CN107739328A - 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，它包括以下步骤：1,3‑二溴‑2,2‑二甲氧基丙烷(SM)、乙磺酰胺(SM2)在碱性条件下反生关环反应，然后在酸性条件下，缩醛脱保护得到中间体B；之后将所得的中间体B在碱性条件下与氰甲基膦酸二乙酯反生witting反应得到关键中间体1。该方法以商业化的原料SM、乙磺酰胺在碱性条件下反生关环反应，然后在酸性条件下，缩醛脱保护得到中间体B，再通过witting反应得到关键中间体1；实际仅经过2个合成步骤即得到关键中间体1；相比现有技术大大缩短了合成路线且避免使用了氢化反应，降低了关键中间体1的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法。
背景技术
类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，其特征为关节炎症和关节进行性破坏。全球有超过2300万RA患者，患此病的女性约为男性的三倍。患者和医生都表示仍有重要的机会来改善对于患者的治疗。当前RA治疗包括使用非甾体类抗炎药物，口服类改善病情药物如甲氨喋呤，以及选择性针对参与RA发病过程的生物递质的注射类生物制剂，如阿达木单抗等。但由于生物制剂的价格相当的贵，只适合小部分的群体，因此口服的化学药物是治疗RA的主流药物。
巴瑞替尼Baricitinib是一种酪氨酸蛋白激酶(JAK)家族的选择性抑制剂，对JAK2和JAK1具有强效抑制作用和高度选择性，对JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)作用稍弱。Baricitinib在治疗RA上，临床疗效优于化药标准疗法甲氨喋呤，优于生物药修美乐(即阿达木单抗)。在这个领域，很少化学药物的疗效能和生物药想媲美，然和巴瑞替尼临床疗效确优于修美乐，同时大大降低了患者用药的成本，这款药物也被列入为潜在的重磅药物之一。处于出色临床疗效，2017年2月率先在欧洲上市，2017年7月在日本上市，美国也即将上市。因此，对于该药的研究有着非常重要的意义。
现有报道巴瑞替尼的合成方法，主要有以下几种：
路线1：
二苯甲胺和环氧氯丙烷经SN2反应得到化合物3，化合物3通过Pd/C,H2,脱去N上保护基，N再上Boc保护基，得到化合物4，化合物4经氧化得到化合物5，化合物5通过witting反应得到化合物6，化合物6再脱Boc得到化合物7，最后引入乙磺酰基得到四元N-杂环化合物，即关键中间体1。
4-氯吡咯并嘧啶经N原子上保护基得到化合物9，化合物9再与带保护基吡唑硼酸酯经过Suzuki偶联反应得到化合物11，化合物11再脱去吡唑N原子保护基得到关键中间体2。
关键中间体1和关键中间体2经过Michael addition反应，再脱除嘧啶环N原子的保护基，得到巴瑞替尼；该条路线已经能做到生产级别。
路线2：
关键中间体2与化合物6经过Michael addition反应，然后脱除嘧啶环N上的保护基，最后再在四元N杂环中引入乙磺酰基。
路线1和路线2的区别仅在于四元N杂环先上乙磺酰基还是后上乙磺酰基。因此，基本思路是一样的，所涉及的化学反应类型也是一样的，其中路线1报道的工艺是产业化工艺。
从路线1中可以发现，四元N杂环(关键中间体1)的制备需要经过6步的化学反应且反应过程中用到氢化反应。因此，这两种路线在关键中间体1的制备过程中成本高，操作繁琐。有必要寻找一条高效、路线短、成本低且操作简单的关键中间体1的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低，效率高，条件温和，适合工业化大生产的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法。
本发明的目的通过如下技术方案实现：一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，它包括以下步骤：
(1)中间体B的合成：1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)、乙磺酰胺(SM2)在碱性条件下反生关环反应，然后在酸性条件下，缩醛脱保护得到中间体B，所述中间体B的结构式为：
；
(2)关键中间体1的合成：将步骤(1)所得的中间体B在碱性条件下与氰甲基膦酸二乙酯反生witting反应得到关键中间体1，所述关键中间体1的结构式为：
。
所述关键中间体1的具体合成路线如下：
为了表述方便，将化合物1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷命名为SM，乙磺酰胺命名为SM2。
较之现有技术而言，本发明的优点在于：
1.该方法以商业化的原料1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)以及乙磺酰胺(SM2)在碱性条件下反生关环反应，然后在酸性条件下，缩醛脱保护得到中间体B，再通过witting反应得到关键中间体1。实际仅经过2个合成步骤即得到关键中间体1。相比现有技术大大缩短了合成路线且避免使用氢化反应，降低了关键中间体1的生产成本并提高了关键中间体1的产率。
2.本发明关键中间体1的制备方法，反应条件温和、无需高温高压、超低温等苛刻的反应。
3.本发明关键中间体1的制备方法，纯化简单、路线短、成本低、适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：
一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，它包括以下步骤：
(1)中间体B的合成：1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)、乙磺酰胺(SM2)在碱性条件下反生关环反应，然后在酸性条件下，缩醛脱保护得到中间体B，所述中间体B的结构式为：
；
(2)关键中间体1的合成：将步骤(1)所得的中间体B在碱性条件下与氰甲基膦酸二乙酯反生witting反应得到关键中间体1，所述关键中间体1的结构式为：
。
其中，步骤(1)的具体操作方法为：在氮气保护下，在反应瓶中加入乙磺酰胺、碱性试剂A以及有机溶剂A，搅拌30-40min；然后加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)，搅拌30-40min；接着将反应体系升温至60-105℃(优选为95-100℃)，在此温度下反应10-40h(优选为20-22h)；之后，冷却到室温，用酸调节至PH为1-7(优选为2-3)，在此条件下充分搅拌1-3h；然后向体系加水，析出大量接近白色的固体，过滤，干燥得到中间体B；
其中，所述的乙磺酰胺、碱性试剂A以及1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)的摩尔比例为1-3:1-3:1；所述的乙磺酰胺、碱性试剂A以及1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)的摩尔比例优选为1.5:2.0:1。
所述的碱性试剂A为无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、三乙胺以及氢化钠中的一种，优选为无水碳酸钾；
所述有机溶剂A为DMF、THF、DMAC、丙酮、DMSO以及乙腈中的一种，优选为DMF；
所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸以及柠檬酸中的一种，优选为盐酸；
步骤(2)的具体操作方法为：在氮气保护下，在反应瓶中加入氰甲基膦酸二乙酯、有机溶剂B搅拌溶解；接着将体系温度降至-20-10℃(优选为-10-0℃)，在此条件下加入碱性试剂B，控制体系温度维持在-20-10℃(优选为-10-0℃)，在此温度下反应1-8h(优选为3-4h)；然后慢慢滴加含有中间体B的有机溶剂B溶液，在滴加含有中间体B的有机溶剂B溶液过程中，控制反应体系的温度为-20-10℃(优选为-10-0℃)，滴完之后在此温度下搅拌0.5-4h，然后缓慢升至室温，在室温条件下反应8-30h(优选为15-18h)；然后反应液用水、饱和NaCl溶液、0.5N HCl调节体系PH为3～4，再用乙酸乙酯萃取；合并有机层，干燥浓缩得到关键中间体1；
其中，所述的氰甲基膦酸二乙酯、碱性试剂B以及中间体B的摩尔比为1-3:1-3:1；所述的氰甲基膦酸二乙酯、碱性试剂B以及中间体B的摩尔比优选为1.2:1.1:1。
所述有机溶剂B为DMF、THF、DMAC、丙酮、DMSO以及乙腈中的一种，优选为THF。
所述碱性试剂B为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠以及叔丁醇镁中的一种，优选为叔丁醇钾。
具体实施例如下：
实施例1：
1.1中间体B的合成
在氮气保护下，5L的三口瓶中，加入起始原料乙磺酰胺(163.5g,1.5mol)、无水碳酸钾(275.8g,2.0mol)以及无水DMF(1L)，搅拌30min，然后加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)(259.9g,1.0mol)，搅拌30min，接着将反应体系升温至95-100℃，在此温度条件下反应20-22h，然后冷却到室温。之后，用0.1N HCl调节PH＝2～3，在此条件下充分搅拌2-3h，然后向体系中加入2L的水，析出大量类白色固体，过滤，干燥得到固体134.1g，收率为82.3％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5.12(m,2H),5.08(m,2H),3.12(q,2H),1.44(t,3H).
1.2关键中间体1的合成
在氮气保护下，在3L的三口瓶中，加入氰甲基膦酸二乙酯(212.5g,1.2mol)以及无水THF(300ml)，搅拌溶解，接着将体系温度降至-10～0℃，在此条件下慢慢滴加含有t-BuOK(123.2g,1.1mol)的THF(200ml)溶液，控制体系温度维持在-10～0℃，在此温度下反应3-4h，然后慢慢滴加含有中间体B(163.0g,1.0mol)的THF(300ml)溶液，在滴加含有中间体B的THF溶液过程中，控制反应体系的温度为-10～0℃，滴完之后在此温度下搅拌2-3h，然后缓慢升至室温，在室温条件下反应15-18h。然后反应液用水(500ml)、饱和NaCl溶液(500ml)、0.5N HCl调节体系PH-3～4，再用乙酸乙酯(500ml×2)萃取。合并有机层，干燥浓缩得到类白色固体127,4g,收率为68.5％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5.38(m,1H),4.82(m,2H),4.79(m,2H),3.08(q,2H),1.42(t,3H)。
实施例2
2.1中间体B的合成
在氮气保护下，5L的三口瓶中，加入起始原料乙磺酰胺(163.5g,1.5mol)、无水碳酸钾(275.8g,2.0mol)以及无水THF(1L)，搅拌30min,然后加入SM(259.9g,1.0mol)，搅拌30min；接着将反应体系升温至60-65℃，在此温度条件下反应35-40h；然后冷却到室温，用0.1N HCl调节PH＝4～5，在此条件下充分搅拌2-3h；然后向体系中加入2L的水，析出大量类白色固体，过滤，干燥得到固体96.5g,收率为59.2％。
2.2关键中间体1的合成
在氮气保护下，在3L的三口瓶中，加入氰甲基膦酸二乙酯(265.6g,1.5mol)以及无水DMF(300ml)，搅拌溶解；接着将体系温度降至-10～0℃，在此条件下慢慢滴加含有t-BuOK(145.6g,1.3mol)的THF(200ml)溶液，控制体系温度维持在-10～0℃，在此温度下反应3-4h，然后慢慢滴加含有中间体B(163.0g,1.0mol)的THF(300ml)溶液，在滴加含有中间体B的THF溶液过程中，控制反应体系的温度为-10～0℃，滴完之后在此温度下搅拌2-3h，然后缓慢升至室温，在室温条件下反应15-18h。然后反应液用水(500ml)，饱和NaCl溶液(500ml),0.5N HCl调节体系PH-3～4，再用乙酸乙酯(500ml×2)萃取。合并有机层，干燥浓缩得到类白色固体108.3g,收率为58.2％。
实施例3
3.1中间体B的合成
在氮气保护下，5L的三口瓶中，加入起始原料乙磺酰胺(130.8g,1.2mol)、无水碳酸钠(317.8g,3.0mol)以及无水DMF(1L)，搅拌30min；然后加入SM(259.9g,1.0mol)，搅拌30min；接着将反应体系升温至85-90℃，在此温度条件下反应25-27h；然后冷却到室温，用0.1N磷酸调节PH＝1～2，在此条件下充分搅拌1-2h，然后向体系中加入2L的水，析出大量类白色固体，过滤，干燥得到固体118.4g,收率为72.6％。
3.2关键中间体1的合成
在氮气保护下，在3L的三口瓶中，加入氰甲基膦酸二乙酯(212.5g,1.2mol)以及无水THF(300ml)，搅拌溶解；接着将体系温度降至5～10℃，在此条件下慢慢滴加含有t-BuOK(123.2g,1.1mol)的THF(200ml)溶液，控制体系温度维持在5～10℃，在此温度下反应3-4h，然后慢慢滴加含有中间体B(163.0g,1.0mol)的THF(300ml)溶液，在滴加含有中间体B的THF溶液过程中，控制反应体系的温度为0～10℃，滴完之后在此温度下搅拌0.5-1h，然后缓慢升至室温，在室温条件下反应10-15h。然后反应液用水(500ml)、饱和NaCl溶液(500ml)、0.5N HCl调节体系PH-3～4，再用乙酸乙酯(500ml×2)萃取。合并有机层，干燥浓缩得到类白色固体112.2g,收率为60.3％。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本申请中引为参考，就如同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)中间体B的合成：1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)、乙磺酰胺(SM2)在碱性条件下反生关环反应，然后在酸性条件下，缩醛脱保护得到中间体B，所述中间体B的结构式为：
；
(2)关键中间体1的合成：将步骤(1)所得的中间体B在碱性条件下与氰甲基膦酸二乙酯反生witting反应得到关键中间体1，所述关键中间体1的结构式为：
。
2.根据权利要求1所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：在氮气保护下，在反应瓶中加入乙磺酰胺、碱性试剂A以及有机溶剂A，搅拌30-40min；然后加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)，搅拌30-40min；接着将反应体系升温至60-105℃，在此温度下反应10-40h；之后，冷却到室温，用酸调节至PH为1-7，在此条件下充分搅拌1-3h；然后向体系加水，析出大量接近于白色的固体，过滤，干燥得到中间体B；其中，所述的乙磺酰胺、碱性试剂A以及1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)的摩尔比例为1-3:1-3:1。
3.根据权利要求2所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述的碱性试剂A为无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、三乙胺以及氢化钠中的一种。
4.根据权利要求2所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为DMF、THF、DMAC、丙酮、DMSO以及乙腈中的一种。
5.根据权利要求2所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸以及柠檬酸中的一种。
6.根据权利要求2所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述的乙磺酰胺、碱性试剂A以及1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)的摩尔比例优选为1.5:2.0:1。
7.根据权利要求1所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：在氮气保护下，在反应瓶中加入氰甲基膦酸二乙酯、有机溶剂B搅拌溶解；接着将体系温度降至-20-10℃，在此条件下加入碱性试剂B，控制体系温度维持在-20-10℃，在此温度下反应1-8h；然后慢慢滴加含有中间体B的有机溶剂B溶液，在滴加含有中间体B的有机溶剂B溶液过程中，控制反应体系的温度为-20-10℃，滴完之后在此温度下搅拌0.5-4h；然后缓慢升至室温，在室温条件下反应8-30h；然后反应液用水、饱和NaCl溶液、0.5N HCl调节体系PH为3～4，再用乙酸乙酯萃取；合并有机层，干燥浓缩得到关键中间体1；
其中，所述的氰甲基膦酸二乙酯、碱性试剂B以及中间体B的摩尔比为1-3:1-3:1。
8.根据权利要求6所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂B为DMF、THF、DMAC、丙酮、DMSO以及乙腈中的一种。
9.根据权利要求6所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂B为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠以及叔丁醇镁中的一种。
10.根据权利要求6所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述的氰甲基膦酸二乙酯、碱性试剂B以及中间体B的摩尔比优选为1.2:1.1:1。
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