TWI424843B - 新穎組胺酸衍生物 - Google Patents

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TWI424843B
TWI424843B TW097127584A TW97127584A TWI424843B TW I424843 B TWI424843 B TW I424843B TW 097127584 A TW097127584 A TW 097127584A TW 97127584 A TW97127584 A TW 97127584A TW I424843 B TWI424843 B TW I424843B
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Yoshitaka Nakazawa
Kenji Mitsuda
Tomohiro Ookubo
Teppei Seguchi
Hiroyoshi Nanba
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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Description

新穎組胺酸衍生物
本發明係有關新穎組胺酸衍生物及其藥學上容許之鹽及水合物，以及含有該化合物做為有效成分之醫藥。
哺乳類、鳥類、爬蟲類、兩生類等之肌肉中，有很多在組胺酸或甲基組胺酸結合有β－丙胺酸之甲肌肽(anserine)(N－β－丙胺醯基－1－甲基－L－組胺酸)及肌肽(carnosine)(β－丙胺醯基－L－組胺酸)等組胺酸衍生物存在，此等被報告具有各種藥理作用。例如甲肌肽被揭示具有免疫調節作用(參照專利文獻1)、抗精神壓力作用(參照專利文獻2)，另外，據報告甲肌肽及肌肽具有抑制血壓上升效果(參照專利文獻3)、促進鐵吸收作用(參照專利文獻4)、提升學習能力作用(參照專利文獻5)、促進鋅吸收作用(參照專利文獻6)及抗氧化、防止老化、抗癌作用(參照專利文獻7)等，然而，就鎮痛作用迄今尚無報告。
專利文獻1：日本特公平6－41411號公報專利文獻2：日本特開平9－20600號公報專利文獻3：日本特許第2939301號公報專利文獻4：日本特開平7－97323號公報專利文獻5：日本特開平9－20661號公報專利文獻6：國際公開WO01/091762號公報專利文獻7：日本特開2003－267992號公報
本發明之目的係提供做為醫藥，特別是做為優異之鎮痛藥而有用之新穎化合物。
本發明研究者等針對各種對於疼痛顯示效果之化合物銳意研究，結果發現下列通式(I)之R5 為氫原子之化合物(下文中，記載為「羧酸體」)之組胺酸衍生物，對於急性或慢性疼痛或神經因性疼痛(neuropathic pain)之病態模型動物顯示優異之鎮痛作用。然而，這種「羧酸體」在經口投予動物時之血中移行性不良，因此，再進一步研究，結果發現下列通式(I)所示之本發明化合物相較於「羧酸體」，在經口投予時之血中移行性為較優異。又，本發明化合物在生物體內藉由酯酶作用而快速代謝成為其羧酸體，在血中以做為羧酸體而被檢測出來。如此，由於下列通式(I)所示之新穎組胺酸衍生物是做為羧酸體之藥物前體(prodrug)而在經口投予時顯示優異之血中移行性者，所以做為急性或慢性疼痛或神經因性疼痛之病患之治療用鎮痛藥等醫藥極為有用。
本發明之組胺酸衍生物係對急性或慢性疼痛或神經因性疼痛之病態模型動物顯示優異之鎮痛作用之新穎化合物，由於本發明化合物相較於其羧酸體在經口投予時之血中移行性為較高，在血中以低毒性羧酸體而存在。所以，本發明化合物做為急性或慢性疼痛或神經因性疼痛之病患 的治療用鎮痛藥等醫藥品極為有用。
 [實施發明之最佳型態]
本發明係有關下列通式(I)所示之組胺酸衍生物及其藥學上容許之鹽及水合物，以及含有該化合物做為有效成分之鎮痛藥等醫藥。
[式中，R1 表示氫原子、碳數為1至6之烷基、或可經碳數為1至4之烷基或鹵素所取代之苯甲基；R2 表示氫原子或碳數為1至4之烷基；R3 及R4 分別為相同或不同，表示氫原子或碳數為1至4之烷基，或可經碳數為1至6之烷基、碳數為1至6之烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基及氰基之任意1種或2種之基所取代之苯基；R5 表示碳數為1至8之烷基、羧基－碳數為1至4之烷基、碳數為1至4之烷氧基－羰基－碳數為1至4之烷基、1－(環己氧基羰基氧基)乙基，或可經碳數為1至6之烷基、碳數為1至4之烷氧基或鹵素所取代之1或2個苯基－碳數為1至4之烷基]。
上述通式(I)之取代基中，碳數為1至6之烷基較佳係 指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、異己基等直鏈狀或分支狀烷基。碳數為1至4之烷基較佳係指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等直鏈狀或分支狀烷基。碳數為1至6之烷氧基較佳係指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等直鏈狀或分支狀烷氧基，碳數為1至4之烷氧基較佳係指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等直鏈狀或分支狀烷氧基。鹵素係指氟、氯、溴、碘等。
R5 之苯基烷基係可經烷基、烷氧基或鹵素所取代，該取代基係取代於苯基烷基之苯基部分。
本發明化合物中，較佳之化合物如下：Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯[化合物1]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸乙酯[化合物2]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯[化合物3]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸異戊酯[化合物4]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯3,3－二甲基丁酯[化合物5]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸丁酯[化合物6]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸辛酯[化合物7]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯甲酯[化合物8]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯甲酯[化合物9]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯甲酯[化合物10] Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯甲酯[化合物11]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯[化合物12]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲氧基苯乙酯[化合物13]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯乙酯[化合物14]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯乙酯[化合物15]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯乙酯[化合物16]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸1－(環己氧基羰基氧基)乙酯[化合物17]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸乙氧基羰基甲酯[化合物18]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸羧基甲酯[化合物19]Nα －3－苯基丙烯醯基－Nπ －乙基－L－組胺酸苯乙酯[化合物20]Nα －丙烯醯基－Nπ －苯甲基－L－組胺酸苯乙酯[化合物21]Nα －惕各醯基(tigloyl)－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯[化合物22]Nα －巴豆醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯[化合物23]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸二苯基甲酯[化合物24]Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸－1,1－二甲基－2－苯乙酯[化合物25]鹽酸Nα －[3－(2－羥苯基)丙烯醯基]－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯[化合物26]
本發明化合物之一般製法如下。上述通式(I)所示之本發明化合物係在咪唑環之π－氮原子上具有烷基或氫原子之組胺酸衍生物，可依照下述方法製造之。另外，也有下列以外方法製成之化合物，該等係參考後述實施例而製造之。又，以下所示為本發明化合物之L體－組胺酸衍生物之製造方法，但是立體異構物之D體也可藉相同方法合成之。
<製造方法1>
流程圖1中之L係表示羥基或鹵素，該鹵素以溴、氯及碘為較佳。
當L為羥基時，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(II)及醇(III)之當量至過量，在對於反應為不活性之溶劑中，觸媒量之N,N－二甲基－4－胺基吡啶(DMAP)之存在下，與水溶性碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)等縮合劑一起在室溫下一般反應1小時至3日而進行。該溶劑可使用例如二氯甲烷等鹵化烴系溶劑、四氫呋喃(THF)等醚系溶劑、二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基亞碸(DMSO)。
當L為鹵素時，使用化合物(II)及烷化劑(III)之當量至過量，在對於反應為不活性之溶劑中，鹼之存在下，於室溫中一般反應1小時至24日而進行。該溶劑可使用例如二 氯甲烷等鹵化烴系溶劑、THF等醚系溶劑、DMF或DMSO。該鹼可使用例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等無機鹼。
<製造方法2>
使用化合物(IV)與4 mol/L氯化氫－二烷溶液之過量，在對於反應為不活性之溶劑中，於室溫下一般反應1至4小時而進行。該溶劑可使用例如二氯甲烷等鹵化烴系溶劑。
<製造方法3>
使用化合物(V)及化合物(VI)之當量至過量，當X表示氯時，在水中或二氯甲烷中，在過量之鹼之存在下，於0℃至室溫下反應而得化合物(VII)。當X表示羥基時，在二氯甲烷中，過量之鹼之存在下，使用當量至過量之WSC． HCl或DCC，在室溫下反應而獲得化合物(VII)。該鹼可使用例如碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等無機鹼，或三乙胺、嗎啉等有機鹼。當Y結合有保護基時，可適宜地去除該保護基而得化合物(VII)。
上述通式(I)所示之化合物，當有其藥學上容許之鹽存在時，包括該各種鹽，可舉例如：與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、過氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、乙酸、鹵化乙酸、丙酸、乙醇酸(glycolic acid)、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、丙二酸、富馬酸、鄰胺苯甲酸(anthranilic acid)、苯甲酸、肉桂酸、對－甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸(sulfanilic acid)等酸之加成鹽；或與鈉、鉀等鹼金屬，鈣、鎂等鹼土金屬或鋁等金屬之鹽；或與銨、有機胺等鹼類之鹽等。該等鹽可按照周知方法由遊離之各化合物而製成，或可互換。又，當以順－反式異構物、光學異構物、構像異構物(conformer)等立體異構物或水合物等溶劑化物或金屬錯合物之狀態而存在時，本發明亦包括其任意立體異構物、溶劑化物及錯合物。
本發明化合物可與適當之醫藥用載劑或稀釋劑組合而製成醫藥。該醫藥可藉任意一般方法而進行製劑，可製成例如錠劑、膠囊劑、粉末劑、液劑等經口投予劑，或皮下、肌肉內、直腸內，鼻腔內投予用之非經口投予劑。配方中，本發明化合物可以其藥學上容許之鹽之形態而使用，可單獨或適當組合而使用，另外，也可與其他醫藥活性成分製成調配劑。
本發明化合物之較佳投予量，隨投予對象、劑型、投子方法、投予期間等而異，若欲獲得所期待之效果，一般就成人而言，可將本發明化合物0.5至1000mg一日分為1至數次經口投予，當非經口投予(例如注射劑)時，1日投予量係以上述各投予量之3至10分之一之用量水準為較佳。
實施例
熔點係利用大和MP－21型熔點測定儀測定，而不加以校正。核磁共振譜(1 H－NMR)係使用Bruker ARX－500型核磁共振儀測定，並使用TMS(δ＝0)做為內部標準物質。旋光度以JASCO DP－140型旋光計測定之。矽膠管柱層析係使用胺丙基結合型層析用矽膠DM1020及一般型正相層析用矽膠BW－127ZH(皆為富士西利西雅化學公司製品)而進行。薄層層析係使用矽膠F254(默克公司製品，No.5715)，並以紫外燈及5%磷鉬酸－乙醇顯色試劑檢測之。試劑、溶劑係直接使用市販品。
實施例1
Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽之製造
在Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯(17.2g，61.0mmol)之二氯甲烷(350ml)溶液中，於室溫下滴加4mol/l氯化氫二烷溶液(152ml，610mmol氯化氫)。攪拌混合4小時後，減壓下蒸餾去除溶劑，加入二乙醚於所得油狀殘渣物中，而得結晶狀之標題化合物(15.5g，99%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.36－3.38(m,2H),3.77(s,3H),3.85(s,3H),4.41－4.43(m,1H),7.59(s,1H),9.04(s,2H),9.14(s,1H).
實施例2
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯[化合物1]之製造
在Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽(2.0g，7.8mmol)之水(25ml)溶液中，在0℃下加入碳酸氫鉀(3.1g，31.2mmol)，直接攪拌混合15分鐘。繼之，在0℃下加入丙烯醯氯(1.1ml，13.7mmol)，直接攪拌混合1小時。減壓下蒸餾去除溶劑，加入二氯甲烷於所得殘渣中，去除不溶性物。在少量之矽膠之存在下，以無水硫酸鈉將濾液乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得油狀之標題化合物(1.2g，66%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.96(dd,J＝8.8,15.5 Hz,1H),3.05(dd,J＝5.4,15.5 Hz,1H),3.53(s,3H),3.63(s,3H),4.58－4.63(m,1H),5.63(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.10(dd,J＝2.0,17.1 Hz,1H),6.28(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.63(s,1H),7.49(s,1H),8.60(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例3
Nπ －甲基－L－組胺酸乙酯2鹽酸鹽之製造
由Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸乙酯(4.0g，13.5mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(33.6ml，135mmol氫化氫)以及二氯甲烷(80ml)，按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽所示相同之方法，製得結晶狀之標題化合物(3.6g，99%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.21(t,J＝7.2 Hz,3H),3.34－3.36(m,2H),3.85(s,3H),4.21(q,J＝7.2 Hz,2H),3.39－4.41(m,1H),7.59(s,1H),8.96(s,2H),9.13(s,1H).
實施例4
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸乙酯[化合物2]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸乙酯2鹽酸鹽(3.6g，13.3mmol)、碳酸氫鉀(5.3g，53.2mmol)、丙烯醯氯(1.9ml，23.3mmol)及水(60ml)製得油狀之標題化合物(2.2g，67%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.14(t,J＝7.0 Hz,3H),2.96(dd,J＝8.5,15.4 Hz,1H),3.03(dd,J＝5.9,15.4 Hz,1H),3.54(s,3H),4.08(q,J＝7.0 Hz,2H),4.57－4.60(m,1H),5.63(dd,J＝1.9,10.2 Hz,1H),6.10(dd,J＝1.9,17.1 Hz,1H),6.29(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.64(s,1H),7.49(s,1H),8.60(d,J＝7.7 Hz,1H).
實施例5
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯之製造
在Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(3.0g，11.1mmol)及新戊二醇(1.1g，12.3mmol)之二氯甲烷(70ml)懸濁液中，在0℃下加入WSC．HCl(2.3g，12.3mmol)以及DMAP(0.12g，1.0mmol)。在室溫下攪拌混合20小時後，水洗反應混合物，並以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝50：1)精製，而得油狀之標題化合物(3.1g，83%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.89(s,9H),1.36(s,9H),2.89－2.92(m,1H),2.95－2.98(m,1H),3.54(s,3H),3.74(s,2H),4.20－4.21(m,1H),6.65(s,1H),7.35(d,J＝7.9 Hz,1H),7.48(s,1H).
實施例6
Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯(3.1g，9.2mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(23ml，91.9mmol氯化氫)及二氯甲烷(70ml)，製得非晶質固體之標題化合物(2.5g，87%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.90(s,9H),3.37(dd,J＝6.8,15.8 Hz,1H),3.39(dd,J＝7.4,15.8 Hz,1H),3.57(s,3H),3.83－3.89(m,2H),4.47－4.49(m,1H),7.62(s,1H),9.08(s,2H),9.18(s,1H).
實施例7
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯[化合物3]之製造
按照與Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯2鹽酸鹽(2.5g，8.0mmol)、碳酸氫鉀(3.2g，32.2mmol)、丙烯醯氯(1.2ml，14.1mmol)及水(30ml)，製得油狀之標題化合物(1.1g，45%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.86(s,9H),2.98(dd,J＝8.9,15.5Hz,1H),3.06(dd,J＝5.6,15.5 Hz,1H),3.54(s,3H),3.70－3.77(m,2H),4.59－4.63(m,1H),5.62(dd,J＝1.4,10.2 HZ,1H),6.10(dd,J＝1.4,17.0 Hz,1H),6.28(dd,J＝10.2,17.0 Hz,1H),6.64(s,1H),7.49(s,1H),8.59(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例8
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸異戊酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(3.0g，11.1mmol)、異戊醇(1.1g，12.0mmol)、WSC．HCl(2.3g，12.3mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)及二氯甲 烷(42ml)，製得油狀之標題化合物(3.0g，80%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.87(d,J＝5.7 Hz,6H),1.36(s,9H),1.41－1.45(m,2H),1.60－1.65(m,1H),2.86－2.89(m,1H),2.94－2.98(m,1H),3.53(s,3H),4.06(t,J＝6.6 Hz,2H),4.15－4.19(m,1H),6.64(s,1H),7.33(d,J＝7.9 Hz,1H),7.48(s,1H).
實施例9
Nπ －甲基－L－組胺酸異戊酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸異戊酯(2.8g，8.2mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(21ml，82.0mmol氯化氫)及二氯甲烷(50ml)，製得結晶狀之標題化合物(2.2g，8.3%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.87(d,J＝5.7 Hz,6H),1.46－1.50(m,2H),1.58－1.64(m,1H),3.31－3.37(m,2H),3.71(s,3H),4.19(t,J＝6.7 Hz,2H),4.39－4.42(m,1H),7.59(s,1H),9.14(s,1H).
實施例10
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸異戊酯[化合物4]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸異戊酯2鹽酸鹽(2.8g，8.2mmol)、碳酸氫鉀(2.6g，25.6mmol)、丙烯醯氯(0.9ml，11.2mmol)及水(30ml)，製得油狀之標題化合物(0.23g，12%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.84－0.86(m,6H),1.40－1.44(m,2H),1.56－1.62(m,1H),2.96(dd,J＝8.6,15.4 Hz,1H),3.03(dd,J＝5.9,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),4.05－4.08(m,2H),4.54－4.59(m,1H),5.63(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.09(dd, J＝2.0,17.1 Hz,1H),6.28(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.63(s,1H),7.49(s,1H),8.59(d,J＝7.7 Hz,1H).
實施例11
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸3,3－二甲基丁酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(3.0g，11.1mmol)、3,3－二甲基丁醇(1.3g，12.3mmol)、WSC．HCl(2.3g，12.3mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)及二氯甲烷(70ml)，製得標題化合物(2.0g，50%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.90(s,9H),1.35(s,9H),1.46(t,J＝7.2 Hz,2H),2.87(dd,J＝8.6,15.2 Hz,1H),2.96(dd,J＝5.5,15.2 Hz,1H),3.53(s,3H),4.07(t,J＝7.2 Hz,2H),4.14－4.18(m,1H),6.64(s,1H),7.31(d,J＝7.9 Hz,1H),7.48(s,1H).
實施例12
Nπ －甲基－L－組胺酸3,3－二甲基丁酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸3,3－二甲基丁酯(2.0g，5.7mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(14ml，56.6mmol氯化氫)及二氯甲烷(40ml)，製得非晶質固體之標題化合物(1.8g，95%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.91(s,9H),1.51(t,J＝6.8 Hz,2H),3.34－3.37(m,2H),3.85(s,3H),4.20(t,J＝6.8 Hz,2H),4.37－4.79(m,1H),7.60(s,1H),9.00(s,2H),9.15(s,1H).
實施例13
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸3,3－二甲基丁酯[化合物5]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸3,3－二甲基丁酯2鹽酸鹽(1.8g，5.4mmol)、碳酸氫鉀(2.2g，21.4mmol)、丙烯醯氯(0.8ml，9.4mmol)及水(20ml)，製得油狀之標題化合物(1.0g，61%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.89(s,9H),1.46(t,J＝7.3 Hz,2H),2.95(dd,J＝8.8,15.4 Hz,1H),3.03(dd,J＝5.8,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),4.07－4.10(m,2H),4.55－4.58(m,1H),5.62(dd,J＝1.9,10.2 Hz,1H),6.09(dd,J＝1.9,17.1 Hz,1H),6.27(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.33(s,1H),7.49(s,1H),8.58(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例14
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸丁酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(2.0g，7.4mmol)、正丁醇(0.8g，8.8mmol)、WSC．HCl(1.6g，8.8mmol)、DMAP(0.08g，0.72mmol)及二氯甲烷(28ml)，製得油狀之標題化合物(2.3g，89%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.87(t,J＝7.3 Hz,3H),1.28－1.34(m,2H),1.36(s,9H),1.48－1.53(m,2H),2.88(dd,J＝9.5,15.4 Hz,1H),2.96(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),4.03(t,J＝6.4 Hz,2H),4.16－4.18(m,1H),6.64(s,1H),7.32(d,J＝8.0 Hz,1H),7.48(s,1H).
實施例15
Nπ －甲基－L－組胺酸丁酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸丁酯(2.0g，6.1mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(15ml，60.5mmol氯化氫)及二氯甲烷(30ml)，製得標題化合物(1.1g，60%)之非晶質固體。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.89(t,J＝7.4 Hz,3H),1.29－1.33(m,2H),1.54－1.59(m,2H),3.34－3.36(m,2H),3.85(s,3H),3.97(s,2H),4.17(t,J＝6.5 Hz,2H),4.41－4.43(m,1H),7.59(s,1H),8.96(s,2H),9.13(s,1H).
實施例16
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸丁酯[化合物6]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸丁酯2鹽酸鹽(1.1g，3.6mmol)、碳酸氫鉀(1.4g，14.5mmol)、丙烯醯氯(0.5ml，6.3mmol)及水(20ml)，製得油狀之標題化合物(0.63g，62%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.86(t,J＝7.4 Hz,3H),1.26－1.30(m,2H),1.52－1.49(m,2H),2.97(dd,J＝8.5,15.4 Hz,1H),3.02(dd,J＝5.9,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),4.02－4.05(m,2H),4.56－4.58(m,1H),5.63(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.10(dd,J＝2.0,17.1 Hz,1H),6.28(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.63(s,1H),7.49(s,1H),8.59(d,J＝8.0 Hz,1H).
實施例17
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸辛酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸 新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(3.0g，11.1mmol)、正辛醇(1.9ml，12.3mmol)、WSC．HCl(2.3g，12.3mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)及二氯甲烷(70ml)，製得油狀之標題化合物(3.3g，77%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.86(t,J＝6.6 Hz,3H),1.25－1.31(m,10H),1.36(s,9H),1.50－1.51(m,2H),2.88(dd,J＝9.6,15.4 Hz,1H),2.96(dd,J＝5.3,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),4.01(t,J＝6.5 Hz,2H),4.14－4.19(m,1H),6.64(s,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(s,1H).
實施例18
Nπ －甲基－L－組胺酸辛酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸辛酯(3.3g，8.5mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(21ml，85.4mmol鹽酸)及二氯甲烷(60ml)，製得標題化合物(2.7g，89%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.85－0.86(m,3H),1.24－1.26(m,10H),1.56－1.57(m,2H),3.34－3.37(m,2H),3.85(s,3H),4.14－4.17(m,2H),4.40－4.42(m,1H),7.59(s,1H),9.00(s,2H),9.15(s,1H).
實施例19
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸辛酯[化合物7]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸辛酯2鹽酸鹽(2.6g，7.3mmol)、碳酸氫鉀(2.9g，29.4mmol)、丙烯醯氯(1.0ml，12.8mmol)及水(30ml)，製得油狀之標題化合物(0.4g，16%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.80(t,J＝6.5 Hz,3H),1.20－1.22(m,10H),1.50－1.52(m,2H),2.98(dd,J＝8.7,15.5 Hz,1H),3.10(dd,J＝5.8,15.5 Hz,1H),3.56(s,3H),4.03(t,J＝6.5 Hz,2H),4.64－4.67(m,1H),5.59(dd,J＝1.9,9.9 Hz,1H),6.10－6.23(m,2H),6.65(s,1H),7.45(s,1H).
實施例20
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯甲酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(1.0g，3.7mmol)、苯甲醇(0.4ml，4.4mmol)、WSC．HCl(0.8g，4.4mmol)、DMAP(0.04g，0.36mmol)及二氯甲烷(14ml)，製得標題化合物(1.3g，93%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.35(s,9H),2.93(dd,J＝9.7,15.3 Hz,1H),3.02(dd,J＝5.3,15.3 Hz,1H),3.52(s,3H),4.24－4.28(m,1H),5.11(dd,J＝12.7,18.7Hz,2H),6.66(s,1H),7.31－7.38(m,5H),7.41(d,J＝8.0 Hz,1H),7.48(s,1H).
實施例21
Nπ －甲基－L－組胺酸苯甲酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯甲酯(2.0g，5.4mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(14ml，54.3mmol氯化氫)及二氯甲烷(30ml)，製得標題化合物(1.8g，99%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.38－3.40(m,2H),3.81(s,3H),4.49－4.51(m,1H),5.25(s,2H),6.45－6.55(br,2H),7.36－7.41(m,5H),7.56(s,1H),9.08(s,2H),9.11(s,1H).
實施例22
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯甲酯[化合物8]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸苯甲酯2鹽酸鹽(1.8g，5.4mmol)、碳酸氫鉀(2.2g，21.7mmol)、丙烯醯氯(0.8ml，9.5mmol)及水(30ml)，製得油狀之標題化合物(0.8g，47%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.99(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.08(dd,J＝5.7,15.4 Hz,1H),3.51(s,3H),4.65－4.67(m,1H),5.08－5.16(m,2H),5.64(dd,J＝1.9,10.2 Hz,1H),6.11(dd,J＝1.9,17.1 Hz,1H),6.29(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.64(s,1H),7.31－7.38(m,5H),7.49(s,1H),8.66(d,J＝7.7 Hz,1H).
實施例23
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯甲酯之製造
按照與Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(4.0g，14.9mmol)、4－甲基苯甲醇(2.0g，16.5mmol)、WSC．HCl(3.2g，16.5mmol)、DMAP(0.16g，1.4mmol)及二氯甲烷(50ml)，製得標題化合物(5.0g，89%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.33(s,9H),2.28(s,3H),2.89(dd,J＝9.8,15.2 Hz,1H),2.98(dd,J＝5.2,15.2 Hz,1H),3.50(s,3H),4.20－4.24(m,1H),5.02－5.08(m,2H),6.64(s,1H),7.16(d,J＝7.9 Hz,2H),7.20(d,J＝7.9 Hz,2H),7.36(d,J＝8.0 Hz,1H),7.46(s,1H).
實施例24
Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯甲酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯甲酯(4.1g，11.0mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(28ml，110mmol氯化氫)及二氯甲烷(70ml)，製得標題化合物(3.8g，99%)之非晶質固體。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.32(s,3H),3.35－3.37(m,2H),3.80(s,3H),4.46－4.48(m,1H),5.20(s,2H),7.20(d,J＝7.8 Hz,2H),7.29(d,J＝7.8 Hz,2H),7.53(s,1H),9.02(s,2H),9.10(s,1H).
實施例25
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯甲酯[化合物9]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯甲酯2鹽酸鹽(3.8g，11.0mmol)、碳酸氫鉀(4.4g，44.0mmol)、丙烯醯氯(1.6ml，19.2mmol)及水(35ml)，製得油狀之標題化合物(0.88，23%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.30(s,3H),2.98(dd,J＝8.8,15.4 Hz,1H),3.06(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.51(s,3H),4.62－4.65(m,1H),5.03－5.10(m,2H),5.63(d,J＝10.1 Hz,1H),6.12(d,J＝17.1 Hz,1H),6.21(dd,J＝10.1,17.1 Hz,1H),6.62(s,1H),7.16－7.21(m,2H),7.48(s,1H),8.67(d,J＝7.7 Hz,1H).
實施例26
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯甲酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－ 組胺酸(3.0g，11.1mmol)、4－氯苯甲醇(1.7g，11.9mmol)、WSC．HCl(2.3g，11.9mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)及二氯甲烷(42ml)，製得標題化合物(3.7g，84%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.34(s,9H),2.92(dd,J＝9.7,15.3 Hz,1H),3.00(dd,J＝5.4,15.3 Hz,1H),3.52(s,3H),4.23－4.27(m,1H),5.07－5.14(m,2H),6.65(s,1H),7.35(d,J＝8.3 Hz,1H),7.40－7.43(m,2H),7.48(s,1H).
實施例27
Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯甲酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯甲酯(5.8g，14.8mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(37ml，148mmol氯化氫)及二氯甲烷(90ml)，製得標題化合物(5.4g，99%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.37－3.39(m,2H),3.82(s,3H),4.49－4.51(m,1H),5.24(s,2H),7.44－7.48(m,4H),7.58(s,1H),9.06(s,2H),9.11(s,1H).
實施例28
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯甲酯[化合物10]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯甲酯2鹽酸鹽(5.0g，13.6mmol)、碳酸氫鉀(5.4g，54.4mmol)、丙烯醯氯(1.9ml，23.9mmol)及水(70ml)，製得油狀之標題化合物(1.0g，21%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.99(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.07(dd,J＝5.8,15.4 Hz,1H),3.52(s,3H),4.63－4.65(m,1H),5.07－5.15(m,2H),5.64(dd,J＝1.7,10.2 Hz,1H),6.11(dd,J＝1.7,17.1 Hz,1H),6.28(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.63(s,1H),7.34(d,J＝8.3 Hz,2H),7.43(d,J＝8.3 Hz,2H),7.49(s,1H),8.66(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例29
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯甲酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(3.0g，11.1mmol)、4－第三丁基苯甲醇(2.1g，12.3mmol)、WSC．HCl(2.3g，12.3mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)及二氯甲烷(70ml)，製得油狀之標題化合物(4.3g，94%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.23(s,9H),1.34(s,9H),2.88－2.93(m,1H),2.98－3.01(m,1H),3.51(s,3H),4.22－4.23(m,1H),5.03－5.10(m,2H),6.65(s,1H),7.25(d,J＝8.0 Hz,2H),7.38(d,J＝8.0 Hz,2H),7.48(s,1H).
實施例30
Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯甲酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯甲酯(4.3g，10.4mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(26ml，104mmol氯化氫)及二氯甲烷(70ml)，製得標題化合物(3.1g，77%)之非晶質固體。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.28(s,9H),3.37－3.39(m,2H),4.47－4.49(m,1H),5.21(s,2H),7.33(d,J＝8.3 Hz,2H),7.41(d,J＝8.3 Hz,2H),7.57(s,1H),9.06(s,2H),9.12(s,1H).
實施例31
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯甲酯[化合物11]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯甲酯2鹽酸鹽(3.1g，8.0mmol)、碳酸氫鉀(3.2g，32.0mmol)、丙烯醯氯(1.1ml，13.9mmol)及水(40ml)，製得油狀之標題化合物(0.4g，15%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.27(s,9H),2.98－3.00(m,1H),3.05－3.08(m,1H),3.51(s,3H),4.63－4.65(m,1H),5.02－5.11(m,2H),5.64(dd,J＝1.8,10.2 Hz,1H),6.11(dd,J＝1.8,17.2 Hz,1H),6.28(dd,J＝10.2,17.2 Hz,1H),6.63(s,1H),7.24(d,J＝8.1 Hz,2H),7.38(d,J＝8.1 Hz,2H),7.49(s,1H),8.63(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例32
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯之製造
在Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(10.0g，37.1mmol)及苯乙醇(5.0g，40.8mmol)之二氯甲烷(150ml)懸濁液中，於0℃下加入WSC．HCl(7.8g，40.8mmol)及DMAP(0.40g，3.3mmol)。於室溫下攪拌混合20小時後，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層經水洗，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析 法(氯仿：甲醇＝25：1)精製，而得標題化合物(10.9g，78%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.35(s,9H)，2.83－2.88(m,4H),3.49(s,3H),4.15－4.18(m,1H),4.21－4.27(m,2H),6.61(s,1H),7.21－7.34(m,6H),7.48(s,1H).
實施例33
Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯2鹽酸鹽之製造
在Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯(5.0g，13.4mmol)之二氯甲烷(100ml)溶液中，於室溫下滴加4mol/l氯化氫二烷溶液(34ml，相當於氯化氫134mmol)。攪拌混合4小時之後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得油狀之標題化合物(4.7g，99%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.92(t,J＝6.9 Hz,2H),3.27－3.29(m,2H),3.80(s,3H),4.37－4.42(m,3H),7.22－7.33(m,5H),7.47(s,1H),8.95(br,3H),9.09(s,1H).
實施例34
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯[化合物12]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯2鹽酸鹽(2.5g，7.2mmol)、碳酸氫鉀(2.9g，28.9mmol)、丙烯醯氯(1.0ml，12.6mmol)及水(30ml)，製得標題化合物(1.0g，43%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.84－2.95(m,4H),3.49(s,3H),4.23－4.27(m,2H),4.55－4.57(m,1H),5.64(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.01(dd,J＝2.0,17.1 Hz,1H),6.27(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.58(s,1H),7.20－7.30(m,5H),7.48(s,1H),8.58(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例35
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲氧基苯乙酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(4.0g，14.9mmol)、4－甲氧基苯乙醇(2.5g，16.4mmol)、WSC．HCl(3.1g，16.4mmol)、DMAP(0.16g，1.3mmol)及二氯甲烷(90ml)，製得標題化合物(5.4g，90%)之非晶質固體。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.35(s,9H),2.77－2.80(m,2H),2.81－2.91(m,2H),3.51(s,3H),3.72(s,3H),4.15－4.22(m,3H),6.62(s,1H),6.85(d,J＝8.5 Hz,2H)7.16(d,J＝8.5 Hz,2H),7.33(d,J＝8.1 Hz,1H),7.49(s,1H).
實施例36
Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲氧基苯乙酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲氧基苯乙酯(5.2g，12.9mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(32ml，129mmol氯化氫)及二氯甲烷(100ml)，製得標題化合物(4.8g，99%)之非晶質固體。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.84－2.87(m,2H),3.29－3.31(m,2H),3.73(s,3H),3.81(s,3H),4.30－4.40(m,3H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.6 Hz,2H),7.49(s,1H),8.98(s,1H),9.12(s,1H).
實施例37
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲氧基苯乙酯[化合物 13]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲氧基苯乙酯2鹽酸鹽(4.6g，12.2mmol)、碳酸氫鉀(4.9g，48.8mmol)、丙烯醯氯(1.7ml，21.4mmol)及水(50ml)，製得油狀之標題化合物(1.0g，23%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.76－2.78(m,2H),2.89－2.95(m,2H),3.49(s,3H),3.70(s,3H),4.17－4.20(m,2H),4.54－4.55(m,1H),5.61－5.64(m,1H),6.07－6.11(m,1H),6.24－6.29(m,1H),6.57(s,1H),6.83(d,J＝8.6 Hz,2H),7.13(d,J＝8.6 Hz,2H),7.48(s,1H),8.57(d,J＝7.9 Hz,1H).
實施例38
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯乙酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(4.0g，14.9mmol)、4－甲基苯乙醇(2.3ml，16.4mmol)、WSC．HCl(3.1g，16.4mmol)、DMAP(0.16g，1.3mmol)及二氯甲烷(90ml)，製得標題化合物(4.3g，75%)之非晶質固體。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.35(s,9H),2.26(s,3H),2.78－2.87(m,4H),3.50(s,3H),4.16－4.23(m,3H),6.61(s,1H),7.09－7.13(m,4H),7.32(d,J＝8.1 Hz,1H),7.48(s,1H).
實施例39
Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯乙酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯乙酯(4.3g，11.1mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(28ml，111mmol鹽酸)及二氯甲烷(70ml)，製得標題化合物(3.9g，98%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.27(s,3H),2.87(t,J＝6.8 Hz,2H),3.27－3.32(m,2H),3.81(s,1H),4.32－4.40(m,3H),7.12－7.16(m,4H),7.48(s,1H),9.03(s,2H),9.14(s,1H).
實施例40
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯乙酯[化合物14]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸4－甲基苯乙酯2鹽酸鹽(3.9g，10.8mmol)、碳酸氫鉀(4.3g，43.2mmol)、丙烯醯氯(1.5ml，18.9mmol)及水(50ml)，製得油狀之標題化合物(0.3g，8%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.26(s,3H),2.80(t,J＝6.7 Hz,2H),2.89(dd,J＝8.8,15.5,1H),2.97(dd,J＝5.6,15.5 Hz,1H),3.50(s,3H),4.20－4.23(m,2H),4.53－4.56(m,1H),5.64(dd,J＝1.7,10.2,1H),6.10(dd,J＝1.7,17.1 Hz,1H),6.27(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.58(s,1H),7.08－7.12(m,4H),7.49(s,1H),8.58(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例41
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯乙酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸 新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(4.0g，14.9mmol)、4－氯苯乙醇(2.6ml，16.4mmol)、WSC·HCl(3.1g，16.4mmol)、DMAP(0.16g，1.3mmol)及二氯甲烷(90ml)，製得標題化合物(6.0g，99%)之非晶質固體。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.34(s,9H),2.79－2.89(m,4H),3.50(s,3H),4..10－4.26(m,3H),6.61(s,1H),7.28(d,J＝8.3 Hz,2H),7.32(d,J＝8.7 Hz,1H),7.34(d,J＝8.3 Hz,2H),7.48(s,1H).
實施例42
Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯乙酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯乙酯(5.8g，14.2mmol)，4mol/l氯化氫二烷溶液(36ml，142mmol氯化氫)及二氯甲烷(100ml)，製得標題化合物(5.0g，93%)之非晶質固體。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.91－2.94(m,2H),3.28－3.30(m,2H),3.81(s,3H),4.35－4.40(m,3H),7.32(d,J＝8.3 Hz,2H),7.37(d,J＝8.3 Hz,2H),7.52(s,1H),8.95(s,1H),9.10(s,1H).
實施例43
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯乙酯[化合物15]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸4－氯苯乙酯2鹽酸鹽(4.8g，12.6mmol)、碳酸氫鉀(5.0g，50.4mmol)、丙烯醯氯 (1.8ml，22.1mmol)及水(50ml)，製得標題化合物(0.4g，9%)之油狀物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.83－2.98(m,4H),3.50(s,3H),4.23－4.26(m,2H),4.53－4.57(m,1H),5.63－5.65(m,1H),6.08－6.12(m,1H),6.24－6.29(m,1H),6.58(s,1H),7.26(d,J＝8.3 Hz,2H),7.33(d,J＝8.3 Hz,2H),7.49(s,1H),8.58(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例44
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯乙酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸新戊酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(6.0g，22.3mmol)、4－第三丁基苯乙醇(4.5ml，24.5mmol)、WSC．HCl(4.7g，24.5mmol)、DMAP(0.25g，2.0mmol)及二氯甲烷(120ml)，製得油狀之標題化合物(9.5g，99%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.25(s,9H),1.35(s,9H),2.79－2.87(m,4H),3.50(s,3H),4.17－4.25(m,3H),6.61(s,1H),7.17(d,J＝8.1 Hz,2H),7.30－7.34(m,3H),7.48(s,1H).
實施例45
Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯乙酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯乙酯(9.5g，22.1mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(55ml，221mmol氯化氫)及二氯甲烷(140ml)，製得標題化 合物(7.3g，82%)之非晶質固體。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.26(s,9H),2.88(d,J＝7.1 Hz,2H),3.29－3.33(m,2H),3.81(s,3H),4.33－4.40(m,3H),7.20(d,J＝8.1 Hz,2H),7.33(d,J＝8.1 Hz,2H),7.49(s,1H),9.13(s,1H).
實施例46
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯乙酯[化合物16]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸4－第三丁基苯乙酯2鹽酸鹽(7.3g，18.1mmol)、碳酸氫鉀(7.3g，72.6mmol)、丙烯醯氯(2.6ml，31.8mmol)及水(80ml)，製得油狀之標題化合物(0.6g，9%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.25(s,9H),2.81(t,J＝6.8 Hz,2H),2.90－2.96(m,2H),4.20－4.24(m,2H),4.55－4.57(m,1H),5.64(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.10(dd,J＝2.0,17.0 Hz,1H),6.28(dd,J＝10.2,17.0 Hz,1H),6.58(s,1H),7.15(d,J＝8.2 Hz,2H),7.30(d,J＝8.2 Hz,2H),7.49(s,1H),8.59(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例47
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸1－(環己氧基羰基氧基)乙酯之製造
在碳酸鉀(2.1g，14.9mmol)之DMF(20ml)懸濁液中，在0℃下滴加Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(2.0g，7.4mmol)之DMF(20ml)溶液，並在室溫下攪拌混合0.5小時。繼之，在0℃下滴加碳酸1－氯乙基環己酯(1.8g，8.9mmol)，並在室溫下攪拌20小時。將反應混合物注入於 冰水中，以乙酸乙酯萃取後，有機層用無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝30：1)精製，製得油狀之標題化合物(1.7g，53%)。
MS(EI)m/z：440(M＋ ).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.32－1.44(m,15H),1.62－1.64(m,2H),1.81－1.83(m,2H),2.89－2.94(m,2H),3.31(s,3H),3.52－3.53(m,3H),4.21－4.23(m,1H),4.54－4.56(m,1H),6.62－6.66(m,2H),7.39－7.41(m,1H),7.48－7.49(m,1H).
實施例48
Nπ －甲基－L－組胺酸1－(環己氧基羰基氧基)乙酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸1－(環己氧基羰基氧基)乙酯(1.7g，4.0mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(10ml，40.0mmol氯化氫)及二氯甲烷(25ml)，製得油狀之標題化合物(1.1g，67%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.22－1.50(m,6H),1.63－1.65(m,2H),1.83－1.85(m,2H),3.32－3.39(m,5H),3.84－3.86(m,3H),4.48－4.52(m,1H),4.55－4.60(m,1H),6.71－6.74(m,1H),7.56－7.59(m,1H),9.01－9.12(m,3H).
實施例49
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸1－(環己氧基羰基氧基)乙酯[化合物17]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸1－(環己氧基羰基氧基)乙酯2鹽酸鹽(1.1g，2.6mmol)、碳酸氫鉀(1.1g，10.6mmol)、 丙烯醯氯(0.37ml，4.6mmol)及水(20ml)，製得油狀之標題化合物(0.3g，29%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.31－1.45(m,6H),1.63－1.65(m,2H),1.81－1.83(m,2H),2.94－3.03(m,2H),3.32(s,3H),3.52－3.54(m,3H),4.55－4.61(m,2H),5.62－5.65(m,1H),6.08－6.12(m,1H),6.24－6.27(m,1H),6.61－6.66(m,2H),7.49－7.50(m,1H),8.63－8.66(m,1H).
實施例50
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸乙氧基羰基甲酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸1－(環己氧基羰基氧基)乙酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(4.0g，14.9mmol)、氯乙酸乙酯(1.9ml，17.8mmol)、碳酸鉀(4.3g，31.3mmol)及DMF(50ml)，製得油狀之標題化合物(4.8g，91%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.21(t,J＝6.9 Hz,3H),1.35(s,9H),2.88－2.93(m,1H),3.03－3.06(m,1H),3.55(s,3H),4.14(q,J＝6.9 Hz,2H),4.30－4.32(m,1H),4.68－4.76(m,2H),6.69(s,1H),7.41(d,J＝8.3 Hz,1H),7.50(s,1H).
實施例51
Nπ －甲基－L－組胺酸乙氧基羰基甲酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸乙氧基羰基甲酯(4.8g，13.6mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(34ml，136mmol氯化氫)及二氯甲烷(80ml)，製得標題化合物(3.0g，67%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.23(t,J＝7.0 Hz,3H),3.39－3.40(m,2H),3.87(s,3H),4.18(q,J＝7.0 Hz,2H),4.58－4.60(m,1H),4.84－4.92(m,2H),7.62(s,1H),9.07(s,2H),9.14(s,1H).
實施例52
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸乙氧基羰基甲酯[化合物18]之製造
按照與上述Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸甲酯相同之方法，使用Nπ －甲基－L－組胺酸乙氧基羰基甲酯2鹽酸鹽(2.9g，8.8mmol)、碳酸氫鉀(3.5g，35.4mmol)、丙烯醯氯(1.2ml，15.5mmol)及水(40ml)，製得油狀之標題化合物(1.0g，36%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.19(t,J＝7.2 Hz,3H),2.97(dd,J＝9.5,15.6 Hz,1H),3.13(dd,J＝4.9 Hz,15.6 Hz,1H),3.54(s,3H),4.14(q,J＝7.2 Hz,2H),4.72－4.75(m,3H),5.64(dd,J＝2.1,10.0 Hz,1H),6.10(dd,J＝2.1,17.1 Hz,1H),6.27(dd,J＝10.0,17.1 Hz,1H),6.68(s,1H),7.50(s,1H),8.67(d,J＝8.1 Hz,1H).
實施例53
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸羧基甲酯[化合物19]之製造
在Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸乙氧基羰基甲酯(0.7g，2.3mmol)之乙醇(25ml)溶液中，於室溫下滴加1mol/l之氫氧化鈉水溶液(3.4ml，3.4mmol)，直接攪拌混合1小時。減壓下蒸餾去除溶劑，在所得殘渣中加入水，使用聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸球珠使其成為中性後，過濾去除 球珠。濾液經凍結乾燥而得標題化合物(0.3g，64%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.89(dd,J＝8.1,15.6 Hz,1H),3.06(dd,J＝4.7,15.6 Hz,1H),3.52(s,3H),3.78(s,2H),4.41－4.42(m,1H),5.56(d,J＝10.2 Hz,1H),6.05(d,J＝17.0 Hz,1H),6.34(dd,J＝10.2,17.0 Hz,1H),6.63(s,1H),7.49(s,1H),8.17(d,J＝7.9 Hz,1H).
實施例54
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －乙基－L－組胺酸苯乙酯之製造
在Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －乙基－L－組胺酸(9.8g，34.6mmol)及苯乙醇(4.6g，38.1mmol)之二氯甲烷(200ml)懸濁液中，在0℃下加入WSC．HCl(7.3g，38.1mmol)及DMAP(0.38g，3.1mmol)。在室溫下攪拌混合20小時之後，水洗反應混合物，並以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝80：1)精製，而得油狀之標題化合物(12.8g，99%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.26(t,J＝7.2 Hz,3H),1.35(s,9H),2.82－2.87(m,4H),3.85(q,J＝7.2 Hz,2H),4.23－4.27(m,3H),6.60(s,1H),7.22－7.35(m,6H),7.55(s,1H).
實施例55
Nπ －乙基－L－組胺酸苯乙酯2鹽酸鹽之製造
在Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －乙基－L－組胺酸苯乙酯(12.8g，34.3mmol)之二氯甲烷(200ml)溶液中，在室溫下滴加4mol/l氯化氫二烷溶液(86ml，相當於343mmol之氯化氫)。攪拌混合4小時之後，減壓下蒸餾去除溶劑，製得油狀之標題化合物(11.1g，90%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.39(t,J＝7.3 Hz,3H),2.91(t,J＝6.8 Hz,2H),3.28－3.32(m,2H),4.17(q,J＝7.3 Hz,2H),4.37－4.39(m,3H),7.23－7.31(m,5H),7.51(s,1H),8.90－9.00(br,2H),9.17(s,1H).
實施例56
Nα －3－苯基丙烯醯基－Nπ －乙基－L－組胺酸苯乙酯[化合物20]之製造
在Nπ －乙基－L－組胺酸苯乙酯2鹽酸鹽(7.8g，21.6mmol)之二氯甲烷(100ml)溶液中，在0℃下滴加三乙胺(12.0ml，86.4mmol)，並攪拌混合15分鐘。再在0℃下滴加肉桂醯氯(4.3g，26.0mmol)之二氯甲烷(30ml)溶液，並在室溫下攪拌混合24小時。水洗反應溶液後，有機層以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝60：1)精製，而得油狀之標題化合物(5.1g，56%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.28(t,J＝7.3 Hz,3H),2.87(t,J＝6.7 Hz,2H),2.93－2.97(m,2H),3.87(q,J＝7.3 Hz,2H),4.27－4.29(m,2H),4.61－4.63(m,1H),6.63(s,1H),6.69(d,J＝15.8 Hz,1H),7.19－7.27(m,5H),7.38－7.47(m,4H),7.57－5.58(m,3H),8.61(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例57
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －苯甲基－L－組胺酸苯乙酯之製造
在Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －苯甲基－L－組胺酸(8.0g，23.0mmol)及苯乙醇(3.1g，25.0mmol)之二氯甲烷(150ml)懸濁液中，在0℃下加入WSC．HCl(4.8g，25.0mmol)及DMAP(0.30g，2.1mmol)。在室溫下攪拌混合20小時後， 加入水，用乙酸乙酯萃取之。有機層經水洗，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝25：1)精製，而得油狀之標題化合物(8.5g，99%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.36(s,9H),2.73－2.84(m,4H),4.08－4.11(m,2H),4.18－4.25(m,1H),5.15(s,2H),6.70(s,1H),6.72－7.35(m,10H),7.66(s,1H).
實施例58
Nπ －苯甲基－L－組胺酸苯乙酯2鹽酸鹽之製造
在Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －苯甲基－L－組胺酸苯乙酯(8.0g，17.8mmol)之二氯甲烷(200ml)溶液中，在室溫下滴加4mol/l氯化氫二烷溶液(45ml，相當於178mmol氯化氫)。使用4小時攪拌混合後，減壓下蒸餾去除溶劑，而製得油狀之標題化合物(7.6g，99%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.88(t,J＝6.7 Hz,2H),3.10－3.26(m,2H),4.22(t,J＝6.7 Hz,1H),4.31－4.37(m,2H),5.56(s,2H),7.20－7.42(m,10H),7.57(s,1H),9.01(br,NH),9.31(s,1H).
實施例59
Nα －丙烯醯基－Nπ －苯甲基－L－組胺酸苯乙酯[化合物21]之製造
在Nπ －苯甲基－L－組胺酸苯乙酯2鹽酸鹽(7.0g，16.6mmol)之二氯甲烷(200ml)溶液中，在0℃下滴加三乙胺(9.3ml，66.4mmol)，並攪拌混合15分鐘。再在0℃下滴加丙烯醯氯(2.4g，29.1mmol)，並在室溫下攪拌混合24小時。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿： 甲醇＝19：1)精製，而得油狀之標題化合物(1.3g，19%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.76－2.86(m,4H),4.20－4.25(m,2H),4.44－4.46(m,1H),5.14 and 5.17(ABq,J＝16.1 Hz,2H),5.63(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.10(dd,J＝2.0,17.1 Hz,1H),6.26(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.67(s,1H),7.06－7.36(m,10H),7.67(s,1H),8.56(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例60
Nα －惕格醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯[化合物22]之製造
在Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯2鹽酸鹽(4.6g，13.4mmol)之水溶液中，於冰冷下加入碳酸氫鉀(5.4g，53.6mmol)，繼之，滴加惕格醯氯(2.6ml，23.5mmol)，直接攪拌混合45分鐘。反應後，以乙酸乙酯萃取，經水洗有機層，再用無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝18：1)精製，而得油狀之標題化合物(2.2g，46%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.69－1.73(m,6H),2.85(t,J＝6.7 Hz,2H),2.95(d,J＝7.4 Hz,2H),3.50(s,3H),4.21－4.27(m,2H),4.46(dt,J＝7.7,7.4 Hz,1H),6.29－6.31(m,1H),6.60(s,1H),7.20－7.30(m,5H),7.47(s,1H),8.09(d,J＝7.7 Hz,1H).
實施例61
Nα －巴豆醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯[化合物23]之製造
在Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯2鹽酸鹽(9.3g，26.8mmol)之二氯甲烷(120ml)溶液中，於冰冷下加入三乙胺(18.7g，134mmol)，再加入巴豆酸(2.8g，32.2mmol)。繼之，滴加DCC(6.6g，32.2mmol)之二氯甲烷(24ml)溶液。在室溫下攪 拌混合24小時後，於減壓下蒸餾去除一半之溶劑，加入丙酮並靜置於冷凍庫一夜。濾除三乙胺鹽酸鹽及DC尿素，在減壓下蒸餾去除濾液之溶劑。將殘渣之油狀物以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝19：1)精製，而得油狀之標題化合物(1.3g，14%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.78－1.80(m,3H),2.84－2.96(m,4H),3.49(s,3H),4.22－4.27(m,2H),4.51－4.56(m,1H),5.94－5.97(m,1H),6.58(s,1H),6.60－6.67(m,1H),7.20－7.30(m,5H),7.47(s,1H),8.34(d,J＝7.9 Hz,1H).
實施例62
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸二苯基甲酯之製造
在Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(18.3g，68.1mmol)及二苯甲醇(benzhydrol)(15.1g，81.7mmol)之二氯甲烷(300ml)懸濁液中，在0℃下加入WSC．HCl(15.7g，81.7mmol)及DMAP(0.75g，6.1mmol)。在室溫下攪拌混合24小時後，水洗反應混合物，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝60：1)精製，而得油狀之標題化合物(26.3g，89%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.36(s,9H),2.91－2.96(m,1H),3.03－3.07(m,1H),3.50(s,3H),4.33－4.35(m,1H),6.64(s,1H),6.80(s,1H),7.26－7.51(m,12H).
實施例63
Nπ －甲基－L－組胺酸二苯基甲酯2鹽酸鹽之製造
在Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸二苯基甲酯(26.7g，60.4mmol)之二氯甲烷(400ml)溶液中，在室溫下滴加4mol/l氯化氫二烷溶液(151ml，相當於603mmol 氯化氫)。攪拌混合2小時之後，濾取所析出之結晶而得標題化合物(19.0g，77%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.31－3.43(s,2H),3.77(s,3H),4.62－4.64(m,1H),6.91(s,1H),7.30－7.56(m,11H),9.02－9.04(br,4H).
實施例64
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸二苯基甲酯[化合物24]之製造
在Nπ －甲基－L－組胺酸二苯甲酯2鹽酸鹽(2.0g，4.9mmol)之二氯甲烷(40ml)溶液中，在0℃下加入三乙胺(2.7g，19.6mmol)，直接攪拌混合15分鐘。繼之，在0℃下加入丙烯醯氯(0.48ml，5.9mmol)，並在室溫下攪拌混合1小時。水洗反應混合物，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝30：1)精製，而得非晶質固體之標題化合物(0.32g，17%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.97－3.01(m,1H),3.10－3.14(m,1H),3.50(s,3H),4.74－4.78(m,1H),5.65(dd,J＝1.7,10.3 Hz,1H),6.12(dd,J＝1.7,17.1 Hz,1H),6.29(dd,J＝10.3,17.1 Hz,1H),6.59(s,1H),6.79(s,1H),7.27－7.46(m,11H),8.68(d,J＝8.0 Hz,1H).
實施例65
Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸－1,1－二甲基－2－苯乙酯之製造
按照與上述Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸二苯基甲酯相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸(7.0g，26.0mmol)、2－甲基－1－苯基－2－丙醇 (4.4ml，28.6mmol)、WSC．HCl(5.5g，28.6mmol)、DMAP(0.3g，2.3mmol)及二氯甲烷(150ml)，製得油狀之標題化合物(3.9g，37%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.33－1.36(m,15H),2.82－2.84(m,1H),2.87－2.88(m,1H),2.95(d,J＝13.3 Hz,1H),3.02(d,J＝13.3 Hz,1H),3.51(s,3H),4.05－4.10(m,1H),6.60(s,1H),7.20－7.30(m,6H),7.47(s,1H).
實施例66
Nπ －甲基－L－組胺酸－1,1－二甲基－2－苯乙酯2鹽酸鹽之製造
按照與上述Nπ －甲基－L－組胺酸二苯基甲酯2鹽酸鹽相同之方法，使用Nα －第三丁氧基羰基－Nπ －甲基－L－組胺酸－1,1－二甲基－2－苯乙酯(3.9g，9.7mmol)、4mol/l氯化氫二烷溶液(24ml，97.4mmol氯化氫)及二氯甲烷(80ml)，製得標題化合物(2.7g，75%)之結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.42(s,6H),3.04(s,2H),3.20－3.25(m,1H),3.30－3.34(m,1H),3.82(s,3H),4.26－4.28(m,1H),7.22－7.34(m,5H),7.47(s,1H),8.80－9.00(br,2H),9.11(s,1H).
實施例67
Nα －丙烯醯基－Nπ －甲基－L－組胺酸－1,1－二甲基－2－苯乙酯[化合物25]之製造
在Nπ －甲基－L－組胺酸－1,1－二甲基－2－苯乙酯2鹽酸鹽(2.7g，7.2mmol)之水(40ml)溶液中，在0℃下加入碳酸氫鉀(2.9g，28.8mmol)，直接攪拌混合15分鐘。繼之，在0℃下加入丙烯醯氯(1.0ml，12.6mmol)，直接攪拌混合1小時。減壓下蒸餾去除溶劑，在所得殘渣中加入二氯甲烷， 除去不溶性物。在少量之矽膠存在下，以無水硫酸鈉將濾液予以乾燥後，在減壓下蒸餾去除溶劑，而得油狀之標題化合物(0.5g，20%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.33(s,3H),1.38(s,3H),2.86－2.99(m,4H),3.52(s,3H),4.48－4.53(m,1H),5.63(dd,J＝1.8,10.2 Hz,1H),6.11(dd,J＝1.8,17.0 Hz,1H),6.32(dd,J＝10.2,17.0 Hz,1H),6.58(s,1H),7.18－7.28(m,5H),7.48(s,1H),8.55(d,J＝7.9 Hz,1H).
實施例68
2－甲氧基甲氧基苯甲醛之製造
在第三丁醇鉀(30.0g，0.27mol)之DMF(200ml)溶液中，在0℃下含有2－羥基苯甲醛(30.0g，0.25mol)之DMF(100ml)溶液之後，在室溫下攪拌混合1小時。加入DMF(200ml)之後，在0℃下滴加氯甲基甲醚(21ml，0.27mol)之DMF(100ml)溶液，然後在室溫下攪拌混合20小時。將反應混合物注入冰水中，再以二乙醚萃取之。有機層依序用10%氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨之後，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，而得油狀之標題化合物(32.6g，80%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.47(s,3H),5.39(s,2H),7.14－7.17(m,1H),7.32(d,J＝7.5 Hz,1H),7.64－7.67(m,1H),7.74－7.76(m,1H),10.44(s,1H).
實施例69
2－甲氧基甲氧基肉桂酸之製造
在2－甲氧基甲氧基苯甲醛(15.0g，90.3mmol)之吡啶(80ml)溶液中，加入丙二酸(18.8g，181mol)及哌啶(1.0ml， 9.0mmol)並加熱迴流6小時。減壓下蒸餾去除溶劑，在所得殘渣中加入水，用稀鹽酸將其調整為酸性。濾取所析出之結晶後，經水洗而得標題化合物(16.5g，88%)。
Mp.133－134℃.1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.41(s,3H),5.32(s,2H),6.54(d,J＝16.2 Hz,1H),7.03－7.06(m,1H),7.18(d,J＝8.4 Hz,1H),7.37－7.40(m,1H),7.72(d,J＝7.7 Hz,1H),7.89(d,J＝16.2 Hz,1H),12.38(s,1H).
實施例70
Nα －[3－(2－甲氧基甲氧基苯基)丙烯醯基]－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯之製造
在Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯2鹽酸鹽(5.0g，14.4mmol)之二氯甲烷(150ml)懸濁液中，在0℃下加入2－甲氧基甲氧基肉桂酸(3.6g，17.3mmol)、三乙胺(4.4ml，31.7mmol)及WSC．HCl(3.3g，17.3mmol)，在室溫下攪拌混合6小時。反應混合物經水洗後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑，將所得油狀殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝30：1)精製，而得油狀之標題化合物(6.2g，92%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.86－2.89(m,2H),2.96－3.00(m,2H),3.41(s,3H),3.53(s,3H),4.26－4.30(m,2H),4.64－4.66(m,1H),5.30(s,1H),6.64(s,1H),6.75(d,J＝16.0 Hz,1H),7.05－7.07(m,1H),7.17－7.35(m,7H),7.51(s,1H),7.56－7.58(m,1H),7.77(d,J＝16.0 Hz,1H),8.65(d,J＝7.9 Hz,1H).
實施例71
鹽酸Nα －[3－(2－羥苯基)丙烯醯基]－Nπ －甲基－L－組胺酸苯乙酯[化合物26]之製造
在Nα －[3－(2－甲氧基甲氧基苯基)丙烯醯基]－Nπ －甲基 －L－組胺酸苯乙酯(6.2g，13.3mmol)之二氯甲烷(100ml)溶液中，在室溫下滴加4mol/l氯化氫－二烷(10ml，相當於40mmol氯化氫)之後，直接攪拌混合22小時。減壓下蒸餾去除溶劑，加入二乙醚於所得殘渣中，濾取所析出之結晶而得標題化合物(5.3g，94%)。
Mp.64－65℃.1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.90(t,J＝6.7 Hz,1H),3.08(dd,J＝6.5,15.8 Hz,1H),3.17(d,J＝5.1,15.8 Hz,1H),3.78(s,1H),4.31(t,J＝6.7 Hz,2H),4.72－4.76(m,1H),6.73(d,J＝15.9 Hz,1H),6.81－6.84(m,1H),6.97(d,J＝8.1 Hz,1H),7.18－7.21(m,2H),7.26－7.27(m,4H),7.39－7.43(m,2H),7.65(d,J＝15.9 Hz,1H),8.78(d,J＝7.9 Hz,1H),9.05(s,1H),10.26(s,1H).
實施例72 鎮痛效力試驗(1)
在鎮痛效力試驗中，使用被稱為SART壓力負荷小鼠之呈現慢性痛覺過敏狀態之病態模型動物。SART(Specific Alternation of Rhythm in Temperature)壓力之負荷，亦即反復寒冷壓力之負荷，係按照喜多等人之方法(參照日本藥理誌，71卷，195至210頁，1975年)而進行。使用飼養用恆溫槽，將ddY系雄性小鼠之飼養環境溫度在上午10時至下午5時之間每1小時交互地變更為4℃及24℃，繼之，在下午5時至翌日上午10時之間則維持於4℃，令其自由攝取水及飼料而飼養5日，使其負荷反復寒冷壓力之後，供以實驗。在被驗物質之投予前及投予30分鐘後，分別藉由藍妥兒－塞利多(Randall－Selitto)變法(參照日本藥理誌，第72卷，573－584頁，1976年，尾壓法)而測定痛覺閾值。亦即，使用將加壓器改變為小鼠尾部用之藍妥兒－塞利多式 鎮痛效果測定儀，在鼠尾根部朝尾尖方向1.5cm之部位，以16g/秒鐘之速度加壓刺激，測定試驗鼠表現逃避或鳴叫反應時之加壓重量(g)以做為痛覺閾值。正常對照群之痛覺閾值為125至135g左右，負荷有SART壓力之SART對照群係在80至85g左右之加壓重量(痛覺閾值)就表示疼痛反應，可知SART壓力負荷小鼠已成為痛覺過敏。計算由被驗物質投予群之痛覺閾值除以SART對照群之痛覺閾值而得之商值(鎮痛常數)，而確認被驗物質之鎮痛效果。亦即，當被驗物質完全無藥效時之值為1.0，隨著藥效越強，其鎮痛常數之值即逐漸增加為1.1、1.2、1.3等。兩群間之有意差係經統計處理痛覺閾值而求得，鎮痛常數係由痛覺閾值之平均值而計算出。
試驗動物係使用4週齡之ddY系雄性小鼠(每群10隻)，以本發明化合物之羧酸體做為被驗物質，每鼠以25ng之投予量投予至側腦室內，測定其鎮痛效力。表1中顯示上述試驗結果之一例(鎮痛常數之平均值)。使用呈現慢性痛覺過敏之病態模型動物之SART壓力負荷小鼠，藉由本發明化合物之羧酸體(羧酸體A為本發明化合物1至19、羧酸體B為本發明化合物23、羧酸體C為本發明化合物20分別在生物體內代謝所產生之羧酸體)進行鎮痛效力試驗，結果顯示優異之鎮痛效果。又，痛覺閾值之有意差檢定係使用Dunnett之多重比較檢定，表中之被驗物質之結果，無論在任一情形下，與SART壓力負荷小鼠對照群相比較皆可確認有P<0.05之有意差。
另外，將羧酸體A以腹腔內投予(100 μ g/kg)至小鼠時，相對於SART對照群之痛覺閾值為79.0g，被驗物質投予群為97.8g(痛覺常數為1.24)，確認有意義之痛覺過敏改進作用。又，經口投予於小鼠時，以經口投予30分鐘後為尖峰，顯示3及10mg/kg之有意義之鎮痛作用，由作用尖峰時之改善率所求得之ED50 值為2.7mg/kg。相對於此，使用甲肌肽、肌肽做為被驗物質並按照上述側腦室內投予進行鎮痛試驗時，無法確認有意義之鎮痛作用。
實施例73 鎮痛效力試驗(2)
使用神經因性疼痛模型之Chung模型大鼠進行鎮痛效力試驗。試驗動物係使用9週齡之Wistar系雄性大鼠，依照Kim及Chung之方法(參照Pain，第50卷，355至363頁，1992年)調製模型大鼠。亦即，在戊巴比妥(40mg/kg，腹腔內投予)麻醉下，使大鼠露出L5脊髓神經，使用5－0綢絲強力結紥L5背根神經節末梢側。將試驗動物放入底部為金屬網之透明壓克力質籠內，使用von Frey綢絲 (North Coast Medical公司製品)並按照Chaplan等人(參照J.Neurosci，Method，第53卷，55至63頁，1994年)及Lee等人(J.Neurophysiol，第81卷，2226－2233頁，1999年)之方法，依據升降法(up－down method)而計算50%反應閾值，而進行觸感痛(allodynia)之測定。50%反應閾值係在脊髓神經損傷前測定2次，將閾值在標準以外之試驗動物從脊髓神經損傷手術排除。在脊髓神經損傷14、17、28日後再測定50%反應閾值，將表現穩定的閾值下降、同時在28日後表現1g以上且未滿4g之閾值者供於試驗用途。該等試驗動物係以神經損傷28日後之50%反應閾值做為指標，由1群7隻且各群之平均值大約均一為群而構成。
以本發明化合物之羧酸體做為被驗物質而進行單次腹腔內投予，另外，對於神經損傷對照群同樣地投予0.5% CMC－Na/生理食鹽液，在投予被驗物質30分鐘後，進行觸感痛之測定，並算出50%反應閾值。又，有意差之檢定，在比較神經損傷前後時係採用具有對應之t檢定，在神經損傷對照群和被驗物質投予群間之多群間之比較時係採用Dunnett之多重比較檢定，任一檢定方法皆以P<0.05做為有意差。
實施上述鎮痛效力試驗之結果，L5脊髓神經損傷前之正常狀態下，50%反應閾值之平均值為15.00g(n＝42)，而神經損傷後28日後降低成2.46g(n＝42，編群之前)，在脊髓神經損傷前後可確認到呈現明顯的機械刺激性觸感痛。據此，以羧酸體A為被驗物質，單次腹腔內投予(100 μ g/kg)，使用Chung模型大鼠進行鎮痛效力試驗之結果，就神經損傷對照群而言，50%反應閾值之平均值在溶劑投予前為2.48g(n＝7，編群之後)，在溶劑投予30分鐘後為2.70g，可知投予前後並無很大變化。相對之，被驗物質投予群之50%反應閾值為9.60g。另外，以化合物21在生物體內代謝而產生之羧酸體D(亦即Nα －丙烯醯基－Nπ －苯甲基－L－組胺酸)做為被驗物質進行單次腹腔內(400 μ g/kg)投予時，就神經損傷對照群而言，50%反應閾值之平均值在溶劑投予前為2.61g，在溶劑投予30分鐘後為2.81g，相對之，被驗物質投予群之50%反應閾值為7.32g。
在羧酸體A及D之任一被驗物質投予群中，相較於神經損傷對照群，皆可見有意義之閾值上升，可確認本發明化合物之羧酸體具有強力之抗觸感痛作用(antiallodynic action)，換言之，可確認到對於神經因性疼痛具有優異之鎮痛作用。又，經口投予羧酸體A時，對於Chung模型大鼠之機械刺激性觸感痛，以經口投予30分鐘後為尖峰，在10mg/kg就顯示有意義之抗觸感痛作用，從作用尖峰時之改善率所求得之ED50 值為2.4mg/kg。
實施例74 鎮痛效力試驗(3)
按照與上述鎮痛效力試驗(2)相同之方法，使用本發明化合物12(3mg/kg、10mg/kg)及本發明化合物之羧酸體A(10mg/kg)為被驗物質，單次經口投予在Chung模型大鼠，就各個被驗物質投予群及神經損傷對照群，在投予0、15、30、60、120分鐘後，進行觸感痛之測定，算得50%反應 閾值。
第1圖係顯示上述試驗結果之一例。本發明化合物12及本發明化合物之羧酸體A，相較於神經損傷對照群，在投予後15、30、60分鐘時即顯示有意義之抗觸感痛作用。又，本發明化合物12在3mg/kg之經口投予量就顯示和其羧酸體A之10mg/kg之經口投予量相同程度之抗觸感痛作用，在同樣10mg/kg之投予量時，本發明化合物12明顯地顯示較強之抗觸感痛作用。該結果係有關於如同下述大鼠血中動態試驗之結果所示，本發明化合物12相較於其羧酸體A，在經口投予時之血中移行性為較優異。
實施例75 鎮痛效力試驗(4)
經口投予本發明化合物或其羧酸體至小鼠，藉由乙酸扭體法(acetic acid writhing test)進行鎮痛效力試驗。試驗動物係使用4週齡之ddY系雄性小鼠，經過預備飼養之後，每群使用10隻鼠。以本發明化合物或其羧酸體10mg/kg做為被驗物質而進行單次經口投予，對照群同樣地投予蒸餾水(注射用水)，在被驗物質投予25分鐘後，將0.7%乙酸/生理食鹽液以10ml/kg進行腹腔內投予，在其5分鐘後開始計測10分鐘內之扭體次數，再按照下式計算各個體之抑制率。
抑制率(%)＝(對照群之平均扭體次數－各個體之扭體次數)÷對照群之平均扭體次數×100
表2係顯示上述試驗結果之一例。使用本發明化合物26及本發明化合物之羧酸體(羧酸體D係本發明化合物 21、羧酸體E係本發明化合物22分別在生物體內代謝而產生之羧酸體)並藉由乙酸扭體法進行鎮痛效力試驗之結果，顯示優異之鎮痛效果。
除上述乙酸扭體法之外，對於大鼠在甲醛水溶液疼痛試驗(formalin pain test)之第2相中之疼痛反應，羧酸體A在100mg/kg之經口投予就顯示有意義之鎮痛作用。又，對於在大鼠之關節內投予一碘乙酸所引發之變形性關節症模型中之痛覺過敏(hyperalgesia)，羧酸體A在1mg/kg之經口投予就表現有意義之鎮痛功能。
實施例76 大鼠血中動態試驗
將本發明化合物及其羧酸體A分別溶解於DMSO之後，用水稀釋調製成2mg/ml之試料溶液(1% DMSO溶液)， 使用探針進行單次經口投予(10mg/5ml/kg)至經絕食之7週齡之Wistar系SPF雄性大鼠。在投予後經0.25、0.5、1、2、4、8小時之時間點，使用添加肝素之毛細管從鼠尾靜脈採血約150 μ l之後，離心處理該毛細管而採取血漿。該血漿試料經除蛋白之後，稀釋上澄液而調製成各測定試料液。定量各測定試料液中之羧酸體A之濃度(確認在血中沒有檢測出本發明化合物之未變化體)，計算本發明化合物及其羧酸體A之Cmax(血漿中最高濃度)及AUC(血中濃度曲線下面積，0至8小時)。
上述試驗結果之一例係示於表3及第2圖。又，為方便比較各化合物間之吸收特性，表3之Cmax及AUC之值，其實測值以換算成與羧酸體A等莫耳投予之情形而表示之。本發明化合物相較於其羧酸體A，其Cmax及AUC皆顯示較高值，確認其經口投予時之大鼠血中之移行性極為優異。
實施例77 猴血中動態試驗
將溶解或懸濁於鹽酸溶液之本發明化合物及其羧酸體A以水稀釋，調製成6mg/ml之試料溶液，使用可棄式導管(disposable catheter)及注射筒單次經口投予(30mg/5ml/kg)在3至4歲齡之雄性食蟹猴(Macaca fascicularis)。在投予前及投予後0.25、0.5、1、2、4、8、 24小時之各時間點，使用添加肝素鈉之注射器從大腿靜脈採血後，經離心處理而得血漿。又，針對各被驗物質，每隔6日之不投藥期間進行一次採血，合計實施3次。使用LC－MS定量所採取之血漿試料中之羧酸體A之濃度，算出本發明化合物及其羧酸體A之Cmax(血漿中最高濃度)及AUC(血中濃度曲線下面積，0至∞小時)。
上述試驗結果之一例係示於表4。又，為方便比較各化合物間之吸收特性，表4之Cmax及AUC之值，其實測值以換算成與羧酸體A等莫耳投予之情形而表示之。本發明化合物相較於羧酸體A，其Cmax及AUC皆顯示較高值，跟上述投予至大鼠之情形同樣地可確認其經口投予時之猴血中之移行性極為優異。
實施例78 小鼠單次投予下之毒性試驗
使用本發明化合物之羧酸體，藉由小鼠腹腔內單次投予進行毒性試驗。所使用之4週齡之ddY系雄性小鼠，每一群5隻並使各群之平均體重大約均一而編群，被驗物質係使用羧酸體A，以250mg/kg、500mg/kg及1000mg/kg之用量進行腹腔內投予。
該毒性試驗中，在任一之投予量下，從剛投予至投予 14日後之觀察期間皆無異常情形，也未出現死亡例。更進一步，在14日之觀察期間終止後，藉由解剖檢驗而對全身之器官及組織進行肉眼觀察，獲得與對照群(生理食鹽液投予群)同樣之觀察結果，毫無異常情形。另外，體重變化也在與對照群比較之下看不到有意差。由該等結果可確知，本發明化合物之羧酸體在對於小鼠腹腔內投予時並無任何毒性影響，屬於低毒性化合物。據此，在生物體內藉由酯酶之作用而迅速被代謝成為羧酸體，且在血中以做為低毒性之羧酸體而存在之本發明化合物，也證實屬於低毒性之化合物。
[產業上之利用可行性]
如同上述各種鎮痛效力試驗所示，本發明之組胺酸衍生物之羧酸體，係對於急性或慢性疼痛或神經因性疼痛之病態模型動物顯示優異之鎮痛作用。本發明化合物在生物體內藉由酯酶之作用而迅速被代謝成為羧酸體，在血中以做為羧酸體而存在，故具有與羧酸體相同之藥理作用，實際上，也確認本發明化合物相較於其相對應之羧酸體表現同等或更優異之藥理活性(抗觸感痛作用)(參照第1圖)。如此，本發明化合物由於具有經口投予時極為優異之血中移行性，所以做為各種急性或慢性疼痛疾病、或非類固醇性消炎鎮痛藥(NSAIDs)等一般鎮痛藥難以見效之反射性交感神經性營養不良(reflex sympathetic dystrophy)、帶狀疱疹後神經痛、糖尿病性神經病等神經因性疼痛疾病之治療用醫藥品極為有用。
第1圖係顯示將本發明化合物12及其羧酸體A經口投予至Chung模型大鼠時，調查其抗觸感痛作用之結果之一例。
第2圖係顯示將本發明化合物及其羧酸體經口投予至大鼠時，調查其血中動態之結果之一例。
無元件符號

Claims (17)

  1. 一種組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，該組胺酸衍生物係如下列通式(I)所示： [上式中，R1 表示碳數為1至6之烷基、或可經碳數為1至4之烷基或鹵素所取代之苯甲基；R2 表示氫原子或碳數為1至4之烷基；R3 及R4 分別為相同或不同，分別表示氫原子、碳數為1至4之烷基，或可經碳數為1至6之烷基、碳數為1至6之烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基及氰基中之任意1種或2種之基所取代之苯基；R5 表示碳數為5至8之烷基、羧基-碳數為1至4之烷基、碳數為1至4之烷氧基-羰基-碳數為1至4之烷基、1-(環己氧基羰基氧基)乙基，或可經碳數為1至6之烷基、碳數為1至4之烷氧基、或鹵素所取代之1或2個苯基-碳數為1至4之烷基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R5 係碳數為5至8之烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R5 係可經碳數為1至6之烷基、 碳數為1至4之烷氧基、或鹵素所取代之1或2個苯基-碳數為1至4之烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R5 係苯乙基。
  5. 如申請專利範圍第3項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R5 係可經碳數為1至6之烷基、碳數為1至4之烷氧基、或鹵素所取代之苯甲基。
  6. 如申請專利範圍第3項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R5 係可經碳數為1至6之烷基、碳數為1至4之烷氧基、或鹵素所取代之苯乙基。
  7. 如申請專利範圍第3項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R5 係二苯基甲基。
  8. 如申請專利範圍第3項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R1 係碳數為1至6之烷基。
  9. 如申請專利範圍第8項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R3 係氫原子。
  10. 如申請專利範圍第9項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R4 係氫原子。
  11. 如申請專利範圍第9項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R4 係碳數為1至4之烷基。
  12. 如申請專利範圍第9項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R4 係苯基。
  13. 如申請專利範圍第10項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R2 係氫原子。
  14. 如申請專利範圍第10項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，R2 係碳數為1至4之烷基。
  15. 一種組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物，其中，該組胺酸衍生物為Nα -丙烯醯基-Nπ -甲基-L-組胺酸苯乙酯。
  16. 一種醫藥品，其特徵為含有申請專利範圍第1項至第15項中任一項之組胺酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物做為有效成分。
  17. 如申請專利範圍第16項之醫藥品，其中，該醫藥品係鎮痛藥。
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