CN104710349A - 一种依托考昔的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依托考昔粗品的纯化方法，属于原料药制备技术领域。本发明依托考昔的制备分为6个步骤，本发明利用式I化合物经过步骤1和步骤2合成依托考昔，然后经步骤3-6去除杂质。本发明提供了一种适合工业化生产，且操作简单，纯化效果明显，所得终产品HPLC纯度达到99.8%以上，单杂<0.1%。
Description
技术领域
本发明涉及一种依托考昔粗品的纯化方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
依托考昔是由默沙东开发的新型非甾体抗炎药物，是一种高选择性的环氧化酶-2(COX-2)抑制药，具有疗效显著、起效迅速、半衰期长、胃肠道反应轻等优点。用于治疗骨关节炎(OA)、类风湿关节炎和急性痛风性关节炎等。该药2001年9月首先在墨西哥上市，2002年在美国上市。
现有技术依托考昔的合成有以下几种方法：
一是成环法，成环法有以下两种方法。
方法一
美国专利US6369275指出，该方法容易形成副反应，需要无水无氧的反应条件，工艺要求苛刻，不适合工业生产。
方法二
专利WO2013/105106披露，通过化合物II和IV进行反应，反应易于控制，适合工业化生产。
该专利提供的方法，在处理纯化终产品反应液时，用甲醛分液萃取除杂，终产品HPLC检测纯度>99.0%。由于甲醛属于强致癌物，且此纯化方法能将甲醛残留带入终产品中，会引起用药安全事故，因此，不适用于工业生产。
二是偶联法
文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1998, 8(19)，2777-2782 ）公开了如下方法：
该方法所用反应试剂与以上方法相比较，价格较贵，而且还用到了非常昂贵的四（三苯基膦）钯，生产成本太高，仅限于实验室应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种依托考昔的纯化方法，为依托考昔制剂提供廉价、合格的原料药，以便为患者提供安全的药物。
本发明的技术方案是：
一种依托考昔的纯化方法，其特征在于，按以下步骤制备：
步骤1、用双氧水氧化式I化合物，得式II化合物。
该步骤产生约95%的主产物，同时含约5%左右的式III化合物，式III化合物为氧化不完全的副产物。
步骤2、式II化合物与式IV化合物一锅法环合制备依托考昔反应液，用甲苯萃取反应液，并将萃取液蒸干，得到油状依托考昔V粗品。
步骤3、用甲醇或乙醇溶解步骤2所得油状依托考昔Ｖ粗品，加入式II化合物摩尔量的10-15%硼氢化钾（或硼氢化钠、硼氢化锂），室温下反应0.5小时，将未反应的式II化合物还原成醇(式VIII)，过滤，浓缩过滤液的粘稠状液体。
步骤4、用丙酮溶解步骤3所得粘稠状液体，按与式II化合物摩尔比为1:2.0-2.5的对甲苯磺酸加入丙酮溶液中，缓慢加热回流1小时，得到的白色固体，反应完毕降温至0-5℃，抽滤，得对甲苯磺酸盐VI。
步骤5、甲苯磺酸盐VI加入碱进行碱解，乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液至干得泡沫状固体。
步骤6、将步骤5所得泡沫状固体用甲醇或乙醇、异丙醇加热溶解，过滤，冷却至0-5℃，静置，过滤得高纯度产品依托考昔。
本发明优选的技术方案是：步骤4中，化合物II与对甲苯磺酸摩尔比为1:2.0～2.5。
本发明优选的技术方案是：步骤4中，化合物II与对甲苯磺酸摩尔比为1:2.0。
本发明优选的技术方案是：其特征在于，需要经过碱解步骤5和重结晶步骤6，最后得到高纯度化合物V。
本发明的依托考昔的制备在步骤１和步骤２两个步骤中实现，步骤1为化合物I用双氧水在钨酸钠催化剂作用下，反应生成式II 化合物和一定量的式III 化合物，在研究过程中发现原料I能反应完全，但式III的亚砜化合物即使氧化剂大大过量，也不能彻底氧化成砜化合物（式II），亚砜化合物（式III）在5%左右。
由于砜化合物（式II）和亚砜化合物（式III）结构与性质相似，步骤1的后处理过程中，亚砜化合物（式III）难以除去，该化合物能够继续参与到步骤2的成环反应（见式 4 ），生成杂质（IX）。步骤2将式II化合物与式III化合物成环反应，其投料过程分别先加入叔丁醇钾、再加入冰乙酸，最后加入氨水关环，得到目标化合物V，在这个步骤中，由于每投入一种物料形成不一样的中间态，且反应形成的中间态不稳定，难于分离，因此采用了一锅法，即在一个反应容器中进行了相当于是3个反应。研究发现，这样一锅法反应出来的反应液中杂质比较多，因存在各种反应中间态的产物，原料化合物（式II）也很难反应完全，通过高效液相色谱监控分析，依托考昔纯度仅为约70%。
通过甲苯萃取洗涤后处理，所得到依托考昔粗品为油状物，HPLC纯度约为80-85%，其中原料化合物（式II）剩余约有5%-10%和约4-5%亚砜杂质（IX）。这两个杂质仅通过重结晶和仅靠成盐方法等很难将他们完全除去，特别是对原料II的残留几乎没有什么除去效果。
研究发现，将粗品溶于甲醇，加入少量硼氢化钾等酮羰基还原剂，能够将原料化合物（式II）转化为式后（见式5），与原料式II相比，极性变大，同时也拉开了与产品V的极性，通过结晶方式易于除去，这样直接析晶出来的产品，经高效液相色谱检测，依托考昔纯度能够达到约95%，约有4-5%左右的亚砜杂质IX，而醇杂质VIII能控制在0.1%以内。为了除去亚砜杂质IX，我们利用依托考昔吡啶环的弱碱性，与部分有机酸（如对甲苯磺酸等）中和成吡啶盐，利用成盐后在有机溶剂溶解度与产品（式V）的盐有显著差异进行纯化，过滤后滤饼经检测，醇杂质（IX）能完全控制在0.1%以内。将所成盐重新加碱游离出产品，在对游离出产品进行结晶，达到除去以上两个难除杂质、纯化产品的目的，经过这样的纯化过程之后的产品HPLC纯度能达到99.80%以上，单杂<0.1%。
有益效果：本发明提供了一种适合工业化生产，且操作简单，纯化效果明显，所得终产品HPLC纯度达到99.8%以上，单杂<0.1%。
实施例1、在100L反应釜中，将5.6Kg化合物I（21.6mol）、44.5Kg甲醇、0.45Kg2N硫酸、0.13Kg钨酸钠（溶于4.0Kg水）混合。缓慢升温至45-55℃之间，保持45-55℃之间缓慢滴加13.2Kg双氧水（30%）（约3小时滴加完毕），滴加完毕继续保温反应1小时，加入水50Kg,缓慢降温至-5℃并搅拌4小时，抽滤，滤饼在70℃下烘箱干燥12小时，得化合物II5.8Kg，收率92.6%，HPLC纯度94.16%，副产物III5.02%。
实施例2、在250mL三口瓶中，将23.0g化合物II（0.08mol）、119mL四氢呋喃混合，并保温在0-5℃之间。加入17.8g叔丁醇钾（0.16mol），并搅拌1小时。向反应瓶加入56.5g化合物IV（0.12mol），并搅拌1小时。将上述反应混合液缓慢滴加至装有38.2g醋酸（0.64mol）和80mL四氢呋喃混合体系中，并搅拌2小时。向反应瓶中加入47.7mL氨水，加热回流约5小时，浓缩。再加入水238mL,用甲苯240mL萃取反应混合液。分液，甲苯相用240mL饱和食盐水洗，甲苯相减压蒸干后，得依托考昔粗品，为粘稠状液体。将粘稠液体用240mL甲醇溶解，加入0.18g硼氢化锂，搅拌0.5小时，减压蒸去溶剂后，得到粘稠状液体。将上述液体溶于160mL丙酮，加入34.4g对甲苯磺酸（0.20mol）。加毕，回流搅拌1小时，缓慢降温至0-5℃，过滤，将滤饼转移至装有120mL乙酸乙酯和120mL氨水的500mL三口瓶中，搅拌0.5小时。分液，有机相旋蒸至尽干。将上述粗品溶于250mL甲醇,并升温至55-60℃，待固体溶解后，加入1.0g活性炭，升温回流搅拌1小时。热过滤，滤液转入500mL三口瓶中。并逐渐降至0-5℃，抽滤，滤饼烘干，得依托考昔19.5g，收率68.5%，HPLC纯度99.88%，最大单杂0.04%。
实施例3、在1000mL三口瓶中，将52.1g化合物II（0.18mol）、450mL四氢呋喃混合，并保温在0-5℃之间。加入40.3g叔丁醇钾（0.36mol），并搅拌1小时。向反应釜加入82.6g化合物IV（0.27mol），并搅拌1小时。将上述反应混合液缓慢滴加至装有97.2g醋酸（1.62mol）和180mL四氢呋喃的混合体系中，并搅拌2小时。向反应瓶中加入109.3g氨水，加热回流约5小时，浓缩。加入水540mL,用甲苯540mL萃取反应混合液。分液，甲苯相用540mL饱和食盐水洗，甲苯相减压蒸干后，得依托考昔粗品，为粘稠状液体。将粘稠液体用360mL乙醇溶解，加入1.0g硼氢化钠，搅拌0.5小时，减压蒸去溶剂后，得到粘稠状液体。将上述液体溶于270mL丙酮，加入71.2g对甲苯磺酸（0.414mol）。加毕，回流搅拌1小时，缓慢降温至0-5℃，过滤，将滤饼转移至装有270mL乙酸乙酯和270mL氨水的1000mL三口瓶中，搅拌0.5小时。分液，有机相旋蒸至尽干。将上述粗品溶于500mL乙醇,并升温至55-60℃，待固体溶解后，加入5g活性炭，升温回流搅拌1小时。热过滤，滤液转入1000mL三口瓶中。并逐渐降至0-5℃，抽滤，滤饼烘干，得依托考昔45.2g，收率70.１%。HPLC纯度99.92%，最大单杂质0.02%。
实施例4、在100L反应釜中，将5.0Kg化合物II（17.3mol）、38.5Kg四氢呋喃混合，并保温在0-5℃之间。加入3.8Kg叔丁醇钾（33.9mol），并搅拌1小时。向反应釜加入7.95Kg化合物IV（25.9mol），并搅拌1小时。将上述反应混合液缓慢滴加至装有8.3Kg醋酸（138mol）和15.4Kg四氢呋喃的反应釜中，并搅拌2小时。向反应釜加入11Kg氨水，加热回流约5小时，回收溶剂。加入水50kg,用甲苯38Kg萃取反应混合液。分液，饱和食盐水洗，甲苯相减压蒸干后，得依托考昔粗品，为粘稠状液体。将粘稠液体用35Kg甲醇溶解，加入0.14Kg硼氢化钾，搅拌0.5小时，减压蒸去溶剂后，得到粘稠状液体。将上述液体溶于35Kg丙酮，加入6.0Kg对甲苯磺酸（34.8mol）。加毕，回流搅拌1小时，缓慢降温至0-5℃，过滤，将滤饼转移至装有25Kg乙酸乙酯和25Kg氨水的100L反应釜中，搅拌0.5小时。分液，有机相旋蒸至尽干。将上述粗品溶于40Kg异丙醇,并升温至55-60℃，待固体溶解后，加入0.48Kg活性炭，升温回流搅拌1小时。热过滤，滤液转入50L反应釜中。并逐渐降至0-5℃，抽滤，滤饼烘干，得依托考昔4.35Kg，收率70.2%。HPLC纯度99.91%，最大单杂0.02%。
Claims (4)
1.一种依托考昔的纯化方法，其特征在于，按以下步骤制备：
步骤1、用双氧水氧化式I化合物，得式II化合物，
；
步骤2、式II化合物与式IV化合物一锅法环合制备依托考昔反应液，用甲苯萃取反应液，并将萃取液蒸干，得到油状依托考昔V粗品，
；
步骤3、用甲醇或乙醇溶解步骤2所得油状依托考昔Ｖ粗品，加入式II化合物摩尔量的10-15%还原剂，室温下反应0.5小时，将未反应的式II化合物还原成醇(式VIII)，过滤，浓缩过滤液的粘稠状液体，所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂之一，
；
步骤4、用丙酮溶解步骤3所得粘稠状液体，按与式II化合物摩尔比为1:2.0-2.5的对甲苯磺酸加入丙酮溶液中，缓慢加热回流1小时，得到的白色固体，反应完毕降温至0-5℃，抽滤，得对甲苯磺酸盐VI，
；
步骤5、甲苯磺酸盐VI加入碱进行碱解，乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液至干得泡沫状固体，
；
步骤6、将步骤5所得泡沫状固体用甲醇或乙醇、异丙醇加热溶解，过滤，冷却至0-5℃，静置，过滤得高纯度产品依托考昔。
2.权利要求1所述依托考昔的纯化方法，其特征在于，步骤4中，化合物II与对甲苯磺酸摩尔比为1:2.0～2.5。
3.权利要求1所述依托考昔的纯化方法，其特征在于，步骤4中，化合物II与对甲苯磺酸摩尔比为1:2.0。
4.权利要求1所述依托考昔的纯化方法，其特征在于，经过碱解步骤5和重结晶步骤6，最后得到高纯度化合物V。
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| CN106632003A (zh) * | 2015-12-31 | 2017-05-10 | 上海迈柏医药科技有限公司 | 一种依托考昔的制备方法 |
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106632003A (zh) * | 2015-12-31 | 2017-05-10 | 上海迈柏医药科技有限公司 | 一种依托考昔的制备方法 |
| CN106632003B (zh) * | 2015-12-31 | 2019-02-12 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种依托考昔的制备方法 |
| CN108239028A (zh) * | 2016-12-26 | 2018-07-03 | 江苏先声药业有限公司 | 一种依托考昔杂质的制备方法与应用 |
| CN108239028B (zh) * | 2016-12-26 | 2022-03-18 | 海南先声药业有限公司 | 一种依托考昔杂质的制备方法与应用 |
| CN109574919A (zh) * | 2019-01-18 | 2019-04-05 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种依托考昔的纯化及制备方法 |
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| CN110143915A (zh) * | 2019-06-03 | 2019-08-20 | 蚌埠学院 | 一种依托考昔与对甲苯磺酸形成盐的新晶型及制备方法 |
| CN114989071A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-09-02 | 四川青木制药有限公司 | 一种依托考昔杂质及其制备方法和检测方法 |
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