CN108239028A - 一种依托考昔杂质的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依托考昔杂质的制备方法与应用，具体涉及3‑甲基‑8‑羟基‑7‑(4‑甲磺酰基‑苯基)‑异喹啉‑5‑甲醛及其制备方法，还涉及该化合物作为杂质对照品，在依托考昔及其盐的原料药及其制剂质量控制中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，涉及一种依托考昔杂质的制备方法与应用，具体涉及3-甲基-8-羟基-7-(4-甲磺酰基-苯基)-异喹啉-5-甲醛的制备方法与应用。
背景技术
依托考昔是特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，通过抑制环氧化酶-2(COX-2)、减少前列腺素(PG)和血栓素生成而发挥解热镇痛抗炎作用。可用于类风湿关节炎、骨关节炎(OA)、慢性腰背疼痛、术后牙痛等,具有缓解疼痛和抗炎效果。与传统的非甾体抗炎药(NSAIDs)相比，依托考昔具有使用剂量小，耐受性好，不良反应少等优势。在一项对29个随机对照约18000多例患者的研究中，以效应量(ES)和患者疾病状态的整体评估(PGADs)作为评估的终点指标，比较了对乙酰氨基酚4000mg，双氯芬酸150mg，萘普生1000mg，布洛芬2400mg，塞来昔布100～400mg，洛美昔布100～400mg，依托考昔30～60mg对OA患者疗效，结果显示依托考昔(30mg或60mg，Qd)对疼痛和身体功能的改善相比较其他药物更高，其中对疼痛的ES，依托考昔的改善值相较于其他药物高出0.17～0.57，对躯体功能的ES，依托考昔的改善值相较于其他药物高0.09～0.57。依托考昔的血药浓度达峰时间为1h，半衰期22h，起效时间和作用时间都优于目前国内常用的其他的非甾体抗炎药。由于依托考昔仅作用于COX-2，而不作用于COX-1，使其显著降低胃肠道不良反应风险，一定程度上降低了患者的治疗成本。
依托考昔于2002年首先在英国获批上市，随后上市的国家和地区包括欧盟、亚太、澳大利亚和拉丁美洲等，截至2013年底，已在全球97个国家获批上市。原研公司为默克公司。依托考昔结构式如式Ⅴ所示：
专利文献99807550.7记载了依托考昔的合成路线，以4-硫代甲苄基氯为起始物料，经过格氏反应，取代、氧化、消除等反应得到依托考昔，反应路线如下式所示：
在对依托考昔原料制备工艺进行深入研究后，我们发现，在原料制备工艺中会产生式Ⅳ所示的依托考昔工艺杂质：
该杂质的转化率在此反应中较低，很难分离和纯化，并且，现有技术中也无此杂质及其制备方法的相关报道，本发明对式IV所述化合物进行详细的研究，开发了一种制备条件温和可控，设备要求低，快捷、方便、高收率、高质量的式Ⅳ所示化合物的制备方法。
本发明所述的式Ⅳ化合物可以作为杂质对照品，在依托考昔及其盐的原料及制剂质量控制中的应用，所述盐包括对甲苯磺酸盐。
发明内容
一方面，本发明涉及一种式Ⅳ所述的化合物：
化学名为3-甲基-8-羟基-7-(4-甲磺酰基-苯基)-异喹啉-5-甲醛。
另一方面，本发明还涉及式Ⅳ所述的化合物的制备方法：
具体涉及将式Ⅰ所示化合物在碱性试剂作用下，与式Ⅱ所示化合物反应后在酸的作用下反应制备得到式Ⅳ所述的化合物。
更进一步地，将式Ⅰ所示化合物在溶剂S1、碱性试剂作用下，与式Ⅱ所示化合物反应后将体系转移至溶于S1的酸溶液中，反应制备得到式Ⅳ所述的化合物。
更具体的，将式Ⅰ所示化合物在溶剂S1、碱性试剂作用下，与式Ⅱ所示化合物反应后将体系转移至溶于S1的酸溶液中，过滤，向滤饼中加入溶剂S2，反应制备得到式Ⅳ所述的化合物。
进一步的所述溶剂S1选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙酸异丙酯的一种或多种，优选四氢呋喃或乙酸异丙酯。
进一步的，所述碱性试剂选自叔丁醇钠、三乙胺、叔丁醇钾或丁醇钾的一种或多种，优选叔丁醇钾。
进一步的，所述酸选自乙酸、三氟乙酸。
进一步的，式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物的摩尔投料比为1:1～1:2.5。
优选的，将式Ⅰ所示化合物在溶剂S1、碱性试剂作用下，与式Ⅱ所示化合物反应后将体系转移至溶于S1的酸溶液中，升温至40～60℃，反应制备得到式Ⅳ所述的化合物。
优选的，将式Ⅰ所示化合物在溶剂S1、碱性试剂作用下，与式Ⅱ所示化合物反应后将体系转移至溶于S1的酸溶液中，在20～50℃，优选25～45℃下，更优选室温下反应，将溶液过滤，向滤饼中加入溶剂S2，在20～50℃，优选25～45℃下反应制备得到式Ⅳ所述的化合物。
进一步地，更优选方案为：将式Ⅰ作为起始物料，在乙酸异丙酯中和叔丁醇钾作用下，与2-氯-1,3-双(二甲胺基)三亚甲六腑氟酸盐(式Ⅱ)反应4h，将体系转移至乙酸异丙酯的乙酸溶液中反应4h，过滤，向滤饼中加入乙腈在35～45℃反应5h，将反应体系浓缩，通过柱层析方法分离、浓缩、干燥得到式IV所述的依托考昔工艺杂质。
本发明筛选出的稳定的式Ⅳ所述的化合物柱层析分离条件，收率高，且使依托考昔工艺杂质的纯度可达98％以上。
更具体的，所述的式Ⅳ化合物柱层析分离方法如下：使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂、以0.01mol/L磷酸氢二钾的水溶液(用磷酸调节pH值至6.50)为流动相A，以乙腈为流动相B，柱温为35℃，检测波长254nm&220nm，流速为每分钟25.0ml，进行梯度洗脱。
本发明制备的化合物3-甲基-8-羟基-7-(4-甲磺酰基-苯基)-异喹啉-5-甲醛，可作为依托考昔的有关物质检测用对照品，用于依托考昔及其盐的原料药及其制剂质量控制。
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，可以更好理解本发明的内容，但不应当视为对本发明的限制。
本发明中式Ⅰ化合物根据99807550.7制得，式Ⅱ化合物通过商业购买获得。
式IV化合物的制备：
实施例1：
在25℃下向反应瓶中加入式Ⅰ(1g)，加入12ml乙酸异丙酯，加入叔丁醇钾(0.58g)反应2h，加入2-氯-1,3-双(二甲胺基)三亚甲六氟磷酸盐(式Ⅱ,1.27g)反应4h，在环境温度下将体系转移至乙酸异丙酯(3ml)的乙酸(0.84g)溶液中反应4h，升温至40～60℃反应48h，将体系浓缩，再使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Phenomenex Gemini C18 110A,150×30mm,5m)进行分离纯化；以0.01mol/L磷酸氢二钾的水溶液(用磷酸调节pH值至6.50)为流动相A，以乙腈为流动相B，柱温为35℃，检测波长254nm&220nm，流速为每分钟25.0ml。照表1进行线性梯度洗脱，收集22.5-23.0min的组分，浓缩至油状。冻干得黄色固体200mg,即式Ⅳ化合物，收率20％，HPLC纯度99.2％。
表1梯度洗脱
3-甲基-8-羟基-7-(4-甲磺酰基-苯基)-异喹啉-5-甲醛的结构确证手段包括质谱(Agilent 6120 LCMS)、1H-NMR(Bruker 400M)
结构确证：质谱(MS)：m/z＝342[M+H]+
1H＇-NMR(DMSO-d6)δ2.63(s,3H),3.20(s,1H)，3.40(s,3H)，7.90(d,2H)，8.12(d,2H)，8.27(s,1H)，8.95(s,1H)，9.16(s,1H)，9.84(s,1H)
实施例2：
在25℃下向反应瓶中加入式Ⅰ(1g)，加入12ml乙酸异丙酯，加入叔丁醇钾(0.58g)反应2h，加入2-氯-1,3-双(二甲胺基)三亚甲六氟磷酸盐(式Ⅱ,1.27g)反应4h，在环境温度下将体系转移至乙酸异丙酯(3ml)的乙酸(0.84g)溶液中反应4h，过滤，向滤饼中加入5ml乙腈在35～45℃反应5h,将体系浓缩，再用实施例1的柱层析方法，得到400mg式Ⅳ化合物，收率40％，HPLC纯度99.3％。
实施例3：
在25℃下向反应瓶中加入式Ⅰ(1g)，加入12ml四氢呋喃，加入叔丁醇钾(0.58g)反应2h，加入2-氯-1,3-双(二甲胺基)三亚甲六氟磷酸盐(式Ⅱ,1.27g)反应4h，在环境温度下将体系转移至四氢呋喃(3ml)的乙酸(0.84g)溶液中反应4h，过滤，向滤饼中加入5ml乙腈在35～45℃反应5h,将体系浓缩，再用实施例1的柱层析方法，得到300mg式Ⅳ化合物，收率30％，HPLC纯度98.9％。
实施例4：
在25℃下向反应瓶中加入式Ⅰ(1g)，加入12ml乙酸异丙酯，加入叔丁醇钠(0.58g)反应2h，加入2-氯-1,3-双(二甲胺基)三亚甲六氟磷酸盐(式Ⅱ,1.27g)反应4h，在环境温度下将体系转移至乙酸异丙酯(3ml)的乙酸(0.84g)溶液中反应4h，过滤，向滤饼中加入5ml水在35～45℃反应5h,再用实施例1的柱层析方法，得到420mg式Ⅳ化合物，收率42％，HPLC纯度99.1％。
实施例5：
在25℃下向反应瓶中加入式Ⅰ(1g)，加入12ml乙酸异丙酯，加入叔丁醇钾(0.58g)反应2h，加入2-氯-1,3-双(二甲胺基)三亚甲六氟磷酸盐(式Ⅱ,1.27g)反应4h，在环境温度下将体系转移至乙酸异丙酯(3ml)的乙酸(0.84g)溶液中反应4h，过滤，向滤饼中加入5ml丙酮在35～45℃反应5h,将体系浓缩，再用实施例1的柱层析方法，得到370mg式Ⅳ化合物，收率37％，HPLC纯度99.3％。
Claims (12)
1.式Ⅳ所述的化合物：
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：
将式Ⅰ所示化合物在碱性试剂作用下，与式Ⅱ所示化合物反应后在酸的作用下反应制备得到式Ⅳ所述的化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：将式Ⅰ所示化合物在溶剂S1、碱性试剂作用下，与式Ⅱ所示化合物反应后将体系转移至溶于S1的酸溶液中，反应制备得到式Ⅳ所述的化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：将权利要求3反应后的溶液过滤，向滤饼中加入溶剂S2，反应制备得到式Ⅳ所述的化合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂S1选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙酸异丙酯的一种或多种，优选四氢呋喃或乙酸异丙酯。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂选自叔丁醇钠、三乙胺、叔丁醇钾或丁醇钾的一种或多种，优选叔丁醇钾。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述酸选自乙酸或三氟乙酸。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物的摩尔投料比为1:1～1:2.5。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：将权利要求3的反应液升温至40～60℃的条件下，反应制备得到式Ⅳ所述的化合物。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度是20～50℃，优选25～45℃。
11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂S2选自水、乙腈、丙酮、二氯甲烷或乙酸异丙酯的一种或多种。
12.权利要求1所述化合物作为杂质对照品，在依托考昔及其盐的原料药及其制剂质量控制中的应用。
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