CN114989071A - 一种依托考昔杂质及其制备方法和检测方法 - Google Patents

一种依托考昔杂质及其制备方法和检测方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种依托考昔杂质的制备及其应用，属于药品质量控制领域。该杂质的结构如式I所示。本申请还提供了该杂质的制备方法，本申请制备的杂质纯度为99.6％，符合国家药典对有关杂质对照品的要求。本申请提供的杂质制备工艺简单、稳定，可制备得到依托考昔杂质的对照品，用于依托考昔的质量控制，具有良好的应用前景。

Description

一种依托考昔杂质及其制备方法和检测方法
技术领域
本发明涉及药物质量控制领域，具体涉及一种依托考昔杂质及其制备方法和检测方法。
背景技术
依托考昔(etoricoxib)是Merck公司研发的一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制药，化学名:5-氯-6'-甲基-3-4-(甲磺酰基)苯基]-2，3'-联吡啶。适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状、体征和急性痛风性关节炎。传统的非甾体抗炎药是阻断COX-2和COX-1酶，且COX-1 酶是负责维持正常胃肠道的功能，所以我国部分骨科疼痛处理专家推荐有胃肠道风险的患者选用选择性COX-2抑制剂，可使用依托考昔，该药口服吸收良好，能选择性抑制环氧化酶 -2(Cyclooxygenase-2，COX-2)，减轻前列腺素引起的疼痛、炎症和发热等症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。
Figure RE-GDA0003487376320000011
依托考昔于2002年首先在英国获批上市，随后上市的国家和地区包括欧盟、亚太、澳大利亚和拉丁美洲等。依托考昔在我国台湾和香港地区也均已上市，2008年在中国大陆上市，批准的适应证是急性痛风性关节炎和OA，2014年下半年获批原发性痛经适应证。
Merck公司开发了三条路线合成依托考昔(见下图)，其中以化合物88与化合物79为起始物料的合成路线是步骤最少、无氧化反应步骤、操作最简单的合成路线，化合物85作为三条路线共有的中间体(化合物85与化合物II等同，下文该结构均以化合物II命名)，化合物 II受到了广泛地关注，专利EP2551265与CN106632003用相同的起始物料先后对化合物II 的合成进行了技术改进报道。
216 Mil-Reics in Medicinal Chemlsiry，2004，Vol.4，No.2 Land Lin
Figure RE-GDA0003487376320000021
Scheme 8.Synthesis of cetricoxib
化合物II作为合成依托考昔的一种关键中间体，其有关物质是依托考昔质量研究的重点，专利EP2551265报道了一个很难从化合物II中除去的杂质(化合物III)。扬子江药业彭春睿等人(中国医药工业杂志2020，51(3))除了报道了化合物III的合成，还报道了一个化合物II无法避免的杂质(化合物IV)。我们按照专利EP2551265报道的方法对化合物II的有关物质进行深入研究后，确定了在以化合物88与化合物79为起始物料合成化合物II的反应液中除了存在化合物(III)与化合物(IV)两个杂质，新发现、分离并结构确认了一个与化合物(IV) 分子式相同的杂质(化合物I)，反应液中该杂质高达2～7％。
Figure RE-GDA0003487376320000031
众所周知，杂质研究是药品开发过程中一项极其重要的研究内容，目前依托考昔合成过程中产生的杂质中，未见到化合物I的文献或专利报道，因此无法在合成依托考昔原料药的工艺路线中准确控制该杂质的含量，给依托考昔带来质量隐患，而本申请化合物I的发现为依托考昔质量研究的补充研究提供了重要参考。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明目的在于提供一种依托考昔杂质及其制备方法和检测方法，该方法弥补了依托考昔质量控制的缺陷。
为了实现本发明的目的，本发明提供了一种依托考昔杂质，所述杂质的结构式如式I所示化合物：
Figure RE-GDA0003487376320000032
本发明还提供了一种上述依托考昔杂质(化合物I)的制备方法，其合成路线为：
Figure RE-GDA0003487376320000033
包括以下步骤：
化合物(II)加入到反应溶剂中，滴加入t-BuMgCl反应而得。
进一步地，所述反应在反应溶剂中进行，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1， 4-二氧六环或环戊基甲醚，优选四氢呋喃。
进一步地，所述t-BuMgCl的浓度选自1mol/L四氢呋喃溶液、1mol/L 2-甲基四氢呋喃溶液、1.7mol/L四氢呋喃溶液、2.0mol/L四氢呋喃溶液或2.0mol/L乙醚溶液，优选1.7mol/L四氢呋喃溶液。
进一步地，所述化合物(II)与t-BuMgCl的摩尔比为1.0：0.1～2.0，优选1.0：1.0.
进一步地，所述反应的反应温度为20～65℃，优选60℃。
本发明还提供了一种依托考昔杂质的检测方法，所述杂质是结构为化合物(I)所示的杂质，检测方法为高效液相色谱法；
Figure RE-GDA0003487376320000041
具体步骤如下：
步骤一：制备供试品溶液，取待测依托考昔杂质，加稀释剂溶解即得；
步骤二：取供试品溶液通过自动进样器注入高效液相色谱仪检测，色谱条件为：色谱柱为Kromasil 100-5-C18，流动相A为0.02mol/L的磷酸二氢钠乙腈溶液，流动相B为乙腈。
本发明骤一所述步的稀释剂，稀释剂由0.02mol/L的磷酸二氢钠(85％磷酸调pH为4.00) 与乙腈按体积比500:500组成的稀释剂；
进一步地，步骤一所述的供试品溶液，待测依托考昔杂质的浓度为0.5mg/mL。
本发明步骤二所述的高效液相检测方法，检测波长为224nm，流速为1.0mL/min，柱温为30℃，进样体积为10μL。
进一步地，步骤二所述的流动相A由0.02mol/L的磷酸二氢钠(85％磷酸调pH为4.00) 与乙腈按体积比900:100组成。
更进一步地，步骤二所述的高效液相色谱仪检测，流动相的洗脱程序为梯度洗脱程序，具体洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流速(mL/min)
0.00 63 37 1.0
8.00 63 37 1.0
15.00 10 90 1.0
20.00 63 37 1.0
25.00 63 37 1.0
本发明提供了一种依托考昔杂质(化合物I)以及杂质的制备方法，制备方法高效简单，杂质纯度高达99.6％，达到中国药典委规定的杂质对照品不低于98.0％的要求。本发明还提供了一种依托考昔杂质的检测方法，且分离效果好。本发明提供的依托考昔杂质，是一个未见报道的新杂质，丰富了依托考昔杂质库。本发明提供的依托考昔杂质检测方法，为依托考昔质量研究提供参考，有广阔的应用性。
本发明制备的化合物I，可作为依托考昔的有关物质检测用对照品，用于依托考昔及其盐的原料药及其制剂质量控制。
附图说明
图1为化合物I核磁氢谱。
图2为化合物I核磁碳谱。
图3为化合物I高分辨质谱。
图4为化合物I的单晶X射线衍射图。
图5为化合物I粗品的HPLC检测图谱。
图6为化合物I的HPLC检测图谱。
图7为化合物I粗品的制备示意图。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而用于限制本发明的范围，下例实施例中未提及的具体实验方法，通常按常规实验方法进行。
本发明实施例中所使用的原料和试剂都是市售产品，本发明所涉及的实验设备均为实验室常用设备。
本发明实施例柱层析梯度洗脱的溶剂比根据TLC检测的分离进度调整。
本发明中化合物II按照专利EP2551265中Example 4制得。
化合物I单晶衍射数据的测定是采用理学XtaL AB-PRO单晶X射线衍射仪进行采集的。
实施例1
(1)化合物I粗品的制备
在250ml洁净的玻璃三口反应瓶中加入5.0g化合物II，加入20ml四氢呋喃，升温至60℃，通过恒压滴液漏斗滴加入1.7mol/L叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液10.2ml，滴加完后于60℃继续反应1小时。将反应液降温至0～10℃，控温0～30℃滴加入100ml 1％乙酸水溶液，析出大量淡黄色固体，升温至60～70℃搅拌2小时，降温至20～30℃搅拌1小时，过滤，收集滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥12小时得到化合物I粗品，展开剂为乙酸乙酯，TLC检测(UV＝254nm)，示意图如图7。
(2)化合物I的分离纯化
将化合物I粗品溶于二氯甲烷并吸附在200～300目硅胶上，通过硅胶柱层析分离，TLC 检测分离进度(展开剂为乙酸乙酯)，洗脱剂洗脱程序按照乙酸乙酯：正己烷＝1:1～1:0的比例梯度洗脱，收集上述TLC示意图中的化合物I，浓缩掉溶剂，得到422mg白色固体状的化合物I，收率7.0％，纯度99.6％。化合物I的结构确认图谱如图1、图2和图3所示。结构确认结果分析如下：
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.68(d,J＝6.0 Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),4.51(d,J＝5.5Hz,1H),3.97(m,2H),3.11(s,3H),3.05(d,J＝ 5.7Hz,1H),1.74(s,3H),0.56(s,9H).
13C NMR(101MHz,dmso)δ194.70,144.08,142.24,138.73,133.09,130.63,127.12,109.12, 101.02,43.98,42.90,40.21,39.04,26.17,18.28.
MS:m/z[M+Na]+＝370.14294，m/z[M+K]+＝386.11677
单晶X射线衍射参数：
Figure RE-GDA0003487376320000061
实施例2
化合物I粗品的制备与分离纯化
在250ml洁净的玻璃三口反应瓶中加入5.0g化合物II，加入20ml四氢呋喃，升温至60℃，通过恒压滴液漏斗滴加入2.0mol/L叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液8.6ml，滴加完后于60℃继续反应1小时。将反应液降温至0～10℃，控温0～30℃滴加入100ml 1％乙酸水溶液，析出大量淡黄色固体，升温至60～70℃搅拌2小时，降温至20～30℃搅拌1小时，过滤，收集滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥12小时得到化合物I粗品，按实施例1柱层析条件分离纯化，得到318mg 白色固体状的化合物I，收率5.3％，纯度97.5％。
实施例3
化合物I粗品的制备与分离纯化
在250ml洁净的玻璃三口反应瓶中加入5.0g化合物II，加入20ml四氢呋喃，升温至60℃，通过恒压滴液漏斗滴加入1.0mol/L叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液17.3ml，滴加完后于60℃继续反应1小时。将反应液降温至0～10℃，控温0～30℃滴加入100ml 1％乙酸水溶液，析出大量淡黄色固体，升温至60～70℃搅拌2小时，降温至20～30℃搅拌1小时，过滤，收集滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥12小时得到化合物I粗品，按实施例1柱层析条件分离纯化，得到297mg 白色固体状的化合物I，收率4.9％，纯度99.2％。
实施例4
测定化合物I的纯度
(1)流动相、稀释剂与供试品溶液的配制
流动相水相的配制：0.02mol/L的磷酸二氢钠溶液，用85％磷酸调pH为4.00；
稀释剂的配制：流动相水相与乙腈按体积比500:500混合；
供试品溶液的配制：精密量取10mg供试品置于20mL容量瓶，加入稀释剂溶解并稀释至刻度线，摇匀即得；
(2)色谱条件
色谱柱：Kromasil 100-5-C18；
检测器：紫外检测器；
检测波长：224nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：10μL
柱温：30℃；
流动相A：流动相水相与乙腈按体积比900:100混合；
流动相B：乙腈；
洗脱程序为梯度洗脱程序，具体梯度洗脱程序为：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流速(mL/min)
0.00 63 37 1.0
8.00 63 37 1.0
15.00 10 90 1.0
20.00 63 37 1.0
25.00 63 37 1.0
(3)样品检测
取配制好的供试品溶液通过自动进样器注入色谱仪，按照上述色谱条件运行，分别得到化合物I粗品与化合物I的色谱图，化合物I纯度按峰面积归一化法计，14.5min为目标化合物(化合物I)，5.2min为化合物II，具体数据详见附图5和附图6(图5与图6分别来源于实施例1的化合物I粗品和化合物I)。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种依托考昔杂质，其特征在于：所述杂质的结构式如化合物I所示：
Figure FDA0003432044980000011
2.一种如式I所示依托考昔杂质的制备方法，其特征在于：化合物II与t-BuMgCl反应形成化合物I，所述化合物I的合成路线为：
Figure FDA0003432044980000012
将化合物II加入到反应溶剂中，滴加t-BuMgCl，在一定反应温度下反应得到化合物I。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物II与t-BuMgCl的摩尔比为1.0：0.1～2.0，优选1.0：1.0。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环或环戊基甲醚，优选四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：t-BuMgCl的摩尔浓度为1～2mol/L，优选1.7mol/L。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应温度为20～65备，优选60℃。
7.一种依托考昔杂质的检测方法，其特征在于：通过高效液相色谱法对所述化合物I进行分析。
8.根据权利要求7所述的检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱法的具体步骤为：
第一步：制备供试品溶液，取待测化合物I，溶解即得；
第二步：取供试品溶液通过自动进样器注入高效液相色谱仪检测，色谱条件为：
色谱柱为Kromasil 100-5-C18，
柱温为30℃，
检测波长为224nm，
流动相A为0.02mol/L的磷酸二氢钠乙腈溶液，
流动相B为乙腈，
流速为1.0mL/min，
进样量为10μL；
其中，溶解化合物I的溶剂为0.02mol/L磷酸二氢钠水溶液(85％磷酸调pH为4.00)与乙腈按体积比500:500组成的稀释剂；待测化合物(I)的浓度为0.5mg/mL；所述流动相A为0.02mol/L的磷酸二氢钠(85％磷酸调pH为4.00)与乙腈按体积比900:100组成。
9.根据权利要求7所述的检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱仪检测时，流动相洗脱程序为梯度洗脱程序，具体洗脱程序如下:
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流速(mL/min) 0.00 63 37 1.0 8.00 63 37 1.0 15.00 10 90 1.0 20.00 63 37 1.0 25.00 63 37 1.0
。
10.权利要求1所述依托考昔杂质作为杂质对照品，在依托考昔及其盐的原料药及其制剂质量控制中的应用。
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