CN102816129B - 异噻唑啉(烷)酮取代的苯二羧酸衍生物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途 - Google Patents

异噻唑啉(烷)酮取代的苯二羧酸衍生物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在制备用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的药物中的用途。本发明式I化合物可作为β-分泌酶抑制剂使用。其中R1、R2、R3、R4、R1和

Description

异噻唑啉(烷)酮取代的苯二羧酸衍生物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途
发明领域
本发明涉及异噻唑啉(烷)酮取代的苯二羧酸衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为β-分泌酶抑制剂用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病及其他由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病的药物的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)是一种常见的慢性神经退行性疾病，临床表现为进行性的记忆减退和认知障碍，最终丧失生活自理能力，其病理特征表现为神经细胞内出现神经纤维缠结(neurofibrillary tangle)以及细胞外存在老年斑(senile plaque)。老年斑的主要成分是一系列长短不等的β-淀粉样多肽(β-amyloidpeptide，Aβ)。
Aβ是一种含有39-43个氨基酸的多肽，来源于β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein，β-APP)。βAPP在体内裂解有两种途径：非淀粉样途径和淀粉样途径。非淀粉样途径是指β-APP经α-分泌酶、γ-分泌酶裂解后，不产生Aβ；淀粉样途径是指β-分泌酶(β-secretase)在β-APP的N端进行裂解，产生包含完整Aβ序列的β-CTF(C-terminal fragments)，随后β-CTF被γ-分泌酶裂解形成Aβ。
β-分泌酶属于天冬氨酸蛋白酶，也称之为BACE1、Asp2或Memapsin-2(Sinha S，Anderson JP，Barbour R，et al：Nature，1999，402(6761)：537-540)。由于Aβ的产生与代谢、解离与聚积的不均衡，异常多的Aβ逐渐聚积形成老年斑，从而导致了其他如神经纤维缠结、小神经胶质细胞炎症、神经元细胞衰亡和神经递质缺乏等病理改变，最终形成老年痴呆症。β-分泌酶是产生Aβ的限速酶，因此，通过抑制β-分泌酶的活性来减少或阻断Aβ的生成，从而降低Aβ的含量，防止Aβ在脑内聚积继续形成老年斑来预防或治疗阿尔茨海默病(Hardy J，Dennis DJ.Science，2002，297：353-356)。同时也可以用于预防或治疗其他由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，库鲁(Kuru)病和唐氏(Down)综合症等疾病。
BACE1基因敲除的小鼠脑内没有Aβ的产生，生活基本正常，进一步表明可以通过阻断Aβ的产生来预防或治疗由Aβ聚集或沉淀引起的疾病，特别是阿尔茨海默病等神经退行性疾病，并且推断不会产生很大的副作用(Roberds SL，Anderson J，Basi G，et al：Hum MolGenet，2001，10(12)：1317-1324)。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发新颖的β-分泌酶抑制剂，通过抑制β-分泌酶的活性，减少或阻断淀粉样前体蛋白被β-分泌酶代谢生成β-淀粉样多肽，从而降低β-淀粉样多肽的含量，防止其在脑内聚积形成老年斑来治疗或预防阿尔茨海默病等相关的神经退行性疾病及其他与β-淀粉样多肽聚集或沉淀相关的疾病或病症例如由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，库鲁病和唐氏综合症等疾病。
本发明人经过研究发现，具有下面式I的化合物具有抑制β-分泌酶的活性，可以减少淀粉样前体蛋白被β-分泌酶代谢生成β-淀粉样多肽，从而降低β-淀粉样多肽在体内的含量，可以防止其在体内继续聚积形成沉淀。因此，本发明的式I化合物可以用于治疗或预防阿尔茨海默病等神经退行性疾病及其他与β-淀粉样多肽聚集或沉淀相关的疾病或病症例如由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，库鲁病和唐氏综合症等疾病。本发明基于上述发现而得以完成。
发明概述
本发明涉及一类如式I所示的新颖化合物，
或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5和如下文中所定义。
式I的化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物可以作为β-分泌酶抑制剂，用于治疗与β-分泌酶有关的疾病，例如阿尔茨海默病。本发明还涉及这些化合物的前药、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和所述组合物在预防或治疗与β-分泌酶有关的疾病中的应用。
发明详述
本发明第一方面提供式I的化合物：
或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：
R1选自：
其中
R6选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基和C3-6环烷基，
R7a、R7b、R7c各自独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)-OR10，
(4)-SR10，和
(5)-C1-6烷基，
R8、R9各自独立地选自：
(1)氢，
(2)未被取代的或者被-CN或1-4个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)未被取代的或者被C1-4烷基取代的C3-6环烷基，
(4)未被取代的或者被卤素或C1-4烷氧基取代的苯基，和
(5)苄基，
或者R8和R9可以与所连接的N原子一起形成一个未被取代的或者被苄基、-OR10或1-4个卤素原子取代的杂环基；
R2选自：C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、被卤素取代的芳基、未被取代的或者被卤素取代的杂芳基；
R3、R4各自独立地选自：
(1)氢，
(2)未被取代的或者被-CN或1-4个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)未被取代的或者被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基，和
(5)未被取代的或者被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苄基，
或者R3和R4可以与所连接的N原子一起形成一个未被取代的或者被苄基、-OR10或1-4个卤素原子取代的杂环基；
R5选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基，
R10在每次出现时各自独立地选自：氢、C1-6烷基、芳基、苄基、或者杂芳基；和
表示碳碳单键或碳碳双键。
在一个实施方案中，提供根据本发明第一方面的式I化合物，其为式IIa或IIb的化合物：
或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，
其中：
R1、R2、R3、R4和R5如对式I所定义。
在一个实施方案中，提供根据本发明第一方面的式I化合物，其为式III或IV的化合物：
或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，
其中：
R1选自：
其中
R6选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基、苯基、吡啶基；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素；
R8、R9各自独立地选自：
(1)未被取代的或者被-CN或1-4个卤素原子取代的C1-6烷基，
(2)C3-6环烷基，
(3)未被取代的或者被卤素或C1-4烷氧基取代的苯基，和
(4)苄基，
或者R8和R9可以与所连接的N原子一起形成一个未被取代的或者被苄基、-OR10或1-4个卤素原子取代的吡咯烷或哌啶环；
R2选自：C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、被卤素取代的苯基、吡啶基；
R3、R4各自独立地选自：
(1)未被取代的C1-6烷基，
(2)C3-6环烷基，
(3)未被取代的或者被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苯基，
(4)未被取代的或者被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苄基，
或者R3和R4可以与所连接的N原子一起形成一个未被取代的或者被苄基或-OR10取代的吡咯烷或哌啶环；
R10在每次出现时各自独立地选自：氢、C1-6烷基、苯基、苄基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在一个实施方案中，提供根据本发明第一方面的式I化合物，其为式III或IV的化合物，
或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，
其中：
R1选自：
其中
R6选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素；
R8、R9各自独立地选自：
(1)未被取代的C1-6烷基，
(2)C3-6环烷基，
(3)未被取代的或者被卤素或C1-4烷氧基取代的苯基，和
(4)苄基，
或者R8和R9可以与所连接的N原子一起形成一个未被取代的或者被苄基或-OR10取代的吡咯烷或哌啶环；
R2选自：C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、被卤素取代的苯基、吡啶基；
R3、R4各自独立地选自：
(1)未被取代的C1-6烷基，
(2)C3-6环烷基，
(3)未被取代的或者被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苯基，
(4)未被取代的或者被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苄基，
或者R3和R4可以与所连接的N原子一起形成一个未被取代的或者被苄基或-OR10取代的吡咯烷或哌啶环；
R10在每次出现时各自独立地选自：氢、C1-6烷基、苯基、苄基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在一些实施方案中，提供根据本发明第一方面的式I化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其具有以下任意一项或任意多项的特征：
(1)R1选自：其中R6、R7a、R7b、R7c、R8、R9各自独立地具有以下含义：
(1-1)R6选自：氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)和C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，
(1-2)R7a、R7b、R7c各自独立地选自：氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、-OR10、-SR10和-C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)，
(1-3)R8、R9各自独立地选自：氢、C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、被-CN取代的C1-6烷基、被1-4个卤素原子取代的C1-6烷基(例如被1-4个卤素原子取代的C1-4烷基，例如三氟甲基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、被C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基)取代的C3-6环烷基、苯基、被卤素或C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)取代的苯基、苄基，或者R8和R9可以与所连接的N原子一起形成任选被苄基、-OR10或1-4个卤素原子取代的吡咯烷或哌啶环；
(2)R2选自：C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、C3-8环烷基(例如C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、苯基、被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的含选自氮和氧的杂原子的杂芳基(例如呋喃基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基)；
(3)R3、R4各自独立地选自：氢、任选被-CN取代的C1-6烷基、任选被1-4个卤素原子取代的C1-6烷基(例如任选被1-4个卤素原子取代的C1-4烷基，例如甲基、三氟甲基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、任选被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苯基或含选自氮和氧的杂原子的杂芳基(例如呋喃基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基)、和任选被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苄基，或者R3和R4可以与所连接的N原子一起形成任选被苄基、-OR10或1-4个卤素原子取代的吡咯烷或哌啶环；
(4)R5选自：氢、C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)；
(5)以上各项或其子项中出现的R10各自独立地选自：C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、苯基、苄基、或者含选自氮和氧的杂原子的杂芳基(例如呋喃基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基)。
在一个实施方案中，提供根据本发明第一方面的式I化合物，其选自下列化合物：
(1)N1-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；
(2)N1-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(3)N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；
(4)N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(5)N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺；
(6)N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(7)N1-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺；
(8)N1-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(9)N1-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；
(10)N1-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(11)N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；
(12)N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(13)N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺；
(14)N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(15)N1-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；和
(16)N1-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，
或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述的式I化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)以式1为原料与式H-NR3R4的胺加成得到式2中间体：进一步脱除Boc保护基得到式3中间体：
b)在有机溶剂(例如吡啶)中，在试剂(例如SOCl2)存在下，使式的3，3′-二硫代二丙酸形成酰氯，随后使所形成的酰氯与式R5NH2的胺反应，得到式的酰胺，进一步用试剂例如磺酰氯处理所得到的酰胺，得到式4中间体
c)将步骤b)得到的用氧化剂例如间氯过氧苯甲酸处理，得到式5中间体：再任选地将式5中间体用酸(例如三氟乙酸)处理，得到式6中间体：
d)将酯用碱(例如氢氧化钠)处理，得到的单水解产物经催化剂例如PdCl2(dppf)催化得到式7中间体硼酸频那醇酯：
e)使式7中间体分别与式5中间体和式6中间体在溶剂如1，4-二氧六环中、在催化剂如PdCl2(dppf)CH2Cl2和碳酸钾的存在下进行suzuki偶联，分别得到式8和式9中间体：
f)任选地将式8和式9中间体用还原剂如Pd/C氢化还原得到式10和式11中间体：
g)在溶剂(例如四氢呋喃)中，在试剂(例如EDC、HOBT)存在下，使式3中间体分别与式10和式11中间体缩合，分别得到式I化合物(其中表示碳碳单键)；或者，在溶剂(例如四氢呋喃)中，在试剂(例如EDC、HOBT)存在下，使式3中间体分别与式8和式9中间体缩合，分别得到式I化合物(其中表示碳碳双键)；和
h)任选地，将式I化合物用碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾)处理，得到式I化合物的盐(例如碱金属盐)，
其中，各符号R1、R2、R3、R4、R5和的定义如本发明第一方面中对式I化合物所定义。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，和任选的药学可接受的载体。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述的式I化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述的与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症。在一个实施方案中，所述的与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症，其选自阿尔茨海默病、淀粉样变性血管病、库鲁病和唐氏综合症等疾病。
本发明第五方面提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
本发明第六方面提供了本发明第一方面所述的式I化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其用于在有需要的哺乳动物中的与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的治疗和/或预防中。在一个实施方案中，所述的与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症。在一个实施方案中，所述的与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症，其选自阿尔茨海默病、淀粉样变性血管病、库鲁病和唐氏综合症等疾病。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
定义和一般术语
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基，其具有1-10个碳原子(即C1-10烷基)，优选具有1-6个碳原子(即C1-6烷基)，更优选具有1-4个碳原子(即C1-4烷基)。“烷基”的典型实例可以为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基或3，3-二甲基丁基等。
本文中使用的术语“烷氧基”意指基团-ORa，其中Ra为如本文所定义的烷基。“烷氧基”的典型实例可以为但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
本文中使用的术语“环烷基”是指饱和的具有3-14个碳原子并且具有单环或两个或多个稠合环的环状烃基。所述“环烷基”优选具有3-8个碳原子(即C3-8环烷基)，更优选具有3-6个碳原子(即C3-6环烷基)，更优选具有5-6个碳原子(即C5-6环烷基)。“环烷基”的典型实例可以为但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基等。
本文中使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团为氟、氯或溴，更优选氟或氯。
本文中使用的术语“芳基”意指具有一个单环或两个或多个稠合环的5-14个碳原子的不饱和芳族碳环基。所述芳基优选具有6-10个碳原子、更优选具有6或10个碳原子。“芳基”的典型实例可以为但不限于苯基、萘基和蒽基等。
本文中使用的术语“杂环基”是指单环或双环环系，其中该环系上的至少一个环包含一个或多个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子，并且是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但其不是芳族的。所述“杂环基”具有3-14个环成员，优选具有5-8个环成员，更优选具有5-6个环成员。“杂环基”的典型实例可以为但不限于吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基或噁唑烷基等。
本文中使用的术语“杂原子”是指一个或多个选自氧、氮和硫的的原子。
本文中使用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环成员的单环或双环环系，其中环系中的至少一个环是芳族的并且环系中的至少一个环包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，其中系统中的每个环都包含3-7个环成员。杂芳基的典型实例可以为但不限于呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。
本发明还涉及如式I所示化合物的合适的可药用盐、溶剂合物或水合物。本发明式I化合物的可药用盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。可药用的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，其中适合的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸等，适合的有机酸如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐等。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂合物。本发明包括那些化学计量的溶剂合物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。
本发明还涉及式I化合物的各种可能的异构体。本发明中部分化合物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其他形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。既然式I化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少98％的纯度，甚至最好至少99％的纯度(在此处，％是指重量百分比；在本说明书中，本领域技术人员理解，该％在其出现的语境中有其公知的含义，例如在说明一液体时，通常为重量/体积百分数)。不纯化合物的制备方法可用来用于药物组合物中更纯的形式。这些不够纯的产物中至少含有1％，更适合的5％，更好的至少10％的如式I所示的化合物或其可药用的衍生物。
根据本发明的详细教导以及已有的合成常识，本领域技术人员可以容易地合成本发明的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式I所示的化合物或其可药用盐、溶剂合物或水合物的制备方法。具体地说，本发明提供了制备式I所示的化合物的方法，其中各符号R1、R2、R3、R4、R5和具有如上对式I所述的定义，所述方法包括以下步骤：
a)反应路线1
如反应路线1，以(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(即式1中R2为苯基)为起始原料，经过与式HNR3R4的胺反应开环，然后经过脱Boc保护基步骤得到中间体3。
b)反应路线2
如反应路线2，首先以3，3′-二硫代二丙酸为起始原料，经过三步反应得到中间体5，并任选地将5脱去R5得到6；以间苯二甲酸为起始原料，经过酯化、溴代、单水解，PdCl2(dppf)催化得到硼酸频那醇酯7；中间体7与中间体5和6分别进行suzuki偶联得到中间体8和9，并任选地中间体8和9分别用Pd/C还原得到中间体10和11。
c)在溶剂(例如四氢呋喃)中，在试剂(例如EDC、HOBT)存在下，使式3中间体分别与式10和式11中间体缩合，分别得到式I化合物(其中表示碳碳单键)；或者，在溶剂(例如四氢呋喃)中，在试剂(例如EDC、HOBT)存在下，使式3中间体分别与式8和式9中间体缩合，分别得到式I化合物(其中表示碳碳双键)。
式I化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混-分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。
关于制备式I化合物更详尽的资料还可见实施例。
此外，本发明还涉及式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和预防由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病。所述疾病包括但不局限于如下疾病：阿尔茨海默病、淀粉样变性血管病，库鲁病和唐氏综合症等疾病。
进一步地，本发明的式I化合物或其可药用盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种可药用的载体。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。根据本发明，所述的“组合物”是指“药物组合物”。
包含本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物或含有它的药物组合物有效治疗中枢神经系统疾病，可优选心室内途径用药可克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其他合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，该赋形剂在室温下呈固体状态，而在体温下熔化释出药物，如可可脂，其他甘油酯或蜂蜡。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含1-500毫克活性成分。
当用于本发明上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.0001-1000mg/kg体重/天，例如介于0.001-100mg/kg体重/天，例如介于0.01-100mg/kg体重/天，例如介于0.01-10mg/kg体重/天。
必须认识到，式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
具体实施方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H-NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H-NMR400MHz。
在本发明的上下文中，使用如下缩略语：
(Boc)2O：草酸二叔丁酯
DMSO：二甲基亚砜
PdCl2(dppf)：1，1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯复合物
dppf：1，1-双二苯基膦二茂铁
PdCl2(dppf)·CH2Cl2：1，1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物
中间体制备例1：(2R，3S)-1-环丙基氨基-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐的制备
反应路线：
步骤1：(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2)的制备
将(S)-1-((S)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物1)2g(7.6mmol)和环丙胺0.648g(11.4mmol)加入到8ml无水乙醇中，氮气保护下加热回流6h，蒸出溶剂，固体用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1重结晶，得到产物1.5g，白色固体，产率54％。
步骤2：(2R，35)-1-环丙基氨基-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐的制备
将(2S，3S)-1-(N-环丙基)-2-羟基-3-(N-叔丁氧羰基)-4-苯基丁烷1.5g溶于20ml乙酸乙酯中，加入24ml饱和乙酸乙酯盐酸溶液，搅拌过夜，过滤，得到1.12g产品，白色固体，产率92％。
中间体制备例2：(2R，3S)-1-(3-甲氧基苄基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐的制备
参考中间体制备例1的制备方法，只是将相应原料环丙胺替换成间甲氧基苄胺。收率51.4％。
中间体制备例3：(2R，3S)-1-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐的制备
参考中间体制备例1的制备方法，只是将相应原料环丙胺替换成间三氟甲基苄胺。收率40％。
中间体制备例4：(2R，35)-1-(异丁基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐的制备
参考中间体制备例1的制备方法，只是将相应原料环丙胺替换成异丁胺，收率50％。
中间体制备例5：1，1-二氧代-5-氯异噻唑啉酮的制备
反应路线：
步骤1：3，3′-二硫代二丙酸二叔丁酯的制备
向500ml三口烧瓶内加入3，3′-二硫代二丙酸80g(0.38mol)、吡啶0.3ml。控温10℃下滴加105.5ml SOCl2溶液1.48mol)，室温搅拌两天。减压蒸除过量SOCl2，加入160ml二氯乙烷。将叔丁胺139ml(1.52mol)、二氯乙烷200ml加入到1000ml三口烧瓶，控温10℃以下，滴加上述3，3′-二硫代二丙酰氯的二氯乙烷溶液，室温搅拌过夜。过滤，滤饼水洗至pH＝6，得到黄色固体，滤液依次用10％柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。旋干，得到黄色固体，石油醚-乙酸乙酯1∶1重结晶，收率80％。
步骤2：2-叔丁基-5-氯-3-氧代-2，3-二氢异噻唑的制备
将3，3′-二硫代二丙酸二叔丁酯40g(0.135mol)、二氯乙烷280ml加入到1000ml三口烧瓶中。15℃下滴加磺酰氯SO2Cl2 34ml(0.42mol)的40ml二氯乙烷溶液，室温搅拌6h，倒入200ml水中。依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水洗。蒸除溶剂，得到棕红色液体，加入石油醚50ml提取，蒸除石油醚，得到较纯品10.3g，收率40％。
步骤3：1，1-二氧代-5-氯-2-叔丁基-3-氧代-2，3-二氢异噻唑的制备
将2-叔丁基-5-氯-3-氧代-2，3-二氢异噻唑12.2g(0.064mol)、二氯甲烷160ml加入到250ml单口烧瓶。在20℃下加入间氯过氧苯甲酸32.3g，室温搅拌3天，抽滤，滤饼用二氯甲烷20ml×2洗涤。向滤液中加入150ml水、10g硫代硫酸钠溶液，分液。有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到固体14g，环己烷∶乙酸乙酯＝4∶1重结晶，得到白色固体6.2g，收率44％。
步骤4：1，1-二氧代-5-氯-3-氧代-2，3-二氢异噻唑
将1，1-二氧代-5-氯-2-叔丁基-3-氧代-2，3-二氢异噻唑1.3g(5.9mmol)、三氟乙酸3ml加入到10ml微波反应试管中，在130℃反应10min，蒸除三氟乙酸，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇体积比20∶1)，得到0.8g，收率79％。
中间体制备例6：1，1-二氧代-5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢异噻唑的制备
反应路线：
步骤1：N-甲基-5-氯-3-氧代-2，3-二氢异噻唑的制备
将N，N′-二甲基-3，3′-二硫代二丙酰胺23.6g(0.1mol)，350ml1，2-二氯乙烷加入到500ml的三口烧瓶中，控温在12℃下滴加54g(0.4mol)磺酰氯，滴完后同温下反应6h，反应完后向溶液中加入300ml水，分液，水相用二氯甲烷反提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到黄色油状物，硅胶柱层析：石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，得到产物8g，白色固体，产率54％。
步骤2：1，1-二氧代-5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢异噻唑的制备
将2-甲基-5-氯-3-氧代-2，3-二氢异噻唑4.0g(0.0268mol)、二氯甲烷50ml加入到250ml单口烧瓶。在20℃下加入间氯过氧苯甲酸13.5g，室温搅拌1.5天，抽滤，滤饼用二氯甲烷20ml×2洗涤。向滤液中加入150ml水、7g硫代硫酸钠溶液，分液。有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到固体4.0g，柱层析：石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1，得到白色固体3.2g，收率66％。
中间体制备例7：3-(1，1-二氧代-3-氧代-2，3-二氢异噻唑-5-基)-5-((R)-1-苯基乙基氨基羰基)-苯甲酸的制备
反应路线：
步骤1：3-溴-5-甲氧羰基苯甲酸的制备
将5-溴间苯二甲酸二甲酯(4.41g，15.7mmol)、50ml甲醇加入到100ml三口烧瓶。加热至50℃溶解，滴加2mol·L-1氢氧化钠水溶液7.85ml，在50℃下回流1h。将反应液倒入100ml水中，用3mol·L-1HCl调节pH＝1，乙酸乙酯萃取(50ml×2)。合并有机相，和水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得到白色固体3.5g，收率95％。
步骤2：(R)-3-溴-5-(1-苯基乙基氨基羰基)苯甲酸甲酯的制备
将3-溴-5-甲氧羰基苯甲酸2.59g(10mmol)、α-甲基苄胺1.45g(10mmol)、HOBT 1.35g、THF 45ml加入到100ml反应瓶中，搅拌溶解。0℃下滴加DCC 2.06g(11mmol)的THF溶液10ml。室温搅拌过夜。滤除白色固体，弃去。将滤液蒸除溶剂，加入乙酸乙酯80ml，依次用1mol·L-1HCl水溶液、水、5％Na2CO3、饱和食盐水洗涤，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯5∶1)，得到油状物3g，收率73％。
步骤3：(R)-3-溴-5-(1-苯基乙基氨基羰基)苯甲酸的制备
将(R)-3-溴-5-(1-苯基乙基氨基羰基)苯甲酸甲酯7g、甲醇60ml加入到250ml反应瓶中。加热至60℃，滴加2mol·L-1氢氧化钠水溶液9.7ml，回流3h。蒸除溶剂，加水100ml，用1mol·L-1HCl 20ml调节pH＝3，加入乙酸乙酯100ml，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，得到白色固体6.3g，收率93％。
步骤4：(R)-3-(1-苯基乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸的制备
(R)-3-溴-5-(1-苯基乙基氨基羰基)苯甲酸3.15g(9.1mmol)、双戊酰二硼2.75g(9.1mmol)、PdCl2(dppf)200mg、dppf 300mg、乙酸钾2.65g、1，4-二氧六环110ml加入到250ml反应瓶中。在氮气保护下，80℃回流20h，蒸除溶剂，加水150ml，10％柠檬酸调pH＝7，用乙酸乙酯120ml提取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇50∶1)，得到产物2.8g，收率78％。
步骤5：(R)-3-(1，1-二氧代-3-氧代-2，3-二氢异噻唑-5-基)-5-(1-苯基乙基氨基羰基)苯甲酸的制备
(R)-3-(1-苯基乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸8g(4.5mmol)、1，1-二氧代-5-氯-3-氧代-2，3-二氢异噻唑0.9g(4.9mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2 625mg、碳酸钾3.1g、1，4-二氧六环50ml加入到100ml反应瓶中。在氮气保护下加热回流20h。蒸除溶剂，加水20ml，用1mol·L-1HCl调pH＝3，用乙酸乙酯60ml提取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇10∶1)，得到产物1.3g，收率70％。
步骤6：(R)-3-(1，1-二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-5-(1-苯基乙基氨基羰基)苯甲酸的制备
(R)-3-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-5-(1-苯基乙基氨基羰基)苯甲酸2.5g和10％Pd/C 12g加入到40ml的甲醇中，在5MPa压力下反应3h，过滤，旋干后得到产品1.8g，白色固体，产率71.6％。
中间体制备例8：3-(二丙基氨基羰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)苯甲酸的制备
3-(二丙基氨基羰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)苯甲酸的合成方法参考中间体制备例7，只是将相应原料α-甲基苄胺替换成二正丙胺。
中间体制备例9：3-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-5-((R)-1-苯基乙基氨基羰基)-苯甲酸的制备
3-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-5-((R)-1-苯基乙基氨基羰基)-苯甲酸的合成方法参考中间体制备例7，只是将相应的原料1，1-二氧代-5-氯-3-羰基-2，3-二氢异噻唑替换成了1，1-二氧代-5-氯-2-甲基-3-羰基-2，3-二氢异噻唑，并且不需要步骤6。
中间体制备例10：3-(二丙基氨基羰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸的制备
3-(二丙基氨基羰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)苯甲酸的合成方法参考中间体制备例9，只是将相应的原料α-甲基苄胺替替换成了二丙胺。
实施例
实施例1 N1-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺
将3-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-5-((R)-1-苯基乙基氨基羰基)-苯甲酸300mg(0.84mmol)、(2R，3S)-1-环丙基氨基-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐230mg(0.90mmol)、HOBT 121mg、三乙胺0.139ml、N，N-二甲基甲酰胺4ml、四氢呋喃15ml加入到50ml三口烧瓶中。在0℃下滴加EDC·HCl202mg的4ml DCM溶液。升温至室温，搅拌16小时，蒸除溶剂，加入10ml饱和NaHCO3，用乙酸乙酯20ml×2萃取。合并有机相，水相再用1N HCl调PH到2，用5ml×15乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇体积＝30∶1)，得到产品18mg，收率4％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.66-0.68(m，2H，CH2)，0.92-0.94(m，2H，CH2)，1.24(s，1H，NH)，1.51(dd，J＝2.0Hz，3H，CH3)，2.65(m，1H，CH)，2.79-3.16(m，6H，3CH2)，3.90-3.92(m，1H，CH)，4.16-4.21(m，1H，CH)，4.52-4.55((m，1H，CH)，5.79(s，1H，OH)，7.2-7.7(m，10H，ArH)，7.85(s，1H，ArH)，7.97(s，1H，ArH)，8.28-8.31(m，1H，ArH)，8.63-8.67(m，1H，NH)，9.04-9.06(m，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：605.4([M+1]+)。
将实施例1得到的目标化合物用氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液处理，得到该化合物的盐。将实施例1得到的目标化合物用等摩尔氢氧化钠溶液处理，得到本发明式I化合物中的R5位置为钠离子的式I化合物的钠盐。将实施例1得到的目标化合物用等摩尔氢氧化钾溶液处理，得到本发明式I化合物中的R5位置为钾离子的式I化合物的钾盐。
实施例2 N1-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙基氨基羰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)苯甲酸285mg(0.74mmol)代替相应起始物质，得到产品71.25mg，收率15.6％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.21(m，2H，CH2)，0.34(m，2H，CH2)，0.66(m，3H，CH3)，0.92(m，3H，CH3)，1.24(s，2H，2NH)，1.44-1.46(m，2H，CH2)，1.60-1.62(m，2H，CH2)，2.08-2.10(m，1H，CH)，2.63-2.65(m，1H，1/2CH2)，2.75-2.85(m，3H，1/2CH2和CH2)，2.90-2.95(m，1H，1/2CH2)，3.05-3.10(m，3H，1/2CH2和CH2)，3.36-3.38(m，2H，CH2)，3.60(m，1H，CH)，4.11(m，1H，CH)，4.54(m，1H，CH)，7.08-7.12(m，1H，ArH)，7.20-7.22(m，4H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：585.4([M+1]+)。
实施例3 N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-1-(3-甲氧基苄基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐302mg(0.895mmol)代替相应起始物质，得到产品240mg，收率47％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.23(s，1H，NH)，1.49(dd，2.3Hz，3H，CH3)，2.57-2.61(m，2H，CH2)，2.78-2.82(m，1H，1/2CH2)，2.92-3.08(m，3H，CH2和1/2CH2)，3.68-3.72(m，CH3、CH2和CH)，4.14-4.17(m，1H，CH)，4.50-4.54(m，1H，CH)，8.18-5.22(m，1H，CH)，6.75(dd，J＝2.1Hz，1H，ArH)，6.87-6.92(m，1H，ArH)，7.08-7.12(m，1H，ArH)，7.17-7.24(m，6H，ArH)，7.31-7.42(m，4H，ArH)，7.84(s，1H，ArH)，7.95(s，1H，ArH)，8.17(s，1H，ArH)，8.54-8.57(m，1H，ArH)，8.99-9.02(m，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：685.5([M+1]+)。
实施例4 N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
参照实施例2的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-1-(3-甲氧基苄基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐301.2mg(0.89mmol)代替相应起始物质，得到产品120.6mg，收率24.4％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.65(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，0.92(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.24(s，2H，2NH)，1.46-1.48(m，2H，CH2)，1.61-1.64(m，2H，CH2)，2.78-2.82(m，3H，1/2CH2和CH2)，2.92-3.16(m，5H，1/2CH2和2CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.82-3.84(m，1H，CH)，4.02(s，2H，CH2)，4.11-4.13(m，1H，CH)，4.52-4.54(m，1H，CH)，5.69(s，1H，OH)，6.89(m，1H，ArH)，7.01(m，1H，ArH)，7.07-7.13(m，2H，ArH)，7.20-7.29(m，5H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，7.57(s，1H，ArH)，7.71(s，1H，ArH)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：665.4([M+1]+)。
实施例5 N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-1-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐335mg(0.89mol)代替相应起始物质，得到产品110mg，收率20.4％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.28(s，1H，NH)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.76-3.18(m，6H，3CH2)，3.81(m，1H，CH)，4.08(s，2H，CH2)，4.13-4.15(m，1H，CH)，4.50-4.54(m，1H，CH)，5.18-5.23(m，1H，CH)，5.59(s，1H，OH)，7.09-7.12(m，1H，ArH)，7.20-7.25(m，5H，ArH)，7.31-7.36(m，2H，ArH)，7.39-7.42(m，2H，ArH)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.66(d，J＝6.8Hz，1H，ArH)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.85(s，2H，ArH)，7.98(s，1H，ArH)，8.20(s，1H，ArH)，8.55(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，9.01(t，J＝7.0Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：723.6([M+1]+)。
实施例6 N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
参照实施例2的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-1-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐334.8mg(0.89mmol)代替相应起始物质，得到产品121mg，收率22.3％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.65(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，0.92(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.25(s，2H，2NH)，1.43-1.47(m，2H，CH2)，1.60-1.64(m，2H，CH2)，2.74-3.18(m，8H，4CH2)，3.39(m，2H，CH2)，3.79(m，1H，CH)，4.05(s，2H，CH2)，4.11-4.13(m，1H，CH)，4.53-4.55(m，1H，CH)，5.54(s，1H，OH)，7.09-7.13(m，1H，ArH)，7.19-7.25(m，4H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，7.55-7.58(m，1H，ArH)，7.65(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.72(d，J＝9.2Hz，3H，ArH)，7.83(s，1H，ArH)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：703.5([M+1]+)。
实施例7 N1-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-1-(异丁基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐245mg(0.90mmol)代替相应起始物质，得到产品100mg，收率21.6％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.92-0.94(m，6H，2CH3)，1.24(s，1H，NH)，1.50-1.52(m，3H，CH3)，1.96-2.00(m，1H，CH)，2.78-3.17(m，8H，4CH2)，3.912(m，1H，CH)，4.12-4.15(m，1H，CH)，4.50-4.56(m，1H，CH)，5.19-5.21(m，1H，CH)，5.89(s，1H，OH)，7.11-7.14(m，1H，ArH)，7.21-7.42(m，9H，ArH)，7.86(s，1H，ArH)，8.00(s，1H，ArH)，8.20-8.21(m，1H，ArH)，8.58(dd，J＝2.4Hz，1H，NH)，9.02(t，J＝7.2Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：621.5([M+1]+)。
实施例8 N1-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
参照实施例2的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-1-(异丁基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐244.4mg(0.89mmol)代替相应起始物质，得到产品93.17mg，收率20.8％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.64-0.67(t，J＝6.4Hz，3H，CH3)，0.90-0.92(m，9H，3CH3)，1.23(s，2H，2NH)，1.44-1.48(m，2H，CH2)，1.62-1.66((m，2H，CH2)，1.90-1.92(m，1H，CH)，2.68-3.14(m，10H，5CH2)，3.38(m，2H，CH2)，3.84-3.86(m，1H，CH)，4.11-4.13(m，1H，CH)，4.52-4.56(m，1H，CH)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.20-7.27(m，4H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：601.6([M+1]+)。
实施例9 N1-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-5-((R)-1-苯基乙基氨基羰基)-苯甲酸300mg(0.72mmol)、(2R，3S)-1-环丙基氨基-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐224mg(0.87mmol)代替相应起始物质，得到产品110mg，收率24.6％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.21-0.28(m，2H，CH2)，0.37-0.40(m，2H，CH2)，1.25(d，J＝11.2Hz，1H，CH)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.10-2.12(m，1H，CH)，2.64-2.82(m，3H，CH2和1/2CH2)，3.08-3.11(m，1H，1/2CH2)，3.15(s，3H，CH3)，3.63-3.66(m，1H，CH)，4.14-4.18(m，1H，CH)，5.20(m，1H，CH)，7.09-7.12(m，1H，ArH)，7.19-7.26(m，5H，ArH)，7.35(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.78(s，1H，CH＝CR2)，8.31(s，1H，ArH)，8.43(s，2H，ArH)，8.63(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，9.13(d，J＝7.6Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：617.4([M+1]+)。
实施例10 N1-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙基氨基羰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸300mg(0.76mmol)、(2R，3S)-1-环丙基氨基-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐234mg(0.91mmol)代替相应起始物质，得到产品130.91mg，收率28.8％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.21(m，2H，CH2)，0.34(m，2H，CH2)，0.66(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，0.95(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.23(s，1H，NH)，1.47(m，2H，CH2)，1.64(m，2H，CH2)，2.09(m，1H，CH)，2.60-2.80(m，3H，1/2CH2和CH2)，3.02-3.14(m，6H，3/2CH2和CH3)，3.41(m，2H，CH2)，3.62(m，1H，CH)，4.14(m，1H，CH)，4.98(s，1H，OH)，7.10-7.25(m，5H，ArH)，7.83(s，1H，CH＝CR2)，7.94(d，J＝16.4Hz，2H，ArH)，8.26(s，1H，ArH)，8.60(d，J＝8.4Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：597.7([M+1]+)。
实施例11 N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-5-((R)-1-苯基乙基氨基羰基)-苯甲酸300mg(0.72mmol)、(2R，3S)-1-(3-甲氧基苄基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐293mg(0.87mmol)代替相应起始物质，得到产品160mg，收率31.7％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.51(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.59-2.66(m，2H，CH2)，2.77-2.82(m，1H，1/2CH2)，3.09-3.09(m，1H，1/2CH2)，3.15(s，3H，CH3)，3.67-3.74(m，6H，CH3、CH2和CH)，4.18-4.21(m，1H，CH)，5.10(s，1H，OH)，5.20(m，1H，CH)，6.73-6.77(m，1H，ArH)，6.86-6.89(m，2H，ArH)，7.10-7.28(m，7H，ArH)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.42(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.45(s，1H，CH＝CR2)，8.30(s，1H，ArH)，8.43(s，2H，ArH)，8.68(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，9.13(d，J＝8Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：697.2([M+1]+)。
实施例12 N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙基氨基羰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸300mg(0.76mmol)、(2R，3S)-1-(3-甲氧基苄基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐283mg(0.84mmol)代替相应起始物质，得到产品170mg，收率33.0％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.65(t，J＝7Hz，3H，CH3)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.23(s，1H，NH)，1.47(m，2H，CH2)，1.66(m，2H，CH2)，2.59-2.66(m，2H，CH2)，2.74-2.80(m，1H，1/2CH2)，3.04-3.10(m，3H，CH2和1/2CH2)，3.13(s，3H，CH3)，3.42(m，2H，CH2)，3.69-3.74(m，6H，CH3、CH2和CH)，4.18(m，1H，CH)，6.75(m，1H，CH)，6.88(m，2H，ArH)，7.10-7.25(m，6H，ArH)，7.80(s，1H，CH＝CR2)，7.91(s，1H，ArH)，7.95(m，1H，ArH)，8.24(s，1H，ArH)，8.62(d，J＝8.8Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：677.6([M+1]+)。
实施例13 N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-5-((R)-1-苯基乙基氨基羰基)-苯甲酸300mg(0.72mmol)、(2R，3S)-1-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐325mg(0.87mmol)代替相应起始物质，得到产品120mg，收率22.6％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.51(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.60-2.68(m，2H，CH2)，2.78-2.82(m，1H，1/2CH2)，3.08-3.09(m，1H，1/2CH2)，3.15(s，3H，CH3)，3.70(m，1H，CH)，3.82(s，2H，CH2)，4.18-4.22(m，1H，CH)，5.10(s，1H，OH)，5.17-5.21(m，1H，CH)，7.09-7.14(m，1H，ArH)，7.19-7.26(m，5H，ArH)，7.33-7.7.56(m，6H，ArH)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.75(s，1H，CH＝CR2)，8.30(s，1H，ArH)，8.43(s，2H，ArH)，8.63(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，9.10(d，J＝8Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：735.5([M+1]+)。
实施例14 N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙基氨基羰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸300mg(0.76mmol)、(2R，3S)-1-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐314mg(0.84mmol)代替相应起始物质，得到产品225mg，收率41.2％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.65(t，J＝7Hz，3H，CH3)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.07(t，1H，NH)，1.48(m，2H，CH2)，1.65(m，2H，CH2)，2.50-2.60(m，2H，CH2)，2.77(m，1H，1/2CH2)，3.05-3.10(m，3H，CH2和1/2CH2)，3.13(s，3H，CH3)，3.41(m，2H，CH2)，3.69(m，1H，CH)，3.81(t，2H，CH2)，4.18(m，1H，CH)，5.09(d，J＝6Hz，1H，OH)，7.10-7.24(m，5H，ArH)，7.47-7.55(m，2H，ArH)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.68(s，1H，ArH)，7.81(s，1H，CH＝CR2)，7.93.(d，J＝16.8Hz，2H，ArH)，8.24(s，1H，ArH)，8.60(d，J＝9.2Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：715.6([M+1]+)。
实施例15 N1-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-5-((R)-1-苯基乙基氨基羰基)-苯甲酸300mg(0.72mmol)、(2R，3R)-1-(异丁基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐244mg(0.87mmol)代替相应起始物质，得到产品110mg，收率24.0％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.86(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.68-1.73(m，1H，CH)，2.41(d，J＝6.4Hz，2H，CH2)，2.64-2.84(m，3H，CH2和1/2CH2)，3.04-3.14(m，4H，CH3和1/2CH2)，3.70(m，1H，CH)，4.14-4.21(m，1H，CH)，5.20(m，1H，CH)，7.09-7.12(m，1H，ArH)，7.19-7.26(m，5H，ArH)，7.35(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.78(s，1H，CH＝CR2)，8.32(s，1H，ArH)，8.43(m，2H，ArH)，8.71(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，9.13(d，J＝7.6Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：633.4([M+1]+)。
实施例16 N1-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺
参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙基氨基羰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰基-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸300mg(0.76mmol)、(2R，3S)-1-(异丁基氨基)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇盐酸盐249mg(0.91mmol)代替相应起始物质，得到产品220mg，收率52.5％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.66(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，0.86(d，J＝6.4Hz，6H，2CH3)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.23(s，1H，NH)，1.45-1.51(m，2H，CH2)，1.62-1.74(m，3H，CH2和CH)，2.50(m，2H，CH2)，2.62-2.84(m，3H，CH2和1/2CH2)，3.06-3.12(m，3H，CH2和1/2CH2)，3.13(s，3H，CH3)，3.42-3.44(m，2H，CH2)，3.70(m，1H，CH)，4.14-4.17(m，1H，CH)，7.12-7.26(m，5H，ArH)，7.85(s，1H，CH＝CR2)，7.96(d，J＝2Hz，2H，ArH)，8.29(s，1H，ArH)，8.69(d，J＝8.8Hz，1H，NH)。EI-MSm/e(％)：613.6([M+1]+)。
实验例1：本发明化合物BACE1抑制活性的测定
[1]测试样品(S)：①在384孔板BACE1反应体系中加入二甲基亚砜(DMSO)配制的不同浓度本发明化合物2μL；②然后加入15μL0.67mU/μL BACE1酶反应缓冲液；③室温孵育30min。④再加入15μL 400nmol/L TruPoint BACE1底物。
[2]背景样品(C)：①向孔中加入2μL DMSO；②然后加入15μL0.67mU/μL BACE1酶反应缓冲液；③室温孵育30min；④再加入15μL 400nmol/L TruPoint BACE1底物。
[3]空白样品(B)：①向孔中加入2μL DMSO；②然后加入15μL反应缓冲液；③室温孵育30min；④再加入15μL 400nmol/L TruPointBACE1底物。
[4]孵育：室温孵育6hr，孵育过程中用盖子盖上板子以防蒸发。
[5]终止反应：向测试样品孔、背景孔以及空白孔中加入10μLBACE1终止液以终止反应。
[6]使用VICTOR-III(PE)多功能酶标仪在激发光波长340nm和发射光波长615nm测量荧光强度
结果计算：抑制率(％)＝[1-(S-B)/(C-B)]×100
B：是指空白品(DMSO，底物和分析缓冲液)在温孵6小时测定的荧光强度。
C：是指对照品(BACE1，底物和分析缓冲液)在温孵6小时测定的荧光强度
S：是指样品(BACE1，底物，本发明的化合物和分析缓冲液)在温孵6小时测定的荧光强度。
本发明部分化合物的BACE1抑制活性测定结果见表1。
表1 BACE1抑制活性测定结果
  实施例序号   抑制率(％，c＝0.1μM)   IC50(nM)
  1   40.47   260
  3   96.90   11.3
  4   88.55   21.3
  5   74.99   2.2
  6   95.96   7.55
  11   90.77   3.7
  13   96.80   12.3
  14   41.71   420
本领域技术人员理解，化合物在小于10000μM的浓度下具有适宜的BACE1抑制活性是令人满意的，特别是在小于1000μM的浓度下，例如小于100μM的浓度，例如小于10μM的浓度。根据本发明的化合物，特别是本发明实施例的化合物，它们在适宜的浓度下具有令人满意的BACE1抑制活性。表中未列出的其他实施例化合物也具有与表中化合物类似的、令人满意的结果。

Claims (11)

1.式III或IV的化合物：
或其可药用盐，
其中：
R1选自：
其中
R6选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素；
R8、R9各自独立地为：
未被取代的或者被-CN或1-4个卤素原子取代的C1-6烷基，
R2选自：苯基、被卤素取代的苯基；
R3、R4各自独立地选自：
(1)未被取代的C1-6烷基，
(2)C3-6环烷基，
(3)氢，
(4)未被取代的或者被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苄基。
2.式III或IV的化合物，
或其可药用盐，
其中：
R1选自：
其中
R6选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基；
R7a、R7b、R7c各自独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素；
R8、R9各自独立地为：
未被取代的C1-4烷基，R2选自：苯基、被卤素取代的苯基；
R3、R4各自独立地选自：
(1)未被取代的C1-4烷基，
(2)C3-6环烷基，
(3)氢，
(3)未被取代的或者被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苄基。
3.式III或IV的化合物，
或其可药用盐，其中：
(1)R1选自：其中R6、R7a、R7b、R7c、R8、R9各自独立地具有以下含义：
(1-1)R6选自：氢、氟、氯、溴或碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，
(1-2)R7a、R7b、R7c各自独立地选自：氢、氟、氯、溴或碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，
(1-3)R8、R9各自独立地选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基；
(2)R2选自：苯基、被卤素取代的苯基；
(3)R3、R4各自独立地选自：氢、环丙基、任选被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苄基。
4.选自下列的化合物：
(1)N1-[(2S,3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-羰基-2,3,4,5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；
(2)N1-[(2S,3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2,3,4,5-四氢异噻唑-5-基)-N3,N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(3)N1-[(2S,3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2,3,4,5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；
(4)N1-[(2S,3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2,3,4,5-四氢异噻唑-5-基)-N3,N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(5)N1-[(2S,3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2,3,4,5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺；
(6)N1-[(2S,3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2,3,4,5-四氢异噻唑-5-基)-N3,N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(7)N1-[(2S,3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2,3,4,5-四氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺；
(8)N1-[(2S,3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2,3,4,5-四氢异噻唑-5-基)-N3,N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(9)N1-[(2S,3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2,3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；
(10)N1-[(2S,3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2,3-二氢异噻唑-5-基)-N3,N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(11)N1-[(2S,3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2,3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；
(12)N1-[(2S,3R)-4-(3-甲氧基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2,3-二氢异噻唑-5-基)-N3,N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(13)N1-[(2S,3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2,3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺；
(14)N1-[(2S,3R)-4-(3-三氟甲基苄基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2,3-二氢异噻唑-5-基)-N3,N3-二丙基间苯二甲酰胺；
(15)N1-[(2S,3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2,3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；和
(16)N1-[(2S,3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1,1-二氧代-3-氧代-2-甲基-2,3-二氢异噻唑-5-基)-N3,N3-二丙基间苯二甲酰胺，
或其可药用盐。
5.权利要求1所述的式III或IV化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)以式1为原料与式H-NR3R4的胺加成得到式2中间体：进一步脱除Boc保护基得到式3中间体：
b)在有机溶剂吡啶中，在试剂SOCl2存在下，使式的3,3'-二硫代二丙酸形成酰氯，随后使所形成的酰氯与式R5NH2的胺反应，得到式的酰胺，进一步用磺酰氯处理所得到的酰胺，得到式4中间体
c)将步骤b)得到的用氧化剂处理，得到式5中间体：再任选地将式5中间体用三氟乙酸处理，得到式6中间体：
d)将酯用碱氢氧化钠处理，得到的单水解产物经催化剂催化得到式7中间体硼酸频那醇酯：
e)使式7中间体分别与式5中间体和式6中间体在溶剂1,4-二氧六环中、在催化剂PdCl2、CH2Cl2和碳酸钾的存在下进行suzuki偶联，分别得到式8和式9中间体：
f)任选地将式8和式9中间体用还原剂Pd/C氢化还原得到式10和式11中间体：
g)在溶剂四氢呋喃中，在试剂EDC或HOBT存在下，使式3中间体分别与式10和式11中间体缩合，分别得到式III化合物；或者，在溶剂四氢呋喃中，在试剂EDC或HOBT存在下，使式3中间体分别与式8和式9中间体缩合，分别得到式IV化合物；和
h)任选地，将式III或IV化合物用碱处理，得到式III或IV化合物的盐，
其中，各符号R1、R2、R3、R4的定义如权利要求1中对式III或IV化合物所定义。
6.权利要求5的制备方法，步骤c)中所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
7.权利要求5的制备方法，步骤d)中所述的催化剂为PdCl2。
8.药物组合物，所述组合物包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至4任一项所述化合物或其可药用盐和任选的药学可接受的载体。
9.权利要求1至4任一项所述化合物或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症。
11.权利要求9的用途，其中所述的与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症，其选自阿尔茨海默病、淀粉样变性血管病、库鲁病和唐氏综合症。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096782A (en) * 1996-11-22 2000-08-01 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
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CN100999546A (zh) * 2007-01-11 2007-07-18 清华大学 具有含氮杂环修饰的多肽类化合物及其应用
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096782A (en) * 1996-11-22 2000-08-01 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
WO2006110668A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Comentis, Inc. Compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
CN101209976A (zh) * 2006-12-29 2008-07-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
CN100999546A (zh) * 2007-01-11 2007-07-18 清华大学 具有含氮杂环修饰的多肽类化合物及其应用
CN101781268A (zh) * 2010-02-25 2010-07-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 异噻唑酮取代的苯二羧酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途

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