KR101378821B1 - 신규 히스티딘 유도체 - Google Patents

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니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

[과제] 진통약 등의 의약으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.
[해결수단] 본 발명은 우수한 진통 작용 등을 갖는 신규한 히스티딘 유도체를 제공하는 것이고, 급성 또는 만성의 동통이나 신경인성 동통을 치료하기 위한 진통약 등으로서 매우 유용하다.
히스티딘 유도체

Description

신규 히스티딘 유도체{NOVEL HISTIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 신규 히스티딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염과 수화물, 그리고, 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
히스티딘 또는 메틸히스티딘에 β-알라닌이 결합한 안세린(N-β-아라닐-1-메틸-L-히스티딘) 및 카르노신(β-아라닐-L-히스티딘)은 포유류, 조류, 파충류, 양서류 등의 근육 중에 많이 존재하는 히스티딘 유도체이지만, 이들은 각종 약리 작용을 갖는 것이 보고되어 있다.
예를 들면, 안세린은 면역 조절 작용(특허문헌 1참조), 항스트레스 작용(특허문헌 2참조)을 갖는 것이, 또한 안세린 및 카르노신은 혈압 상승 억제 효과(특허문헌 3참조), 철 흡수 촉진 작용(특허문헌 4참조), 학습 능력의 향상 작용(특허문헌 5참조), 아연 흡수 촉진 작용(특허문헌 6참조) 및 항산화·노화 방지·항암 작용(특허문헌 7참조) 등을 갖는 것이 개시되어 있지만, 진통 작용에 관해서는 보고되지 않고 있다.
특허문헌 1: 일본특허공고 평6-41411호 공보
특허문헌 2: 일본특허공개 평9-20660호 공보
특허문헌 3: 일본특허 제2939301호 공보
특허문헌 4: 일본특허공개 평7-97323호 공보
특허문헌 5: 일본특허공개 평9-20661호 공보
특허문헌 6: 국제공개 WO01/091762호 공보
특허문헌 7: 일본특허공개 2003-267992호 공보
본 발명의 목적은 뛰어난 진통약으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것에 있다. 진통
본 발명자들은 각종 통증에 대하여 효과를 나타내는 화합물에 대해서 예의 연구를 행한 결과, 하기 구조식(I)으로 나타내어지는 신규 히스티딘 유도체가 급성 또는 만성의 동통이나 신경인성 동통의 병태 모델 동물에 있어서 뛰어난 진통 작용을 갖고, 의약으로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명 히스티딘 유도체는 급성 또는 만성의 동통이나 신경인성 동통의 병태 모델 동물에 대하여 우수한 진통 작용을 나타내는 신규 화합물이고, 또한 독성 시험에 있어서도 어떠한 이상 소견이 확인되지 않은 저독성의 화합물이다. 따라서, 본 발명 화합물은 급성 또는 만성의 동통이나 신경인성 동통을 나타내는 질환을 치료하기 위한 진통약 등의 의약품으로서 매우 유용하다.
본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 히스티딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염과 수화물, 그리고 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 진통약 등의 의약에 관한 것이다.
Figure 112008055092441-pct00001
[식중, R1은 탄소수 1~6개의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 벤질을 나타내고, R2는 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬을 나타내고, R3 및 R4는 각각 동일 또는 상이하고, 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~6개의 알킬, 탄소수 1~6개의 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노 중 어느 1종 또는 2종의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고, R5는 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬기를 나타낸다.]
상기 일반식(I)의 치환기에 있어서, 탄소수 1~6개의 알킬이란, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실 등의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 탄소수 1~4개의 알킬이란, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 탄소수 1~6개의 알콕시란, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다. 할로겐이란, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 나타낸다.
본 발명 화합물 중, 바람직한 화합물은 이하의 화합물 및 그 에스테르체(상기 일반식에 있어서 R5가 탄소수 1~4개의 알킬기인 화합물)이다.
N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 1]
N(α)-아크릴로일-N(π)-에틸-L-히스티딘[화합물 2]
N(α)-크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 3]
N(α)-크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘[화합물 4]
N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 5]
N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 6]
N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 7]
N(α)-아크릴로일-N(π)-프로필-L-히스티딘[화합물 8]
N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘[화합물 9]
N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-에틸-L-히스티딘[화합물 1O]
N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-에틸-L-히스티딘[화합물 11]
N(α)-크로토노일-N(π)-프로필-L-히스티딘[화합물 12]
N(α)-아크릴로일-N(π)-이소프로필-L-히스티딘[화합물 13]
N(α)-아크릴로일-L-히스티딘[화합물 14]
N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-D-히스티딘[화합물 15]
N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 16]
N(α)-3-(4-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 17]
N(α)-3-(4-클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 18]
N(α)-3-(3,4-디클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 19]
N(α)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 20]
N(α)-3-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 21]
N(α)-3-(4-이소부틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 22]
N(α)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 23]
N(α)-3-(4-니트로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 24]
N(α)-3-(3-시아노페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 25]
N(α)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 26]
N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘[화합물 27]
N(α)-아크릴로일-N(π)-4-클로로벤질-L-히스티딘[화합물 28]
N(α)-아크릴로일-N(π)-4-메틸벤질-L-히스티딘[화합물 29]
N(α)-메타크릴-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 30]
이하에 본 발명 화합물의 일반 제법을 나타낸다. 상기 일반식(I)로 나타내어지는 본 발명 화합물은 알킬기 또는 수소가 이미다졸환의 π-질소 원자 상에 있는 히스티딘 유도체이고, 이하에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 하기에는 본 발명 화합물 히스티딘 유도체의 L-체에 대해서의 제법의 예를 나타내지만, 입체 이성체인 D-체에 관해서도 같은 경로로 합성할 수 있다.
(1) R1이 알킬기인 경우
히스티딘의 이미다졸 π위치를 선택적으로 알킬화하기 위해서, 문헌기재의 방법(Brown, J.H.Jones and J.D.Richards, J.Chem. Soc. Perkin Trans.I, 1533쪽, 1982년)을 따라서, N-Boc-L-히스티딘메틸에스테르(A)를 출발 물질로서, 하기의 [화2]에 나타내는 경로로 합성을 행하였다.
(A)를 염화 메틸렌 중에서 트리에틸아민의 존재 하, 트리틸클로라이드로 처리하여 τ-트리틸체(B)로 하였다. 염화 메틸렌 중에서 (B)를 10몰당량의 요오드화 알킬과 가열 환류하여 암모늄염(C)을 얻었다.
[화 2]
Figure 112008055092441-pct00002
또한, (C)를 80% 아세트산 중, 아세트산 은으로 처리함으로써 화합물(D)로 변환시켰다. (D)의 Boc기를 염화 수소/디옥산으로 제거하여 염산염(E)으로 하고, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 사용하여 카르복실산과 축합하여 (F)로 하였다.
반응 종료 후, 염화 메틸렌에 불용의 DCUrea를 여과 제거한 후, 여과액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 행하여 (F)를 단리하였다. 이것에는 우선, 아미노프로필기 수식형 실리카겔을 사용하고, 트리에틸아민염산염을 아미노프로필기에 의해 분해하여 염화 수소를 실리카겔에 흡착하고, 유리의 트리에틸아민으로서 용출하고, 감압 증류 제거에 의해 트리에틸아민을 제거하였다. 또한, 통상의 실리카겔에 의해 미반응의 DCC 등을 제거하여 고순도의 (F)를 얻었다.
(F)의 메틸에스테르를 메탄올 중 알칼리 비누화에 의해 제거하고, 나트륨 이온은 폴리스티렌 담지 술폰산에 의해 제거하여 유리산(G)을 얻었다.
(G)는 동결 건조에 의해 부정형 고체로 하여 최종물로 하였다.
(2) R1이 수소인 경우
하기 [화 3]에 나타내는 바와 같이, 히스티딘메틸에스테르 2염산염(H)을 염화 메틸렌 중 트리 에틸아민의 존재 하, 아크릴산 염화물로 처리함으로써 (I)을 얻었다. (I)의 메틸에스테르를 메탄올 중 알칼리 비누화에 의해 제거하고, 나트륨 이온은 폴리스티렌 담지 술폰산에 의해 제거하여 유리산(J)을 얻었다. (J)는 동결 건조에 의해 부정형 고체로 하여 최종물로 하였다.
[화 3]
Figure 112008055092441-pct00003
(3) R1이 무치환 내지 치환 벤질기인 경우
R1이 알킬기인 경우와 같이, 히스티딘의 이미다졸 π위치를 선택적으로 벤질화하기 위해서, [화 2]에 나타낸 화합물(B)을 출발 물질로서, 하기의 [화 4]에 나타내는 경로로 합성을 행하였다.
[화 4]
Figure 112008055092441-pct00004
[화 2]에서 얻은 τ-트리틸체(B)를, 벤젠환이 무치환 또는 벤젠환에 치환기를 갖는 브롬화 벤질의 과잉량과 염화 메틸렌 중에서 가열 환류하여 암모늄염(K)을 얻었다. 또한, (K)를 80% 아세트산 중 아세트산은으로 처리함으로써 화합물(L)로 변환시켰다. (L)의 Boc기를 염화수소/디옥산으로 제거해서 염산염(M)으로 하였다. (M)을 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 사용하여 아크릴산과 축합하였다. 반응 종료 후, 염화 메틸렌에 불용의 DCUrea를 여과 제거한 후, 여과액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 행하여 (N)을 단리하였다. (N)의 메틸에스테르를 메탄올 중 알칼리 비누화에 의해 제거하여 나트륨 이온은 폴리스티렌 담지 술폰산에 의해 제거하고, 유리산(O)을 얻었다. (O)은 동결 건조에 의한 부정형 고체 또는 에테르에 의해 결정화하여 최종물로 하였다.
(4) R2가 2-(치환 페닐)에테닐기인 경우
R1이 알킬기인 경우와 같이 [화 2]에 나타낸 화합물(E)를 출발 물질로서, 하기의 [화 5]에 나타내는 경로로 합성을 행하였다.
[화 5]
Figure 112008055092441-pct00005
[화 2]에서 얻은 π-알킬체(E)에 염화 메틸렌 중 트리에틸아민의 존재 하에서 방향환에 각종 치환기를 지닌 신남산 염화물을 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물로 세정한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 행하여 (P)를 단리하였다. (P)의 메틸에스테르를 메탄올 중 알칼리 비누화에 의해 제거하고, 나트륨 이온은 폴리스티렌 담지 술폰산에 의해 제거하여 용매를 증류 제거한 후, 에테르에 의해 결정화하여 최종물(Q)로 하였다.
상기 일반식(I)로 나타내어지는 화합물은 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 존재할 경우는 그들 각종의 염을 포함하고, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 과염소산, 티오시안산, 붕산, 포름산, 아세트산, 할로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 시트르산, 주석산, 숙신산, 글루콘산, 락트산, 말론산, 푸말산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 등과의 산의 부가염, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류금속 또는 알루미늄 등의 금속과의 염, 또는 암모니아, 유기 아민 등의 염기류와의 염을 들 수 있다. 이들의 염은 공지의 방법에 의해, 유리의 각 화합물로부터 제조할 수 있거나 또는 상호로 변환될 수 있다. 또한, 시스-트랜스 이성체, 광학 이성체, 배좌 이성체 등의 입체 이성체 또는 수화물 등의 용매화물 또는 금속착 화합물의 상태로 존재할 경우에 있어서도 그 어느 쪽의 입체 이성체, 용매화물 및 착화합물도 본 발명은 포함한다.
본 발명 화합물은 적당한 의약용의 담체 또는 희석제와 조합시켜서 의약으로 할 수 있고, 통상의 어떠한 방법에 의해서도 제제화 가능하고, 정제, 캅셀제, 분말제, 물약 등의 경구제로서, 또는 피하, 근육내, 직장내, 비강내 투여용의 비경구제로서 제제화할 수 있다. 처방에 있어서는 본 발명 화합물을 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 형태로 사용하여도 좋고, 단독 또는 적당하게 조합시켜서 사용할 수 있고, 또 다른 의약 활성 성분과의 배합제로서도 좋다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여량은 투여 대상, 제형, 투여 방법, 투여 기간 등에 의해 달라지지만, 원하는 효과를 얻기 위해서는, 일반적으로 성인에 대하여, 본 발명 화합물 0.5 내지 1OOOmg을 하루 1~수회로 나누어서 경구 투여 할 수 있다. 비경구 투여(예를 들면, 주사제)의 경우, 하루 투여량은 상기 각각의 투여량의 3 내지 10분의 1의 용량 레벨이 바람직하다.
(실시예)
융점은 야마토 MP-21형 융점 측정기로 측정하고, 보정은 하지 않는다. 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)은 Bruker ARX-500형 핵자기 공명 장치로 측정하고, TMS(δ=0)을 내부 표준 물질에 사용하였다. 선광도는 JASCO DP-140형 선광계로 측정하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에는 아미노프로필기 결합형 크로마토그래피용 실리카겔 DM1020 및 통상형 순상 크로마토그래피용 실리카겔 BW-127ZH(모두 후지 실리시아 가가쿠(주))를 사용하여 행하였다. 박층 크로마토그래피는 Silica gel F254(Merck, No.5715)을 사용하고, UV램프 및 5% 인몰리브덴산-에탄올 발색 시약을 이용하여 검출하였다. 시약, 용매류는 시판품을 그대로 사용하였다.
실시예 1.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(τ)-트리페닐메틸-L-히스티딘메틸에스테르(B)의 제조.
Boc-L-히스티딘메틸에스테르(A)(25.0g, 93mmol)와 트리에틸아민(14mL, 100mmol)을 염화 메틸렌(400mL)에 용해시켜 빙냉하고, 트리틸클로라이드(27.9g, 100mmol)의 염화 메틸렌(100mL) 용액을 30분 걸쳐서 적하하였다. 빙냉하에서 30분, 실온에서 20시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(τ)-트리페닐메틸-L-히스티딘메틸에스테르(67.5g, 정량적)를 유상물로서 얻었다. 본품은 그대로 다음 반응에 제공하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.34(s, 9H), 2.73-2.84(m, 2H), 3.55(s, 3H), 4.19-4.24(m, 1H), 6.66(s, 1H), 7.03-7.07(m, 7H), 7.10(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.35-7.42(m, 9H).
실시예 2.
4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐에틸)-3-메틸-1-트리틸-3H-이미다졸-1-륨아이오다이드의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(τ)-트리페닐메틸-L-히스티딘메틸에스테르(93mmol)를 염화 메틸렌(400mL)에 용해시키고, 요오드화 메틸(56mL, 900mmol)을 가하여 유욕(온도 55℃)에서 20시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 잔사 유상물을 석유 에테르로부터 고화하여 4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐에틸)-3-메틸-1-트리틸-3H-이미다졸-1-륨아이오다이드(58.0g, 95%)를 황색 고체로서 얻었다.
Mp.178-179℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.32(s, 9H), 2.98(dd, J=9.5, 15.5Hz, 1H), 3.14(dd, J=5.0, 15.5Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.36-4.42(m, 1H), 7.11-7.15(m, 6H), 7.28(s, 1H), 7.42-7.48(m, 10H), 8.96(s, 1H).
실시예 3.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조
4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐에틸)-3-메틸-1-트리틸-3H-이미다졸-1-륨아이오다이드(58.0g, 88.7mmol)과 아세트산 은(15.0g, 90mmol)을 80% 아세트산(300mL)에 가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 용액을 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 무수 탄산칼륨을 가하여 알칼리성으로 하고, 석출한 유상물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔사 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(18.94g, 75%)를 결정으로서 얻었다.
Mp.109-100℃. [α]D 20 = -13.5°(c1, MeOH). 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.35(s, 9H), 2.87(dd, J=9.8, 15.4Hz, 1H), 2.97(dd, J=4.2, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.18-4.25(m, 1H), 6.64(s, 1H), 7.33(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48(s, 1H)
실시예 4.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(τ)-트리페닐메틸-L-히스티딘메틸에스테르(48.6g, 95mmol)를 염화 메틸렌(400mL)에 용해시키고, 요오드화 에틸(72mL, 900mmol)을 가하여 유욕(온도 55℃)에서 48시간 가열 환류하였다. 요오드화 에틸(72mL, 900mmol)을 추가하고, 48시간 더 가열 환류한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔사 유상물에 석유 에테르를 가해서 3회 디캔테이션(decantation)한 후, 80% 아세트산에 용해시켜 아세트산 은(16.69g, 100mmol)을 가하여 24시간 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 무수 탄산 칼륨을 가하여 알칼리성으로 하고, 석출한 유상물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포 름:메탄올=19:1)로 정제하여 N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(19.71g, 70%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.29(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35(s, 9H), 2.87(dd, J=9.8, 15.4Hz, 1H), 2.97(dd, J=4.2, 15.4Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.90(q, J=7.2Hz, 2H), 4.18-4.25(m, 1H), 6.63(s, 1H), 7.34(d, J=8.1Hz, 1H), 7.55(s, 1H).
실시예 5.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르의 제조
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(τ)-트리페닐메틸-L-히스티딘메틸에스테르(48.6g, 95mmol)을 염화 메틸렌(400mL)에 용해시키고, 요오드화 프로필(92mL, 950mmol)을 가하여 유욕(온도 55℃)에서 48시간 가열 환류하였다. 요오드화 에틸(92mL, 950mmol)을 추가해서 48시간 더 가열 환류한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다.얻어진 잔사 유상물에 석유 에테르를 가해서 3회 데칸테이션한 후, 80% 아세트산에 용해시켜서 아세트산 은(18.36g, 110mmol)을 가하여 24시간 실온에서 교반하였다.불용물을 여과 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 무수 탄산칼륨을 가하여 알칼리성으로 하여 석출한 유상물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔사 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르(17.91g, 60%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.84(t, J=7.3Hz, 3H), 1.36(s, 9H), 1.62-1.72(m, 2H), 2.87(dd, J=9.8, 15.4Hz, 1H), 2.97(dd, J=4.2, 15.4Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.78-3.88(m, 2H), 4.18-4.25(m, 1H), 6.64(s, 1H), 7.36(d, J=8.1Hz, 1H), 7.53(s, 1H).
실시예 6.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-이소프로필-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(t)-트리페닐메틸-L-히스티딘메틸에스테르(48.6g, 95mmol)를 염화 메틸렌(400mL)에 용해시키고, 요오드화 이소프로필(90mL, 900mmol)을 가하여 유욕(온도 55℃)에서 10일간 가열 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거 하여 얻어진 잔사 유상물에 석유 에테르를 가하여 3회 데칸테이션한 후, 80% 아세트산에 용해시켜 아세트산 은(18.36g, 110mmol)을 가하여 24시간 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 무수 탄산칼륨을 가하여 알칼리성으로 해서 석출한 유상물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔사 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-이소프로필-L-히스티딘메틸에스테르(2.50g, 8.4%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.35(s, 9H), 1.37-1.42(m, 6H), 2.87(dd, J=9.8, 15.4Hz, 1H), 2.97(dd, J=4.2, 15.4Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 4.18-4.29(m, 2H), 6.61(s, 1H), 7.34(d, J=8.1Hz, 1H), 7.68(s, 1H).
실시예 7.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-D-히스티딘메틸에스테르의 제조.
D-히스티딘으로부터 N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-D-히스티딘메틸에스테르를 조제하였다.
Mp.107-109℃.[α]D20= +12.4°(c1,MeOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.35(s, 9H), 2.87(dd, J=9.8, 15.4Hz, 1H), 2.97(dd, J=4.2, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.18-4.25(m, 1H), 6.64(s, 1H), 7.33(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48(s, 1H).
실시예 8.
N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(11.33g, 40mmol)를 염화 메틸렌(150mL)에 용해시키고, 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(100mL)을 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르를 얻었다. N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염을 염화 메틸렌(500mL)에 용해시키고, 아크릴산(4.1mL, 60mmol), 트리에틸아민(17mL, 120mmol)을 가한 후, DCC(12.38g, 60mmol)의 염화 메틸렌(50mL) 용액을 실온에서 적하하였다. 실온에서 20시간 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매 를 감압 하에서 제거한 후, 아미노프로필기 결합형 크로마토그래피용 실리카겔 DM1020을 충전한 컬럼에 통과시키고, 클로로포름으로 용출하였다. 목적물의 단편을 모으고, 이어서, 순상 크로마토그래피용 실리카겔 BW-127ZH를 충전한 컬럼에 전착하여 클로로포름:메탄올=19:1)로 용출하여 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.58g, 17%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.96(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.57-4.64(m, 1H), 5.63(dd, J=2.0, 10.3Hz, 1H), 6.12(dd, J=2.0, 16.9Hz, 1H), 6.27(dd, J=10.3, 16.9Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 7.49(s, 1H), 8.62(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 9.
N(α)-아크릴로일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.43g, 25mmol), 4mol/L염화수소/디옥산 용액(65mL), 염화 메틸렌(65mL)에서 N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, 아크릴산(1.9mL, 28mmol), 트리에틸아민(10mL, 70mmol), DCC(5.78g, 28mmol) 및 염화 메틸렌(300mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여, N(α)-아크릴로일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(0.91g, 14%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.30(t, J=7.4Hz, 3H), (dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.90(q, J=7.4Hz, 2H), 4.57-4.64(m, 1H), 5.63(dd, J=2.0, 10.3Hz, 1H), 6.12(dd, J=2.0, 16.9Hz, 1H), 6.27(dd, J=10.3, 16.9Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 7.56(s, 1H), 8.62(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 1O.
N(α)-크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(5.76g, 20mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(50mL), 염화 메틸렌(50mL)에서 N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, 크로톤산(2.58g, 30mmol), 트리에틸아민(8.4mL, 60mmol), DCC(6.19g, 30mmol) 및 염화 메틸렌(300mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(3.04g, 60%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.79(dd, J=1.5, 6.8Hz, 3H), 2.96(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.54-4.61(m, 1H), 5.95(dd, J=1.5, 15.3Hz, 1H), 6.59-6.68(m, 1H), 6.64(s, 1H), 7.48(s, 1H), 8.38(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 11.
N(α)-크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(4.00g, 13.5mmol), 4mol/L 염화수소/디옥산 용액(50mL), 염화 메틸렌(50mL)에서 N(π)-에틸-L-히스티 딘메틸에스테르를 얻은 후, 크로톤산(2.32g, 27mmol), 트리에틸아민(7.5mL, 54mmol), DCC(5.57g, 27mmol) 및 염화 메틸렌(300mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.11g, 31%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.29(t, J=7.4Hz, 3H), 1.79(dd, J=1.5, 6.8Hz, 3H), 2.96(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.89(q, J=7.4Hz, 2H), 4.54-4.61(m, 1H), 5.95(dd, J=1.5, 15.3Hz, 1H), 6.59-6.68(m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.55(s, 1H), 8.39(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 12.
N(α)-프로파노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(4.25g, 15mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(40mL), 염화 메틸렌(40mL)에서 N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, 프로피온산(1.7mL, 22.5mmol), 트리에틸아민(7.0mL, 50mmol), DCC(4.64g, 22.5mmol) 및 염화 메틸렌(150mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-프로파노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(2.39g, 67%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 2.96(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.57-4.64(m, 1H), 6.62(s, 1H), 7.48(s, 1H), 8.26(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 13.
N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(4.25g, 15mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(40mL), 염화 메틸렌(40mL)에서 N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, 3-메틸크로톤산(3.0g, 30mmol), 트리에틸아민(8.4mL, 60mmol), DCC(6.2g, 30mmol) 및 염화 메틸렌(200mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(2.00g, 50%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.78(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.96(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.57-4.64(m, 1H), 5.69(s, 1H), 6.63(s, 1H), 7.48(s, 1H), 8.21(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 14.
N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(4.00g, 13.5mmol), 4mol/L염화 수소/디옥산 용액(40mL), 염화 메틸렌(40mL)에서 N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, 3-메틸크로톤산(2.30g, 20mmol), 트리에틸아민(5.7mL, 41mmol), DCC(4.19g, 20mmol) 및 염화 메틸렌(150mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-3-메틸크로토노일- N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(2.15g, 57%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.23(t, J=7.3Hz, 3H), 1.78(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.96(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.62(s, 3H), 3.89(q, J=7.3Hz, 2H), 4.57-4.64(m, 1H), 5.69(s, 1H), 6.63(s, 1H), 7.55(s, 1H), 8.23(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 15.
N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(2.83g, 10mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(30mL), 염화 메틸렌(30mL)에서 N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, 신남산(2.22g, 15mmol), 트리에틸아민(4.2mL, 30mmol), DCC(3.1g, 15mmol) 및 염화 메틸렌(150mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.20g, 38%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.00(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H) , 3.08(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.64-4.70(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.71(d, J=15.8Hz, 1H), 7.38-7.46(m, 4H), 7.50(s, 1H), 7.56-7.59(m, 2H), 8.60(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 16.
N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(5.0g, 17mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(30mL), 염화 메틸렌(30mL)에서 N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, 신남산(3.85g, 26mmol), 트리에틸아민(7.2mL, 52mmol), DCC(5.36g, 26mmol) 및 염화 메틸렌(150mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.00g, 18%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.30(t, J=7.3Hz, 3H), 3.00(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 3.91(q, J=7.3Hz, 2H), 4.64-4.70(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.68(d, J=15.8Hz, 1H), 7.38-7.46(m, 4H), 7.50(s, 1H), 7.56-7.59(m, 2H), 8.60(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 17.
N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(2.83g, 10mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(30mL), 염화 메틸렌(30mL)에서 N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, trans-2, 3-디메틸아크릴산(1.50g, 15mmol), 트리 에틸아민(4.2mL, 30mmol), DCC(3.1g, 15mmol) 및 염화 메틸렌(150mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.45g, 55%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.67-1.71(m, 6H), 3.01(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.05(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.48-4.54(m, 1H), 6.28-6.35(m, 1H), 6.63(s, 1H), 7.47(s, 1H), 8.12(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 18.
N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(4.0g, 13.5mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(30mL), 염화 메틸렌(30mL)에서 N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, trans-2,3-디메틸 아크릴산(1.50g, 15mmol), 트리 에틸아민(4.2mL, 30mmol), DCC(3.1g, 15mmol) 및 염화 메틸렌(150mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.17g, 31%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.29(t, J=7.4Hz, 3H), 1.67-1.71(m, 6H), 2.98-3.09(m, 2H), 3.62(s, 3H), 4.48-4.54(m, 1H), 6.28-6.35(m, 1H), 6.63(s, 1H), 7.55(s, 1H), 8.16(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 19.
N(α)-아크릴로일-N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르(4.67g, 15mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(50mL), 염화 메틸렌(50mL)에서 N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, 아크릴산(1.6mL, 23mmol), 트리에틸아민(7.0mL, 50mmol), DCC(4.75g, 23mmol) 및 염화 메틸렌(150mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-아크릴로일-N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르(0.37g, 9%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.84(t, J=7.3Hz, 3H), 1.61-1.71(m, 2H), 2.96(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.78-3.88(m, 2H), 4.57-4.64(m, 1H), 5.63(dd, J=2.0, 10.3Hz, 1H), 6.12(dd, J=2.0, 16.9Hz, 1H), 6.27(dd, J=10.3, 16.9Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 7.54(s, 1H), 8.63(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 20.
N(α)-크로토노일-N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르(3.11g, 10mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(30mL), 염화 메틸렌(30mL)에서 N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, 크로톤산(1.29g, 15mmol), 트리에틸아민(4.2mL, 30mmol), DCC(3.09g, 15mmol) 및 염화 메틸렌(150mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-크로토노일-N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르(1.00g, 36%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.84(t, J=7.3Hz, 3H), 1.61-1.71(m, 2H), 1.79(dd, J=1.5, 6.8Hz, 3H), 2.96(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.78-3.88(m, 2H), 4.57-4.64(m, 1H), 5.95(dd, J=1.5, 15.3Hz, 1H), 6.59- 6.68(m, 1H), 6.63(s, 1H), 7.54(s, 1H), 8.63(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 21.
N(α)-아크릴로일-N(π)-이소프로필-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-이소프로필-L-히스티딘메틸에스테르(2.50g, 8mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(40mL), 염화 메틸렌(40mL)에서 N(π)-이소프로필-L-히스티딘메틸에스테르를 얻은 후, 아크릴산(0.82mL, 12mmol), 트리 에틸아민(3.3mL, 24mmol), DCC(2.48g, 12mmol) 및 염화 메틸렌(100mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여N(α)-아크릴로일-N(π)-이소프로필-L-히스티딘메틸에스테르(0.19g, 9%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.35-1.42(m, 6H), 2.96(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.07(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 4.22-4.30(m, 1H), 4.57-4.62(m, 1H), 5.63(dd, J=2.0, 10.3Hz, 1H), 6.10(dd, J=2.0, 16.9Hz, 1H), 6.27(dd, J=10.3, 16.9Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 7.69(s, 1H), 8.62(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 22.
N(α)-아크릴로일-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
히스티딘메틸에스테르 2염산염(6.05g, 25mmol)과 트리에틸아민(14mL, 100mmol)의 염화 메틸렌(200mL) 용액에 염화 아크릴산(1.6mL, 20mmol)을 빙냉하에서 적하한 후, N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여N(α)-아크릴로일-L-히스티딘메틸에스테르(2.0g, 36%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.88(dd, J=8.5, 14.6Hz, 1H), 2.95(dd, J=5.5, 14.6Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 4.54-4.60(m, 1H), 5.61(dd, J=2.0, 10.1Hz, 1H), 6.08(dd, J=2.0, 17.0Hz, 1H), 6.27(dd, J=10.1, 17.0Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 7.52(s, 1H), 8.45(d, J=7.5Hz, 1H), 11.81(brs, 1H).
실시예 23.
N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-D-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(π)-메틸-D-히스티딘메틸에스테르(5.67g, 20mmol), 4mol/L 염화 수소/디옥산 용액(50mL), 염화 메틸렌(65mL)으로 Boc기를 제거해서 염산염을 얻은 후, 아크릴산(2.1mL, 30mmol), 트리에틸아민(8.4mL, 60mmol), DCC(6.19g, 30mmol) 및 염화 메틸렌(200mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 합성과 동일하게 하여 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-D-히스티딘메틸에스테르(0.70g, 10%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.96(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.57-4.64(m, 1H), 5.63(dd, J=2.0, 10.3Hz, 1H), 6.12(dd, J=2.0, 16.9Hz, 1H), 6.27(dd, J=10.3, 16.9Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 7.49(s, 1H), 8.62(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 24.
N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 1]의 제조.
N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(5.04g, 21mmol)를 메탄올(125mL)에 용해시키고, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(25mL, 25mmol of NaOH)을 실온에서 가하였다. 30분 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(9.0g, 벤젠술폰산 26mmol 상당)를 가하였다. pH가 7인 것을 확인한 후 비드를 여과 제거하고, 여과액을 0.45㎛의 멤브레인 필터로 여과하였다. 여과액을 동결 건조하여 N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(3.5g, 75%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
[α]D20 = +42.0°(c1, H2O). 1H NMR(D2O) δ : 2.97(dd, J=8.6, 15.7Hz, 1H), 316(dd, J=5.0, 15.7Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 4.45(dd, J=5.0, 8.6Hz, 1H), 5.65(d, J=10.4Hz, 1H), 6.04(dd, J=17.2Hz, 1H), 6.17(dd, J=10.4, 17.2Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 8.11(s, 1H).
실시예 25.
N(α)-아크릴로일-N(π)-에틸-L-히스티딘[화합물 2]의 제조.
N(α)-아크릴로일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(0.88g, 3.5mmol), 메탄올(40mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(4.0mL, 4.0mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(1.7g, 벤젠술폰산 5.0mmol 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-아크릴로일-N(π)-에틸-L-히스티딘(0.67g, 80%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 1.38(t, J=7.3Hz, 3H), 3.01(dd, J= 8.7, 15.8Hz, 1H), 3.20(dd, J=4.9, 15.8Hz, 1H), 4.05(q, J=7.3Hz, 2H), 4.48(dd, J=4.9, 8.7Hz, 1H), 5.67(d, J=15.4Hz, 1H), 6.07(d, J=17.3Hz, 1H), 6.20(dd, J=15.4, 17.3Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 8.23(s, 1H).
실시예 26.
N(α)-크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 3]의 제조.
N(α)-크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(2.51g, 10mmol), 메탄올(100mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(12mL, 12mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(3.5g, 벤젠술폰산 10.2mmol 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘(1.55g, 65%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 1.76(dd, J=1.6, 7.0Hz, 3H), 2.96(dd, J=8.5, 15.6Hz, 1H), 3.14(dd, J=5.0, 15.6Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 4.45(dd, J=5.0, 8.5Hz, 1H), 5.90(dd, J=1.6, 15.7Hz, 1H), 6.62-6.72(m, 1H), 6.68(s, 1H), 7.93(s, 1H).
실시예 27.
N(α)-크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘[화합물 4]의 제조.
N(α)-크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.11g, 4.2mmol), 메탄올(30mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(5mL, 5mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(1.5g, 벤젠술폰산 4.5mmol 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘(0.60g, 57%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 1.38(t, J=7.3Hz, 3H), 1.76(d, J=6.9Hz, 3H), 3.00(dd, J=8.5, 15.6Hz, 1H), 3.19(dd, J=5.0, 15.6Hz, 1H), 4.02(q, J=7.3Hz, 2H), 4.06(dd, J=5.0, 8.5Hz, 1H), 5.90(d, J=16.7Hz, 1H), 6.61-6.71(m, 1H), 6.99(s, 1H), 8.26(s, 1H).
실시예 28.
N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 5]의 제조.
N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(2.00g, 7.5mmol), 메탄올(80mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(9mL, 9mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(4.0g, 벤젠술폰산 12mml 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘(0.91g, 48%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 1.74(s, 3H), 1.84(s, 3H), 2.94(dd, J=8.6, 15.7Hz, 1H), 3.16(dd, J=4.9, 15.7Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 4.04(dd, J=4.9, 8.6Hz, 1H), 5.64(s, 1H), 7.04(s, 1H), 8.29(s, 1H).
실시예 29.
N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 6]의 제조.
N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.20g, 3.8mmol), 메탄올(50mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(8mL, 8mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(3.0g, 벤젠술폰산 9mmol 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-메틸-L-히스티딘(0.67g, 59%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 3.03(dd, J=8.3, 15.8Hz, 1H), 3.22 (dd, J=5.1, 15.8Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 4.54(dd, J=5.1, 8.3Hz, 1H), 6.59(d, J=15.8Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.35-7.39(m, 4H), 7.52-7.56(m, 2H), 8.28(s, 1H).
실시예 3O.
N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 7]의 제조.
N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.33g, 5.0mmol), 메탄올(50mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(8mL, 8mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(3.0g, 벤젠술폰산 9mml 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-메틸-L-히스티딘(0.94g, 75%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1HNMR(D2O)δ : 1.63(d, J=7.8Hz, 3H), 1.67(s, 3H), 3.00(dd, J=8.3, 15.8Hz, 1H), 3.19(dd, J=5.0, 15.8Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 4.44(dd, J=5.0, 8.3Hz, 1H), 6.24- 6.30(m, 1H), 7.04(s, 1H), 8.31(s, 1H).
실시예 31.
N(α)-아크릴로일-N(π)-프로필-L-히스티딘[화합물 8]의 제조.
N(α)-아크릴로일-N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르(0.37g, 1.4mmol), 메탄올(20mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(2mL, 2mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(0.75g, 벤젠술폰산 2.3mmol 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-아크릴로일-N(π)-프로필-L-히스티딘(0.19g, 53%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 0.82(t, J=7.4Hz, 3H), 1.72-7.79(m, 2H), 3.01(dd, J=8.3, 15.8Hz, 1H), 3.21(dd, J=5.0, 15.8Hz, 1H), 3.94-4.04(m, 2H), 4.49(dd, J=5.0, 8.3Hz, 1H), 5.67(d, J=10.3Hz, 1H), 6.06(d, J=17.0Hz, 1H), 6.20(dd, J=10.3, 17.0Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 8.39(s, 1H).
실시예 32.
N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘[화합물 9]의 제조.
N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(2.2g, 7.7mmol), 메탄올(80mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(10mL, 10mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(4.0g, 벤젠술폰산 12mml 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-3-메틸크로토노일-N(π)-에틸-L-히스티딘(0.91g, 45%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 1.40(t, J=7.4Hz, 3H), 1.72(s, 3H), 1.84(s, 3H), 2.98(dd, J=8.6, 15.8Hz, 1H), 3.18(dd, J=5.0, 15.8Hz, 1H), 4.07(q, J=7.4Hz, 2H), 4.44(dd, J=5.0, 8.6Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.48(s, 1H).
실시예 33.
N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-에틸-L-히스티딘[화합물 1O]의 제조.
N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(0.98g, 3.0mmol), 메탄올(50mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(5mL, 5mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(2.0g, 벤젠술폰산 6mmol 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-에틸-L-히스티딘(0.36g, 38%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 1.36(t, J=7.4Hz, 3H), 3.02(dd, J=8.3, 15.8Hz, 1H), 3.21(dd, J=5.1, 15.8Hz, 1H), 4.04(q, J=7.4Hz, 2H), 4.52(dd, J=5.1, 8.3Hz, 1H), 6.56(d, J=15.8Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 7.32-7.38(m, 4H), 7.48-7.54(m, 2H), 8.25(s, 1H).
실시예 34.
N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-에틸-L-히스티딘[화합물 11]의 제조.
N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-에틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.17g, 4.2mmol), 메탄올(50mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(6mL, 6mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(2.5g, 벤젠술폰산 7.5mmol 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동 일하게 하여, N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-에틸-L-히스티딘(0.67g, 60%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 1.40(t, J=7.4Hz, 3H), 1.65(d, J=6.7Hz, 3H), 1.81(s, 3H), 3.02(dd, J=8.3, 15.8Hz, 1H), 3.23(dd, J=5.1, 15.8Hz, 1H), 4.09(q, J=7.4Hz, 2H), 4.46(dd, J=5.1, 8.3Hz, 1H), 6.25-6.30(m, 1H), 7.08(s, 1H), 8.46(s, 1H).
실시예 35.
N(α)-크로토노일-N(π)-프로필-L-히스티딘[화합물 12]의 제조.
N(α)-크로토노일-N(π)-프로필-L-히스티딘메틸에스테르(1.00g, 3.6mmol), 메탄올(50mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(6mL, 6mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(2.0g, 벤젠술폰산 2.0mmol 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-크로토노일-N(π)-프로필-L-히스티딘(0.59g, 62%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 0.81(t, J=7.4Hz, 3H), 1.72-1.80(m, 5H), 3.00(dd, J=8.3, 15.8Hz, 1H), 3.18(dd, J=4.9, 15.8Hz, 1H), 3.96-4.04(m, 2H), 4.46(dd, J=4.9, 8.3Hz, 1H), 5.90(dd, J=1.7, 15.4Hz, 1H), 6.63-6.72(m, 1H), 7.04(s, 1H), 8.35(s, 1H).
실시예 36.
N(α)-아크릴로일-N(π)-이소프로필-L-히스티딘[화합물 13]의 제조.
N(α)-아크릴로일-N(π)-이소프로필-L-히스티딘메틸에스테르(0.19g, 0.7mmol), 메탄올(30mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(2.2mL, 2.2mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(1.0g, 벤젠술폰산 3.0mmol 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-아크릴로일-N(π)-이소프로필-L-히스티딘(0.05g, 28%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 1.45(d, J=6.7Hz, 3H), 1.48(d, J=6.7Hz, 3H), 3.06(dd, J=8.3, 15.8Hz, 1H), 3.29(dd, J=5.0, 15.8Hz, 1H), 4.52(dd, J=5.0, 8.3Hz, 1H), 4.55-4.60(m, 1H), 5.70(d, J=10.4, 1H), 6.09(d, J=17.1Hz, 1H), 6.22(dd, J=10.4, 17.1Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 8.62(s, 1H).
실시예 37.
N(α)-아크릴로일-L-히스티딘[화합물14]의 제조.
N(α)-아크릴로일-L-히스티딘메틸에스테르(2.00g, 9.0mmol), 메탄올(60mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(15mL, 15mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(6.0g, 벤젠술폰산 18mmol상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-아크릴로일-L-히스티딘(0.59g, 31%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(D2O)δ : 3.02(dd, J=8.3, 15.8Hz, 1H), 3.21 (dd, J=5.1, 15.8Hz, 1H), 4.49(dd, J=5.1, 8.3Hz, 1H), 5.66(d, J=10.4Hz, 1H), 6.06(d, J=17.0Hz, 1H), 6.18(dd, J=10.4, 17.0, 1H), 7.14(s, 1H), 8.45(s, 1H).
실시예 38.
N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-D-히스티딘[화합물 15]의 제조.
N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-D-히스티딘메틸에스테르(0.7g, 3.0mmol), 메탄올(40mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(5mL, 5mmol of NaOH), 폴리스티렌 결합형 벤젠술폰산 비드(2.0g, 벤젠술폰산 6mmol 상당)로부터 화합물 1의 합성과 동일하게 하여, N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-D-히스티딘(0.25g, 37%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
[α]D20= -38.0°(Cl, H2O). 1H NMR(D2O)δ : 3.01(dd, J=8.6, 15.7Hz, 1H), 3.21(dd, J=5.0, 15.7Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 4.45(dd, J=5.0, 8.6Hz, 1H), 5.66(d, J=10.4Hz, 1H), 6.06(dd, J=17.2Hz, 1H), 6.18(dd, J=10.4, 17.2Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 8.45(s, 1H).
실시예 39.
N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol)을 염화 메틸렌(400mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(20mL, 44mmol)을 가한 후, 염화 4-메틸신나모일(5.1g, 28mmol)의 염화 메틸렌(50mL) 용액을 빙냉 하에서 적하하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 물, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 얻어진 잔사 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)- 메틸-L-히스티딘메틸에스테르(4.8g, 61%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.32(s, 3H), 3.00(dd, J=8.5, 15.5Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.5, 15.5Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.68(m, 1H), 6.66(d, J=15.9Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 2H), 7.41(d, J=15.9Hz, 1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 8.58(d, J=5.8Hz, 1H).
실시예 40.
N(α)-3-(4-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol), 트리에틸아민(20mL, 44mmol), 염화 4-메톡시신나모일(5.5g, 28mmol) 및 염화 메틸렌(450mL)으로부터 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-3-(4-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(3.3g, 40%)을 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99(dd, J=8.7, 15.6Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.5, 15.6Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.67(m, 1H), 6.56(d, J=15.7Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(d, J=15.7Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.52(d, J= 8.7Hz, 2H), 8.51(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 41.
N(α)-3-(4-클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol), 트리에틸아민(20mL, 44mmol), 염화 4-클로로신나모일(5.6g, 28mmol) 및 염화메틸렌(450mL)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-3-(4-클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.1g, 86%)를 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.00(dd, J=8.7, 15.5Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.5, 15.5Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.68(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.72(d, J=15.8Hz, 1H), 7.44(d, J=15.8Hz, 1H), 7.48(d, J=8.6Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.60(d, J=8.6Hz, 2H), 8.63(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 42.
N(α)-3-(3,4-디클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol), 트리에틸아민(20mL, 44mmol), 염화 3,4-디클로로신나모일(8.2g, 28mmol) 및 염화 메틸렌(450mL)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-3-(3,4-디클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.5g, 65%)를 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 3.01(dd, J=8.5, 15.5Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.5, 15.5Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.68(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.78(d, J=15.9Hz, 1H), 7.43(d, J=15.9Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.68(d, J=8.6Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 8.63(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 43.
N(α)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol), 트리에틸아민(20mL, 44mmol), 염화 4-플루오로신나모일(5.2g, 28mmol) 및 염화 메틸렌(450mL)으로부터 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.7g, 96%)를 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.00(dd, J=8.6, 15.5Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.5, 15.5Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.67(m, 1H), 6.65(m, 1H), 6.67(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.44(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.63(m, 2H), 8.60(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 44.
N(α)-3-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol), 트리에틸아민(20mL, 44mmol), 염화 3,5-비스트리플루오로메틸신나모일(8.5g, 28mmol) 및 염화 메틸렌(450mL)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테 르와 동일하게 하여 N(α)-3-(3,5-비스트리플로오로메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(9.2g, 85%)를 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.02(dd, J=8.6, 15.6Hz, 1H), 3.10(dd, J=5.4, 15.6Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.70(m, 1H), 6.68(s, 1H), 7.02(d, J=1 6.0Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.63(d, J=16.0Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8,29(s, 2H), 8.61(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 45.
N(α)-3-(4-이소부틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol), 트리에틸아민(20mL, 44mmol), 염화 4-이소부틸신나모일(6.2g, 28mmol) 및 염화 메틸렌(450mL)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-3-(4-이소부틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.0g, 78%)를 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.86(d, J=6.6Hz, 6H), 1.84(m, 1H), 2.47(d, J=7.1Hz, 2H), 3.00(dd, J=8.5, 15.5Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.5, 15.5Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.67(m, 1H), 6.65(d, J=15.8Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 7.21(d, J=7.9Hz, 2H), 7.41(d, J=15.8Hz, 1H), 7.48(d, J=7.9Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 8.57(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 46.
N(α)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol), 트리에틸아민(20mL, 44mmol), 염화 3,4-디메톡시신나모일(6.3g, 28mmol) 및 염화 메틸렌(450mL)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(4.9g, 54%)를 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.00(dd, J=8.7, 15.5Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.5, 15.5Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.67(m, 1H), 6.60(d, J=15.7Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.98(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.38(d, J=15.7Hz, 1H), 8.48(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 47.
N(α)-3-(4-니트로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol), 트리에틸아민(20mL, 44mmol), 염화 4-니트로신나모일(5.9g, 28mmol) 및 염화 메틸렌(450mL)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-3-(4-니트로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(8.5g, 98%)를 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.01(dd, J=8.6, 15.5Hz, 1H), 3.10(dd, J=5.5, 15.5Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.69(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.90(d, J=15.7Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.56(d, J=15.7Hz, 1H), 7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 8.26(d, J=8.7Hz, 2H), 8.77(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 48.
N(α)-3-(3-시아노페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol), 트리에틸아민(20mL, 44mmol), 염화 3-시아노신나모일(5.4g, 28mmol) 및 염화 메틸렌(450mL)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-3-(3-시아노페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(5.7g, 70%)를 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.00(dd, J=8.7, 15.6Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.5, 15.6Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.67(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.82(d, J=15.8Hz, 1H), 7.48(d, J=15.8Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.63(t, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 7.84(d, J=7.8Hz, 1H), 7.91(d, J=7.8Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.65(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 49.
N(α)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(7.0g, 24mmol), 트리에틸아민(20mL, 44mmol), 염화 3-메톡시신나모일(5.5g, 28mmol) 및 염화 메틸렌(450mL)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.9g, 95%)를 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.01(dd, J=8.7, 15.5Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.5, 15.5Hz, 1H), 3.56(s, 1H), 3.66(s, 1H), 3.79(s, 1H), 4.69(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.72(d, J=15.7Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 7.14(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.42(d, J=15.7Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 8.59(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 5O.
N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 16]의 제조.
N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(4.5g, 14mmol)를 메탄올(300mL)에 용해시키고, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(21mL, 21mmol of NaOH)을 실온에서 첨가하여 3시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거 하여 얻어진 잔사를 물(100mL)에 용해시키고, 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(8.9g, p-톨루엔술폰산 21mmol 상당)를 가하였다. pH가 7인 것을 확인한 후, 비드를 0.45μm의 멤브레인 필터로 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 제거하였더니 결정이 석출되었다. 결정을 건조 고화시킨 후, 에테르를 가해서 여과하여 취하고, 5산화인 상, 감압 하, 실온에서 48시간 건조해서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(2.6g, 59%)을 얻었다.
Mp.58-59℃.[α]D 20= +10.3(cl, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.31(s, 3H), 2.93(dd, J=7.3, 15.3Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.0, 15.3Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 4.39(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.75(d, J=15.8Hz, 1H), 7.21(d, J=7.8Hz, 2H), 7.34(d, J=15.8Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.45(d, J=7.8Hz, 2H), 8.03(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 51.
N(α)-3-(4-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 17]의 제조.
N(α)-3-(4-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(3.0g, 8.7mmol), 메탄올(300mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(13mL, 13mmol of NaOH), 물(100mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(5.4g, p-톨루엔 술폰산 13mmol상당)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-3-(4-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(1.9g, 65%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.145-146℃.[α]D 20 = +11.6°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.95(dd, J=8.4, 15.5Hz, 1H), 3.08(dd, J=4.9, 15.5Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.59(m, 1H), 6.59(d, J=15.7Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.97(d, J=8.5Hz, 2H), 7.37(d, J=15.7Hz, 1H), 7.51(d, J=8.5Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 8.31(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 52.
N(α)-3-(4-클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 18]의 제조.
N(α)-3-(4-클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.0g, 20mmol), 메탄올(300mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(30mL, 30mmol of NaOH), 물(100mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(12.7g, p-톨루엔술폰산 30mmol상당)에 의해 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-3-(4-클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(4.0g, 60%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.65-66℃.[α]D 20= +8.3°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.91(dd, J=9.0, 14.9Hz, 1H), 3.09(dd, J=4.8, 14.9Hz, 1H), 3.50(s, 3H), 4.14(m, 1H), 6.57(s, 1H), 6.92(d, J=15.8Hz, 1H), 7.33(d, J=15.8Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.45(d, J=8.3Hz, 2H), 7.60(d, J=8.3Hz, 2H), 7.69(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 53.
N(α)-3-(3,4-디클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 19]의 제조.
N(α)-3-(3,4-디클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.5g, 20mmol), 메탄올(300mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(30mL, 30mmol of NaOH), 물(100mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(12.7g, p-톨루엔술폰산 30mmol상당)에 의해 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-3-(3,4-디클로로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(4.4g, 59%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.170-171℃.[α]D 20= +5.6°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.97(dd, J=8.1, 15.5Hz, 1H), 3.10(dd, J=4.8, 15.5Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 4.56(m, 1H), 6.68(s, 1H), 6.85(d, J=15.8Hz, 1H), 7.40(d, J=15.8Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.56(d, J=8.5Hz, 1H), 7.67(d, J=8.5Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 8.35(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 54.
N(α)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 20]의 제조.
N(α)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.7g, 23mmol), 메탄올(300mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(35mL, 35mmol of NaOH), 물(100mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(14.8g, p-톨루엔술폰산 35mmol상당)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(4.8g, 65%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.170-171℃.[α]D20 = +15.3°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.97(dd, J=8.5, 15.5Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.1, 15.5Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 4.60(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.70(d, J=15.8Hz, 1H), 7.25(m, 2H), 7.43(d, J=15.8Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.63(m, 2H), 8.40(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 55.
N(α)-3-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 21]의 제조.
N(α)-3-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.0g, 16mmol), 메탄올(300mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(24mL, 24mmol of NaOH), 물(100mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(10.0g, p-톨루엔술폰산 24mmol 상당)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-3-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(2.8g, 41%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.215-216℃.[α]D 20 = + 7.0°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99(dd, J=8.4, 15.6Hz, 1H), 3.11(dd, J=5.0, 15.6Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 4.62(m, 1H), 6.70(s, 1H), 7.07(d, J=15.9Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.61(d, J=15.9Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.28(s, 2H), 8.42(d, J=7.8Hz, 1H)
실시예 56.
N(α)-3-(4-이소부틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 22]의 제조.
N(α)-3-(4-이소부틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(6.8g, 18mmol), 메탄올(300mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(28mL, 28mmol of NaOH), 물(100mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(11.6g, p-톨루엔술폰산 28mmol상당)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘과 동일하게 하 여 N(α)-3-(4-이소부틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(4.7g, 71%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.130-131℃.[α]D 20= +19.8°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.86(d, J=6.6Hz, 6H), 1.84(m, 1H), 2.46(d, J=6.9Hz, 2H), 2.94(dd, J=7.5, 15.3Hz, 1H), 3.09(dd, J=10.3, 15.3Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 4.43(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.76(d, J=15.8Hz, 1H), 7.19(d, J=7.8Hz, 2H), 7.36(d, J=15.8Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.47(d, J=7.8Hz, 2H), 8.09(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 57.
N(α)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 23]의 제조.
N(α)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(4.9g, 13mmol), 메탄올(300mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(20mL, 20mmol of NaOH), 물(100mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(8.3g, p-톨루엔술폰산 20mmol 상당)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(3.7g, 79%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.120-121℃.[α]D 20= +4.8°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.97(dd, J=8.6, 15.6Hz, 1H), 3.10(dd, J=4.8, 15.6Hz, 1H), 3.57(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.61(m, 1H), 6.63(d, J=15.8Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.11(d, J=8.0Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.36(d, J=15.8Hz, 1H), 7.64s, 1H), 8.31(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 58.
N(α)-3-(4-니트로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 24]의 제조.
N(α)-3-(4-니트로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(8.4g, 23mmol), 메탄올(300mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(35mL, 35mmol of NaOH), 물(100mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(14.8g, p-톨루엔술폰산 35mmol상당)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-3-(4-니트로페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(3.7g, 46%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.225-226℃.[α]D20= +5.3°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.9(dd, J=8.3, 15.5Hz, 1H), 3.11(dd, J=4.8, 15.5Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 4.59(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.97(d, J=15.4Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.54(d, J=15.4Hz, 1H), 7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 8.26(d, J=8.7Hz, 2H), 8.55(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 59.
N(α)-3-(3-시아노페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 25]의 제조.
N(α)-3-(3-시아노페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(5.0g, 15mmol), 메탄올(300mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(23mL, 23mmol of NaOH), 물(100mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(9.4g, p-톨루엔술폰산 23mmol 상당)에 의해 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-3-(3-시아노페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(4.1g, 78%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.180-181℃. [α]D 20= +11.8 °(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.95(dd, J=7.2, 15.3Hz, 1H), 3.10(dd, J=4.8, 15.3Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 4. 36(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.98(d, J=16.0Hz, 1H), 7.41(d, J=16.0Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.61(t, J=7.9, 7.9Hz, 1H), 7.81(d, J=7.9Hz, 1H), 7.91(d, J=7.9Hz, 1H), 8.04(d, J=7.8Hz, 1H), 8.06(s, 1H).
실시예 60.
N(α)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 26]의 제조.
N(α)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(7.8g, 23mmol), 메탄올(300mL), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(34mL, 34mmol of NaOH), 물(100mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(14.4g, p-톨루엔술폰산 34mmol상당)에서 N(α)-3-(4-메틸페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘(4.3g, 57%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.145-146℃.[α]D 20= +10.9°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.95(dd, J=7.8, 15.4Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.0, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.48(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.81(d, J=16.0Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.14(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.37(d, J=16.0Hz, 2H), 7.47(s, 1H), 8.18(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 61.
N(π)-벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(t)-트리페닐메틸-L-히스티딘메틸에스테르(48.6g, 95mmol)를 염화 메틸렌(400mL)에 용해시키고, 브롬화 벤질(13mL, 110mmol)을 첨가해서 실온에서 48시간 교반한 후, 48시간 가열 환류하였다. 브롬화 벤질(12mL, 100mmol)을 추가해서 20시간 가열 환류한 후, 브롬화 벤질(12mL, 100mmol)을 더 추가해서 48시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 석유 에테르를 가해서 충분히 교반 후 정치하여 상청액을 제거하였다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 잔사 유상물(K)을 80% 아세트산 수용액(300mL)에 용해시키고, 아세트산 은(18.36g, 110mmol)을 첨가해서 실온에서 48시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 물(400mL)에 다시 용해시켰다. 탄산 칼륨을 가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제해서 N(π)-벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메틸에스테르(25.2g, 74%)를 결정으로서 얻었다.
Mp.123-124℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.36(s, 9H), 2.77(dd, J=9.5, 15.5Hz, 1H), 2.82(dd, J=5.5, 15.5Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 1.09-4.16(m, 1H), 5.18(s, 2H), 6.71(s, 1H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.26-7.38(m, 4H), 7.66(s, 1H).
실시예 62.
N(π)-4-클로로벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(τ)-트리페닐메틸-L-히스티딘메틸에스테르(48.6g, 95mmol), 브롬화 4-염화 벤질(50g, 244mmol), 80% 아세트산 수용액(300mL), 아세트산 은(16.70g, 100mmol)에서 N(π)-벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(π)-4-클로로벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메틸에스테르(23.6g, 63%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.35(s, 9H), 2.76(dd, J=9.6, 15.5Hz, 1), 2.82(dd, J=5.1, 15.5Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 4.07-4.15(m, 1H), 5.19(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.1Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.68(s, 1H).
실시예 63.
N(π)-4-메틸벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(α)-tert-부톡시카르보닐-N(τ)-트리페닐메틸-L-히스티딘메틸에스테르(48.6g, 95mmol), 브롬화 4-메틸벤질(25g, 135mmol), 80% 아세트산 수용액(300mL), 아세트산 은(16.70g, 100mmol)에서 N(π)-벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메 틸에스테르와 동일하게 하여 N(π)-4-메틸벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메틸에스테르(25.37g, 74%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.36(s, 9H), 2.27(s, 3H), 2.76(dd, J=9.6, 15.5Hz, 1H), 2.82(dd, J=5.2, 15.5Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 4.08-4.16(m, 1H), 5.12(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 2H), 7.14(d, J=7.9Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 1H), 7.64(s, 1H).
실시예 64.
N(π)-벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염의 제조.
N(π)-벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메틸에스테르(22.0g, 61mmol)을 염화 메틸렌(200mL)에 용해시키고, 4mol/L 염화수소 디옥산 용액(100mL, 400mmol HC1)을 실온에서 적하하였다. 6시간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 얻어진 잔사 유상물을 석유 에테르로 고화하여 N(π)-벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염(24.15g, 정량적)을 아모르포스(amorphous)상 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.19(dd, J=7.5, 16.2Hz, 1H), 3.32(dd, J=7.2, 16.2Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.88(dd, J=7.2, 7.5Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 7.23-7.26(m, 2H), 7.37-7.43(m, 3H), 8.76(s, 1H).
실시예 65.
N(π)-4-클로로벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염의 제조.
N(π)-4-클로로벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메틸에스테르(23.6g, 60mmol), 4mol/L 염화 수소 디옥산 용액(150mL, 600mmol HC1) 및 염화 메틸렌(200mL)에서 N(π)-벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염과 동일하게 하여 N(π)-4-클로로벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염(17.47g, 79%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.153-155℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.21(dd, J=6.5, 16.0Hz, 1H), 3.28(dd, J=7.1, 16.0Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 4.32(dd, J=6.5, 7.1Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 8.80-9.20(brs, 3H), 9.26(s, 1H), 14.50-15.50(brs, 1H).
실시예 66.
N(π)-4-메틸벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염의 제조.
N(π)-4-메틸벤질-N(α)-tert-부톡시카르보닐-L-히스티딘메틸에스테르(25.0g, 67mmol), 4mol/L 염화수소 디옥산 용액(150mL, 600mmol HC1) 및 염화 메틸렌(200mL)에서 N(π)-벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염과 동일하게 하여 N(π)-4-메틸벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염(17.45g, 75%)을 결정으로서 얻었다.
Mp.143-144℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.31(s, 3H), 3.20(dd, J=6.6, 16.0, 1H), 3.26(dd, J=7.1, 16.0, 1H), 3.73(s, 3H), 4.31(dd, J=6.6, 7.1Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 7.32(s, 4H), 7.63(s, 1H), 8.80-9.10(brs, 3H), 9.20(s, 1H), 14.5-15.5(brs, 1H).
실시예 67.
N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염(24.15g, 60mmol)을 염화 메틸렌(500mL)에 용해시키고, 아크릴산(4.5mL, 66mmol), 트리에틸아민(21mL, 150mmol)을 가한 후, DCC(13.6g, 66mmol)의 염화 메틸렌(50mL) 용액을 실온에서 적하하였다. 실온에서 48시간 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔사 유상물을 순상 크로마토그래피용 실리카겔 BW-127ZH를 충전한 컬럼에 전착하여 클로로포름:메탄올=19:1)로 용출해서 N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘메틸에스테르(4.70g, 25%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.84(dd, J=8.5, 15.5Hz, 1H), 2.91(dd, J=5.5, 15.5Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 4.46-4.51(m, 1H), 5.17 and 5.19(ABq, J=16.1Hz, 2H), 5.63(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=2.0, 17.2Hz, 1H), 6.26(dd, J=10.2, 17.2Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.26-7.38(m, 3H), 7.67(s, 1H), 8.61(d, J=7.7Hz, 1H).
실시예 68.
N(α)-아크릴로일-N(π)-4-클로로벤질-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-4-클로로벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염(17.23g, 47mmol), 아크릴 산(3.8mL, 55mmol), 트리에틸아민(23mL, 165mmol), DCC(11.35g, 55mmol), 염화메틸렌(600mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-아크릴로일-N(π)-4-클로로벤질-L-히스티딘메틸에스테르(9.21g, 56%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.83(dd, J=9.0, 15.6, 1H), 2.90(dd, J=5.5, 15.6Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 4.46-4.72(m, 1H), 5.18 and 5.22(ABq, J=16.3Hz, 2H), 5.63(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.19(dd, J=2.0, 17.1Hz, 1H), 6.25(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 8.62(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 69.
N(α)-아크릴로일-N(π)-4-메틸벤질-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-4-메틸벤질-L-히스티딘메틸에스테르 2염산염(17.0g, 49mmol), 아크릴산(3.8mL, 55mmol), 트리에틸아민(23mL, 165mmol), DCC(11.35g, 55mmol), 염화 메틸렌(600mL)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘메틸에스테르와 동일하게 하여 N(α)-아크릴로일-N(π)-4-메틸벤질-L-히스티딘메틸에스테르(7.48g, 47%)를 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.27(s, 3H), 2.83(dd, J=8.7, 15.6Hz, 1H), 2.90(dd, J=5.5, 15.6Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 4.47-4.53(m, 1H), 5.10 and 5.14(ABq, J=15.9Hz, 2H), 5.63(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=2.0, 17.1Hz, 1H), 6.26(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 2H), 7.16(d, J=7.9Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 8.61(d, J=7.7Hz, 1H).
실시예 70.
N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘[화합물 27]의 제조.
N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘메틸에스테르(4.39g, 14mmol)를 메탄올(120mL)에 용해시키고, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(17mL, 17mmol of NaOH)을 실온에서 첨가하였다. 30분 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔사를 물에 용해시켜서 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(6.0g, p-톨루엔술폰산 18mmol상당)를 첨가하였다. pH가 7인 것을 확인한 후 비드를 여과 제거하고, 여과액을 0.45μm의 멤브레인 필터로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증류 제거하였더니 결정이 석출하였다. 결정을 건조 고화한 후, 에테르를 가해서 여과하여 취하고, 5산화인 상, 감압 하, 실온에서 48시간 건조해서 N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘(3.28g, 78%)을 얻었다.
Mp.192-194℃.[α]D 20= +26.1°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H-NMR(0.1mol/L NaOD)δ: 2.76(dd, J=8.3, 15.7Hz, 1H), 2.91(dd, J=4.8, 15.7Hz, 1H), 4.22-4.27(m, 1H), 5.03 and 5.06(ABq, J=16.1Hz, 2H), 5.59(dd, J=1.2, 10.1Hz, 1H), 5.98(dd, J=1.2, 17.2Hz, 1H), 6.06(dd, J=10.1, 17.2Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.18-7.27(m, 3H), 7.53(s, 1H).
실시예 71.
N(α)-아크릴로일-N(π)-4-클로로벤질-L-히스티딘[화합물 28]의 제조.
N(α)-아크릴로일-N(π)-4-클로로벤질-L-히스티딘메틸에스테르(9.04g, 26mmol), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(40mL, 40mmol of NaOH), 메탄올(260mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(18.0g, p-톨루엔술폰산 43mmol 상당)로부터 N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-아크릴로일-N(π)-4-클로로벤질-L-히스티딘(6.18g, 71%)을 얻었다.
Mp.120℃(decomp.).[α]D 20= +25.0°(c1, DMF). 1H-NMR((DMSO-d6)δ : 2.78(dd, J=8.1, 15.5Hz, 1H), 2.90(dd, J=4.8, 15.5Hz, 1H), 4.36-4.40(m, 1H), 5.15 and 5.22(ABq, J=16.2Hz, 2H), 5.57(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.07(dd, J=2.0, 17.0Hz, 1H), 6.32(dd, J=10.2, 17.0Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 7.11(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39(d, J=8.4Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 8.24(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 72.
N(α)-아크릴로일-N(π)-4-메틸벤질-L-히스티딘[화합물 29]의 제조.
N(α)-아크릴로일-N(π)-4-메틸벤질-L-히스티딘메틸에스테르(7.20g, 22mmol), 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(30mL, 30mmol of NaOH), 메탄올(250mL), 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(14.0g, p-톨루엔술폰산 33mmol 상당)에서 N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘과 동일하게 하여 N(α)-아크릴로일-N(π)-4-메틸벤질-L-히스티딘(3.91g, 57%)을 얻었다.
Mp.117-119℃.[α]D20=+19.3°(c1, DMF). 1H-NMR((DMSO-d6)δ: 2.27(s, 3H), 2.79(dd, J=8.3, 15.5Hz, 1H), 2.90(dd, J=4.9, 15.5Hz, 1H), 4.17-4.43(m, 1H), 5.08 and 5.14(ABq, J=15.8Hz, 2H), 5.88(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.07(dd, J=2.0, 17.0Hz, 1H), 6.30(dd, J=10.2, 17.0Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 2H), 7.14(d, J=7.9Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 8.29(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 73.
N(α)-메타크릴-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르의 제조.
N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르 3염산(10.55g, 36mmol), 트리에틸아민(22mL, 156mmol) 및 메타크릴산(3.4mL, 40mmol)을 염화 메틸렌(500mL)에 용해시키고, DCC(8.25g, 40mmol)의 염화메틸렌(50mL) 용액을 실온에서 적하하였다. 실온에서 48시간 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔사 유상물을 순상 크로마토그래피용 실리카겔 BW-127ZH를 충전한 컬럼에 전착해서 클로로포름:메탄올=19:1)로 용출해서 N(α)-메타크릴-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.53g, 17%)를 결정으로서 얻었다.
Mp.74-76℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.82(s, 3H), 3.03(dd, J=9.6, 15.4Hz, 1H), 3.08(d d, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.54(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.49-4.55(m, 1H), 5.38(s, 1H), 5.66(s, 1H), 6.63(s, 1H), 7.48(s, 1H), 8.31(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 74.
N(α)-메타크릴-N(π)-메틸-L-히스티딘[화합물 30]의 제조.
N(α)-메타크릴-N(π)-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(1.40g, 5.6mmol)를 메탄올(70mL)에 용해시키고, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(7.0mL, 7.0mmol of NaOH)을 실온에서 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔사를 물(50mL)에 용해시키고, 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(2.5g, p-톨루엔술폰산 7.5mmol 상당)를 가하였다. pH가 7인 것을 확인한 후 비드를 여과 제거 하고, 여과액을 0.45μm의 멤브레인 필터로 여과하였다. 여과액을 동결 건조해서 N(α)-메타크릴-N(π)-메틸-L-히스티딘(1.26g, 95%)을 흡습성 부정형 고체로서 얻었다.
[α]D 20= +12.3°(c1, 0.1mol/L NaOH). 1H NMR(0.1mol/L NaOD)δ : 1.74(s, 3H), 2.90(dd, J=8.9, 15.5Hz, 1H), 3.08(dd, J=4.9, 15.5Hz, 1H), 3.49(s, 3H), 4.37(dd, J=4.9, 8.9Hz, 1H), 5.29(s, 1H), 5.49(s, 1H), 6.63(s, 1H), 7.41(s, 1H).
실시예 75. 진통 효력 시험(1)
진통 효력 시험에는 SART 스트레스 부하 마우스라고 하는 만성적인 통각 과민 상태를 보이는 병태 모델 동물을 사용하였다. SART(Specific Alternation of Rhythm in Temperature) 스트레스, 즉 반복 한랭 스트레스의 부하는, 키타들의 방법(일약리지, 71권, 195-210쪽, 1975년)에 준하여 행하였다. 사육용 항온조를 사용하고, ddY계 웅성 마우스의 사육 환경 온도를 오전 10시부터 오후 5시까지는 1시간 마다 4℃와 24℃로 교대로 변경하고, 이어서 오후 5시부터 다음날 아침 오전 10시 사이에는 4℃로 유지하고, 물 및 사료는 자유롭게 섭취시켜 5일간 사육해서 반복 한랭 스트레스를 부하한 후, 실험에 제공하였다. 피검물질의 투여 전 및 투여 30분 후에 Randall-Selitto 변법(미압법(尾壓法):일약리지, 72권, 573-584쪽, 1976년)에 의해 통각 역치를 측정하였다. 즉, 압력자를 마우스 꼬리 부분용으로 개변한 Randall-Selitto식 진통 효과 측정 장치를 사용하고, 마우스 꼬리 밑등부에서 선단측으로 1.5cm의 부위에 압자극을 16g/초의 속도로 가하고, 도피 또는 제명(啼鳴) 반응을 나타내는 가압 중량(g)을 측정하여 통각 역치로 하였다. 정상 대조군에서는 125∼135g 전후의 통각 역치이지만, SART 스트레스를 부하한 SART 대조군에서는 80∼85전후의 가압 중량(통각 역치)에서 동통 반응을 나타내고, SART 스트레스 부하 마우스는 통각 과민이 되어 있었다. 피검물질 투여군의 통각 역치를 SART 대조군의 통각 역치로 나눈 값(진통 계수)을 산출하고, 피검물질의 진통 효과를 확인하였다. 즉, 피검물질에 전혀 효과가 없는 경우에는 값이 1.0이 되고, 효과가 강해짐에 따라서, 1.1, 1.2, 1.3으로 진통 계수의 값은 증가해간다. 양쪽 군간의 유의차는 통각 역치를 통계 처리하여 구하고, 진통 계수는 통각 역치의 평균값으로 산출하였다.
실험 동물로서 4주령의 ddY 웅성계 마우스(1군 10마리)를 사용하고, 본 발명화합물을 피검물질로서, 마우스 1마리당 25ng 또는 50ng의 투여량으로 측뇌실내에 투여하고, 그 진통 효력을 측정하였다. 상기 시험 결과의 일례(진통 계수의 평균값)를 표 1에 나타낸다. 본 발명 화합물은 만성적인 통각 과민을 나타내는 병태 모 델 동물인 SART 스트레스 부하 마우스를 사용한 진통 효력 시험을 행한 결과, 뛰어난 진통 효과를 나타냈다. 또한, 통각 역치의 유의차 검정에는 Dunnett의 다중 비교 검정을 사용했지만, 표 중의 피검물질에 있어서의 결과는 어느 쪽의 경우도 SART 스트레스 부하 마우스 대조군와 비교해서 P<0.05으로 유의차가 확인되었다.
피검물질 투여량(ng) 진통 계수
화합물 1 25 1.33
화합물 3 25 1.23
화합물 6 25 1.17
화합물 7 25 1.31
화합물 10 25 1.14
화합물 2 50 1.18
화합물 13 50 1.31
또한, 본 발명 화합물 1을 복강내 투여(100μg/kg)했을 때, SART 대조군의 통각 역치 79.0g에 대하여, 피검물질 투여군에서는 97.8g(진통계수 1.24)과 유의한 통각 과민 개선 작용이 확인되었다. 또한, 경구 투여의 경우에는 경구 투여 30분 후를 피크로서 3 및 10mg/kg으로 유의한 진통 작용을 나타내고, 작용 피크시의 개선율로부터 구한 ED50값은 2.7mg/kg이었다. 이에 대하여 안세린, 카르노신을 피검물질로서 상기의 측뇌실내 투여에 의한 진통 시험을 행하였지만, 유의한 진통작용은 확인되지 않았다.
실시예 76. 진통 효력 시험(2)
신경인성 동통 모델인 Chung 모델 래트(rat)를 이용하여, 진통 효력 시험을 행하였다. 실험 동물로서 9주령의 Wistar계 웅성 래트를 사용하고, Kim 과 Chung의 방법(Pain, 50권, 355-363쪽, 1992년)에 준해서 모델 래트를 제작하였다. 즉, 펜토바르비탈(40mg/kg, 복강내 투여) 마취 하에, 래트 L5 척수 신경을 노출해서 L5 후근 신경절 말초측을 5-0견사로 강하게 결찰하였다. 바닥이 철망으로 되어 있는 투명 아크릴 케이지에 동물을 넣고, von Frey 필라멘트(North Coast Medical Inc. 제작)를 사용하고, Chaplan 등(J.Neurosci. Method, 53권, 55-63쪽, 1994년) 및 Lee 등(J.Neurophysio1., 81권, 2226-2233쪽, 1999년)의 방법을 따르고, up-down 법에 의해 50% 반응 역치를 산출하고, 알로디니아(allodynia)의 측정을 실시하였다. 50% 반응 역치는 척수 신경 손상전에 2회 측정하고, 역치가 기준외의 동물은 척수 신경손상 수술로부터 제외하였다. 척수 신경 손상 14, 17, 28일 후에 50% 반응 역치를 측정하고, 안정한 역치 저하를 나타냄과 동시에 28일 후에 있어서 1g이상 4g미만의 역치를 나타내는 것을 시험에 사용하였다. 이들의 실험 동물은 신경 손상 28일 후의 50% 반응 역치를 지표로 1군 7마리로 하여 각 군의 평균값이 거의 균일해지도록 군구성하였다.
본 발명 화합물의 화합물 1을 피검물질로서 단회 복강내(100μg/kg) 투여하고, 또한 신경 손상 대조군에는 0.5% CMC-Na/생리 식염액을 마찬가지로 투여하고, 피검물질 투여 30분 후에 알로디니아의 측정을 행하고, 50% 반응 역치를 산출하였다. 또한, 유의차의 검정은 신경 손상 전후의 비교에는 대응이 있는 t 검정, 신경 손상 대조군과 피검물질 투여군의 다군간 비교에는 Dunnett의 다중 검정 비교를 사용하고, 어느 쪽의 경우도 P<0.05으로 유의차 있음으로 하였다.
상기 진통 효력 시험을 실시한 결과, L5 척수 신경 손상 전의 정상시에 있어서의 50% 반응 역치는 평균값으로 15.00g(n=42)이었지만, 신경 손상 후 28일 후에는 2.46g(n=42, 군편성 전)으로 저하하고, 척수 신경 손상 전후에서 명확한 기계 자극성 알로디니아를 나타내는 것이 확인되었다. 이것을 근거로 해서 본 발명 화합물의 Chung 모델 래트를 사용한 진통 효력 시험을 행한 결과, 신경 손상 대조군에 대해서는 50% 반응 역치는 평균값으로 용매 투여전은 2.48g(n=7, 군편성 후), 용매 투여 30분 후는 2.70g을 나타내고, 투여 전후에서 큰 변화는 보여지지 않았다. 이에 대하여 피검물질 투여군의 50% 반응 역치는 9.60g과 신경 손상 대조군와 비교해서 유의한 역치의 상승이 나타나고, 본 발명 화합물의 강한 항알로디니아 작용, 즉 신경인성 동통에 대한 뛰어난 진통 작용이 확인되었다. 또한, 경구투여 했을 경우에는 Chung모델 래트의 기계 자극성 알로디니아에 대하여, 본 발명 화합물 1은 경구 투여 30분 후를 피크로서 10mg/kg으로 유의한 항알로디니아 작용을 나타내고, 작용 피크시의 개선율로부터 구한 ED50값은 2.4mg/kg이었다.
실시예 77. 진통 효력 시험(3)
상기 진통 효력 시험(2)와 동일하게, 본 발명 화합물의 화합물 2, 6, 7, 27 및 30을 피검물질로서 단회 복강내(400μg/kg) 투여하고, 또한 신경 손상 대조군에는 0.5% CMC-Na/생리 식염액을 마찬가지로 투여하고, 피검 물질 투여 30분 후에 알로디니아의 측정을 행하고, 50% 반응 역치를 산출하였다. 시험 결과의 일례를 표 2에 나타낸다. 본 발명 화합물은 신경인성 동통 모델인 Chung 모델 래트를 사용한 진통 효력 시험을 행한 결과, 유의한 뛰어난 진통효과를 나타냈다.
피검물질

 50% 반응 역치(g)
신경 손상 대조군 피검물질 투여군
투여전 투여 30분 후 투여 전 투여 30분 후
화합물 2 2.68±0.25 3.86±0.38 2.69±0.39 5.98±0.52*
화합물 6 2.67±0.24 3.27±0.30 2.69±0.33 6.43±1.52*
화합물 7 2.68±0.25 3.86±0.38 2.71±0.24 9.88±1.59*
화합물 27 2.61±0.25 2.81±0.38 2.58±0.26 7.32±1.32*
화합물 30 2.61±0.25 2.81±0.38 2.63±0.23 4.30±0.46*
* : P < 0.05(Dunnett 다중 비교 검정)
실시예 78. 진통 효력 시험(4)
본 발명 화합물을 마우스에 경구투여 하고, 아세트산 라이징법에 의해 진통효력 시험을 행하였다. 실험 동물로서 4주령의 웅성 ddY계 마우스를 예비 사육한 후, 1군 10마리를 사용하였다. 본 발명 화합물을 피검물질로서 단회 경구(1Omg/kg, 1OOmg/kg) 투여하고, 또한 대조군에는 증류수(주사 용수)를 마찬가지로 투여하고, 피검물질 투여 25분 후에 0.7% 아세트산/생리 식염액을 10mL/kg으로 복강내 투여 하고, 그 5분 후로부터 10분간의 라이징 회수를 계측하고, 각 개체 마다의 억제율을 다음 식에 의해 산출하였다.
억제율(%)=(대조군의 평균 라이징 회수-각 개체의 라이징 회수)÷대조군의 평균 라이징 회수×100
상기 시험 결과의 일례를 표 3에 나타낸다. 본 발명 화합물은 아세트산 라이징법에 의한 진통 효력 시험을 행한 결과, 뛰어난 진통 효과를 나타냈다.
피검물질 투여량(mg/kg) 억제율(%)
화합물 1
 10 33.1
100 53.8
화합물 2 100 27.6
화합물 4 10 32.9
화합물 5 10 17.8
화합물 6 100 23.5
화합물 7 100 36.1
화합물 9 100 38.0
화합물 10 10 27.7
화합물 11 10 36.1
화합물 16 100 30.3
화합물 27 10 37.9
상기 아세트산 라이징법 외, 래트의 포르말린 동통 시험의 제 2 상에 있어서의 동통 반응에 대하여, 화합물 1은 1OOmg/kg의 경구 투여로 유의한 진통 작용을 나타내고, 모노 요오드 아세트산을 래트의 관절내에 투여해서 유발시킨 변형성 관절증 모델에 있어서의 통각 과민에 대하여도, 화합물 1의 1mg/kg의 경구 투여로 유의한 진통 효과가 확인되었다.
실시예 79. 마우스 단회 투여 독성 시험
본 발명 화합물에 대해서, 마우스를 사용한 복강내 투여에 의한 단회 투여 독성 시험을 행하였다. 4주령의 웅성 ddY계 마우스는 각 군의 평균 체중이 거의 균일해지도록 1군 5마리로 하여 군편성하고, 본 발명 화합물의 화합물 1을 피검물질로서, 250mg/kg, 500mg/kg 및 1OOOmg/kg의 용량으로 복강내 투여하였다.
이 독성시험에 있어서, 어느 쪽의 투여량에 있어서도, 투여 직후로부터 14일 후까지의 관찰 기간을 통하여 어떠한 이상 소견은 보여지지 않고, 사망예도 확인되지 않았다. 또한, 14일간의 관찰 기간 종료 후, 부검에 의한 전신의 기관 및 조직에 대해서 육안적 관찰을 행하였지만, 대조군(생리 식염액 투여군)과 동일한 관찰 소견이 얻어지고, 하등 이상 소견은 확인되지 않았다. 또한, 체중의 추이도 대조군과 비교해서 유의한 차는 확인되지 않았다. 이들의 결과에 의해, 본 발명 화합물은 마우스 복강내 투여에 의해 독성적으로 어떠한 영향을 주지 않는 것이 나타내져, 지극히 저독성의 화합물인 것이 확인되었다.
상기의 각종 진통 효과 시험에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명 히스티딘 유도체는 급성 또는 만성의 동통이나 신경인성 동통의 병태 모델 동물에 대하여 뛰어난 진통 작용을 나타내고, 또한 매우 저독성의 화합물이다. 따라서, 본 발명 화합물은 각종 급성 또는 만성 동통 질환이나, 비스테로이드성 소염 진통약(NSAIDs) 등의 통상의 진통약이 듣기 어려운 반사성 교감 신경성 디스트로피(dystrophy), 대상포진후신경통, 당뇨병성 류마치스(neuropathy) 등의 신경인성 동통 질환을 치료하기 위한 의약품으로서 매우 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식(I)로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    Figure 112013084487919-pct00006
    [식중, R1은 탄소수 1~6개의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 벤질을 나타내고, R2는 수소를 나타내거나,혹은 탄소수 1~4개의 알킬을 나타내고, R3 및 R4는 각각 동일 또는 상이하고, 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~6개의 알킬, 탄소수 1~6개의 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노 중 어느 1종 또는 2종의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고, R5는 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬기를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 탄소수 1~6개의 알킬인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R3이 수소인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 R4가 수소인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 R4가 탄소수 1~4개의 알킬인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 R4가 페닐인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가 수소인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가 탄소수 1~4개의 알킬인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 벤질, 상기 R2, R3 및 R4가 수소인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  10. N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘, N(α)-아크릴로일-N(π)-에틸-L-히스티딘, N(α)-크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘, N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-메틸-L-히스티딘, N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-메틸-L-히스티딘, N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-에틸-L-히스티딘, N(α)-아크릴로일-N(π)-이소프로필-L-히스티딘, N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘 또는 N(α)-메타크릴-N(π)-메틸-L-히스티딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르체 또는 수화물.
  11. N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르체 또는 수화물.
  12. 하기 일반식(I')로 나타내어지는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
    Figure 112013084487919-pct00007
    [식중, R1'은 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~6개의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 벤질을 나타내고, R2'는 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬을 나타내고, R3' 및 R4'는 각각 동일 또는 상이하고, 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~6개의 알킬, 탄소수 1~6개의 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노 중 어느 1종 또는 2종의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐을 나타내고, R5'는 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4개의 알킬기를 나타낸다.]
  13. N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘, N(α)-아크릴로일-N(π)-에틸-L-히스티딘, N(α)-크로토노일-N(π)-메틸-L-히스티딘, N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-메틸-L-히스티딘, N(α)-2-메틸-2-부테노일-N(π)-메틸-L-히스티딘, N(α)-3-페닐프로페노일-N(π)-에틸-L-히스티딘, N(α)-아크릴로일-N(π)-이소프로필-L-히스티딘, N(α)-아크릴로일-N(π)-벤질-L-히스티딘 또는 N(α)-메타크릴-N(π)-메틸-L-히스티딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르체 또는 수화물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
  14. N(α)-아크릴로일-N(π)-메틸-L-히스티딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르체 또는 수화물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경인성 동통 치료용인 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
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