CN103450069A

CN103450069A - 一种米格列奈钙的制备方法

Info

Publication number: CN103450069A
Application number: CN2013102507800A
Authority: CN
Inventors: 吕存琴; 郭永; 晋春; 杨国臣; 孟双明; 刘建红; 沈腊珍
Original assignee: Shanxi Datong University
Current assignee: Shanxi Datong University
Priority date: 2013-06-24
Filing date: 2013-06-24
Publication date: 2013-12-18
Anticipated expiration: 2033-06-24
Also published as: CN103450069B

Abstract

本发明公开了一种米格列奈钙的制备方法，包括步骤：（Ⅰ）以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，在乙醇钠溶液中发生反应，然后在多相不对称催化剂Ru-SBA-16作用下，不对称加氢得(S)-2-苄基丁二酸；（Ⅱ）用(S)-2-苄基丁二酸与全氢化异吲哚反应生成米格列奈，（Ⅲ）用米格列奈与氯化钙络合制成目标化合物米格列奈钙。该方法能够减少反应步骤、缩短反应时间、提高米格列奈钙的手性纯度。

Description

一种米格列奈钙的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成与多相不对称催化领域，具体而言，是一种治疗II型糖尿病的药物米格列奈钙的制备方法。

背景技术

米格列奈钙，化学名为(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸钙二水合物，是由日本Kissei制药公司研制的ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，用于治疗II型糖尿病。米格列奈钙是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲。起效快，半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有“体外胰腺”的美称。

文献专利US6133454、WO9832727、WO9901430报道了米格列奈钙的制备方法主要的合成路线如下：

Figure 2013102507800100002DEST_PATH_IMAGE002

7 4 5

Figure 2013102507800100002DEST_PATH_IMAGE004

3 4 5

上述路线得到的游离酸和氯化钙水溶液成盐，即得到目标产品，该制备方法的原料之一(S)-2-苄基丁二酸3的合成是简化米格列奈钙制备方法的关键。在以往的研究中，(S)-2-苄基丁二酸3的合成需要如下繁琐的步骤：

步骤1.亚苄基丁二酸的合成

Figure 2013102507800100002DEST_PATH_IMAGE006

1 2 8

在惰性气体保护下，在含金属钠的无水乙醇中，苯甲醛与丁二酸二乙酯反应制备亚苄基丁二酸。

步骤2.苄基丁二酸的合成

Figure 2013102507800100002DEST_PATH_IMAGE008

8 9

将亚苄基丁二酸投入反应容器中，Pd/C作催化剂，常压下加氢制备外消旋的苄基丁二酸。

步骤3.(S)-2-苄基丁二酸的合成

Figure 2013102507800100002DEST_PATH_IMAGE010

9 3

(R)-1-苯乙胺作拆分剂，将步骤2中所得的外消旋的苄基丁二酸进行拆分，来获得(S)-2-苄基丁二酸3。

由此可见，现有技术中，(S)-2-苄基丁二酸的制备反应需要三步以上，反应步骤多、收率低、难以工业化生产，且必须以牺牲(R)-1-苯乙胺来获得手性产物，手性量没有增加，不经济。

发明内容

本发明的目的是提供一种米格列奈钙的制备方法，该方法能够减少反应步骤、缩短反应时间、提高米格列奈钙的手性纯度。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种米格列奈钙的制备方法，包括步骤：（Ⅰ）以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，在乙醇钠溶液中发生反应，然后在多相不对称催化剂Ru-SBA-16作用下，不对称加氢得(S)-2-苄基丁二酸；（Ⅱ）用(S)-2-苄基丁二酸与全氢化异吲哚反应生成米格列奈，（Ⅲ）用米格列奈与氯化钙络合制成目标化合物米格列奈钙。

步骤（Ⅰ）合成(S)-2-苄基丁二酸的具体步骤是：

Figure 2013102507800100002DEST_PATH_IMAGE012

搅拌下，惰性气体氛围中，在金属钠的无水乙醇中，将1: 1混合的苯甲醛与丁二酸二乙酯加入反应器中反应生成亚苄基丁二酸，反应毕，加入不对称催化剂Ru-SBA-16，常温下通入氢气；反应毕，过滤，催化剂回收，滤液经盐酸酸化后浓缩结晶，得(S)-2-苄基丁二酸。

作为优选的方案，步骤（Ⅰ）中所用的惰性气体为氮气或氩气。

作为优选的方案，步骤（Ⅰ）中所述金属钠与丁二酸二乙酯及苯甲醛的摩尔比为0.1~0.5: 1: 1。

步骤(Ⅰ)中所用的亚苄基丁二酸与Ru-SBA-16的质量比为1: 0.1~0.02，与中心金属钌的比为1: 200~1000。

步骤（Ⅱ）合成米格列奈的具体步骤是：

将顺-六氢异吲哚的非质子溶液冷却至0~4 ℃，滴加氯化亚砜的非质子溶液，在-5~5 ℃保持搅拌，加入(S)-2-苄基丁二酸，反应毕，反应液用盐酸酸化，有机层水洗后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后用饱和碳酸氢钠溶液提取，合并水层，乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至pH≦2，乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸即米格列奈；

作为优选的方案，步骤(Ⅱ)中所用的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其几种的混合物。

步骤（Ⅲ）合成米格列奈钙的具体步骤是：

向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸和NaOH溶液，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙水溶液，逐渐有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即得目标产物—米格列奈钙。

本发明所述的米格列奈钙的制备方法，反应步骤减少到三步，反应时间节约近30小时，手性纯度可达83 %ee，收率可达60 %以上，简单有效、易于操作、经济、适于工业生产。

附图说明

图1是Ru-SBA-16四种多相不对称催化剂的结构示意图。多相不对称催化剂都进行ICP钌含量的测定，使用美国热电公司，全谱直读型IRIS Adv电感耦合等离子体原子发射光谱仪。

图2 是米格列奈的FTIR谱图。采用德国布鲁克公司TENSOR-27型远红外光谱仪，KBr压片法对样品进行测定。

具体实施方式

实施例1

Ⅰ (S)-2-苄基丁二酸的合成

搅拌下，将金属钠0.46 g（20 mmol）加入无水乙醇中，在氮气保护下，加热搅拌至溶液回流，在回流状态下将1: 1混合的苯甲醛50 mmol与丁二酸二乙酯50 mmol加入反应器中，反应4 h，冷却至室温后，加入不对称催化剂Ru1-SBA-16 0.5g，常温下鼓泡法通入氢气，搅拌反应6 h后，过滤。催化剂回收，滤液经1:1盐酸酸化后(PH≤2.0)，浓缩结晶，用乙酸乙酯重结晶，即得(S)-2-苄基丁二酸9.5 g，收率91.3%。

Ⅱ (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成

将顺-六氢异吲哚50 mmol的二氯甲烷溶液冷却至0℃，滴加氯化亚砜20 mmol的二氯甲烷溶液30 mL，在0 ℃下搅拌1 h后，加入(S)-2-苄基丁二酸9.5 g，继续搅拌2 h，慢慢升至室温搅拌5 h，反应液中加入1 mol/L盐酸调节为酸性(pH≦2)，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液多次提取，合并水层，用乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至酸性(pH≦2)，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得浅黄色油状物，即米格列奈13.9 g，收率88.1 %。

经红外光谱测定，3027 cm^-1处的吸收峰，归属于苯环=C-H伸缩振动；2924 cm^-1处的吸收峰，归属于次甲基伸缩振动；1624 cm^-1处的吸收峰，归属于羧酸根中C=O键不对称伸缩振动；702 cm^-1处的吸收峰，归属于苯环上Ar-H面外弯曲振动。

Ⅲ 米格列奈钙的合成

向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸13.9 g和NaOH(1 M)溶液20 ml，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙(5 M)水溶液30 ml，逐渐有白色固体析出，滴加完毕后再于室温下搅拌12 h，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用1: 1甲醇/水重结晶，得目标产物—米格列奈钙14.8 g，收率85%。

实施例2

Ⅰ (S)-2-苄基丁二酸的合成

搅拌下，将金属钠0.23 g(10 mmol)加入无水乙醇中，在氮气保护下，加热搅拌至溶液回流，在回流状态下将1: 1混合的苯甲醛50 mmol与丁二酸二乙酯50 mmol加入反应器中，反应4 h，冷却至室温，后加入不对称催化剂Ru2-SBA-16(0.1g)，常温下通入氢气，搅拌反应6 h后，过滤。催化剂回收，滤液经1:1盐酸酸化后(PH≤2.0)，浓缩结晶，用乙酸乙酯重结晶，即得(S)-2-苄基丁二酸8.6 g，收率83%。

Ⅱ (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成

将顺-六氢异吲哚45 mmol的二氯甲烷溶液冷却至4℃，滴加氯化亚砜18 mmol的氯仿溶液25 mL，在5℃下搅拌1 h后，加入(S)-2-苄基丁二酸8.6 g，继续搅拌2 h，慢慢升至室温搅拌5 h，反应液中加入1 mol/L盐酸调节为酸性(pH≦2)，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液多次提取，合并水层，用乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至酸性(pH≦2)，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得浅黄色油状物，即米格列奈11.6 g，收率79 %。

Ⅲ 米格列奈钙的合成

向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸11.6 g和NaOH(1 M)溶液15 ml，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙(5 M)水溶液30 ml，逐渐有白色固体析出，滴加完毕后再于室温下搅拌12 h，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用1: 1甲醇/水重结晶，得目标产物—米格列奈钙7.8 g，收率96 %。

实施例3

Ⅰ (S)-2-苄基丁二酸的合成

搅拌下，将金属钠1.15g(50mmol)加入无水乙醇中，在氮气保护下，加热搅拌至溶液回流，在回流状态下将1: 1混合的苯甲醛50 mmol与丁二酸二乙酯50 mmol加入反应器中，反应4 h，冷却至室温，后加入不对称催化剂Ru3-SBA-160.8g，常温下通入氢气，搅拌反应6 h后，过滤。催化剂回收，滤液经1: 1盐酸酸化后(PH≤2.0)，浓缩结晶，用乙酸乙酯重结晶，即得(S)-2-苄基丁二酸10 g，收率96%。

Ⅱ (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成

将顺-六氢异吲哚50 mmol的二氯甲烷溶液冷却至0℃，滴加氯化亚砜20 mmol的甲苯溶液20 mL，在-5 ℃下搅拌1 h后，加入(S)-2-苄基丁二酸10 g，继续搅拌2 h，慢慢升至室温搅拌5 h，反应液中加入1 mol/L盐酸调节为酸性(pH≦2)，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液多次提取，合并水层，用乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至酸性(pH≦2)，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得浅黄色油状物，即米格列奈13.4 g，收率88.5 %。

Ⅲ 米格列奈钙的合成

向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸13.4 g和NaOH(1 M)溶液20 ml，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙(5 M)水溶液30 ml，逐渐有白色固体析出，滴加完毕后再于室温下搅拌12 h，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用1: 1甲醇/水重结晶，得目标产物—米格列奈钙14.2 g，收率95%。

实施例4

Ⅰ (S)-2-苄基丁二酸的合成

搅拌下，将金属钠0.92 g(40 mmol)加入无水乙醇中，在氩气保护下，加热搅拌至溶液回流，在回流状态下将1: 1混合的苯甲醛50 mmol与丁二酸二乙酯50 mmol加入反应器中，反应4 h，冷却至室温后，加入不对称催化剂Ru4-SBA-16 0.3g，常温下通入氢气，搅拌反应6 h后，过滤。催化剂回收，滤液经1:1盐酸酸化后(PH≤2.0)，浓缩结晶，用乙酸乙酯重结晶，即得(S)-2-苄基丁二酸8.57 g，收率82.3%。

Ⅱ (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成

将顺-六氢异吲哚45 mmol的二氯甲烷溶液冷却至0℃，滴加氯化亚砜(18 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液30 mL，在5 ℃下搅拌1 h后，加入(S)-2-苄基丁二酸8.57 g，继续搅拌2 h，慢慢升至室温搅拌5 h，反应液中加入1 mol/L盐酸调节为酸性(pH≦2)，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液多次提取，合并水层，用乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至酸性(pH≦2)，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得浅黄色油状物，即米格列奈11.5 g，收率88.6 %。

Ⅲ 米格列奈钙的合成

向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸11.5 g和NaOH(1 M)溶液20 ml，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙(5 M)水溶液30 ml，逐渐有白色固体析出，滴加完毕后再于室温下搅拌12 h，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用1: 1甲醇/水重结晶，得目标产物—米格列奈钙12.2 g，收率95%。

实施例5

Ⅰ (S)-2-苄基丁二酸的合成

搅拌下，将金属钠0.46 g(20 mmol)加入无水乙醇中，在氩气保护下，加热搅拌至溶液回流，在回流状态下将1: 1混合的苯甲醛50 mmol与丁二酸二乙酯50 mmol加入反应器中，反应4 h，冷却至室温后，加入不对称催化剂Ru3-SBA-16 0.5g，常温下通入氢气，搅拌反应6 h后，过滤。催化剂回收，滤液经1:1盐酸酸化后(PH≤2.0)，浓缩结晶，用乙酸乙酯重结晶，即得(S)-2-苄基丁二酸10 g，收率96%。

Ⅱ (2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成

将顺-六氢异吲哚50 mmol的二氯甲烷溶液冷却至0℃，滴加氯化亚砜20 mmol的二氯甲烷和氯仿的混合溶液30 mL，在0 ℃下搅拌1 h后，加入(S)-2-苄基丁二酸9.5 g，继续搅拌2 h，慢慢升至室温搅拌5 h，反应液中加入1 mol/L盐酸调节为酸性(pH≦2)，分液，有机层水洗，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液多次提取，合并水层，用乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至酸性(pH≦2)，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得浅黄色油状物，即米格列奈13.9 g，收率88.1 %。

Ⅲ 米格列奈钙的合成

向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸13.9 g和NaOH(1 M)溶液20 ml，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙(5 M)水溶液30 ml，逐渐有白色固体析出，滴加完毕后再于室温下搅拌12 h，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用1: 1甲醇/水重结晶，得目标产物—米格列奈钙14.8 g，收率95%。

Claims

1.一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于包括步骤：（Ⅰ）以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，在乙醇钠溶液中发生反应，然后在多相不对称催化剂Ru-SBA-16作用下，不对称加氢得(S)-2-苄基丁二酸；（Ⅱ）用(S)-2-苄基丁二酸与全氢化异吲哚反应生成米格列奈，（Ⅲ）用米格列奈与氯化钙络合制成目标化合物米格列奈钙。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

步骤（Ⅰ）合成(S)-2-苄基丁二酸的具体步骤是：

Figure DEST_PATH_763542DEST_PATH_IMAGE001

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

步骤（Ⅱ）合成米格列奈的具体步骤是：

将顺-六氢异吲哚的非质子溶液冷却至0~4 ℃，滴加氯化亚砜的非质子溶液，在-5~5 ℃保持搅拌，加入(S)-2-苄基丁二酸，反应毕，反应液用盐酸酸化，有机层水洗后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后用饱和碳酸氢钠溶液提取，合并水层，乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至pH≦2，乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸即米格列奈。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（Ⅲ）合成米格列奈钙的具体步骤是：

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（Ⅰ）中所用的惰性气体为氮气或氩气。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（Ⅰ）中所述金属钠与丁二酸二乙酯及苯甲醛的摩尔比为0.1~0.5: 1: 1。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(Ⅱ)中所用的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其几种的混合物。