CN103709092A - 高纯度米格列奈钙的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度米格列奈钙的制备方法，该方法包括下述步骤：（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸的合成；（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸苄酯的合成；（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸苄酯的水解；米格列奈钙的合成。本方法简化了合成路线，且操作方便、原料成本低、设备要求低，具有经济环保、工艺简单的特点。本方法可将液体(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸成酯后结晶出来，便于提纯和保存，使之便于实现工业化生产。经试验证实本发明后处理简便、反应区域选择性好、产品的纯度高并且成本相对较低，有利于工业化生产。

Description

高纯度米格列奈钙的制备方法

技术领域

本发明涉及一种高纯度米格列奈钙的制备方法。

背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌疾病，是由于体内胰岛素不足所引起的血糖升高、尿中有糖的病症。糖尿病患者可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM) 和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)，2型糖尿病占比已达到93.7%以上，是二十一世纪最具挑战性的公众健康问题之一。近20年来我国糖尿病患病人群增长了3～6倍，已是糖尿病的重灾区，患者人数仅次于印度，居世界第二位，全国现有4000万糖尿病患者，每天还以3000人的速度递增，糖尿病所引起的心血管疾病、肾病等疾病是导致糖尿病患者残疾乃至死亡的主要原因。米格列奈钙（化学名：（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基）丙酸钙二水合物，式（Ⅰ）所示），是一种由日本橘生药品工业株式会研究开发的新型抗2型糖尿病药物，于2004年5月11日在日本首次上市用于治疗2型糖尿病。

目前，文献记载的关于（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基）丙酸钙二水合物的合成工艺存在着试剂价格高、对设备要求高、工艺复杂，收率低等缺点。美国专利（US6133454A）介绍了一条工业合成米格列奈钙的合成途径（也见中国专利公开号CN1261879A），但在其中用到了不对称催化剂----配合物铑，价格昂贵，不易制备，使得这条合成路线成本较高，且事实上在酸酐和全氢异吲哚反应时，容易产生异构体，整个工艺不具备区域选择性。中国专利公开号为CN101492411A报道了米格列奈的合成方法，但其中用到了氯化亚砜、氯甲酸乙酯等试剂，不是对环境污染严重，就是试剂毒性较大，均不适用于工业生产。另外顺式全氢异吲哚不易保存，产生的分解产物和其有相似化学性质，在合成米格列奈过程中常引入带有分解产物的杂质。另外米格列奈酸是液体不易提纯和保存，若要得到纯度较高的产品且便于实现工业化必须解决上述问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种简单方便，易于操作，经济的高纯度米格列奈钙的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明式（Ⅰ）所示米格列奈钙采取的技术方案是： 

a）  将式（Ⅱ）化合物S-苄基丁二酸与式（Ⅲ）化合物在非质子溶剂中反应，生成式（Ⅳ）化合物；

b）上述步骤a）反应液不经处理，直接与式（Ⅴ）化合物反应，得到式（Ⅵ）化合物；

 

c）在酸性条件下式（Ⅵ）化合物水解，生成式（Ⅶ）化合物；

 

d）式（Ⅶ）化合物在非质子溶剂中与卤化苄、碳酸钾和KI生成式（Ⅸ）化合物；

 

 

e）式（Ⅸ）化合物在苯甲醚、三氯化铝作用下脱除苄基保护，在氨水中和氯化钙反应，即可得到式（Ⅰ）所示米格列奈钙。

合成路线表示如下：

 

本发明所述步骤a）和步骤d）中的非质子溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。优选非质子溶剂为二氯甲烷。

本发明所述步骤a）和步骤b）中的反应温度均为-15～15℃。优选反应温度均为-10～10℃。

本发明所述步骤d）中的卤化苄为氯化苄。

本发明所述步骤e）中还包括用95％乙醇精制过程。

本发明所述步骤d）生成的式（Ⅸ）化合物经结晶、提纯后用于后续工艺。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明简化了合成路线，且操作方便、原料成本低、设备要求低，具有经济环保、工艺简单的特点。经试验证实本发明后处理简便、反应区域选择性好、产品的纯度高并且成本相对较低，有利于工业化生产。本发明在制备式（Ⅵ）化合物使用顺式全氢异吲哚盐酸盐时，解决了顺式全氢异吲哚不易保存，产生的分解产物和其有相似化学性质，在合成米格列奈过程中常引入带有分解产物的杂质的缺点，从而能有效地提高产品的纯度。

本发明可将式（Ⅶ）所示的液体(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸成酯，制成式（Ⅸ）所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯后结晶出来，便于提纯和保存，可以此为依据对米格列奈钙中间体进行质量控制，从而能有效地提高产品的纯度，使之便于实现工业化生产，能更有效地提高产品纯度。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

图1是本发明米格列奈钙的检测图谱。

具体实施方式

实施例1：本高纯度米格列奈钙的制备方法采用下述具体工艺步骤。

（1）制备式（Ⅶ）所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸： 

 

于反应瓶内加入N,N-羰基二咪唑81.7g、500mL二氯甲烷溶液降温到-10℃，加入S-苄基丁二酸50.0g（240mmoL)，加毕维持低温反应5小时；滴加盐酸顺式全氢异吲哚39.2g（242mmoL)的80mL二氯甲烷溶液，-10℃下反应，TLC点板至反应完全，向反应瓶中滴入6N HCl调节pH至1～2，搅拌1小时，分出有机相，有机相用蒸馏水洗涤得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的二氯甲烷溶液。

（2）制备式（Ⅸ）所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯：

 

在上步所得的二氯甲烷溶液中滴入氨水（110mL、25vol%的氨水＋100mL水）溶液，加毕搅拌1小时倒入分液漏斗中静置分液，分出的氨水层再次用6N HCl调pH至1～2，加入350mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，向乙酸乙酯层中加入K₂CO₃66.3g（480mmoL) ,加入KI 7.9g(48mmoL），滴入氯化苄36.5g（288mmoL），升温至回流，TLC点板至反应完全。降温，反应液倾入到600mL冰水中，分出有机相，有机相用水洗，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色。常压蒸出部分乙酸乙酯，至反应瓶中剩余200mL液体，降温。降至室温后滴加正己烷1140mL，搅拌降温，抽滤得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯71.2g（收率73.0%）。

（3）式（Ⅸ）所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯脱除苄基保护，制成式（Ⅶ）所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸：

 

将上述(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯和苯甲醚28.4g（263mmoL）混合，用285mL二氯甲烷溶解。反应瓶中加入无水AlCl₃ 58.3g（438mmoL），二氯甲烷355mL降温至0℃以下，滴加上述混合溶液，控温小于0℃；加毕移至室温，TLC点板至反应完全。反应液倾入到冰盐酸中（80mL盐酸+800mL冰水），倒入分液漏斗中分液，有机相用氯化钠溶液洗三次，再加入活性炭脱色后得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的二氯甲烷溶液。

（4）制备式（Ⅰ）所示的米格列奈钙粗品：

 

 

向上述(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的二氯甲烷溶液中加入100 mL蒸馏水，滴入110mL、25vol%的氨水，滴毕搅拌1小时，分出水相，再次用二氯甲烷萃取水相，向水相中滴入100 mL的6N HCl,调至pH=1～2，用二氯甲烷萃取水相，分出有机相，加入100 mL蒸馏水，滴入110mL、25vol%的氨水，搅拌1小时，分液，水层再次用二氯甲烷萃取。向水层中加入750mL水，75mL乙腈，搅拌下滴入氯化钙溶液（34.6g氯化钙溶于200mL水中）。大量固体析出，剧烈搅拌2小时，抽滤，滤饼用水洗涤，得白色固体62.5g。收率 73.8%，粗品含量99.3%。

（5）米格列奈钙的精制：

将上述滤饼中，加入95vol%乙醇1450mL，加热至回流，回流1小时降至常温，搅拌，抽滤，滤饼用95vol%乙醇冲洗，干燥后称重49.7g, 收率79.5%。精制后产品含量99.9%；m.p.175-179℃,[α]²⁰ _D+5.6^。（c1，甲醇）含水量测定结果为5.179%；图1为本米格列奈钙的检测图谱；1H-NMR (500MHz,CDCl₃) (ppm) δ: 1.23-1.39(8H, m), 1.99-2.32(3H, m), 2.55-3.00(7H, m), 3.20-3.39(3H, m), 7.09-7.26(5H, m)。

实施例2：本高纯度米格列奈钙的制备方法采用下述具体工艺步骤。

（1）制备(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸：

于反应瓶250mL内加入N,N-羰基二咪唑16.4g，100mL二氯甲烷溶液降温到0℃，加入S-苄基丁二酸10.0g（48mmoL)，加毕维持低温反应4.5小时，滴加盐酸顺式全氢异吲哚7.9g（49mmoL）的30mL二氯甲烷溶液，0℃下反应，TLC点板至反应完全，向反应瓶中滴入6N HCl调节pH至1～2，搅拌1小时，分出有机相，有机相用蒸馏水洗涤得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的二氯甲烷溶液。

（2）制备(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯：

在上步所得的二氯甲烷溶液中滴入氨水（22mL、25_vol%的氨水+20mL水）溶液，加毕搅拌1小时倒入分液漏斗中静置分液，分出的氨水层再次用6N HCl调pH至1～2，加入80mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，向乙酸乙酯层中加入K₂CO₃ 13.3g（96mmoL），加入KI 1.6g（10mmoL），滴入氯化苄7.3g（58mmoL），升温至回流，TLC点板至反应完全。降温，反应液倾入到200mL冰水中，分出有机相，有机相用水洗，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色。常压蒸出部分二氯甲烷，至反应瓶中剩余50mL液体，降温。降至室温后滴加正己烷200mL，搅拌降温，抽滤得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯11.5g（收率59.2%）。

步骤（3）脱除苄基保护、步骤（4）制备米格列奈钙粗品和步骤（5）米格列奈钙的精制，采用实施例1所述的原料配比、工艺条件和步骤。

精制后得到白色结晶性粉末状的米格列奈钙9.4g，收率为68.4%，产品纯度为99.6%，易溶于二氯甲烷等有机溶剂。

实施例3：本高纯度米格列奈钙的制备方法如下所述。

（1）制备(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸：

于反应瓶250mL内加入N,N-羰基二咪唑9.8g，60mL乙酸乙酯溶液降温到10℃，加入S-苄基丁二酸6.0g（29mmoL)，加毕维持低温反应4小时，滴加盐酸顺式全氢异吲哚4.8g（29mmoL)的40mL乙酸乙酯溶液，10℃下反应，TLC点板至反应完全，向反应瓶中滴入6N HCl调节pH至1～2，搅拌1小时，分出有机相，有机相用蒸馏水洗涤得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的二氯甲烷溶液。

步骤（2）‐步骤（5）采用实施例1所述的原料配比、工艺条件和步骤。

精制后得到白色结晶性粉末状的米格列奈钙5.5g，收率66.1%，精制后产品含量99.1%。

实施例4：本高纯度米格列奈钙的制备方法除下述不同之处，其与均与实施例2相同。

步骤（1）中的反应温度为-15℃。

精制后得到白色结晶性粉末状的米格列奈钙10.1g，收率为73.5%，产品纯度为99.7%。

实施例5：本高纯度米格列奈钙的制备方法除下述不同之处，其与均与实施例1相同。

步骤（1）中的溶剂为乙酸乙酯，反应温度为15℃。

精制后得到白色结晶性粉末状的米格列奈钙39.1g，收率61.9%；精制后产品含量99.2%。

Claims (8)

1.一种式（Ⅰ）所示高纯度米格列奈钙的制备方法，

 

其特征在于，其工艺步骤为：a）将式（Ⅱ）化合物S-苄基丁二酸与式（Ⅲ）化合物在非质子溶剂中反应，生成式（Ⅳ）化合物；

 

b）上述步骤a）反应液不经处理，直接与式（Ⅴ）化合物反应，得到式（Ⅵ）化合物；

 

c）在酸性条件下式（Ⅵ）化合物水解，生成式（Ⅶ）化合物；

 

d）式（Ⅶ）化合物在非质子溶剂中与卤化苄、碳酸钾和KI生成式（Ⅸ）化合物；

 

e）式（Ⅸ）化合物在苯甲醚、三氯化铝作用下脱除苄基保护，在氨水中和氯化钙反应，即可得到式（Ⅰ）所示米格列奈钙。

2.根据权利要求１所述的高纯度米格列奈钙的制备方法，其特征在于：所述步骤a）和步骤d）中的非质子溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。

3.根据权利要求2所述的高纯度米格列奈钙的制备方法，其特征在于：所述非质子溶剂为二氯甲烷。

4.根据权利要求１所述的高纯度米格列奈钙的制备方法，其特征在于：所述步骤a）和步骤b）中的反应温度均为-15～15℃。

5.根据权利要求5所述的高纯度米格列奈钙的制备方法，其特征在于：所述反应温度均为-10～10℃。

6.根据权利要求１所述的高纯度米格列奈钙的制备方法，其特征在于：所述步骤d）中的卤化苄为氯化苄。

7.根据权利要求１－6任意一项所述的高纯度米格列奈钙的制备方法，其特征在于：所述步骤e）中还包括用95vol％乙醇精制过程。

8.根据权利要求１－6任意一项所述的高纯度米格列奈钙的制备方法，其特征在于：所述步骤d）生成的式（Ⅸ）化合物经结晶、提纯后用于后续工艺。

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