JP5128959B2 - 新規ヒスチジン誘導体 - Google Patents
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Description
N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物1]
N(α)-アクリロイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン [化合物2]
N(α)-クロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物3]
N(α)-クロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン [化合物4]
N(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物5]
N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物6]
N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物7]
N(α)-アクリロイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジン [化合物8]
N(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン [化合物9]
N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン [化合物10]
N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン [化合物11]
N(α)-クロトノイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジン [化合物12]
N(α)-アクリロイル-N(π)-イソプロピル-L-ヒスチジン [化合物13]
N(α)-アクリロイル-L-ヒスチジン [化合物14]
N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-D-ヒスチジン [化合物15]
N(α)-3-(4-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物17]
N(α)-3-(4-クロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物18]
N(α)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物19]
N(α)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物20]
N(α)-3-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物21]
N(α)-3-(4-イソブチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物22]
N(α)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物23]
N(α)-3-(4-ニトロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物24]
N(α)-3-(3-シアノフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物25]
N(α)-3-(3-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物26]
N(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジン [化合物27]
N(α)-アクリロイル-N(π)-4-クロロベンジル-L-ヒスチジン [化合物28]
N(α)-アクリロイル-N(π)-4-メチルベンジル-L-ヒスチジン [化合物29]
N(α)-メタクリル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物30]
ヒスチジンのイミダゾールπ位を選択的にアルキル化するために、文献記載の方法(Brown, J. H. Jones and J. D. Richards、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I、1533頁、1982年)に従い、N-Boc-L-ヒスチジンメチルエステル(A)を出発物質として、下記の〔化2〕に示す経路で合成を行った。
下記〔化3〕に示す通り、ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩(H)を塩化メチレン中、トリエチルアミンの存在下、アクリル酸塩化物で処理することにより(I)を得た。(I)のメチルエステルをメタノール中アルカリけん化により除去し、ナトリウムイオンはポリスチレン担持スルホン酸により除去して、遊離酸(J)を得た。(J)は、凍結乾燥により不定形固体とし、最終物とした。
R1がアルキル基の場合と同様に、ヒスチジンのイミダゾールπ位を選択的にベンジル化するために、〔化2〕に示した化合物(B)を出発物質として、下記の〔化4〕に示す経路で合成を行った。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(τ)-トリフェニルメチル-L-ヒスチジンメチルエステル(B)の製造。
Boc-L-ヒスチジンメチルエステル(A)(25.0 g、93 mmol)とトリエチルアミン(14 mL、100 mmol)を塩化メチレン(400 mL)に溶かし氷冷し、トリチルクロライド(27.9 g、100 mmol)の塩化メチレン(100 mL)溶液を30分かけて滴下した。氷冷下で30分、室温で20時間かき混ぜた後、反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を溜去してN(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(τ)-トリフェニルメチル-L-ヒスチジンメチルエステル(67.5 g、定量的)を油状物として得た。本品はそのまま次の反応に供した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (s, 9H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.19-4.24 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.03-7.07 (m, 7H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 9H).
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-メチル-1-トリチル-3H-イミダゾル-1-イウムイオダイドの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(τ)-トリフェニルメチル-L-ヒスチジンメチルエステル(93 mmol)を塩化メチレン(400 mL)に溶かし、ヨウ化メチル(56 mL、900 mmol)を加えて油浴(温度55℃)で20時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下で溜去した後、残渣油状物を石油エーテルから固化して4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-メチル-1-トリチル-3H-イミダゾル-1-イウムイオダイド(58.0 g、95%)を黄色固体として得た。
Mp. 178-179 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (s, 9H), 2.98 (dd, J = 9.5, 15.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.0, 15.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.36-4.42 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 10H), 8.96 (s, 1H).
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-メチル-1-トリチル-3H-イミダゾル-1-イウムイオダイド(58.0 g、88.7 mmol)と酢酸銀(15.0 g、90 mmol)を80%酢酸(300 mL)に加え、室温で20時間かき混ぜた。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣を水に溶かし、無水炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、析出した油状物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール = 19:1)で精製して、N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(18.94 g、75%)を結晶として得た。
Mp. 109-110 ℃. [α]D 20 = −13.5°(c1, MeOH). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 2.87 (dd, J = 9.8, 15.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.2, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H).
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(τ)-トリフェニルメチル-L-ヒスチジンメチルエステル(48.6 g、95 mmol)を塩化メチレン(400 mL)に溶かし、ヨウ化エチル(72 mL、900 mmol)を加えて油浴(温度55℃)で48時間加熱還流した。ヨウ化エチル(72 mL、900 mmol)を追加してさらに48時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で溜去した。得られた残渣油状物に石油エーテルを加えて3回デカンテーションした後、80%酢酸に溶かして酢酸銀(16.69 g、100 mmol)を加え24時間室温でかき混ぜた。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣を水に溶かし、無水炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、析出した油状物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール = 19:1)で精製して、N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(19.71 g、70%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.87 (dd, J = 9.8, 15.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.2, 15.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H).
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(τ)-トリフェニルメチル-L-ヒスチジンメチルエステル(48.6 g、95 mmol)を塩化メチレン(400 mL)に溶かし、ヨウ化プロピル(92 mL、950 mmol)を加えて油浴(温度55℃)で48時間加熱還流した。ヨウ化エチル(92 mL、950 mmol)を追加してさらに48時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で溜去した。得られた残渣油状物に石油エーテルを加えて3回デカンテーションした後、80%酢酸に溶かして酢酸銀(18.36 g、110 mmol)を加えて24時間室温でかき混ぜた。。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣を水に溶かし、無水炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、析出した油状物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール = 19:1)で精製して、N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(17.91 g、60%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: :0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 9.8, 15.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.2, 15.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H).
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-イソプロピル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(τ)-トリフェニルメチル-L-ヒスチジンメチルエステル(48.6 g、95 mmol)を塩化メチレン(400 mL)に溶かし、ヨウ化イソプロピル(90 mL、900mmol)を加えて油浴(温度55℃)で10日間加熱還流した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣油状物に石油エーテルを加えて3回デカンテーションした後、80%酢酸に溶かして酢酸銀(18.36 g、110 mmol)を加えて24時間室温でかき混ぜた。。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣を水に溶かし、無水炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、析出した油状物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール = 19:1)で精製して、N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-イソプロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.50 g、8.4%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 1.37-1.42 (m, 6H), 2.87 (dd, J = 9.8, 15.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.2, 15.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.18-4.29 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H).
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-D-ヒスチジンメチルエステルの製造。
D-ヒスチジンよりN(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-D-ヒスチジンメチルエステルを調製した。
Mp. 107-109 ℃. [α]D 20 = +12.4°(c1, MeOH). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 2.87 (dd, J = 9.8, 15.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.2, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(11.33 g、40 mmol)を塩化メチレン(150 mL)に溶かし、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(100 mL)を滴下した。室温で2時間かき混ぜた後、減圧下で溶媒を溜去してN(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た。N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩を塩化メチレン(500 mL)に溶かし、アクリル酸(4.1 mL、60 mmol)、トリエチルアミン(17 mL、120 mmol)を加えた後、DCC(12.38 g、60 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液を室温で滴下した。室温で20時間かき混ぜた後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下で溜去した後、アミノプロピル基結合型クロマトグラフィー用シリカゲルDM1020を充填したカラムに通し、クロロホルムで溶出した。目的物のフラクションを集め、次に順相クロマトグラフィー用シリカゲルBW-127ZHを充填したカラムに展着してクロロホルム:メタノール=19:1)で溶出して、N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.58 g、17%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.0, 16.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.43 g、25 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(65 mL)、塩化メチレン(65 mL)よりN(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、アクリル酸(1.9 mL、28 mmol)、トリエチルアミン(10 mL、70 mmol)、DCC(5.78 g、28 mmol)及び塩化メチレン(300 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にして、N(α)-アクリロイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(0.91 g、14%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.0, 16.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-クロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(5.76 g、20 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(50 mL)、塩化メチレン(50 mL)よりN(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、クロトン酸(2.58 g、30 mmol)、トリエチルアミン(8.4 mL、60 mmol)、DCC(6.19 g、30 mmol)及び塩化メチレン(300 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-クロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(3.04 g、60%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.79 (dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.54-4.61 (m, 1H), 5.95 (dd, J = 1.5, 15.3 Hz, 1H), 6.59-6.68 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-クロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.00 g、13.5 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(50 mL)、塩化メチレン(50 mL)よりN(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、クロトン酸(2.32 g、27 mmol)、トリエチルアミン(7.5 mL、54 mmol)、DCC(5.57 g、27 mmol)及び塩化メチレン(300 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-クロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.11 g、31%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.89 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 5.95 (dd, J = 1.5, 15.3 Hz, 1H), 6.59-6.68 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-プロパノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.25 g、15 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(40 mL)、塩化メチレン(40 mL)よりN(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、プロピオン酸(1.7 mL、22.5 mmol)、トリエチルアミン(7.0 mL、50 mmol)、DCC(4.64 g、22.5 mmol)及び塩化メチレン(150 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-プロパノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.39 g、67%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.57-4.64 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.25 g、15 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(40 mL)、塩化メチレン(40 mL)よりN(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、3-メチルクロトン酸(3.0 g、30 mmol)、トリエチルアミン(8.4 mL、60 mmol)、DCC(6.2 g、30 mmol)及び塩化メチレン(200 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.00 g、50%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.00 g、13.5 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(40 mL)、塩化メチレン(40 mL)よりN(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、3-メチルクロトン酸(2.30 g、20 mmol)、トリエチルアミン(5.7 mL、41 mmol)、DCC(4.19 g、20 mmol)及び塩化メチレン(150 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.15 g、57%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.89 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.83 g、10 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(30 mL)、塩化メチレン(30 mL)よりN(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、ケイ皮酸(2.22 g、15 mmol)、トリエチルアミン(4.2 mL、30 mmol)、DCC(3.1 g、15 mmol)及び塩化メチレン(150 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.20 g、38%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.00 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.64-4.70 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(5.0 g、17 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(30 mL)、塩化メチレン(30 mL)よりN(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、ケイ皮酸(3.85 g、26 mmol)、トリエチルアミン(7.2 mL、52 mmol)、DCC(5.36 g、26 mmol)及び塩化メチレン(150 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.00 g、18%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.00 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.91 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.64-4.70 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.68 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.83 g、10 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(30 mL)、塩化メチレン(30 mL)よりN(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、trans-2,3-ジメチルアクリル酸(1.50 g、15 mmol)、トリエチルアミン(4.2 mL、30 mmol)、DCC(3.1 g、15 mmol)及び塩化メチレン(150 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.45 g、55%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67-1.71 (m, 6H), 3.01 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.48-4.54 (m, 1H), 6.28-6.35 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.0 g、13.5 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(30 mL)、塩化メチレン(30 mL)よりN(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、trans-2,3-ジメチルアクリル酸(1.50 g、15 mmol)、トリエチルアミン(4.2 mL、30 mmol)、DCC(3.1 g、15 mmol)及び塩化メチレン(150 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.17 g、31%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.67-1.71 (m, 6H), 2.98-3.09 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.48-4.54 (m, 1H), 6.28-6.35 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.67 g、15 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(50 mL)、塩化メチレン(50 mL)よりN(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、アクリル酸(1.6 mL、23 mmol)、トリエチルアミン(7.0 mL、50 mmol)、DCC(4.75 g、23 mmol)及び塩化メチレン(150 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-アクリロイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(0.37 g、9%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.61-1.71 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.0, 16.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-クロトノイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(3.11 g、10 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(30 mL)、塩化メチレン(30 mL)よりN(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、クロトン酸(1.29 g、15 mmol)、トリエチルアミン(4.2 mL、30 mmol)、DCC(3.09 g、15 mmol)及び塩化メチレン(150 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-クロトノイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.00 g、36%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.95 (dd, J = 1.5, 15.3 Hz, 1H), 6.59-6.68 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-イソプロピル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-イソプロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.50 g、8 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(40 mL)、塩化メチレン(40 mL)よりN(π)-イソプロピル-L-ヒスチジンメチルエステルを得た後、アクリル酸(0.82 mL、12 mmol)、トリエチルアミン(3.3 mL、24 mmol)、DCC(2.48 g、12 mmol)及び塩化メチレン(100 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-アクリロイル-N(π)-イソプロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(0.19 g、9%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.42 (m, 6H), 2.96 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.0, 16.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-アクリロイル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩(6.05 g、25 mmol)とトリエチルアミン(14 mL、100 mmol)の塩化メチレン(200 mL)溶液に、塩化アクリル酸(1.6 mL、20 mmol)を氷冷下で滴下した後、N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-アクリロイル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.0 g、36%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88(dd, J = 8.5, 14.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 5.5, 14.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.54-4.60 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 2.0, 10.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.81 (brs, 1H).
N(α)-アクリロイル- N(π)-メチル-D-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(π)-メチル-D-ヒスチジンメチルエステル(5.67 g、20 mmol)、4 mol/L塩化水素/ジオキサン溶液(50 mL)、塩化メチレン(65 mL)してBoc基を除去して塩酸塩を得た後、アクリル酸(2.1 mL、30 mmol)、トリエチルアミン(8.4 mL、60 mmol)、DCC(6.19 g、30 mmol)及び塩化メチレン(200 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの合成と同様にしてN(α)-アクリロイル- N(π)-メチル-D-ヒスチジンメチルエステル(0.70 g、10%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 2.0, 16.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物1] の製造。
N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(5.04 g、21 mmol)をメタノール(125 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(25 mL、25 mmol of NaOH)を室温で加えた。30分かき混ぜた後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣を水に溶かし、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(9.0 g、ベンゼンスルホン酸26 mmol相当)を加えた。pHが7であることを確認した後ビーズを濾去し、濾液を0.45 μmのメンブランフィルターで濾過した。濾液を凍結乾燥して、N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(3.5 g、75%)を吸湿性不定形固体として得た。
[α]D 20 = +42.0°(c1, H2O). 1H NMR (D2O) δ : 2.97 (dd, J = 8.6, 15.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 5.0, 15.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.45 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 17.2 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン [化合物2] の製造。
N(α)-アクリロイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(0.88 g、3.5 mmol)、メタノール(40 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(4.0 mL、4.0 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(1.7 g、ベンゼンスルホン酸5.0 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-アクリロイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン(0.67 g、80%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 8.7, 15.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 4.9, 15.8 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 4.9, 8.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 15.4, 17.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
N(α)-クロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物3] の製造。
N(α)-クロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.51 g、10 mmol)、メタノール(100 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(12 mL、12 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(3.5 g、ベンゼンスルホン酸10.2 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-クロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(1.55 g、65%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 1.76 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 8.5, 15.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.0, 15.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.45 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 1.6, 15.7 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
N(α)-クロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン [化合物4] の製造。
N(α)-クロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.11 g、4.2 mmol)、メタノール(30 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL、5 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(1.5 g、ベンゼンスルホン酸4.5 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-クロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン(0.60 g、57%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.00 (dd, J = 8.5, 15.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 5.0, 15.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
N(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物5] の製造。
N(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.00 g、7.5 mmol)、メタノール(80 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(9 mL、9 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(4.0 g、ベンゼンスルホン酸12 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(0.91 g、48%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 1.74 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 8.6, 15.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 4.9, 15.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物6] の製造。
N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.20 g、3.8 mmol)、メタノール(50 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(8 mL、8 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(3.0 g、ベンゼンスルホン酸9 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(0.67 g、59%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 3.03 (dd, J = 8.3, 15.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 5.1, 15.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.54 (dd, J = 5.1, 8.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 2H), 8.28 (s, 1H).
N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物7] の製造。
N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.33 g、5.0 mmol)、メタノール(50 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(8 mL、8 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(3.0 g、ベンゼンスルホン酸9 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(0.94 g、75%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 1.63 (d, J =7.8 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 8.3, 15.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 5.0, 15.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (dd, J = 5.0, 8.3 Hz, 1H), 6.24-6.30 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジン [化合物8] の製造。
N(α)-アクリロイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(0.37 g、1.4 mmol)、メタノール(20 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(2 mL、2 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(0.75 g、ベンゼンスルホン酸2.3 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-アクリロイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジン(0.19 g、53%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72-7.79 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 8.3, 15.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 5.0, 15.8 Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 5.0, 8.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 10.3, 17.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
N(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン [化合物9] の製造。
N(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.2 g、7.7 mmol)、メタノール(80 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL、10 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(4.0 g、ベンゼンスルホン酸12 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-3-メチルクロトノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン(0.91 g、45%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 8.6, 15.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 5.0, 15.8 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン [化合物10] の製造。
N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(0.98 g、3.0 mmol)、メタノール(50 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL、5 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(2.0 g、ベンゼンスルホン酸6 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン(0.36 g、38%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 1.36 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.02 (dd, J = 8.3, 15.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 5.1, 15.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 5.1, 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.48-7.54 (m, 2H), 8.25 (s, 1H).
N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン [化合物11] の製造。
N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.17 g、4.2 mmol)、メタノール(50 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(6 mL、6 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(2.5 g、ベンゼンスルホン酸7.5 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン(0.67 g、60%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 1.40 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.81 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 8.3, 15.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 5.1, 15.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 5.1, 8.3 Hz, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
N(α)-クロトノイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジン [化合物12] の製造。
N(α)-クロトノイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.00 g、3.6 mmol)、メタノール(50 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(6 mL、6 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(2.0 g、ベンゼンスルホン酸2.0 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-クロトノイル-N(π)-プロピル-L-ヒスチジン(0.59 g、62%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72-1.80 (m, 5H), 3.00 (dd, J = 8.3, 15.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 4.9, 15.8 Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 4.9, 8.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 1.7, 15.4 Hz, 1H), 6.63-6.72 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-イソプロピル-L-ヒスチジン [化合物13] の製造。
N(α)-アクリロイル-N(π)-イソプロピル-L-ヒスチジンメチルエステル(0.19 g、0.7 mmol)、メタノール(30 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(2.2 mL、2.2 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(1.0 g、ベンゼンスルホン酸3.0 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-アクリロイル-N(π)-イソプロピル-L-ヒスチジン(0.05 g、28%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 8.3, 15.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 5.0, 15.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 8.3 Hz, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 5.70 (d, J = 10.4, 1H), 6.09 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 10.4, 17.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
N(α)-アクリロイル-L-ヒスチジン [化合物14] の製造。
N(α)-アクリロイル-L-ヒスチジンメチルエステル(2.00 g、9.0 mmol)、メタノール(60 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(15 mL、15 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(6.0 g、ベンゼンスルホン酸18 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-アクリロイル-L-ヒスチジン(0.59 g、31%)を吸湿性不定形固体として得た。
1H NMR (D2O) δ : 3.02 (dd, J = 8.3, 15.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 5.1, 15.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 5.1, 8.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 10.4, 17.0, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-D-ヒスチジン [化合物15] の製造。
N(α)-アクリロイル- N(π)-メチル-D-ヒスチジンメチルエステル(0.7 g、3.0 mmol)、メタノール(40 mL)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL、5 mmol of NaOH)、ポリスチレン結合型ベンゼンスルホン酸ビーズ(2.0 g、ベンゼンスルホン酸6 mmol相当)より化合物1の合成と同様にして、N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-D-ヒスチジン(0.25 g、37%)を吸湿性不定形固体として得た。
[α]D 20 = −38.0°(c1, H2O). 1H NMR (D2O) δ : 3.01 (dd, J = 8.6, 15.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 5.0, 15.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.45 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
N(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)を塩化メチレン(400 mL)に溶かし、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)を加えた後、塩化4-メチルシンナモイル(5.1 g、28 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液を氷冷下で滴下した。室温で5時間かき混ぜた後、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19 : 1)で精製してN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.8 g、61%)を油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.32 (s, 3H), 3.00 (dd, J =8.5, 15.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =5.5, 15.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.66 (d, J =15.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.22 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J =15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.58 (d, J =5.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(4-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)、塩化4-メトキシシンナモイル(5.5 g、28 mmol)及び塩化メチレン(450 mL)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-3-(4-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(3.3 g、40%)を油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.99 (dd, J =8.7, 15.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J =5.5, 15.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.56 (d, J =15.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J =15.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.51 (d, J =7.9Hz, 1H).
N(α)-3-(4-クロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)、塩化4-クロロシンナモイル(5.6 g, 28 mmol)及び塩化メチレン(450 mL)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-3-(4-クロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.1 g、86%)を油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.00 (dd, J =8.7, 15.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =5.5, 15.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.72 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.63 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)、塩化3,4-ジクロロシンナモイル(8.2 g、28 mmol)及び塩化メチレン(450 mL)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.5 g、65%)を油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.01 (dd, J =8.5, 15.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =5.5, 15.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.78 (d, J =15.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J =15.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.63 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)、塩化4-フルオロシンナモイル(5.2 g、28 mmol)及び塩化メチレン(450 mL)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.7 g、96%)を油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.00 (dd, J =8.6, 15.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J =5.5, 15.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.60 (d, J =7.8Hz, 1H).
N(α)-3-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)、塩化3,5-ビストリフルオロメチルシンナモイル(8.5 g、28 mmol)及び塩化メチレン(450 mL)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしN(α)-3-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(9.2 g, 85%)を油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.02 (dd, J =8.6, 15.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J =5.4, 15.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.02 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.63 (d, J =16.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 8.61 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(4-イソブチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)、塩化4-イソブチルシンナモイル(6.2 g、28 mmol)及び塩化メチレン(450 mL)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-3-(4-イソブチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.0 g、78%)を油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.86 (d, J =6.6 Hz, 6H), 1.84 (m, 1H), 2.47 (d, J =7.1 Hz, 2H), 3.00 (dd, J =8.5, 15.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J =5.5, 15.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.65 (d, J =15.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.21 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.57 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)、塩化3,4-ジメトキシシンナモイル(6.3 g、28 mmol)及び塩化メチレン(450 mL)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.9 g、54%)を油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.00 (dd, J =8.7, 15.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J =5.5, 15.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.60 (d, J =15.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.38 (d, J =15.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(4-ニトロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)、塩化4-ニトロシンナモイル(5.9 g、28 mmol)及び塩化メチレン(450 mL)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-3-(4-ニトロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(8.5 g、98%)を油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.01 (dd, J =8.6, 15.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J =5.5, 15.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.90 (d, J =15.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (d, J =15.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.26 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.77 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(3-シアノフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)、塩化3-シアノシンナモイル(5.4 g、28 mmol)及び塩化メチレン(450 mL)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-3-(3-シアノフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(5.7 g、70%)を油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.00 (dd, J =8.7, 15.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =5.5, 15.6 Hz, 1H), 3.55 (s、3H), 3.66 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.82 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (t, J =7.8, 7.8Hz, 1H), 7.84 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.65 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(3-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(7.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(20 mL、44 mmol)、塩化3-メトキシシンナモイル(5.5 g、28 mmol)及び塩化メチレン(450 mL)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-3-(3-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.9 g、95%)を油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.01 (dd, J =8.7, 15.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =5.5, 15.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.72 (d, J =15.7 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.42 (d, J =15.7Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.59 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物16] の製造。
N(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.5 g、14 mmol)をメタノール(300 mL)に溶かし、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(21 mL, 21 mmol of NaOH)を室温で加え3時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を溜去して得られた残渣を水(100 mL)に溶かし、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(8.9 g, p-トルエンスルホン酸21 mmol相当)を加えた。pHが7であることを確認した後ビーズを0.45 μmのメンブランフィルターで濾去した。濾液を減圧下で溜去したところ結晶が析出した。結晶を乾固した後、エーテルを加えて濾取し、五酸化リン上、減圧下、室温で48時間乾燥してN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(2.6 g、59%)を得た。
Mp. 58-59 ℃. [α]D 20 =+ 10.3°(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.31 (s, 3H), 2.93 (dd, J =7.3, 15.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J =5.0, 15.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.75 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (d, J =7.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(4-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物17] の製造。
N(α)-3-(4-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(3.0 g、8.7 mmol)、メタノール(300 mL)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13 mL、13 mmol of NaOH)、水(100 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(5.4g、p-トルエンスルホン酸13 mmol相当)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-3-(4-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(1.9 g、65%)を結晶として得た。
Mp. 145-146 ℃. [α]D 20 = + 11.6 °(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.95 (dd, J =8.4, 15.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J =4.9, 15.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.59 (d, J =15.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.97 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J =15.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.31 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(4-クロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物18] の製造。
N(α)-3-(4-クロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.0 g、20 mmol)、メタノール(300 mL)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(30 mL, 30 mmol of NaOH)、水(100 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(12.7 g、p-トルエンスルホン酸30 mmol相当)によりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-3-(4-クロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(4.0 g、60%)を結晶として得た。
Mp. 65-66 ℃. [α]D 20 = + 8.3°(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.91 (dd, J =9.0, 14.9 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =4.8, 14.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.92 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物19] の製造。
N(α)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.5 g、20 mmol)、メタノール(300 mL)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(30 mL, 30 mmol of NaOH)、水(100 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(12.7 g, p-トルエンスルホン酸30 mmol相当)によりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(4.4 g、59%)を結晶として得た。
Mp. 170-171 ℃. [α]D 20 = + 5.6 °(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.97 (dd, J =8.1, 15.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J =4.8, 15.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.85 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.35 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物20] の製造。
N(α)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.7 g、23 mmol)、メタノール(300 mL)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(35 mL, 35 mmol of NaOH)、水(100 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(14.8 g、p-トルエンスルホン酸35 mmol相当)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(4.8 g、65%)を結晶として得た。
Mp. 170-171 ℃. [α]D 20 = + 15.3 °(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.97 (dd, J =8.5, 15.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =5.1, 15.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.70 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.40 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物21] の製造。
N(α)-3-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.0 g、16 mmol)、メタノール(300 mL)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(24 mL、24 mmol of NaOH)、水(100 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(10.0 g、p-トルエンスルホン酸24 mmol相当)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-3-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(2.8 g、41%)を結晶として得た。
Mp. 215-216 ℃. [α]D 20 = + 7.0 °(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.99 (dd, J =8.4, 15.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J =5.0, 15.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.07 (d, J =15.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (d, J =15.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.42 (d, J =7.8 Hz, 1H)
N(α)-3-(4-イソブチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物22] の製造。
N(α)-3-(4-イソブチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(6.8 g、18 mmol)、メタノール(300 mL)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(28 mL, 28 mmol of NaOH)、水(100 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(11.6 g、p-トルエンスルホン酸28 mmol相当)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-3-(4-イソブチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(4.7 g、71%)を結晶として得た。
Mp. 130-131 ℃. [α]D 20 = + 19.8 °(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.86 (d, J =6.6 Hz, 6H), 1.84 (m, 1H), 2.46 (d, J =6.9 Hz, 2H), 2.94 (dd, J =7.5, 15.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =10.3, 15.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.76 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.47 (d, J =7.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物23] の製造。
N(α)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.9 g、13 mmol)、メタノール(300 mL)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20 mL、20 mmol of NaOH)、水(100 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(8.3 g、p-トルエンスルホン酸20 mmol相当)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(3.7 g、79%)を結晶として得た。
Mp. 120-121 ℃. [α]D 20 = + 4.8 °(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.97 (dd, J =8.6, 15.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J =4.8, 15.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 6.63 (d, J =15.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.98 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.36 (d, J =15.8 Hz, 1H), 7.64 s, 1H), 8.31 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(4-ニトロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物24] の製造。
N(α)-3-(4-ニトロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(8.4 g、23 mmol)、メタノール(300 mL)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(35 mL、35 mmol of NaOH)、水(100 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(14.8 g、p-トルエンスルホン酸35 mmol相当)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-3-(4-ニトロフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(3.7 g、46%)を結晶として得た。
Mp. 225-226 ℃. [α]D 20 = + 5.3 °(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.9 (dd, J =8.3, 15.5 Hz, 1H), 3.11 (dd, J =4.8, 15.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (d, J =15.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.54 (d, J =15.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.26 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.55 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(α)-3-(3-シアノフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物25] の製造。
N(α)-3-(3-シアノフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(5.0 g、15 mmol)、メタノール(300 mL)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(23 mL、23 mmol of NaOH)、水(100mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(9.4 g、p-トルエンスルホン酸23 mmol相当)によりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-3-(3-シアノフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(4.1 g、78%)を結晶として得た。
Mp. 180-181 ℃. [α]D 20 = + 11.8 °(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.95 (dd, J =7.2, 15.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J =4.8, 15.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 4.36 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.98 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.61 (t, J =7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H).
N(α)-3-(3-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物26] の製造。
N(α)-3-(3-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.8 g、23 mmol)、メタノール(300 mL)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(34 mL, 34mmol of NaOH)、水(100 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(14.4 g、p-トルエンスルホン酸34 mmol相当)よりN(α)-3-(4-メチルフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-3-(3-メトキシフェニル)アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(4.3 g、57%)を結晶として得た。
Mp. 145-146 ℃. [α]D 20 = + 10.9 °(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.95 (dd, J =7.8, 15.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =5.0, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.81 (d, J =16.0 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (d, J =16.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.18 (d, J =7.8 Hz, 1H).
N(π)-ベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(τ)-トリフェニルメチル-L-ヒスチジンメチルエステル(48.6 g、95 mmol)を塩化メチレン(400 mL)に溶かし、臭化ベンジル(13 mL、110 mmol)を加えて室温で48時間かき混ぜた後、48時間加熱還流した。臭化ベンジル(12 mL、100 mmol)を追加して20時間加熱還流した後、さらに臭化ベンジル(12 mL、100 mmol)を追加して48時間加熱還流した。溶媒を減圧下で溜去し、石油エーテルを加えて十分かき混ぜた後静置し、上澄み液を除去した。この操作を3回繰り返した後、得られた残渣油状物(K)を80%酢酸水溶液(300 mL)に溶かし、酢酸銀(18.36 g、110 mmol)を加えて室温で48時間かき混ぜた。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下で溜去し、得られた残渣を水(400 mL)に再度溶解した。炭酸カリウムを加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を溜去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製してN(π)-ベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステル(25.2 g、74%)を結晶として得た。
Mp. 123-124 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 9H), 2.77 (dd, J = 9.5, 15.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 5.5, 15.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.09-4.16 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.66 (s, 1H).
N(π)-4-クロロベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(τ)-トリフェニルメチル-L-ヒスチジンメチルエステル(48.6 g、95 mmol)、臭化4-塩化ベンジル(50 g、244 mmol)、80%酢酸水溶液(300 mL)、酢酸銀(16.70 g、100 mmol)よりN(π)-ベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(π)-4-クロロベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステル(23.6 g、63%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 2.76 (dd, J = 9.6, 15.5 Hz, 1), 2.82 (dd, J = 5.1, 15.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 4.07-4.15 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H).
N(π)-4-メチルベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(α)-tert-ブトキシカルボニル-N(τ)-トリフェニルメチル-L-ヒスチジンメチルエステル(48.6 g、95 mmol)、臭化4-メチルベンジル(25 g、135 mmol)、80%酢酸水溶液(300 mL)、酢酸銀(16.70 g、100 mmol)よりN(π)-ベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(π)-4-メチルベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステル(25.37 g、74%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 9.6, 15.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 5.2, 15.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).
N(π)-ベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩の製造。
N(π)-ベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステル(22.0 g、61 mmol)を塩化メチレン(200 mL)に溶かし、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(100 mL、400 mmol HCl)を室温で滴下した。6時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で溜去し、得られた残渣油状物を石油エーテルで固化してN(π)-ベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩(24.15 g、定量的)をアモルファス状固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.19 (dd, J = 7.5, 16.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 7.2, 16.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 7.2, 7.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 3H), 8.76 (s, 1H).
N(π)-4-クロロベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩の製造。
N(π)-4-クロロベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステル(23.6 g、60 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(150 mL、600 mmol HCl)及び塩化メチレン(200 mL)よりN(π)-ベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にしてN(π)-4-クロロベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩(17.47 g、79%)を結晶として得た。
Mp.153-155 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.21 (dd, J = 6.5, 16.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 7.1, 16.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.32 (dd, J = 6.5, 7.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.80-9.20 (brs, 3H), 9.26 (s, 1H), 14.50-15.50 (brs, 1H).
N(π)-4-メチルベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩の製造。
N(π)-4-メチルベンジル-N(α)-tert-ブトキシカルボニル-L-ヒスチジンメチルエステル(25.0 g、67 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(150 mL、600 mmol HCl)及び塩化メチレン(200 mL)よりN(π)-ベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にしてN(π)-4-メチルベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩(17.45 g、75%)を結晶として得た。
Mp.143-144 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.31 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 6.6, 16.0, 1H), 3.26 (dd, J = 7.1, 16.0, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.31 (dd, J = 6.6, 7.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 7.32 (s, 4H), 7.63 (s, 1H), 8.80-9.10 (brs, 3H), 9.20 (s, 1H), 14.5-15.5 (brs, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-ベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩(24.15 g、60 mmol)を塩化メチレン(500 mL)に溶かし、アクリル酸(4.5 mL、66 mmol)、トリエチルアミン(21 mL、150 mmol)を加えた後、DCC(13.6 g、66 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液を室温で滴下した。室温で48時間かき混ぜた後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下で溜去した。残渣油状物を順相クロマトグラフィー用シリカゲルBW-127ZHを充填したカラムに展着してクロロホルム:メタノール=19:1)で溶出してN(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.70 g、25%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.84 (dd, J = 8.5, 15.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 5.5, 15.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.46-4.51 (m, 1H), 5.17 and 5.19 (ABq, J = 16.1 Hz, 2H), 5.63 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 10.2, 17.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-4-クロロベンジル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-4-クロロベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩(17.23 g、47 mmol)、アクリル酸(3.8 mL、55 mmol)、トリエチルアミン(23 mL、165 mmol)、DCC(11.35 g、55 mmol)、塩化メチレン(600 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-アクリロイル-N(π)-4-クロロベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル(9.21 g、56%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.83 (dd, J = 9.0, 15.6, 1H), 2.90 (dd, J = 5.5, 15.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.46-4.72 (m, 1H), 5.18 and 5.22 (ABq, J = 16.3 Hz, 2H), 5.63 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 2.0, 17.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-4-メチルベンジル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-4-メチルベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩(17.0 g、49 mmol)、アクリル酸(3.8 mL、55 mmol)、トリエチルアミン(23 mL、165 mmol)、DCC(11.35 g、55 mmol)、塩化メチレン(600 mL)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にしてN(α)-アクリロイル-N(π)-4-メチルベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.48 g、47%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.27 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 8.7, 15.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 5.5, 15.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.47-4.53 (m, 1H), 5.10 and 5.14 (ABq, J = 15.9 Hz, 2H), 5.63 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.0, 17.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジン [化合物27] の製造。
N(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル(4.39 g、14 mmol)をメタノール(120 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(17 mL、17 mmol of NaOH)を室温で加えた。30分かき混ぜた後、溶媒を減圧下で溜去し、残渣を水に溶かしてポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(6.0 g、p-トルエンスルホン酸18 mmol相当)を加えた。pHが7であることを確認した後ビーズを濾去し、濾液を0.45 μmのメンブランフィルターで濾過した。濾液を減圧下で溜去したところ結晶が析出した。結晶を乾固した後、エーテルを加えて濾取し、五酸化リン上、減圧下、室温で48時間乾燥してN(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジン(3.28 g、78%)を得た。
Mp. 192-194 ℃. [α]D 20 = +26.1°(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H-NMR (0.1 mol/L NaOD) δ: 2.76 (dd, J = 8.3, 15.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 4.8, 15.7 Hz, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 5.03 and 5.06 (ABq, J = 16.1 Hz, 2H), 5.59 (dd, J = 1.2, 10.1 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 1.2, 17.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 10.1, 17.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.53 (s, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-4-クロロベンジル-L-ヒスチジン [化合物28] の製造。
N(α)-アクリロイル-N(π)-4-クロロベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル(9.04 g、26 mmol)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(40 mL、40 mmol of NaOH)、メタノール(260 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(18.0 g、p-トルエンスルホン酸43 mmol相当)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-アクリロイル-N(π)-4-クロロベンジル-L-ヒスチジン(6.18 g、71%)を得た。
Mp. 120 ℃(decomp.). [α]D 20 = +25.0°(c1, DMF). 1H-NMR ((DMSO-d6) δ: 2.78 (dd, J = 8.1, 15.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 4.8, 15.5 Hz, 1H), 4.36-4.40 (m, 1H), 5.15 and 5.22 (ABq, J = 16.2 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
N(α)-アクリロイル-N(π)-4-メチルベンジル-L-ヒスチジン [化合物29] の製造。
N(α)-アクリロイル-N(π)-4-メチルベンジル-L-ヒスチジンメチルエステル(7.20 g、22 mmol)、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(30 mL、30 mmol of NaOH)、メタノール(250 mL)、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(14.0 g、p-トルエンスルホン酸33 mmol相当)よりN(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジンと同様にしてN(α)-アクリロイル-N(π)-4-メチルベンジル-L-ヒスチジン(3.91 g、57%)を得た。
Mp. 117-119 ℃. [α]D 20 = +19.3°(c1, DMF). 1H-NMR ((DMSO-d6) δ: 2.27 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 8.3, 15.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 4.9, 15.5 Hz, 1H), 4.17-4.43 (m, 1H), 5.08 and 5.14 (ABq, J = 15.8 Hz, 2H), 5.88 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
N(α)-メタクリル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルの製造。
N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル3塩酸(10.55 g、36 mmol)、トリエチルアミン(22 mL、156 mmol)およびメタクリル酸(3.4 mL、40 mmol)を塩化メチレン(500 mL)に溶かし、DCC(8.25 g、40 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液を室温で滴下した。室温で48時間かき混ぜた後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下で溜去した。残渣油状物を順相クロマトグラフィー用シリカゲルBW-127ZHを充填したカラムに展着してクロロホルム:メタノール=19:1)で溶出してN(α)-メタクリル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.53 g、17%)を結晶として得た。
Mp. 74-76 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 9.6, 15.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.49-4.55 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
N(α)-メタクリル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン [化合物30] の製造。
N(α)-メタクリル-N(π)-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(1.40 g、5.6 mmol)をメタノール(70 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(7.0 mL、7.0 mmol of NaOH)を室温で加えた。室温で30分かき混ぜた後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣を水(50 mL)に溶かし、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(2.5 g、p-トルエンスルホン酸7.5 mmol相当)を加えた。pHが7であることを確認した後ビーズを濾去し、濾液を0.45 μmのメンブランフィルターで濾過した。濾液を凍結乾燥してN(α)-メタクリル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン(1.26 g、95%)を吸湿性不定形固体として得た。
[α]D 20 = +12.3°(c1, 0.1 mol/L NaOH). 1H NMR (0.1 mol/L NaOD) δ: 1.74 (s, 3H), 2.90 (dd, J =8.9, 15.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 4.9, 15.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.37 (dd, J = 4.9, 8.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.41 (s, 1H).
鎮痛効力試験には、SARTストレス負荷マウスという慢性的な痛覚過敏状態を呈する病態モデル動物を用いた。SART(Specific Alternation of Rhythm in Temperature)ストレス、即ち反復寒冷ストレスの負荷は、喜多らの方法に(日薬理誌、71巻、195-210頁、1975年)に準じて行った。飼育用恒温槽を用い、ddY系雄性マウスの飼育環境温度を午前10時から午後5時までは1時間毎に4℃と24℃に交互に変更し、次いで午後5時から翌朝の午前10時の間は4℃に維持し、水及び飼料は自由に摂取させ5日間飼育して反復寒冷ストレスを負荷した後、実験に供した。被験物質の投与前および投与30分後にRandall-Selitto変法(尾圧法:日薬理誌、72巻、573-584頁、1976年)により痛覚閾値を測定した。即ち、圧力子をマウス尾部用に改変したRandall-Selitto式鎮痛効果測定装置を用い、マウス尾根部より先端側へ1.5cmの部位に圧刺激を16g/秒の速度で加え、逃避或いは啼鳴反応を示す加圧重量(g)を測定し、痛覚閾値とした。正常対照群では125〜135g前後の痛覚閾値であるが、SARTストレスを負荷したSART対照群では80〜85前後の加圧重量(痛覚閾値)で疼痛反応を示し、SARTストレス負荷マウスは痛覚過敏となっていた。被験物質投与群の痛覚閾値をSART対照群の痛覚閾値で除した値(鎮痛係数)を算出して、被験物質の鎮痛効果を確認した。即ち、被験物質に全く効果の無い場合は値が1.0となり、効果が強くなるにつれて、1.1、1.2、1.3と鎮痛係数の値は増加してゆく。両群間の有意差は痛覚閾値を統計処理して求め、鎮痛係数は痛覚閾値の平均値で算出した。
神経因性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いて、鎮痛効力試験を行った。実験動物として9週齢のWistar系雄性ラットを用い、KimとChungの方法(Pain、50巻、355-363頁、1992年)に準じてモデルラットを作製した。すなわち、ペントバルビタール(40 mg/kg, 腹腔内投与)麻酔下に、ラットL5脊髄神経を露出してL5後根神経節末梢側を5-0絹糸で強く結紮した。底が金網になっている透明アクリルケージに動物を入れ、von Freyフィラメント(North Coast Medical Inc.製)を用い、Chaplan等(J. Neurosci. Method、53巻、55-63頁、1994年)およびLee等(J. Neurophysiol.、81巻、2226-2233頁、1999年)の方法に従い、up-down法により50%反応閾値を算出し、アロディニアの測定を実施した。50%反応閾値は脊髄神経損傷前に2回測定し、閾値が基準外の動物は脊髄神経損傷手術から除外した。脊髄神経損傷14、17、28日後に50%反応閾値を測定し、安定した閾値低下を示すと同時に28日後において1 g以上4 g未満の閾値を示すものを試験に用いた。これらの実験動物は、神経損傷28日後の50%反応閾値を指標に1群7匹として各群の平均値がほぼ均一になるように群構成した。
上記鎮痛効力試験(2)と同様に、本発明化合物の化合物2、6、7、27及び30を被験物質として単回腹腔内(400μg/kg)投与し、また、神経損傷対照群には0.5%CMC‐Na/生理食塩液を同様に投与して、被験物質投与30分後にアロディニアの測定を行い、50%反応閾値を算出した。試験結果の一例を表2に示す。本発明化合物は神経因性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いた鎮痛効力試験を行った結果、有意な優れた鎮痛効果を示した。
本発明化合物をマウスに経口投与して、酢酸ライジング法により鎮痛効力試験を行った。実験動物として4週齢の雄性ddY系マウスを予備飼育した後、1群10匹を用いた。本発明化合物を被験物質として単回経口(10mg/kg、100mg/kg)投与し、また、対照群には蒸留水(注射用水)を同様に投与して、被験物質投与25分後に0.7%酢酸/生理食塩液を10mL/kgで腹腔内投与し、その5分後から10分間のライジング回数を計測し、各個体毎の抑制率を次式により算出した。
抑制率(%)=(対照群の平均ライジング回数−各個体のライジング回数)÷対照群の平均ライジング回数×100
上記試験結果の一例を表3に示す。本発明化合物は酢酸ライジング法による鎮痛効力試験を行った結果、優れた鎮痛効果を示した。
本発明化合物について、マウスを用いた腹腔内投与による単回投与毒性試験を行った。4週齢の雄性ddY系マウスは、各群の平均体重がほぼ均一になるように1群5匹として群編成し、本発明化合物の化合物1を被験物質として、250 mg/kg、500 mg/kg及び1000 mg/kgの用量で腹腔内投与した。
Claims (14)
- R1が炭素数1乃至6のアルキルである請求項1記載のヒスチジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
- R3が水素である請求項2記載のヒスチジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
- R4が水素である請求項3記載のヒスチジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
- R4が炭素数1乃至4のアルキルである請求項3記載のヒスチジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
- R4がフェニルである請求項3記載のヒスチジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
- R2が水素である請求項4乃至6のいずれか一項記載のヒスチジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
- R2が炭素数1乃至4のアルキルである請求項4乃至6のいずれか一項記載のヒスチジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
- R1がベンジル、R2、R3及びR4が水素である請求項1記載のヒスチジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
- N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン、N(α)-アクリロイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン、N(α)-クロトノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン、N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン、N(α)-2-メチル-2-ブテノイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン、N(α)-3-フェニルプロペノイル-N(π)-エチル-L-ヒスチジン、N(α)-アクリロイル-N(π)-イソプロピル-L-ヒスチジン、N(α)-アクリロイル-N(π)-ベンジル-L-ヒスチジン若しくは N(α)-メタクリル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン又はその薬学的に許容される塩、メチルエステル体若しくは水和物。
- N(α)-アクリロイル-N(π)-メチル-L-ヒスチジン又はその薬学的に許容される塩、メチルエステル体若しくは水和物。
- 下記一般式で表されるヒスチジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する医薬。
- 鎮痛薬である請求項12記載の医薬。
- 下記一般式:
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