(850mL)中。加水(212.5mL，2.1eq.w/w)，随后加浓HCl(41.0mL，8eq.)。在52℃将混合物搅拌3.5小时之后，立即向混合物中缓慢加水(425mL，4.2eq.w/w)。将悬浮体冷却至20℃，过滤，用醋酸∶水(1∶1，100mL)洗涤，再用水洗涤 
(100mL)，在20℃真空干燥，得到黄色乙酸R-棉酚共晶固体(104.7g)。HPLC纯度为97.23％。 
步骤2-提纯 
将乙酸R-棉酚共晶(73.71g，1.0eq)溶解在20℃乙酸乙酯(287mL)和乙醇(59mL)中。过滤溶液，用乙酸乙酯(96mL)、乙酸(260mL)和水(64mL)洗涤。在低于30℃的温度下真空浓缩溶液，除去至少占其总体积80％的乙酸乙酯和乙醇。加入乙酸∶水(1∶1，147mL)，在20℃搅拌悬浮体30分钟，过滤，用乙酸∶水(1∶1，74mL)洗涤三次。得到黄色乙酸R-棉酚共晶固体(179.4g)，直接用于下一步。 
若需要进一步提纯，可将根据实施例9的方法第2步(如上)得到的乙酸R-棉酚共晶(73.71g)与乙酸乙酯(383mL)、乙醇(59mL)和乙酸(260mL)一起在20℃搅拌。加水(64mL)，在低于30℃的温度下真空浓缩悬浮体，除去至少占其总体积80％的乙酸乙酯和乙醇。加入乙酸∶水(1∶1，147mL)，在20℃搅拌悬浮体30分钟，过滤，用乙酸∶水(1∶1，74mL)洗涤。得到黄色乙 酸R-棉酚共晶固体(119.1g)。 
若还需要提纯，可再进行结晶。 
步骤3-溶剂交换 
使乙酸R-(-)-棉酚共晶(73.71g，1.0eq.)悬浮在丙酮(590mL)中，用乙酸(295mL)处理，在20℃搅拌。加水(295mL)，在＜30℃下真空浓缩溶液，除去＞80体积％丙酮。在20℃搅拌悬浮体，过滤，用乙酸∶水(1∶1，100mL)洗涤。得到黄色乙酸R-棉酚共晶固体(80.0g)，直接用于下一步。 
实施例10 
乙酸R-棉酚共晶的制备 
方案5 
将乙酸R-(-)-棉酚共晶(73.71g，1.0eq.)部分地溶解在乙酸(295mL)中，在20℃搅拌3小时，同时加水(295mL)。过滤所得悬浮体，用乙酸∶水(1∶1，100mL)洗涤。在20℃真空干燥分离出来的物质，得到黄色乙酸R-棉酚共晶固体(54.2g，产率为73％，纯度为98.82％)。 
若还需要提纯，可再进行结晶。 
前面的各个实施例显示了在开发一种获取R-(-)-棉酚及其乙酸共晶的方法时所遇到的困难。制备了两种不同的非对映异构棉酚衍生物，以期通过这两种非对映异构体的结晶作用来进行分离。如实施例2所示，通过结晶来拆分R-和S-棉酚L-苯丙氨酸二亚胺混合物的尝试未获成功。在此项研究中，测试了多种的溶剂体系。在一些情况下观察到非对映异构体的中度富集。 
如实施例4所示，意外发现通过在包含乙腈和水的溶剂体系中进行结晶作用，可将R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺从R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺混合物中分离出来，且非对映异构纯度高。所有其他溶剂体系均未得到满意的结果。大多数溶剂系统中没有形成晶体。基于此发现，开发了一种可再现的单釜式工艺， 用于分离结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺(实施例5-7)。这有利于大规模制备乙酸R-(-)-棉酚共晶，如实施例8-10所示。 
上面充分描述了本发明，本领域技术人员应理解，本发明可在广泛的等效条件范围和其他反应参数范围内实现，只要不影响本发明的范围或其任意实施方式。本文所引全部专利、专利申请和出版物都通过参考完整地并入本文。 

Claims (21)

1.一种从R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的混合物制备R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的方法，所述方法包括：使所述混合物在包含乙腈和水的溶剂体系中结晶，以及分离出基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，其中所述乙腈:水之比为5:1，其中所述基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺指的是含有至少89重量％的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺和至多11重量％的S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺通过过滤分离。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，乙腈:水之比为5:1。
4.如权利要求1所述的方法，还包括：
a)用包含乙腈和水的溶剂体系洗涤所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺；以及
b)真空干燥所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。
5.一种制备R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的方法，它包括：
a)使棉酚与L-苯丙氨醇二烯胺在乙腈中缩合，得到R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的混合物；
b)在a)完成时，向反应混合物中加水，得到结晶的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，其中所述乙腈:水之比为5:1；以及
c)分离出基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，其中所述基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺指的是含有至少89重量％的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺和至多11重量％的S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺组合物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺通过过滤分离。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，乙腈:水之比为5:1。
8.如权利要求5所述的方法，还包括：
a)用包含乙腈和水的溶剂体系洗涤所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺；以及
b)真空干燥所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。
9.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述结晶作用通过加R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺晶种引发。
10.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的纯度为90％或更高。
11.如权利要求10所述方法，其特征在于，所述纯度为95％或更高。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述纯度为98％或更高。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述纯度为99％或更高。
14.一种制备乙酸R-(-)-棉酚共晶的方法，其改进之处包括：在包含乙腈和水的溶剂体系中使R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的混合物进行结晶作用，以及分离出基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，其中所述基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺指的是含有至少89重量％的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺和至多11重量％的S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺组合物；以及制备乙酸R-(-)-棉酚共晶，其中所述乙腈:水之比为5:1。
15.如权利要求14所述的方法，还包括通过过滤分离所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，乙腈:水之比为5:1。
17.如权利要求14所述的方法，它还包括：
a)用包含乙腈和水的溶剂体系洗涤所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺；以及
b)真空干燥所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。
18.一种制备乙酸R-(-)-棉酚共晶的方法，其改进之处包括：
a)在乙腈中使棉酚与L-苯丙氨醇缩合，得到R-和S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的混合物；
b)在a)完成时，向反应混合物中加水，得到结晶的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，其中所述乙腈:水之比为5:1；以及
c)分离出基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺，其中所述基本上不含所述S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺指的是含有至少89重量％的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺和至多11重量％的S-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺的R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺组合物；以及
制备乙酸R-(-)-棉酚共晶。
19.如权利要求18所述的方法，还包括通过过滤分离所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，乙腈:水之比为5:1。
21.如权利要求18所述的方法，它还包括：
a)用包含乙腈和水的溶剂体系洗涤所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺；以及
b)真空干燥所述结晶体R-棉酚L-苯丙氨醇二烯胺。
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