CN106831733A - 阿法替尼顺式异构体的制备方法与应用 - Google Patents

阿法替尼顺式异构体的制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种阿法替尼顺式异构体的制备方法，该方法反应条件温和可控，操作简单，设备要求低，可快捷方便地制备得到高纯度的阿法替尼顺式异构体，该阿法替尼顺式异构体可以作为杂质对照品控制阿法替尼及其盐的原料或制剂的质量。

Description

阿法替尼顺式异构体的制备方法与应用
技术领域
本发明涉及阿法替尼顺式异构体的制备方法与应用，阿法替尼顺式异构体是阿法替尼及其盐的原料和制剂工艺中的重要杂质。
背景技术
马来酸阿法替尼是一种口服药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明，与安慰剂+最佳支持治疗相比，阿法替尼+最佳支持治疗，治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一项研究(LUX-LUNG2)结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数(61％)患者接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。
马来酸阿法替尼是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究，Ⅰ期临床研究显示具有EGFR突变的NSCLC患者可获得令人鼓舞的结果，20％的患者得到持续性的PR(女性2例和男性1例)，其中2例显示EGFR第19外显子的缺失，该突变类型多见于女性、非吸烟者和腺癌患者。BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用，原研公司为勃林格殷格翰药业有限公司，FDA批准日期为2013-07-12，马来酸阿法替尼的化学结构式如式Ⅳ所示：
对于式III所示的马来酸阿法替尼光学异构体能够通过采用光学异构体的初始原料进行制备，但是关于阿法替尼顺式异构体的制备方法目前还没有文献介绍，同时，在制备阿法替尼的反应过程中不可避免的产生式II所示的阿法替尼顺式异构体，该杂质的转化率在此反应中较低，很难进行分离及纯化。因此有必要开发一种稳定、便捷、质量高的方法制备阿法替尼顺式异构体。
式II所示的阿法替尼顺式异构体杂质中文化学名为(Z)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基]-酰胺。
在药品研究中，对马来酸阿法替尼原料和制剂的质量控制，必须有质量合格的杂质对照品。本发明的II所示的阿法替尼顺式异构体可以作为杂质对照品控制阿法替尼及其盐的原料或制剂的质量，所述的盐包括马来酸盐。
专利文献CN1867564B记载了马来酸阿法替尼的合成路线，以N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺为起始原料，经酰化、取代，成盐得到马来酸阿法替尼，反应路线如下式所示：
其中式Ⅰ转化为API碱的过程中会产生少量式Ⅱ的顺式异构体杂质，但不能达到可以分离纯化的目的，考虑是否可以通过改变其反应条件使得式Ⅱ的顺式异构体杂质转化率增加，并且通过特定的柱层析分离条件得到高纯度的式Ⅱ的顺式异构体杂质。
发明内容
本发明提供了式II化合物及其制备方法，其化学结构式如式II所示，化学名为(Z)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基]-酰胺。
本发明是在参考上述文献CN1867564B制备得到马来酸阿法替尼的基础上，开发出的阿法替尼杂质—阿法替尼顺式异构体的合成新方法。本发明的制备条件温和可控，且相对于参考文献CN1867564B的合成方法操作更简单，设备要求更低，可快捷方便地制备得到高纯度的阿法替尼顺式异构体。本发明对阿法替尼顺式异构体纯化方法进行了详细研究，筛选出了稳定的柱层析分离条件，收率高，且使阿法替尼顺式异构体HPLC纯度可达98％以上。
本发明的中间体化合物式Ⅰ是根据专利文献CN1867564B中的制备方法制备而成，二甲胺基乙醛亚硫酸氢钠盐是商业上可获得的。
阿法替尼顺式异构体的制备步骤如下：
将式I的中间体为起始物料，在有机溶剂、一定温度和碱性试剂的作用下，与二甲胺基乙醛亚硫酸氢钠盐反应，反应结束后加入水，析出阿法替尼顺式异构粗品，所述粗品可经柱层析方法纯化得到阿法替尼顺式异构体。
进一步地，所述的碱性试剂选自氯化锂、溴化锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的一种或多种；
更进一步地，所述的碱性试剂优选氢氧化锂。
进一步地，所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或乙醇。
进一步地，所述的温度选自0～40℃；
更进一步地，所述的温度优选为20～30℃。
进一步地，柱层析方法使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂、以0.01mol/L磷酸氢二钾的水溶液(用磷酸调节pH值至6.50)为流动相A，以乙腈为流动相B，柱温为35℃，检测波长254nm&220nm，流速为每分钟25.0ml，进行梯度洗脱。
更优选的方案：
(1)将式I的中间体为起始物料，以N,N-二甲基甲酰胺或乙醇作为溶剂，在碱的作用下，于温度20-30℃反应1-3h；
(2)后处理控制內温在30℃以下加入水，析出式II粗品；
(3)再通过柱层析方法分离，浓缩、干燥得到阿法替尼顺式异构体。
进一步地，所述的碱性试剂选自氯化锂、溴化锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的一种或两种；
更进一步地，所述的碱性试剂优选氢氧化锂。
进一步地，步骤(3)中所述柱层析方法(Gilson GX-281Liquid Handler,Gilson 322Pump,Gilson 156UV Detector)使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Phenomenex Gemini C18110A,150×30mm,5μm)进行分离纯化；以0.01mol/L磷酸氢二钾的水溶液(用磷酸调节pH值至6.50)为流动相A，以乙腈为流动相B，柱温为35℃，检测波长254nm&220nm，流速为每分钟25.0ml。照表1进行线性梯度洗脱，收集21.5-21.7min的组分，浓缩至油状，冻干得蓬松白色固体。
表1梯度洗脱
本发明制备的化合物(Z)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基]-酰胺可作为阿法替尼及其盐的有关物质检测用对照品，用于阿法替尼及其盐的原料和相关制剂的质量控制。
本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，大大提高反应的稳定性，反应产物收率高、纯度高。
附图说明
图1：(Z)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基]-酰胺的氢谱谱图
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，可以更好理解本发明的内容，但不应当视为对本发明的限制。
阿法替尼顺式异构体的制备：
实施例1：
将6ml DMF(N,N-二甲基甲酰胺)加入反应瓶中，加入式I化合物(1g)，控温至20～30℃，加入氯化锂(0.08g)，将氢氧化钾(0.41g)加入反应瓶中，将二甲氨基乙醛亚硫酸氢钠盐(0.55g)加入反应瓶中；控制内温20～30℃反应1～2小时，向反应体系中缓慢滴加14ml水，利用冰水浴控制温度在30℃以下，滴加完毕，搅拌2小时；过滤，固体使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Phenomenex Gemini C18110A,150×30mm,5μm)进行分离纯化；以0.01mol/L磷酸氢二钾的水溶液(用磷酸调节pH值至6.50)为流动相A，以乙腈为流动相B，柱温为35℃，检测波长254nm&220nm，流速为每分钟25.0ml。照表1进行线性梯度洗脱，收集21.5-21.7min的组分，浓缩至油状，冻干得蓬松白色固体80mg，即式II化合物，收率9.1％，HPLC纯度98.1％。
表1梯度洗脱
(Z)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基]-酰胺的结构确证手段包括质谱(Agilent 6120LCMS)、1H-NMR及13C-NMR(Bruker 400M)。
结构确证：质谱(MS)：m/z＝486[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(m,1H),2.19(s,6H),2.40(m,1H),3.50(d,2H),3.78(m,1H),3.94(dd,1H),3.99(t,2H),5.28(d,1H),6.23～6.36(m,2H),7.22(s,1H),7.41(t,1H),7.78(m,1H),8.11(dd,1H),8.50(s,1H),8.89(s,1H),9.69(s,1H),9.81(s,1H)。
实施例2：
将6ml乙醇加入反应瓶中，加入式I化合物(1g)，控温至20～24℃，加入氯化锂(0.08g)，将氢氧化钾(0.41g)加入反应瓶中，将二甲氨基乙醛亚硫酸氢钠盐(0.70g)加入反应瓶中；控制内温20～24℃反应1～2小时，向反应体系中缓慢滴加14ml水，利用冰水浴控制温度在30℃以下，滴加完毕，搅拌2小时；过滤，固体利用实施例1的柱层析方法，得到65mg式II化合物，收率9.5％，HPLC纯度98.0％。
实施例3：
将6ml DMF加入反应瓶中，加入式I化合物(1g)，控温至23～26℃，加入叔丁醇锂(0.12g)，将氢氧化钠(0.29g)加入反应瓶中，将二甲氨基乙醛亚硫酸氢钠盐(0.65g)加入反应瓶中；控制内温23～26℃反应3小时，向反应体系中缓慢滴加14ml水，利用冰水浴控制温度在30℃以下，滴加完毕，搅拌2小时；过滤，固体利用实施例1的柱层析方法，得到89mg式II化合物，收率10.1％，HPLC纯度98.5％。
实施例4：
将6ml乙醇加入反应瓶中，加入式I化合物(1g)，控温至22～25℃，加入氢氧化锂(0.17g)，将二甲氨基乙醛亚硫酸氢钠盐(0.55g)加入反应瓶中；利用冰水浴控制内温22～25℃反应2小时，向反应体系中缓慢滴加14ml水，控制温度在30℃以下，滴加完毕，搅拌2小时；过滤，固体利用实施例1的柱层析方法，得到101mg式II化合物，收率11.6％，HPLC纯度98.2％。
实施例5：
将6ml DMF加入反应瓶中，加入式I化合物(1g)，控温至15～19℃，加入溴化锂(0.16g)，将碳酸钾(1g)加入反应瓶中，将二甲氨基乙醛亚硫酸氢钠盐(0.45g)加入反应瓶中；控制内温15～19℃反应3小时，向反应体系中缓慢滴加14ml水，利用冰水浴控制温度在30℃以下，滴加完毕，搅拌2小时；过滤，固体利用实施例1的柱层析方法，得到54mg式II化合物，收率6.1％，HPLC纯度98.1％。
实施例6：
将6ml乙醇加入反应瓶中，加入式I化合物(1g)，控温至32～36℃，加入溴化锂(0.16g)，将碳酸钠(0.77g)加入反应瓶中，将二甲氨基乙醛亚硫酸氢钠盐(0.49g)加入反应瓶中；控制内温32～36℃反应3小时，向反应体系中缓慢滴加14ml水，利用冰水浴控制温度在30℃以下，滴加完毕，搅拌2小时；过滤，固体利用实施例1的柱层析方法，得到54mg式II化合物，收率5.1％，HPLC纯度98.3％。
在本申请全文中，参考了各种出版物。将这些出版物的公开内容全文在此并入本申请作为参考，以便更充分地描述本发明所属领域的技术状态。对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围或精神之内，可以对本发明进行各种修改和变化。考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。预期认为说明书和实施例仅仅是示例性的，本发明的实际范围和精神由所附权利要求书限定。

Claims (9)

1.式II的阿法替尼顺式异构体，
2.一种式II的阿法替尼顺式异构体的制备方法，其特征在于：
将式I所示化合物在有机溶剂、碱性试剂的作用下，与二甲胺基乙醛亚硫酸氢钠盐反应制得，
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度是0～40℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度是20～30℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或乙醇。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的碱性试剂选自氯化锂、溴化锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的碱性试剂选自氢氧化锂。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式I所示化合物与二甲胺基乙醛亚硫酸氢钠盐的投料比摩尔为1:1～1:2.5。
9.权利要求1所述的阿法替尼顺式异构体作为对照品，在阿法替尼及其盐的原料或制剂的质量控制中的应用。
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