CN102898348A - 一种米格列奈钙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗II型糖尿病用药米格列奈钙原料药的制备方法。本发明对现有技术进行了改进，用甲醇钠代替了现有技术的金属钠，使反应条件变得更加友好，工业化生产更容易操作；同时减少了苯甲醛的用量，并取消了氩气保护，有利于环境保护，且提高了反应收率；并减少了催化剂钯碳(Pd/C)的用量，降低了重金属钯的过度使用所带来的环境污染，同时降低了成本。

Description

一种米格列奈钙的制备方法
技术领域  本发明涉及一种治疗II型糖尿病用药米格列奈钙原料药的制备方法。
背景技术
米格列奈钙，中文化学名：(+)-双[(2S)-2-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸]钙。本品可以单独用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的II型糖尿病病人。米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第三个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物。
该化合物由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。
申请号为20061011970.7、200710064579.8、201010573659.8、201010573666.8、201110344642.X等中国专利公开了米格列奈钙的制备方法，均存在步骤多，成本高，环境污染重的问题。其中，201010573666.8专利申请所公开的制备方法第一步反应用了金属钠，由于金属钠的危险性，不适宜在工业化大生产中使用，且该反应用氩气保护，虽然氩气为惰性气体对人体无直接危害，但工业使用后，产生的废气则对人体危害很大，会造成矽肺、眼部损坏等情况；第二步反应催化剂钯碳(Pd/C)的用量过大，引起的是重金属钯的过度使用所带来的环境污染，同时也造成成本的升高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：对申请号为201010573666.8的中国专利公开的米格列奈钙的制备方法进行优化，提供一种米格列奈钙的制备方法，以降低物料消耗，减少环境污染或反应环境友好，提高收率。
本发明的技术方案是：
第一步：丁二酸二甲酯与苯甲醛作用，制备2-亚苄基琥珀酸(中间体I)。
Figure BSA00000777292300011
其中丁二酸二甲酯、苯甲醛与甲醇钠的摩尔比为1∶0.50∶0.7，以甲醇做溶剂。
第二步：以10％Pd/C做催化剂，氢气还原2-亚苄基琥珀酸，乙醇做溶剂。2-亚苄基琥珀酸与10％Pd/C的质量比为66～68∶1。
Figure BSA00000777292300021
第三步：向第二步反应的产物中，加α(+)-苯乙胺，制备2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐(中间体III)。
Figure BSA00000777292300022
第四步：2-(s)-苄基琥珀酸的制备。
Figure BSA00000777292300023
第五步：2-(s)-苄基琥珀酸与乙酸酐反应，制备2-(s)-苄基琥珀酸酐。其中，2-(s)-苄基琥珀酸与乙酸酐的质量比为1∶1，异丙醚做溶剂。
第六步：第五步反应产物中间体V与顺全氢异吲哚作用，甲苯做溶剂，加三乙胺，氮气保护，反应结束后，向反应釜中加入稀盐酸，制备2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸(中间体VI)。2-(s)-苄基琥珀酸酐(中间体V)与顺全氢异吲哚的质量比为1.58∶1。
第七步：中间体VI在氢氧化钠的水溶液中与氯化钙作用，制备米格列奈钙二水合物。
本发明优选的技术方案是：可以用乙醇精制米格列奈钙。
本发明的有益效果是：对现有技术进行了改进，第一步反应，用甲醇钠代替了现有技术的金属钠，使反应条件变得更加友好，工业化生产更容易操作；同时第一步反应减少了苯甲醛的用量，并取消了氩气保护，有利于环境保护，且提高了反应收率；第二步反应大大减少了催化剂钯碳(Pd/C)的用量，降低了重金属钯的过度使用所带来的环境污染，同时降低了成本；第二步产物不经精制，直接进行拆分，节药了时间，降低了成本，且获得了较高的收率；第四步降低了乙酸酐的使用量，减少了环境污染，降低了成本。
实施例1：
第一步：2-亚苄基琥珀酸的制备。
投料量
  原料   分子量   投料量   摩尔数   摩尔比
  丁二酸二甲酯   146   5.85kg   40.1   1
  苯甲醛   106   2.12kg   20   0.5
  甲醇钠   54   1.52kg   28.1   0.7
  甲醇   -   5.7L   --   --
  片碱   40   2.3kg   57.5   1.4
  盐酸   36.5   8.7L   88.7   2.2
依次将丁二酸二甲酯、甲醇、甲醇钠投入反应釜中打开搅拌，打开反应釜加热系统，回流后，滴加苯甲醛。继续搅拌回流一段时间，然后加热蒸出甲醇，冷却至室温，加入片碱溶液约23L，加热回流1h，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取分液，向水液中加入盐酸，0-5℃搅拌16小时，析出白色结晶，过滤。将滤饼于烘箱恒温80℃干燥3h，得2-亚苄基琥珀酸(中间体I)约4.03kg，收率97.8％。
第二步：2-苄基琥珀酸的制备。
投料量
  原料   分子量   投料量   摩尔数   摩尔比
  氢气   2   -   -   -
  2-亚苄基琥珀酸   206   3.9kg   18.9   35
  10％Pd/℃   106   58g   0.55   1
  无水乙醇   -   34.4L   -   -
操作步骤：
向反应釜中加入2-亚苄基琥珀酸(中间体I)与无水乙醇搅拌溶解，将10％Pd/C催化剂加入反应釜中，常温下通入氢气，保持3个大气压，至不再吸收氢气为止，反应完全，过滤除去催化剂，滤液于真空浓缩得2-苄基琥珀酸(中间体II)。
监测方法：TLC法；展开剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，再滴加3滴甲酸；Rf中间体I＝0.4，Rf中间体II在254nm下没有明显的荧光吸收。
第三步：2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐的的制备。
投料量
  原料   分子量   投料量   摩尔数   摩尔比
  α(+)-苯乙胺   121   4.02kg   33.2   2
  无水乙醇   -   34.4L   -   -
操作步骤：
向上步反应釜中加入无水乙醇，搅拌溶解，将α(+)-苯乙胺滴加入反应釜中，室温下搅拌2小时，0-5℃降温结晶16h，析出白色结晶。过滤，结晶65-70℃于烘箱干燥2小时得2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐(中间体III)3.58kg，上述两步收率42.03％。
第四步：2-(s)-苄基琥珀酸的制备。
投料量
  原料   分子量   投料量   摩尔数   摩尔比
  2-(s)-苄基琥珀酸   450   2.93kg   6.5   1
  α(+)-苯乙胺盐
  氢氧化钠   40   585g   14.6   2.2
  盐酸   36.5   1.43L   14.6   2.2
操作步骤：
室温下，向反应釜中加入29L水和氢氧化钠搅拌溶解后加入2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐(中间体III)搅拌溶解，向反应釜中加入二氯甲烷搅拌10分钟，静置5分钟后放出有机层。向反应釜中加入盐酸，0-5℃降温结晶16小时，析出白色结晶，过滤结晶，将过滤后的物料放在烘箱中，70-80℃干燥3小时得2-(s)-苄基琥珀酸(中间体IV)约1.3kg，收率96.3％。
第五步：2-(s)-苄基琥珀酸酐的制备。
投料量
  原料   分子量   投料量   摩尔数   摩尔比
  2-(s)-苄基琥珀酸   208   1.3kg   6.25   1
  醋酐   102   1.3kg   12.7   2
  异丙醚   -   5.2L    -   -
操作步骤：
向反应釜中加入2-(s)-苄基琥珀酸(中间体IV)，2.6L异丙醚，醋酸酐，打开搅拌，打开反应釜加热系统加热回流并回收溶剂。向反应釜中加入2.6L异丙醚，将残渣搅拌溶解，打开反应釜降温系统，降温，冷却至0-5℃，析出结晶，过滤，65-70℃干燥2小时得2-(s)-苄基琥珀酸酐(中间体V)约1.12kg，收率范围94.1％。
监测方法：红外光谱法
反应物“2-(s)-苄基琥珀酸”与反应产物“2-(s)-苄基琥珀酸酐”进行比较，前者在1713cm-1存在羰基吸收峰，后者在1713cm-1的吸收峰消失，在1848cm-1、1867cm-1产生两明显的酸酐吸收峰。
第六步：2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸的制备。
投料量
Figure BSA00000777292300051
Figure BSA00000777292300061
操作步骤：
依次向反应釜中加入7L甲苯、三乙胺、中间体V，通入氮气并打开搅拌，搅拌5分钟，打开反应釜降温系统，将顺全氢异吲哚溶于1.5L甲苯中，缓慢滴加到反应釜中，控制温度在0-5℃。滴加完毕继续反应1小时，向反应釜中加入稀盐酸搅拌5分钟，静置5分钟后，将水层放出，减压回收溶剂得无色油状物为2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸(中间体VI)约1.74kg，收率范围93.5％。
第七步：米格列奈钙二水合物的制备。
投料量
操作步骤：
向反应釜中加入中间体VI、氢氧化钠的水溶液8.7L(235g氢氧化钠溶于8.7L水中)，搅拌溶解，向反应釜中慢慢滴入氯化钙溶液2.8L(365g氯化钙溶于2.8L水中)，滴加完毕继续搅拌4小时。过滤，将物料放于烘箱中，70-80℃干燥3小时，得米格列奈钙粗品约1.74kg，收率89.7％。
第八步：米格列奈钙二水合物的精制。
投料量
  原料   分子量   投料量
  米格列奈钙粗品   704   1.72kg
  乙醇   -   8.7L
操作步骤：
将米格列奈钙粗品、乙醇投入反应釜中，搅拌，加热回流，搅拌回流0.5小时，过滤至结晶釜，搅拌降温至0-5℃，保温16小时，用离心机甩滤并用乙醇洗涤，40-50℃真空干燥4小时，粉碎混合包装得米格列奈钙成品约1.55kg，含量99.3％，收率90.1％。

Claims (1)

1.一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于，
第一步：丁二酸二甲酯与苯甲醛作用，制备2-亚苄基琥珀酸；
Figure FSA00000777292200011
其中丁二酸二甲酯、苯甲醛与甲醇钠的摩尔比为1∶0.50∶0.7，以甲醇做溶剂；
第二步：以Pd/C做催化剂，氢气还原2-亚苄基琥珀酸，乙醇做溶剂，2-亚苄基琥珀酸与10％Pd/C的质量比为66～68∶1；
Figure FSA00000777292200012
第三步：向第二步反应的产物中，加α(+)-苯乙胺，制备2-(s)-苄基琥珀酸α(+)-苯乙胺盐(中间体III)；
Figure FSA00000777292200013
第四步：2-(s)-苄基琥珀酸的制备；
Figure FSA00000777292200021
第五步：2-(s)-苄基琥珀酸酐的制备，其中2-(s)-苄基琥珀酸与乙酸酐的质量比为1∶1，异丙醚做溶剂；
Figure FSA00000777292200022
第六步：第五步反应产物中间体V与顺全氢异吲哚作用，甲苯做溶剂，加三乙胺，氮气保护，反应结束后，向反应釜中加入稀盐酸，制备2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺全氢异吲哚-2-基)丁酸(中间体VI)。2-(s)-苄基琥珀酸酐(中间体V)与顺全氢异吲哚的质量比为1.58∶1；
第七步：中间体VI在氢氧化钠的水溶液中与氯化钙作用，制备米格列奈钙二水合物；
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