CN101374518B - 新型组氨酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用作镇痛药等药物的新型化合物。本发明提供了具有优异镇痛作用等的新组氨酸衍生物，作为治疗急性或慢性疼痛或神经病理性疼痛的镇痛药物等是非常有用的。

Description

新型组氨酸衍生物
技术领域
本发明涉及新型组氨酸衍生物及其药学上可接受的盐和水合物、以及含有该化合物作为有效成分的药物。
背景技术
在组氨酸或甲基组氨酸上键合β-丙氨酸的鹅肌肽(N-β-丙氨酰基-1-甲基-L-组氨酸)和肌肽(β-丙氨酰基-L-组氨酸)是在哺乳类、鸟类、爬虫类、两栖类等的肌肉中大量存在的组氨酸衍生物，报道了它们具有各种药理作用。
例如，公开了鹅肌肽具有免疫调节作用(参见专利文献1)、抗应激作用(参见专利文献2)，此外，鹅肌肽和肌肽具有血压上升抑制效果(参见专利文献3)、铁吸收促进作用(参见专利文献4)、学习能力的提高作用(参见专利文献5)、锌吸收促进作用(参见专利文献6)和抗氧化·防老化·抗癌作用(参见专利文献7)等，但没有报道镇痛作用。
专利文献1：日本特公平6-41411号公报
专利文献2：日本特开平9-20660号公报
专利文献3：日本专利第2939301号公报
专利文献4：日本特开平7-97323号公报
专利文献5：日本特开平9-20661号公报
专利文献6：国际公开WO01/091762号公报
专利文献7：日本特开2003-267992号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种用作优异镇痛药的新型化合物。
用于解决问题的方法
本发明人针对对各种疼痛具有效果的化合物进行了精心的研究，结果发现下述结构式(I)表示的新型组氨酸衍生物在急性或慢性疼痛或神经病理性疼痛的病态模型动物中具有优异的镇痛作用，能用作医药，从而完成本发明。
发明效果
本发明组氨酸衍生物是对于急性或慢性疼痛或神经病理性疼痛的病态模型动物显示出优异镇痛作用的新型化合物，此外，是在毒性试验中没有发现任何异常作用的低毒性化合物。因此，本发明化合物作为用于治疗显示出急性或慢性疼痛和神经病理性疼痛的疾病的镇痛药等药品，是非常有用的。
具体实施方式
本发明涉及下述通式(I)表示的组氨酸衍生物及其药学上可接受的盐和水合物、以及含有该化合物作为有效成分的镇痛药等药物。
[化学式1]
Figure S2007800033944D00021
〔式中，R1表示氢、碳原子数为1～6的烷基或者任选被碳原子数为1～4的烷基或卤素取代的苄基，R2表示氢或碳原子数为1～4的烷基，R3和R4各自相同或不相同，表示氢、碳原子数为1～4的烷基或者任选被碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基和氰基中的任意一种或两种基团取代的苯基，R5表示氢或碳原子数为1～4的烷基。〕
在上述通式(I)的取代基中，碳原子数为1～6的烷基优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等直链状或支链状烷基，碳原子数为1～4的烷基优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链状或支链状烷基。碳原子数为1～6烷氧基优选表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等直链状或支链状的烷氧基。卤素表示氟、氯、溴、碘等。
在本发明化合物中，优选的化合物是以下化合物及其酯(在上述通式中，R5是碳原子数为1～4的烷基的化合物)。
N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物1]
N(α)-丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸[化合物2]
N(α)-巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物3]
N(α)-巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸[化合物4]
N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物5]
N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物6]
N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物7]
N(α)-丙烯酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸[化合物8]
N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸[化合物9]
N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸[化合物10]
N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸[化合物11]
N(α)-巴豆酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸[化合物12]
N(α)-丙烯酰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸[化合物13]
N(α)-丙烯酰基-L-组氨酸[化合物14]
N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-D-组氨酸[化合物15]
N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物16]
N(α)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物17]
N(α)-3-(4-氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物18]
N(α)-3-(3，4-二氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物19]
N(α)-3-(4-氟代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物20]
N(α)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物21]
N(α)-3-(4-异丁基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物22]
N(α)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物23]
N(α)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物24]
N(α)-3-(3-氰基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物25]
N(α)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物26]
N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸[化合物27]
N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-氯代苄基-L-组氨酸[化合物28]
N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-甲基苄基-L-组氨酸[化合物29]
N(α)-甲基丙烯基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物30]
以下示出本发明化合物的常规制法。上述通式(I)表示的本发明化合物是在咪唑环的π-氮原子上有烷基或氢的组氨酸衍生物，可以通过以下所述的方法制造。另外，下述示出本发明化合物组氨酸衍生物L体的制备方法的例子，对于立体异构体D体也通过同样路径合成。
(1)R1是烷基的情况
为了将组氨酸的咪唑的π位选择性烷基化，根据文献记载的方法(Brown，J.H.Jones and J.D.Richards、J.Chem.Soc.PerkinTrans.I、1533页、1982年)，以N-Boc-L-组氨酸甲酯(A)作为起始物质，通过下述〔化学式2〕示出的路径合成。
在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，通过三苯甲基氯处理(A)，获得τ-三苯甲基体(B)。在二氯甲烷中，将(B)和10摩尔当量的碘代烷基加热回流，获得铵盐(C)。
[化学式2]
再将(C)在80％乙酸中，用乙酸银处理，转化为化合物(D)。用氯化氢/二噁烷除去(D)的Boc基，形成盐酸盐(E)，用二环己基碳二亚胺(DCC)，与羧酸缩合，形成(F)。
在反应结束后，过滤除去不溶于二氯甲烷的DCUrea，然后，通过硅胶柱色谱纯化滤液，分离(F)。其中，首先使用氨基丙基修饰型硅胶，通过氨基丙基分解三乙胺盐酸盐，使氯化氢吸附在硅胶上，以游离三乙胺的形式溶出，通过减压蒸馏除去三乙胺。再通过常规的硅胶除去未反应的DCC等，获得高纯度的(F)。
使(F)的甲酯在甲醇中碱皂化而除去，钠离子通过聚苯乙烯负载磺酸除去，获得游离酸(G)。(G)通过冻干形成无定形固体，获得最终产物。
(2)R1是氢的情况
如下述〔化学式3〕所示，使组氨酸甲酯二盐酸盐(H)在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用丙烯酸氯化物处理，获得(I)。使(I)的甲酯在甲醇中碱皂化而除去，钠离子通过聚苯乙烯负载磺酸除去，获得游离酸(J)。(J)通过冻干形成无定形固体，获得最终产物。
[化学式3]
Figure S2007800033944D00071
(3)R1是非取代或取代苄基的情况
与R1是烷基的情况相同，为了使组氨酸的咪唑π位选择性苄基化，以〔化学式2〕中示出的化合物(B)作为起始物质，按照下述〔化学式4〕所示途径合成。
Figure S2007800033944D00072
将〔化学式2〕中获得的τ-三苯甲基体(B)与过量的苯环非取代或在苯环上具有取代基的苄基溴，在二氯甲烷中加热回流，获得铵盐(K)。再使(K)在80％乙酸中，用乙酸银处理，转化为化合物(L)。用氯化氢/二噁烷将(L)的Boc基除去，形成盐酸盐(M)。使用二环己基碳化二亚胺(DCC)缩合(M)和丙烯酸。反应结束后，过滤除去不溶于二氯甲烷的DCUrea，然后，用硅胶柱色谱纯化滤液，分离(N)。使(N)的甲酯在甲醇中碱皂化而除去，钠离子通过聚苯乙烯负载磺酸除去，获得游离氧(O)。(O)通过冻干形成无定形固体，或通过醚结晶化而获得最终产物。
(4)R2是2-(取代苯基)乙烯基的情况
与R1是烷基的情况相同，以〔化学式2〕中示出化合物(E)作为起始物质，按照下述〔化学式5〕所示途径合成。
[化学式5]
Figure S2007800033944D00081
在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，使〔化学式2〕中获得的π-烷基体(E)与在芳香环上具有各种取代基的肉桂酰氯反应。在反应结束后，用水洗涤反应混合物，然后用硅胶色谱纯化，分离(P)。使(P)的甲酯在甲醇中碱皂化而除去，钠离子通过聚苯乙烯负载磺酸除去，蒸馏除去溶剂之后，通过醚结晶化而获得最终产物(Q)。
上述通式(I)表示的化合物在存在其药学上可接受的盐的情况下，包括各种盐，可以列举例如与盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、乙酸、卤代乙酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、对甲苯磺酸酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸等酸的加成盐、或与钠、钾等碱金属、钙、镁等碱土类金属或铝等金属的盐、或与铵、有机胺等碱类的盐。这些盐可以通过公知的方法，由游离的各化合物制造或相互转化。此外，在以顺式-反式异构体、光学异构体、构型异构体等立体异构体或水合物等溶剂合物或金属络合物的状态存在的情况下，其任意的立体异构体、溶剂合物和络合物均包含在本发明中。
本发明化合物可以与适当的医药用载体或稀释剂组合而形成医药，可以通过常规的任意方法制剂化，以片剂、胶囊剂、粉剂、液体剂等经口剂型、或皮下、肌肉内、直肠内、鼻腔内给药用的非经口剂的形式制剂化。在处方中，本发明化合物可以以其药学上可接受盐的形式使用，也可以单独或适当组合使用，或者以与其它医药活性成分的混合剂形式使用。
本发明化合物期望的给药量根据给药对象、剂型、给药方法、给药时间等改变，为了获得期望的效果，通常对于成人，可以1天1次或分数次将0.5～1000mg本发明化合物经口给药。在非经口给药(例如注射剂)的情况下，一日给药量优选为上述各给药量3～10分之1用量水平。
实施例
熔点用YAMATO MP-21型熔点测定器测定，无需修正。核磁共振光谱(1H-NMR)用B rukerARX-500型核磁共振装置测定，将TMS(δ＝0)用于内标物。旋光度用JASCO DP-140型旋光计测定。硅胶柱色谱使用氨基丙基键合型色谱用硅胶DM1020和通常型正相色谱用硅胶BW-127ZH(均为FujiSilysia Chemical Ltd.)进行。薄层色谱使用Silica gel F254(Merck、No.5715)，使用UV灯和5％磷钼酸-乙醇发色试剂检测。试剂、溶剂类以原状态使用市售品。
实施例1.
N(α)-叔丁氧基羰基-N(τ)-三苯基甲基-L-组氨酸甲酯(B)的制造。
在二氯甲烷(400mL)中溶解Boc-L-组氨酸甲酯(A)(25.0g、93mmol)和三乙胺(14mL、100mmol)，冰冷却，在30分钟内滴入三苯甲基氯(27.9g、100mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。在冰冷却下搅拌30分钟，在室温下搅拌20小时，然后，用水、饱和食盐水洗涤反应混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，然后，在减压下蒸馏除去溶剂，以油状物的形式获得N(α)-叔丁氧基羰基-N(τ)-三苯基甲基-L-组氨酸甲酯(67.5g、定量)。本品原样供应于以下的反应。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34(s，9H)，2.73-2.84(m，2H)，3.55(s，3H)，4.19-4.24(m，1H)，6.66(s，1H)，7.03-7.07(m，7H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.35-7.42(m，9H).
实施例2.
4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-1-三苯甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物的制造。
在二氯甲烷(400mL)中溶解N(α)-叔丁氧基羰基-N(τ)-三苯基甲基-L-组氨酸甲酯(93mmol)，加入碘代甲烷(56mL、900mmol)，在油浴(温度55℃)下加热回流20小时。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂，然后，由石油醚固化残渣油状物，以黄色固体的形式获得4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-1-三苯甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物(58.0g、95％)。
Mp.178-179℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32(s，9H)，2.98(dd，J＝9.5，15.5Hz，1H)，3.14(dd，J＝5.0，15.5Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.80(s，3H)，4.36-4.42(m，1H)，7.11-7.15(m，6H)，7.28(s，1H)，7.42-7.48(m，10H)，8.96(s，1H).
实施例3.
N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
在80％乙酸(300mL)中加入4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-1-三苯甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物(58.0g、88.7mmol)和乙酸银(15.0g、90mmol)，在室温下搅拌20小时。过滤除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。在水中溶解残渣，加入无水碳酸钾，形成碱性，用乙酸乙酯萃取析出的油状物。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣油状物，以晶体形式获得N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(18.94g、75％)。
Mp.109-110℃.[α]D 20＝-13.5°(c1，MeOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(s，9H)，2.87(dd，J＝9.8，15.4Hz，1H)，2.97(dd，J＝4.2，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.62(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，6.64(s，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(s，1H).
实施例4.
N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯的制造。
在二氯甲烷(400mL)中溶解N(α)-叔丁氧基羰基-N(τ)-三苯基甲基-L-组氨酸甲酯(48.6g、95mmol)，加入碘代乙烷(72mL、900mmol)，在油浴(温度55℃)中加热回流48小时。追加碘代乙烷(72mL、900mmol)，再加热回流48小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂。在所得的残渣油状物中加入石油醚，进行3次倾析后，在80％乙酸中溶解，加入乙酸银(16.69g、100mmol)，在室温下搅拌24小、时。过滤除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。在水中溶解残渣，加入无水碳酸钾，形成碱性，用乙酸乙酯萃取析出的油状物。通过无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣油状物，以油状物形式获得N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(19.71g、70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(s，9H)，2.87(dd，J＝9.8，15.4Hz，1H)，2.97(dd，J＝4.2，15.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.90(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18-4.25(m，1H)，6.63(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(s，1H).
实施例5.
N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯的制造。
在二氯甲烷(400mL)中溶解N(α)-叔丁氧基羰基-N(τ)-三苯基甲基-L-组氨酸甲酯(48.6g、95mmol)，加入碘代丙烷(92mL、950mmol)，在油浴(温度55℃)中加热回流48小时。追加碘代乙烷(92mL、950mmol)，再加热回流48小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得残渣油状物中加入石油醚，进行3次倾析，然后，在80％乙酸中溶解，加入乙酸银(18.36g、110mmol)，在室温下搅拌24小时。过滤除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。在水中溶解残渣，加入无水碳酸钾，形成碱性，用乙酸乙酯萃取析出的油状物。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣油状物，以油状物形式获得N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯(17.91g、60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：：0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.36(s，9H)，1.62-1.72(m，2H)，2.87(dd，J＝9.8，15.4Hz，1H)，2.97(dd，J＝4.2，15.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.78-3.88(m，2H)，4.18-4.25(m，1H)，6.64(s，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(s，1H).
实施例6.
N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸甲酯的制造。
在二氯甲烷(400mL)中溶解N(α)-叔丁氧基羰基-N(τ)-三苯基甲基-L-组氨酸甲酯(48.6g、95mmol)，加入碘代异丙烷(90mL、900mmol)，在油浴(温度55℃)下加热回流10天。在减压下蒸馏除去溶剂，向所得残渣油状物中加入石油醚，进行3次倾析，然后，在80％乙酸中溶解，加入乙酸银(18.36g、110mmol)，在室温下搅拌24小时。过滤除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。在水中溶解残渣，加入无水碳酸钾，形成碱性，用乙酸乙酯萃取析出的油状物。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣油状物，以油状物形式获得N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸甲酯(2.50g、8.4％)。
1H-NMR(DMS O-d6)δ：1.35(s，9H)，1.37-1.42(m，6H)，2.87(dd，J＝9.8，15.4Hz，1H)，2.97(dd，J＝4.2，15.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，4.18-4.29(m，2H)，6.61(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(s，1H).
实施例7.
N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-D-组氨酸甲酯的制造。
由D-组氨酸，与N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样制备N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-D-组氨酸甲酯。
Mp.107-109℃.[α]D 20＝+12.4°(c1，MeOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(s，9H)，2.87(dd，J＝9.8，15.4Hz，1H)，2.97(dd，J＝4.2，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.62(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，6.64(s，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(s，1H).
实施例8.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
在二氯甲烷(150mL)中溶解N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(11.33g、40mmol)，滴入4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(100mL)。在室温下搅拌2小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，获得N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯。在二氯甲烷(500mL)中溶解N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐，加入丙烯酸(4.1mL、60mmol)、三乙胺(17mL、120mmol)后，在室温下滴入DCC(12.38g、60mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室温下搅拌20小时后，过滤除去不溶物，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，然后通过填充氨基丙基键合型色谱用硅胶DM1020的柱子，用氯仿溶出。收集目的物的馏分，接着在填充正相色谱用硅胶BW-127ZH的柱中展开，通过(氯仿∶甲醇＝19∶1)溶出，以油状物的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(1.58g、17％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.96(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.63(s，3H)，4.57-4.64(m，1H)，5.63(dd，J＝2.0，10.3Hz，1H)，6.12(dd，J＝2.0，16.9Hz，1H)，6.27(dd，J＝10.3，16.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.49(s，1H)，8.62(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例9.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(7.43g、25mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(65mL)、二氯甲烷(65mL)获得N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯后，由丙烯酸(1.9mL、28mmol)、三乙胺(10mL、70mmol)、DC C(5.78g、28mmol)和二氯甲烷(300mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(0.91g、14％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(t，J＝7.4Hz，3H)，(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.90(q，J＝7.4Hz，2H)，4.57-4.64(m，1H)，5.63(dd，J＝2.0，10.3Hz，1H)，6.12(dd，J＝2.0，16.9Hz，1H)，6.27(dd，J＝10.3，16.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.56(s，1H)，8.62(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例10.
N(α)-巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(5.76g、20mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(50mL)、二氯甲烷(50mL)获得N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯后，由巴豆酸(2.58g、30mmol)、三乙胺(8.4mL、60mmol)、DCC(6.19g、30mmol)和二氯甲烷(300mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(3.04g、60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.79(dd，J＝1.5，6.8Hz，3H)，2.96(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.62(s，3H)，4.54-4.61(m，1H)，5.95(dd，J＝1.5，15.3Hz，1H)，6.59-6.68(m，1H)，6.64(s，1H)，7.48(s，1H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例11.
N(α)-巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(4.00g、13.5mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(50mL)、二氯甲烷(50mL)获得N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯后，由巴豆酸(2.32g、27mmol)、三乙胺(7.5mL、54mmol)、DCC(5.57g、27mmol)和二氯甲烷(300mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(1.11g、31％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(t，J＝7.4Hz，3H)，1.79(dd，J＝1.5，6.8Hz，3H)，2.96(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.89(q，J＝7.4Hz，2H)，4.54-4.61(m，1H)，5.95(dd，J＝1.5，15.3Hz，1H)，6.59-6.68(m，1H)，6.64(s，1H)，7.55(s，1H)，8.39(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例12.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(4.25g、15mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(40mL)、二氯甲烷(40mL)获得N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯后，由丙酸(1.7mL、22.5mmol)、三乙胺(7.0mL、50mmol)、D CC(4.64g、22.5mmol)和二氯甲烷(150mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(2.39g、67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，2.96(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.62(s，3H)，4.57-4.64(m，1H)，6.62(s，1H)，7.48(s，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例13.
N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(4.25g、15mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(40mL)、二氯甲烷(40mL)获得N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯后，由3-甲基巴豆酸(3.0g、30mmol)、三乙胺(8.4mL、60mmol)、DC C(6.2g、30mmol)和二氯甲烷(200mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(2.00g、50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.78(s，3H)，2.04(s，3H)，2.96(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.62(s，3H)，4.57-4.64(m，1H)，5.69(s，1H)，6.63(s，1H)，7.48(s，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例14.
N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(4.00g、13.5mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(40mL)、二氯甲烷(40mL)获得N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯后，由3-甲基巴豆酸(2.30g、20mmol)、三乙胺(5.7mL、41mmol)、DC C(4.19g、20mmol)和二氯甲烷(150mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(2.15g、57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.78(s，3H)，2.04(s，3H)，2.96(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.89(q，J＝7.3Hz，2H)，4.57-4.64(m，1H)，5.69(s，1H)，6.63(s，1H)，7.55(s，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例15.
N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(2.83g、10mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(30mL)、二氯甲烷(30mL)获得N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯后，由肉桂酸(2.22g、15mmol)、三乙胺(4.2mL、30mmol)、DCC(3.1g、15mmol)和二氯甲烷(150mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(1.20g、38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.00(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.65(s，3H)，4.64-4.70(m，1H)，6.67(s，1H)，6.71(d，J＝15.8Hz，1H)，7.38-7.46(m，4H)，7.50(s，1H)，7.56-7.59(m，2H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例16.
N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(5.0g、17mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(30mL)、二氯甲烷(30mL)获得N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯后，由肉桂酸(3.85g、26mmol)、三乙胺(7.2mL、52mmol)、DCC(5.36g、26mmol)和二氯甲烷(150mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(1.00g、18％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(t，J＝7.3Hz，3H)，3.00(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.91(q，J＝7.3Hz，2H)，4.64-4.70(m，1H)，6.67(s，1H)，6.68(d，J＝15.8Hz，1H)，7.38-7.46(m，4H)，7.50(s，1H)，7.56-7.59(m，2H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例17.
N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(2.83g、10mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(30mL)、二氯甲烷(30mL)获得N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯后，由反式-2，3-二甲基丙烯酸(1.50g、15mmol)、三乙胺(4.2mL、30mmol)、DC C(3.1g、15mmol)和二氯甲烷(150mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(1.45g、55％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.67-1.71(m，6H)，3.01(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.62(s，3H)，4.48-4.54(m，1H)，6.28-6.35(m，1H)，6.63(s，1H)，7.47(s，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例18.
N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(4.0g、13.5mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(30mL)、二氯甲烷(30mL)获得N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯后，由反式-2，3-二甲基丙烯酸(1.50g、15mmol)、三乙胺(4.2mL、30mmol)、DC C(3.1g、15mmol)和二氦甲烷(150mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(1.17g、31％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(t，J＝7.4Hz，3H)，1.67-1.71(m，6H)，2.98-3.09(m，2H)，3.62(s，3H)，4.48-4.54(m，1H)，6.28-6.35(m，1H)，6.63(s，1H)，7.55(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例19.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯(4.67g、15mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(50mL)、二氯甲烷(50mL)获得N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯后，由丙烯酸(1.6mL、23mmol)、三乙胺(7.0mL、50mmol)、DCC(4.75g、23mmol)和二氯甲烷(150mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯(0.37g、9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.61-1.71(m，2H)，2.96(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.78-3.88(m，2H)，4.57-4.64(m，1H)，5.63(dd，J＝2.0，10.3Hz，1H)，6.12(dd，J＝2.0，16.9Hz，1H)，6.27(dd，J＝10.3，16.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.54(s，1H)，8.63(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例20.
N(α)-巴豆酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯(3.11g、10mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(30mL)、二氯甲烷(30mL)获得N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯后，由巴豆酸(1.29g、15mmol)、三乙胺(4.2mL、30mmol)、DCC(3.09g、15mmol)和二氯甲烷(150mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-巴豆酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯(1.00g、36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.61-1.71(m，2H)，1.79(dd，J＝1.5，6.8Hz，3H)，2.96(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.78-3.88(m，2H)，4.57-4.64(m，1H)，5.95(dd，J＝1.5，15.3Hz，1H)，6.59-6.68(m，1H)，6.63(s，1H)，7.54(s，1H)，8.63(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例21.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸甲酯(2.50g、8mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(40mL)、二氯甲烷(40mL)获得N(π)-异丙基-L-组氨酸甲酯后，由丙烯酸(0.82mL、12mmol)、三乙胺(3.3mL、24mmol)、DCC(2.48g、12mmol)和二氯甲烷(100mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸甲酯(0.19g、9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.42(m，6H)，2.96(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.07(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，4.22-4.30(m，1H)，4.57-4.62(m，1H)，5.63(dd，J＝2.0，10.3Hz，1H)，6.10(dd，J＝2.0，16.9Hz，1H)，6.27(dd，J＝10.3，16.9Hz，1H)，6.60(s，1H)，7.69(s，1H)，8.62(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例22.
N(α)-丙烯酰基-L-组氨酸甲酯的制造。
在组氨酸甲酯二盐酸盐(6.05g、25mmol)和三乙胺(14mL、100mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在冰冷却下滴入丙烯酰氯(1.6mL、20mmol)，然后与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-丙烯酰基-L-组氨酸甲酯(2.0g、36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.88(dd，J＝8.5，14.6Hz，1H)，2.95(dd，J＝5.5，14.6Hz，1H)，3.60(s，3H)，4.54-4.60(m，1H)，5.61(dd，J＝2.0，10.1Hz，1H)，6.08(dd，J＝2.0，17.0Hz，1H)，6.27(dd，J＝10.1，17.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.52(s，1H)，8.45(d，J＝7.5Hz，1H)，11.81(brs，1H).
实施例23.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-D-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(π)-甲基-D-组氨酸甲酯(5.67g、20mmol)、4mol/L氯化氢/二噁烷溶液(50mL)、二氯甲烷(65mL)，除去Boc基，形成盐酸盐后，由丙烯酸(2.1mL、30mmol)、三乙胺(8.4mL、60mmol)、DC C(6.19g、30mmol)和二氯甲烷(200mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的合成同样，以油状物的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-D-组氨酸甲酯(0.70g、10％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.96(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.63(s，3H)，4.57-4.64(m，1H)，5.63(dd，J＝2.0，10.3Hz，1H)，6.12(dd，J＝2.0，16.9Hz，1H)，6.27(dd，J＝10.3，16.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.49(s，1H)，8.62(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例24.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物1]的制造。
在甲醇(125mL)中溶解N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(5.04g、21mmol)，在室温下加入1mol/L氢氧化钠水溶液(25mL、25mmol的NaOH)。搅拌30分钟后，在减压下蒸馏除去溶剂。在水中溶解残渣，加入聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(9.0g、相当于26mmol苯磺酸)。确认pH为7后，过滤除去珠粒，用0.45μm的膜过滤器过滤的滤液。将滤液冻干，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(3.5g、75％)。
[α]D 20＝+42.0°(c1，H2O).1HNMR(D2O)δ：2.97(dd，J＝8.6，15.7Hz，1H)，3.16(dd，J＝5.0，15.7Hz，1H)，3.66(s，3H)，4.45(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，5.65(d，J＝10.4Hz，1H)，6.04(dd，J＝17.2Hz，1H)，6.17(dd，J＝10.4，17.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，8.11(s，1H).
实施例25.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸[化合物2]的制造。
由N(α)-丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(0.88g、3.5mmol)、甲醇(40mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(4.0mL、4.0mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(1.7g、相当于5.0mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸(0.67g、80％)。
1H NMR(D2O)δ：1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，3.01(dd，J＝8.7，15.8Hz，1H)，3.20(dd，J＝4.9，15.8Hz，1H)，4.05(q，J＝7.3Hz，2H)，4.48(dd，J＝4.9，8.7Hz，1H)，5.67(d，J＝15.4Hz，1H)，6.07(d，J＝17.3Hz，1H)，6.20(dd，J＝15.4，17.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，8.23(s，1H).
实施例26.
N(α)-巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物3]的制造。
由N(α)-巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(2.51g、10mmol)、甲醇(100mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(12mL、12mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(3.5g、相当于10.2mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(1.55g、65％)。
1H NMR(D2O)δ：1.76(dd，J＝1.6，7.0Hz，3H)，2.96(dd，J＝8.5，15.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝5.0，15.6Hz，1H)，3.63(s，3H)，4.45(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，5.90(dd，J＝1.6，15.7Hz，1H)，6.62-6.72(m，1H)，6.68(s，1H)，7.93(s，1H).
实施例27.
N(α)-巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸[化合物4]的制造。
由N(α)-巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(1.11g、4.2mmol)、甲醇(30mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(5mL、5mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(1.5g、相当于4.5mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸(0.60g、57％)。
1H NMR(D2O)δ：1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.76(d，J＝6.9Hz，3H)，3.00(dd，J＝8.5，15.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝5.0，15.6Hz，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，4.06(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，5.90(d，J＝16.7Hz，1H)，6.61-6.71(m，1H)，6.99(s，1H)，8.26(s，1H).
实施例28.
N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物5]的制造。
由N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(2.00g、7.5mmol)、甲醇(80mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(9mL、9mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(4.0g、相当于12mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(0.91g、48％)。
1H NMR(D2O)δ：1.74(s，3H)，1.84(s，3H)，2.94(dd，J＝8.6，15.7Hz，1H)，3.16(dd，J＝4.9，15.7Hz，1H)，3.70(s，3H)，4.04(dd，J＝4.9，8.6Hz，1H)，5.64(s，1H)，7.04(s，1H)，8.29(s，1H).
实施例29.
N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物6]的制造。
由N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(1.20g、3.8mmol)、甲醇(50mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(8mL、8mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(3.0g、相当于9mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(0.67g、59％)。
1H NMR(D2O)δ：3.03(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，3.22(dd，J＝5.1，15.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，4.54(dd，J＝5.1，8.3Hz，1H)，6.59(d，J＝15.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.35-7.39(m，4H)，7.52-7.56(m，2H)，8.28(s，1H).
实施例30.
N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物7]的制造。
由N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(1.33g、5.0mmol)、甲醇(50mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(8mL、8mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(3.0g、相当于9mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(0.94g、75％)。
1HNMR(D2O)δ：1.63(d，J＝7.8Hz，3H)，1.67(s，3H)，3.00(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝5.0，15.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，4.44(dd，J＝5.0，8.3Hz，1H)，6.24-6.30(m，1H)，7.04(s，1H)，8.31(s，1H).
实施例31.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸[化合物8]的制造。
由N(α)-丙烯酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯(0.37g、1.4mmol)、甲醇(20mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(2mL、2mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(0.75g、相当于2.3mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸(0.19g、53％)。
1H NMR(D2O)δ：0.82(t，J＝7.4Hz，3H)，1.72-7.79(m，2H)，3.01(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，3.21(dd，J＝5.0，15.8Hz，1H)，3.94-4.04(m，2H)，4.49(dd，J＝5.0，8.3Hz，1H)，5.67(d，J＝10.3Hz，1H)，6.06(d，J＝17.0Hz，1H)，6.20(dd，J＝10.3，17.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，8.39(s，1H).
实施例32.
N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸[化合物9]的制造。
由N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(2.2g、7.7mmol)、甲醇(80mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(10mL、10mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(4.0g、相当于12mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-3-甲基巴豆酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸(0.91g、45％)。
1H NMR(D2O)δ：1.40(t，J＝7.4Hz，3H)，1.72(s，3H)，1.84(s，3H)，2.98(dd，J＝8.6，15.8Hz，1H)，3.18(dd，J＝5.0，15.8Hz，1H)，4.07(q，J＝7.4Hz，2H)，4.44(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，5.45(s，1H)，7.09(s，1H)，8.48(s，1H).
实施例33.
N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸[化合物10]的制造。
由N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(0.98g、3.0mmol)、甲醇(50mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(5mL、5mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(2.0g、相当于6mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸(0.36g、38％)。
1H NMR(D2O)δ：1.36(t，J＝7.4Hz，3H)，3.02(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，3.21(dd，J＝5.1，15.8Hz，1H)，4.04(q，J＝7.4Hz，2H)，4.52(dd，J＝5.1，8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝15.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.32-7.38(m，4H)，7.48-7.54(m，2H)，8.25(s，1H).
实施例34.
N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸[化合物11]的制造。
由N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸甲酯(1.17g、4.2mmol)、甲醇(50mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(6mL、6mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(2.5g、相当于7.5mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸(0.67g、60％)。
1H NMR(D2O)δ：1.40(t，J＝7.4Hz，3H)，1.65(d，J＝6.7Hz，3H)，1.81(s，3H)，3.02(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，3.23(dd，J＝5.1，15.8Hz，1H)，4.09(q，J＝7.4Hz，2H)，4.46(dd，J＝5.1，8.3Hz，1H)，6.25-6.30(m，1H)，7.08(s，1H)，8.46(s，1H).
实施例35.
N(α)-巴豆酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸[化合物12]的制造。
由N(α)-巴豆酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸甲酯(1.00g、3.6mmol)、甲醇(50mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(6mL、6mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(2.0g、相当于2.0mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-巴豆酰基-N(π)-丙基-L-组氨酸(0.59g、62％)。
1H NMR(D2O)δ：0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，1.72-1.80(m，5H)，3.00(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，3.18(dd，J＝4.9，15.8Hz，1H)，3.96-4.04(m，2H)，4.46(dd，J＝4.9，8.3Hz，1H)，5.90(dd，J＝1.7，15.4Hz，1H)，6.63-6.72(m，1H)，7.04(s，1H)，8.35(s，1H).
实施例36.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸[化合物13]的制造。
由N(α)-丙烯酰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸甲酯(0.19g、0.7mmol)、甲醇(30mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(2.2mL、2.2mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(1.0g、相当于3.0mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸(0.05g、28％)。
1H NMR(D2O)δ：1.45(d，J＝6.7Hz，3H)，1.48(d，J＝6.7Hz，3H)，3.06(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，3.29(dd，J＝5.0，15.8Hz，1H)，4.52(dd，J＝5.0，8.3Hz，1H)，4.55-4.60(m，1H)，5.70(d，J＝10.4，1H)，6.09(d，J＝17.1Hz，1H)，6.22(dd，J＝10.4，17.1Hz，1H)，7.13(s，1H)，8.62(s，1H).
实施例37.
N(α)-丙烯酰基-L-组氨酸[化合物14]的制造。
由N(α)-丙烯酰基-L-组氨酸甲酯(2.00g、9.0mmol)、甲醇(60mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(15mL、15mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(6.0g、相当于18mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-丙烯酰基-L-组氨酸(0.59g、31％)。
1H NMR(D2O)δ：3.02(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，3.21(dd，J＝5.1，15.8Hz，1H)，4.49(dd，J＝5.1，8.3Hz，1H)，5.66(d，J＝10.4Hz，1H)，6.06(d，J＝17.0Hz，1H)，6.18(dd，J＝10.4，17.0，1H)，7.14(s，1H)，8.45(s，1H).
实施例38.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-D-组氨酸[化合物15]的制造。
由N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-D-组氨酸甲酯(0.7g、3.0mmol)、甲醇(40mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(5mL、5mmol的NaOH)、聚苯乙烯结合型苯磺酸珠粒(2.0g、相当于6mmol苯磺酸)，与化合物1的合成同样，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-D-组氨酸(0.25g、37％)。
[α]D 20＝-38.0°(c1，H2O).1H NMR(D2O)δ：3.01(dd，J＝8.6，15.7Hz，1H)，3.21(dd，J＝5.0，15.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，4.45(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，5.66(d，J＝10.4Hz，1H)，6.06(dd，J＝17.2Hz，1H)，6.18(dd，J＝10.4，17.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，8.45(s，1H).
实施例39.
N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
在二氯甲烷(400mL)中溶解N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)，加入三乙胺(20mL、44mmol)后，在冰冷却下滴入4-甲基肉桂酰氯(5.1g、28mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室温下搅拌5小时后，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化所得的残渣油状物质，以油状物的形式获得N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(4.8g、61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.32(s，3H)，3.00(dd，J＝8.5，15.5Hz，1H)，3.09(dd，J＝5.5，15.5Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.66(s，3H)，4.68(m，1H)，6.66(d，J＝15.9Hz，1H)，6.68(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝15.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(s，1H)，8.58(d，J＝5.8Hz，1H).
实施例40.
N(α)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)、三乙胺(20mL、44mmol)、4-甲氧基肉桂酰氯(5.5g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物质的形式获得N(α)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(3.3g、40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.99(dd，J＝8.7，15.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.5，15.6Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.65(s，3H)，3.79(s，3H)，4.67(m，1H)，6.56(d，J＝15.7Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝15.7Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，8.51(d，J＝7.9Hz，1H).
实施例41.
N(α)-3-(4-氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)、三乙胺(20mL、44mmol)、4-氯代肉桂酰氯(5.6g，28mmol)和二氯甲烷(450mL)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物质的形式获得N(α)-3-(4-氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(7.1g、86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.00(dd，J＝8.7，15.5Hz，1H)，3.09(dd，J＝5.5，15.5Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.66(s，3H)，4.68(m，1H)，6.67(s，1H)，6.72(d，J＝15.8Hz，1H)，7.44(d，J＝15.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，8.63(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例42.
N(α)-3-(3，4-二氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)、三乙胺(20mL、44mmol)、3，4-二氯代肉桂酰氯(8.2g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物质的形式获得N(α)-3-(3，4-二氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(7.5g、65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01(dd，J＝8.5，15.5Hz，1H)，3.09(dd，J＝5.5，15.5Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.66(s，3H)，4.68(m，1H)，6.67(s，1H)，6.78(d，J＝15.9Hz，1H)，7.43(d，J＝15.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.57(m，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.63(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例43.
N(α)-3-(4-氟代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)、三乙胺(20mL、44mmol)、4-氟代肉桂酰氯(5.2g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物质的形式获得N(α)-3-(4-氟代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(7.7g、96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.00(dd，J＝8.6，15.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.5，15.5Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.65(s，3H)，4.67(m，1H)，6.65(m，1H)，6.67(s，1H)，7.26(m，2H)，7.44(m，1H)，7.50(s，1H)，7.63(m，2H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例44.
N(α)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)、三乙胺(20mL、44mmol)、3，5-二(三氟甲基)肉桂酰氯(8.5g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物质的形式获得N(α)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(9.2g，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.02(dd，J＝8.6，15.6Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.4，15.6Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.67(s，3H)，4.70(m，1H)，6.68(s，1H)，7.02(d，J＝16.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，8，29(s，2H)，8.61(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例45.
N(α)-3-(4-异丁基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)、三乙胺(20mL、44mmol)、4-异丁基肉桂酰氯(6.2g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物质的形式获得N(α)-3-(4-异丁基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(7.0g、78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(d，J＝6.6Hz，6H)，1.84(m，1H)，2.47(d，J＝7.1Hz，2H)，3.00(dd，J＝8.5，15.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.5，15.5Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.65(s，3H)，4.67(m，1H)，6.65(d，J＝15.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，2H)，7.41(d，J＝15.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，7.50(s，1H)，8.57(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例46.
N(α)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)、三乙胺(20mL、44mmol)、3，4-二甲氧基肉桂酰氯(6.3g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物质的形式获得N(α)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(4.9g、54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.00(dd，J＝8.7，15.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.5，15.5Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.66(s，3H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)，4.67(m，1H)，6.60(d，J＝15.7Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.98(m，1H)，7.12(m，1H)，7.16(s，1H)，7.38(d，J＝15.7Hz，1H)，8.48(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例47.
N(α)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)、三乙胺(20mL、44mmol)、4-硝基肉桂酰氯(5.9g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物质的形式获得N(α)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(8.5g、98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01(dd，J＝8.6，15.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.5，15.5Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.66(s，3H)，4.69(m，1H)，6.67(s，1H)，6.90(d，J＝15.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.56(d，J＝15.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，8.26(d，J＝8.7Hz，2H)，8.77(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例48.
N(α)-3-(3-氰基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)、三乙胺(20mL、44mmol)、3-氰基肉桂酰氯(5.4g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物质的形式获得N(α)-3-(3-氰基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(5.7g、70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.00(dd，J＝8.7，15.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝5.5，15.6Hz，1H)，3.55(s、3H)，3.66(s，3H)，4.67(m，1H)，6.67(s，1H)，6.82(d，J＝15.8Hz，1H)，7.48(d，J＝15.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.63(t，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.65(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例49.
N(α)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(7.0g、24mmol)、三乙胺(20mL、44mmol)、盐化3-甲氧基肉桂酰基(5.5g、28mmol)和二氯甲烷(450mL)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物质的形式获得N(α)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(7.9g、95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.01(dd，J＝8.7，15.5Hz，1H)，3.09(dd，J＝5.5，15.5Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.66(s，1H)，3.79(s，1H)，4.69(m，1H)，6.67(s，1H)，6.72(d，J＝15.7Hz，1H)，6.97(m，1H)，7.14(m，2H)，7.34(m，1H)，7.42(d，J＝15.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例50.
N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物16]的制造。
在甲醇(300mL)中溶解N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(4.5g、14mmol)，在室温下加入1mol/L氢氧化钠水溶液(21mL，21mmol的NaOH)，搅拌3小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在水(100mL)中溶解所得残渣，加入聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(8.9g，相当于21mmol对甲苯磺酸)。在确认pH为7后，用0.45μm的膜过滤器过滤除去珠粒。在减压下蒸馏除去滤液，析出晶体。干燥结晶后，加醚，过滤，在五氧化磷上，在减压，室温下干燥48小时，获得N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(2.6g、59％)。
Mp.58-59℃.[α]D 20＝+10.3°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.31(s，3H)，2.93(dd，J＝7.3，15.3Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.0，15.3Hz，1H)，3.52(s，3H)，4.39(m，1H)，6.63(s，1H)，6.75(d，J＝15.8Hz，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(d，J＝15.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例51.
N(α)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物17]的制造。
由N(α)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(3.0g、8.7mmol)、甲醇(300mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(13mL、13mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(5.4g、相当于13mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸同样，以晶体形式获得N(α)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(1.9g、65％)。
Mp.145-146℃.[α]D 20＝+11.6°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.95(dd，J＝8.4，15.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝4.9，15.5Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.78(s，3H)，4.59(m，1H)，6.59(d，J＝15.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝15.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(s，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例52.
N(α)-3-(4-氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物18]的制造。
通过N(α)-3-(4-氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(7.0g、20mmol)、甲醇(300mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(30mL，30mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(12.7g、相当于30mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸同样，以晶体形式获得N(α)-3-(4-氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(4.0g、60％)。
Mp.65-66℃.[α]D 20＝+8.3°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.91(dd，J＝9.0，14.9Hz，1H)，3.09(dd，J＝4.8，14.9Hz，1H)，3.50(s，3H)，4.14(m，1H)，6.57(s，1H)，6.92(d，J＝15.8Hz，1H)，7.33(d，J＝15.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例53.
N(α)-3-(3，4-二氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物19]的制造。
通过N(α)-3-(3，4-二氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(7.5g、20mmol)、甲醇(300mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(30mL，30mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(12.7g，相当于30mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸同样，以晶体形式获得N(α)-3-(3，4-二氯代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(4.4g、59％)。
Mp.170-171℃.[α]D 20＝+5.6°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.97(dd，J＝8.1，15.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝4.8，15.5Hz，1H)，3.55(s，3H)，4.56(m，1H)，6.68(s，1H)，6.85(d，J＝15.8Hz，1H)，7.40(d，J＝15.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例54.
N(α)-3-(4-氟代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物20]的制造。
由N(α)-3-(4-氟代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(7.7g、23mmol)、甲醇(300mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(35mL，35mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(14.8g、相当于35mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸同样，以晶体形式获得N(α)-3-(4-氟代苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(4.8g、65％)。
Mp.170-171℃.[α]D 20＝+15.3°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.97(dd，J＝8.5，15.5Hz，1H)，3.09(dd，J＝5.1，15.5Hz，1H)，3.55(s，3H)，4.60(m，1H)，6.69(s，1H)，6.70(d，J＝15.8Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.43(d，J＝15.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.63(m，2H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例55.
N(α)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物21]的制造。
由N(α)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(7.0g、16mmol)、甲醇(300mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(24mL、24mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(10.0g、相当于24mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸同样，以晶体形式获得N(α)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(2.8g、41％)。
Mp.215-216℃.[α]D 20＝+7.0°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.99(dd，J＝8.4，15.6Hz，1H)，3.11(dd，J＝5.0，15.6Hz，1H)，3.55(s，3H)，4.62(m，1H)，6.70(s，1H)，7.07(d，J＝15.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.28(s，2H)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H)
实施例56.
N(α)-3-(4-异丁基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物22]的制造。
由N(α)-3-(4-异丁基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(6.8g、18mmol)、甲醇(300mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(28mL，28mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(11.6g、相当于28mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸同样，以晶体形式获得N(α)-3-(4-异丁基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(4.7g、71％)。
Mp.130-131℃.[α]D 20＝+19.8°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(d，J＝6.6Hz，6H)，1.84(m，1H)，2.46(d，J＝6.9Hz，2H)，2.94(dd，J＝7.5，15.3Hz，1H)，3.09(dd，J＝10.3，15.3Hz，1H)，3.53(s，3H)，4.43(m，1H)，6.64(s，1H)，6.76(d，J＝15.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，2H)，7.36(d，J＝15.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，2H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例57.
N(α)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物23]的制造。
由N(α)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(4.9g、13mmol)、甲醇(300mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(20mL、20mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(8.3g、相当于20mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸同样，以晶体形式获得N(α)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(3.7g、79％)。
Mp.120-121℃.[α]D 20＝+4.8°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.97(dd，J＝8.6，15.6Hz，1H)，3.10(dd，J＝4.8，15.6Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，4.61(m，1H)，6.63(d，J＝15.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.36(d，J＝15.8Hz，1H)，7.64s，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例58.
N(α)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物24]的制造。
由N(α)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(8.4g、23mmol)、甲醇(300mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(35mL、35mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(14.8g、相当于35mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸同样，以晶体形式获得N(α)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(3.7g、46％)。
Mp.225-226℃.[α]D 20＝+5.3°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.9(dd，J＝8.3，15.5Hz，1H)，3.11(dd，J＝4.8，15.5Hz，1H)，3.56(s，3H)，4.59(m，1H)，6.69(s，1H)，6.97(d，J＝15.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.54(d，J＝15.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，8.26(d，J＝8.7Hz，2H)，8.55(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例59.
N(α)-3-(3-氰基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物25]的制造。
通过N(α)-3-(3-氰基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(5.0g、15mmol)、甲醇(300mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(23mL、23mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(9.4g、相当于23mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸同样，以晶体形式获得N(α)-3-(3-氰基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(4.1g、78％)。
Mp.180-181℃.[α]D 20＝+11.8°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.95(dd，J＝7.2，15.3Hz，1H)，3.10(dd，J＝4.8，15.3Hz，1H)，3.52(s，3H)，4.36(m，1H)，6.63(s，1H)，6.98(d，J＝16.0Hz，1H)，7.41(d，J＝16.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.61(t，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(s，1H).
实施例60.
N(α)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物26]的制造。
由N(α)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(7.8g、23mmo1)、甲醇(300mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(34mL，34mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(14.4g、相当于34mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸同样，以晶体形式获得N(α)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸(4.3g、57％)。
Mp.145-146℃.[α]D 20＝+10.9°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.95(dd，J＝7.8，15.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝5.0，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.78(s，3H)，4.48(m，1H)，6.65(s，1H)，6.81(d，J＝16.0Hz，1H)，6.93(m，1H)，7.13(s，1H)，7.14(m，1H)，7.31(m，1H)，7.37(d，J＝16.0Hz，2H)，7.47(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例61.
N(π)-苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯的制造。
在二氯甲烷(400mL)中溶解N(α)-叔丁氧基羰基-N(τ)-三苯基甲基-L-组氨酸甲酯(48.6g、95mmol)，加入苄基溴(13mL、110mmol)，在室温下搅拌48小时，然后加热回流48小时。追加苄基溴(12mL、100mmol)，加热回流20小时后，再追加苄基溴(12mL、100mmol)，加热回流48小时。在减压下蒸馏除去溶剂，加入石油醚，充分搅拌后静置，除去上层清液。重复该操作3次后，在80％乙酸水溶液(300mL)中溶解所得的残渣油状物(K)，加入乙酸银(18.36g、110mmol)，在室温下搅拌48小时。过滤除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，在水(400mL)中再度溶解所得残渣。加入碳酸钾，形成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化，以晶体形式获得N(π)-苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯(25.2g、74％)。
Mp.123-124℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(s，9H)，2.77(dd，J＝9.5，15.5Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.5，15.5Hz，1H)，3.59(s，3H)，1.09-4.16(m，1H)，5.18(s，2H)，6.71(s，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.26-7.38(m，4H)，7.66(s，1H).
实施例62.
N(π)-4-氯代苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(τ)-三苯基甲基-L-组氨酸甲酯(48.6g、95mmol)、4-氯代苄基溴(50g、244mmol)、80％乙酸水溶液(300mL)、乙酸银(16.70g、100mmol)，与N(π)-苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物形式获得N(π)-4-氯代苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯(23.6g、63％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(s，9H)，2.76(dd，J＝9.6，15.5Hz，1)，2.82(dd，J＝5.1，15.5Hz，1H)，3.59(s，3H)，4.07-4.15(m，1H)，5.19(s，2H)，6.72(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(s，1H).
实施例63.
N(π)-4-甲基苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(α)-叔丁氧基羰基-N(τ)-三苯基甲基-L-组氨酸甲酯(48.6g、95mmol)、4-甲基苄基溴(25g、135mmol)、80％乙酸水溶液(300mL)、乙酸银(16.70g、100mmol)，与N(π)-苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物形式获得N(π)-4-甲基苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯(25.37g、74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(s，9H)，2.27(s，3H)，2.76(dd，J＝9.6，15.5Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.2，15.5Hz，1H)，3.59(s，3H)，4.08-4.16(m，1H)，5.12(s，2H)，6.69(s，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，2H)，7.14(d，J＝7.9Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(s，1H).
实施例64.
N(π)-苄基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐的制造。
在二氯甲烷(200mL)中溶解N(π)-苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯(22.0g、61mmol)，在室温下滴入4mol/L氯化氢二噁烷溶液(100mL、400mmolHCl)。搅拌6小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，用石油醚固化所得的残渣油状物，以无定形固体的形式获得N(π)-苄基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(24.15g、定量)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.19(dd，J＝7.5，16.2Hz，1H)，3.32(dd，J＝7.2，16.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.88(dd，J＝7.2，7.5Hz，1H)，5.40(s，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.37-7.43(m，3H)，8.76(s，1H).
实施例65.
N(π)-4-氯代苄基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐的制造。
由N(π)-4-氯代苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯(23.6g、60mmol)、4mol/L氯化氢二噁烷溶液(150mL、600mmolHCl)和二氯甲烷(200mL)，与N(π)-苄基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐同样，以晶体形式获得N(π)-4-氯代苄基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(17.47g、79％)。
Mp.153-155℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.21(dd，J＝6.5，16.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝7.1，16.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，4.32(dd，J＝6.5，7.1Hz，1H)，5.58(s，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(s，1H)，8.80-9.20(brs，3H)，9.26(s，1H)，14.50-15.50(brs，1H).
实施例66.
N(π)-4-甲基苄基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐的制造。
由N(π)-4-甲基苄基-N(α)-叔丁氧基羰基-L-组氨酸甲酯(25.0g、67mmol)、4mol/L氯化氢二噁烷溶液(150mL、600mmolHCl)和二氯甲烷(200mL)，与N(π)-苄基-L-组氨酸甲酯2盐酸盐同样，以晶体形式获得N(π)-4-甲基苄基-L-组氨酸甲酯2盐酸盐(17.45g、75％)。
Mp.143-144℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.31(s，3H)，3.20(dd，J＝6.6，16.0，1H)，3.26(dd，J＝7.1，16.0，1H)，3.73(s，3H)，4.31(dd，J＝6.6，7.1Hz，1H)，5.49(s，2H)，7.32(s，4H)，7.63(s，1H)，8.80-9.10(brs，3H)，9.20(s，1H)，14.5-15.5(brs，1H).
实施例67.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸甲酯的制造。
在二氯甲烷(500mL)中溶解N(π)-苄基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(24.15g、60mmol)，加入丙烯酸(4.5mL、66mmol)、三乙胺(21mL、150mmol)后，在室温下滴入DCC(13.6g、66mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室温下搅拌48小时后，过滤除去不溶物，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。在填充了正相色谱用硅胶BW-127ZH的柱中展开残渣油状物，通过(氯仿∶甲醇＝19∶1)溶出，以油状物的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸甲酯(4.70g、25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.84(dd，J＝8.5，15.5Hz，1H)，2.91(dd，J＝5.5，15.5Hz，1H)，3.60(s，3H)，4.46-4.51(m，1H)，5.17and5.19(ABq，J＝16.1Hz，2H)，5.63(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.10(dd，J＝2.0，17.2Hz，1H)，6.26(dd，J＝10.2，17.2Hz，1H)，6.70(s，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.26-7.38(m，3H)，7.67(s，1H)，8.61(d，J＝7.7Hz，1H).
实施例68.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-氯代苄基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-4-氯代苄基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(17.23g、47mmol)、丙烯酸(3.8mL、55mmol)、三乙胺(23mL、165mmol)、DCC(11.35g、55mmol)、二氯甲烷(600mL)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-氯代苄基-L-组氨酸甲酯(9.21g、56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.83(dd，J＝9.0，15.6，1H)，2.90(dd，J＝5.5，15.6Hz，1H)，3.60(s，3H)，4.46-4.72(m，1H)，5.18and5.22(ABq，J＝16.3Hz，2H)，5.63(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.19(dd，J＝2.0，17.1Hz，1H)，6.25(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.70(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.62(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例69.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-甲基苄基-L-组氨酸甲酯的制造。
由N(π)-4-甲基苄基-L-组氨酸甲酯二盐酸盐(17.0g、49mmol)、丙烯酸(3.8mL、55mmol)、三乙胺(23mL、165mmol)、DCC(11.35g、55mmol)、二氯甲烷(600mL)，以N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸甲酯同样，以油状物的形式获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-甲基苄基-L-组氨酸甲酯(7.48g、47％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.27(s，3H)，2.83(dd，J＝8.7，15.6Hz，1H)，2.90(dd，J＝5.5，15.6Hz，1H)，3.60(s，3H)，4.47-4.53(m，1H)，5.10and5.14(ABq，J＝15.9Hz，2H)，5.63(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.10(dd，J＝2.0，17.1Hz，1H)，6.26(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，2H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，7.56(s，1H)，8.61(d，J＝7.7Hz，1H).
实施例70.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸[化合物27]的制造。
在甲醇(120mL)中溶解N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸甲酯(4.39g、14mmol)，在室温下加入1mol/L氢氧化钠水溶液(17mL、17mmol的NaOH)。搅拌30分钟后，在减压下蒸馏除去溶剂，在水中溶解残渣，加入聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(6.0g、相当于18mmol对甲苯磺酸)。在确认pH为7后，过滤除去珠粒，用0.45μm的膜过滤器过滤滤液。在减压下蒸馏除去滤液，析出晶体。干燥结晶后，加入醚过滤，在五氧化磷上，在减压下，室温下干燥48小时，获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸(3.28g、78％)。
Mp.192-194℃.[α]D 20＝+26.1°(c1，0.1mol/LNaOH).1H-NMR(0.1mol/LNaOD)δ：2.76(dd，J＝8.3，15.7Hz，1H)，2.91(dd，J＝4.8，15.7Hz，1H)，4.22-4.27(m，1H)，5.03and5.06(ABq，J＝16.1Hz，2H)，5.59(dd，J＝1.2，10.1Hz，1H)，5.98(dd，J＝1.2，17.2Hz，1H)，6.06(dd，J＝10.1，17.2Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.18-7.27(m，3H)，7.53(s，1H).
实施例71.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-氯代苄基-L-组氨酸[化合物28]的制造。
由N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-氯代苄基-L-组氨酸甲酯(9.04g、26mmol)、1mol/L氢氧化钠水溶液(40mL、40mmol的NaOH)、甲醇(260mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(18.0g、相当于43mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸同样获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-氯代苄基-L-组氨酸(6.18g、71％)。
Mp.120℃(decomp.).[α]D 20＝+25.0°(c1，DMF).1H-NMR((DMSO-d6)δ：2.78(dd，J＝8.1，15.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝4.8，15.5Hz，1H)，4.36-4.40(m，1H)，5.15and5.22(ABq，J＝16.2Hz，2H)，5.57(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.07(dd，J＝2.0，17.0Hz，1H)，6.32(dd，J＝10.2，17.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(s，1H)，8.24(d，J＝7.9Hz，1H).
实施例72.
N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-甲基苄基-L-组氨酸[化合物29]的制造。
由N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-甲基苄基-L-组氨酸甲酯(7.20g、22mmol)、1mol/L氢氧化钠水溶液(30mL、30mmol的NaOH)、甲醇(250mL)、聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(14.0g、相当于33mmol对甲苯磺酸)，与N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸同样获得N(α)-丙烯酰基-N(π)-4-甲基苄基-L-组氨酸(3.91g、57％)。
Mp.117-119℃.[α]D 20＝+19.3°(c1，DMF).1H-NMR((DMSO-d6)δ：2.27(s，3H)，2.79(dd，J＝8.3，15.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝4.9，15.5Hz，1H)，4.17-4.43(m，1H)，5.08and5.14(ABq，J＝15.8Hz，2H)，5.88(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.07(dd，J＝2.0，17.0Hz，1H)，6.30(dd，J＝10.2，17.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，2H)，7.14(d，J＝7.9Hz，2H)，7.61(s，1H)，8.29(d，J＝7.9Hz，1H).
实施例73.
N(α)-甲基丙烯基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯的制造。
在二氯甲烷(500mL)中溶解N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯三盐酸盐(10.55g、36mmol)、三乙胺(22mL、156mmol)和甲基丙烯酸(3.4mL、40mmol)，在室温下滴入DC C(8.25g、40mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室温下搅拌48小时后，过滤除去不溶物，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂。在填充了正相色谱用硅胶BW-127ZH的柱中展开残渣油状物，通过(氯仿∶甲醇＝19∶1)溶出，以晶体形式获得N(α)-甲基丙烯基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(1.53g、17％)。
Mp.74-76℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.82(s，3H)，3.03(dd，J＝9.6，15.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.63(s，3H)，4.49-4.55(m，1H)，5.38(s，1H)，5.66(s，1H)，6.63(s，1H)，7.48(s，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例74.
N(α)-甲基丙烯基-N(π)-甲基-L-组氨酸[化合物30]的制造。
在甲醇(70mL)中溶解N(α)-甲基丙烯基-N(π)-甲基-L-组氨酸甲酯(1.40g、5.6mmol)，在室温下加入1mol/L氢氧化钠水溶液(7.0mL、7.0mmol的NaOH)。在室温下搅拌30分钟后，在减压下蒸馏除去溶剂。在水(50mL)中溶解残渣，加入聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠粒(2.5g、相当于7.5mmol对甲苯磺酸)。在确认pH为7后，过滤除去珠粒，用0.45μm的膜过滤器过滤滤液。将滤液冻干，以吸湿性无定形固体的形式获得N(α)-甲基丙烯基-N(π)-甲基-L-组氨酸(1.26g、95％)。
[α]D 20＝+12.3°(c1，0.1mol/LNaOH).1HNMR(0.1mol/LNaOD)δ：1.74(s，3H)，2.90(dd，J＝8.9，15.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝4.9，15.5Hz，1H)，3.49(s，3H)，4.37(dd，J＝4.9，8.9Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.49(s，1H)，6.63(s，1H)，7.41(s，1H).
实施例75.镇痛效果试验(1)
在镇痛效果试验中，使用SART应激负荷小鼠这样呈现出慢性痛觉过敏状态的病态模型动物。SART(温度节奏的特定改变，Specific Alternation of Rhythm in Temperature)应激，即反复寒冷应激的负荷根据喜多等的方法(日药理志、71卷、195-210页、1975年)进行。使用饲养用恒温槽，ddY类雄性小鼠的饲养环境温度在上午10点～下午5点，每1小时交互变化为4℃和24℃，接着，在下午5点～第二天上午10点之间，维持在4℃，水和饲料自由摄取，饲养5天，经受反复寒冷应激后，用于实验。在试验物质给药前和给药30分钟后，通过Randall-Selitto改变法(尾压法：日药理志、72卷、573-584页、1976年)测定痛觉阈值。即，使用用于小鼠尾根部改变压力的Randall-Selitto式镇痛效果测定装置，在由小鼠尾根部向尖端1.5cm的部位，以16g/秒的速度施加压力刺激，测定显示逃避或啼鸣反应的加压重量(g)，作为痛觉阈值。在正常对照组中，是125～135g左右的痛觉阈值，在经受了SART应激的SART对照组中，在80～85g左右的加压重量(痛觉阈值)下显示出疼痛反应，经受了SART应激的小鼠显示出痛觉过敏。计算出用SART对照组的痛觉阈值除以试验物质给药组的痛觉阈值获得的值(镇痛系数)，证实试验物质的镇痛效果。即，在试验物质中完全没有效果的情况下，值为1.0，伴随着效果增强，为1.1、1.2、1.3，镇痛系数的值增加。两组间的显著性差异通过统计处理痛觉阈值来求出，镇痛系数以痛觉阈值的平均值计算出。
作为实验动物，使用4周龄的ddY雄性类小鼠(1组10只)，以本发明化合物作为试验物质，以每1只小鼠25ng或50ng的给药量，给药到侧脑室内，测定其镇痛效力。在表1中示出上述试验结果的一例(镇痛系数的平均值)。对本发明化合物进行使用显示出慢性痛觉过敏的病态模型动物即经受了SART应激的小鼠的镇痛效果试验，结果显示出优异的镇痛效果。另外，在痛觉阈值的显著性差异检测中，使用Dunnett的多重比较测定，表中的试验物质的结果在所有情况下，与经受了SART应激小鼠对照组相比，均确认P＜0.05的显著性差异。
表1
  试验物质   给药量(ng)   镇痛系数
  化合物1   25   1.33
  化合物3   25   1.23
  化合物6   25   1.17
  化合物7   25   1.31
  化合物10   25   1.14
  化合物2   50   1.18
  化合物13   50   1.31
此外，在本发明化合物1以腹腔内给药(100μg/kg)时，相对于SART对照组的痛觉阈值79.0g，在试验物质给药组中为97.8g(镇痛系数1.24)，证实存在显著的痛觉过敏改善作用。此外，在经口给药的情况下，经口给药30分钟后，作为峰值的3和10mg/kg下，显示出显著的镇痛作用，由作用峰值时的改善率求出的ED50值为2.7mg/kg。相反，以鹅肌肽、肌肽为试验物质，通过上述的侧脑室内给药进行镇痛试验，看不到显著的镇痛作用。
实施例76.镇痛效果试验(2)
使用神经病理性疼痛模型的Chung模型大鼠，进行镇痛效果试验，作为实验动物，使用9周龄的Wistar系雄性大鼠，根据Kim和Chung的方法(Pain、50卷、355-363页、1992年)制备模型大鼠。即，在戊巴比妥(40mg/kg，腹腔内给药)麻醉下，露出大鼠L5脊髓神经，用5-0根丝线牢固扎紧L5后根神经节末梢侧。在底部是金属丝网的透明丙烯酸酯笼中放入动物，使用von Frey细丝(North Coast Medical Inc.制造)，根据Chaplan等(J.Neurosci.Method、53卷、55-63页、1994年)和Lee等(J.Neurophysiol.、81卷、2226-2233页、1999年)的方法，通过up-down法，计算出50％反应的阈值，进行痛敏测定。50％反应的阈值在脊髓神经损伤前测定2次，阈值在基准外的动物从脊髓神经损伤手术中排除在外。在脊髓神经损伤14、17、28天后，测定50％反应的阈值，与显示出稳定的阈值降低的同时，在28天后，在试验中使用显示出1g以上、不足4g阈值的大鼠用于试验。这些试验动物以神经损伤28天后的50％反应阈值为指标，按照1组7只，各组的平均值基本均匀的构成组。
以本发明化合物的化合物1作为试验物质，进行单次腹腔内(100μg/kg)给药，此外，在神经损伤对照组中，同样给药0.5％CMC-Na/生理盐水，在试验物质给药30分钟后，进行痛敏测定，计算出50％反应的阈值。另外，显著性差异的测定在神经损伤前后的比较中使用对应的t检测，在神经损伤对照组与试验物质给药组的多组间比较使用Dunnett的多重检测比较，在所有的情况下，均具有P＜0.05的显著性差异。
进行上述镇痛效果试验，L5脊髓神经损伤前正常时的50％反应阈值平均值为15.00g(n＝42)，在神经损伤后28天后，降低至2.46g(n＝42、组编成前)，证实在脊髓神经损伤前后呈现出明显的机械刺激性痛敏(Allodynia)。然后使用本发明化合物的Chung模型大鼠进行镇痛效果试验，结果，对于神经损伤对照组，50％反应阈值平均值在溶剂给药前显示为2.48g(n＝7、编成组后)，溶剂给药30分钟后显示为2.70g，在给药前后没有发现大的变化。相反，试验物质给药组的50％反应阈值为9.60g，与神经损伤对照组相比，发现显著的阈值上升，证实本发明化合物强的抗痛敏作用，即，对神经病理性疼痛的优异的镇痛作用。此外，在经口给药的情况下，对于Chung模型大鼠的机械刺激性痛敏，本发明化合物1在将经口给药30分钟后作为峰值，在10mg/kg下，显示出显著的抗痛敏作用，由作用峰值时的改善率求出的ED50值为2.4mg/kg。
实施例77.镇痛效果试验(3)
与上述镇痛效果试验(2)同样，以本发明化合物的化合物2、6、7、27和30作为试验物质，进行单次腹腔内(400μg/kg)给药，此外，在神经损伤对照组中，同样给药0.5％CMC-Na/生理盐水，在试验物质给药30分钟后，进行痛敏测定，计算出50％反应的阈值。在表2中示出试验结果的一个例子。本发明化合物使用神经病理性疼痛模型Chung模型大鼠进行镇痛效果试验，结果显示出显著的优异镇痛效果。
表2
*：P＜0.05(Dunnett多重比较检测)
实施例78.镇痛效果试验(4)
对小鼠经口给药本发明化合物，通过醋酸扭体法进行镇痛效果试验。作为实验动物，在预备饲养4周的雄性ddY类小鼠后，使用1组10只。以本发明化合物为试验物质，进行单次经口(10mg/kg、100mg/kg)给药，此外，在对照组中同样给药蒸馏水(注射用水)，在试验物质给药25分钟后，将0.7％乙酸/生理盐水以10mL/kg在腹腔内给药，测定5分钟后～10分钟之间的扭体数，通过下式计算出各个个体的抑制率。
抑制率(％)＝(对照组的平均扭体次数-各个个体的扭体次数)÷对照组的平均扭体次数×100
在表3中示出上述试验结果的一个例子。对本发明化合物进行根据醋酸扭体法的镇痛效果试验，结果显示出优异的镇痛效果。
表3
Figure S2007800033944D00571
除了上述醋酸扭体法以外，对于大鼠福尔马林疼痛试验第二相中的疼痛反应，化合物1在100mg/kg的经口给药下显示出显著的镇痛作用，对于将单碘代乙酸在大鼠关节内给药诱发的变形性关节炎模型中的痛觉过敏，通过化合物1的1mg/kg经口给药，也证实显著的镇痛效果。
实施例79.小鼠单次给药毒性试验
对于本发明化合物，对于通过使用小鼠的腹腔内给药，进行单次给药毒性试验。4周的雄性ddY系小鼠，按照各组平均体重基本均匀，以1组5只的形式编成组，以本发明化合物的化合物1作为试验物质，以250mg/kg、500mg/kg和1000mg/kg的用量在腹腔内给药。
在该毒性试验中，在所有的给药量下，在给药之后～14天后的观察期间内，没有发现任何异常，证实也没有死亡例。此外，在14天的观察期结束后，通过剖检，对全身器官和组织进行肉眼观察，获得与对照组(生理盐水给药组)同样的观察结果，证实没有任何异常。此外，体重的变化与对照组相比，也证实没有显著性差异。通过这些结果，显示出本发明化合物对通过小鼠腹腔内给药，在毒性上没有任何影响，证实是极低毒性的化合物。
产业上的可利用性
如上述各种镇痛效果试验所示，本发明组氨酸衍生物对于急性或慢性疼痛和神经病理性疼痛的病态模型动物均显示出优异的镇痛作用，且是极低毒性的化合物。因此，本发明化合物作为用于治疗各种急性或慢性疼痛疾病、非甾族性消炎镇痛药(NSAIDs)等通常的镇痛药难以起效的反射性交感神经性营养不良、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经疾病等神经病理性疼痛疾病的药物是非常有用的。

Claims (14)

1.一种下述通式(I)表示的组氨酸衍生物及其药学上可接受的盐和水合物，
Figure FSB00000345764500011
式中，R1表示碳原子数为1～6的烷基或者任选被碳原子数为1～4的烷基或卤素取代的苄基，R2表示氢或碳原子数为1～4的烷基，R3和R4各自相同或不相同，表示氢、碳原子数为1～4的烷基或者任选被碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基和氰基中的任意一种或两种基团取代的苯基，R5表示氢或碳原子数为1～4的烷基。
2.根据权利要求1所述的组氨酸衍生物及其药学上可接受的盐和水合物，其中，R1是碳原子数为1～6的烷基。
3.根据权利要求2所述的组氨酸衍生物及其药学上可接受的盐和水合物，其中，R3是氢。
4.根据权利要求3所述的组氨酸衍生物及其药学上可接受的盐和水合物，其中，R4是氢。
5.根据权利要求3所述的组氨酸衍生物及其药学上可接受的盐和水合物，其中，R4是碳原子数为1～4的烷基。
6.根据权利要求3所述的组氨酸衍生物及其药学上可接受的盐和水合物，其中，R4是苯基。
7.根据权利要求4～6任一项所述的组氨酸衍生物及其药 学上可接受的盐和水合物，其中，R2是氢。
8.根据权利要求4～6任一项所述的组氨酸衍生物及其药学上可接受的盐和水合物，其中，R2是碳原子数为1～4的烷基。
9.根据权利要求1所述的组氨酸衍生物及其药学上可接受的盐和水合物，其中，R1是苄基，R2、R3和R4是氢。
10.N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸、N(α)-丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸、N(α)-巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸、N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸、N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸、N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸、N(α)-丙烯酰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸、N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸或N(α)-甲基丙烯基-N(π)-甲基-L-组氨酸、或其药学上可接受的盐、碳原子数为1～4的烷基酯或水合物。
11.N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸或其药学上可接受的盐、碳原子数为1～4的烷基酯或水合物。
12.下述通式(I)表示的组氨酸衍生物或其药学上可接受的盐或水合物在镇痛药制造中的用途，
式中，R1表示氢、碳原子数为1～6的烷基或者任选被碳原子数为1～4的烷基或卤素取代的苄基，R2表示氢或碳原子数为1～4的烷基，R3和R4各自相同或不相同，表示氢、碳原子数为1～4的烷基或者任选被碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基和氰基中的任意一种或两种基团取代的苯基，R5表示氢或碳原子数为1～4的烷基。
13.N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸、N(α)-丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸、N(α)-巴豆酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸、N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸、N(α)-2-甲基-2-丁烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸、N(α)-3-苯基丙烯酰基-N(π)-乙基-L-组氨酸、N(α)-丙烯酰基-N(π)-异丙基-L-组氨酸、N(α)-丙烯酰基-N(π)-苄基-L-组氨酸或N(α)-甲基丙烯基-N(π)-甲基-L-组氨酸、或其药学上可接受的盐、碳原子数为1～4的烷基酯或水合物在镇痛药制造中的用途。
14.N(α)-丙烯酰基-N(π)-甲基-L-组氨酸或其药学上可接受的盐、碳原子数为1～4的烷基酯或水合物在镇痛药制造中的用途。 
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