KR101438012B1 - 신규 히스티딘 유도체 - Google Patents

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토모히로 오오쿠보
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히로요시 난바
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니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

[과제] 진통제 등의 의약으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.
[해결 수단] 본 발명은 뛰어난 진통 작용 등을 갖는 신규 히스티딘 유도체를 제공한다. 본 발명 화합물은 경구 투여시에 있어서 뛰어난 혈중 이행성을 나타내는 것이고, 의약, 특히 급성 또는 만성 동통이나 신경인성 동통을 치료하기 위한 진통약으로서 매우 유용하다.
히스티딘 유도체

Description

신규 히스티딘 유도체{NOVEL HISTIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 신규 히스티딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물, 그리고 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
히스티딘 또는 메틸히스티딘에 β-알라닌이 결합한 안세린(N-β-알라닐-1-메틸-L-히스티딘) 및 카르노신(β-알라닐-L-히스티딘)은 포유류, 조류, 파충류, 양서류 등의 근육 내에 많이 존재하는 히스티딘 유도체이지만, 이들은 여러 가지 약리 작용을 갖는 것이 보고되어 있다.
예를 들면, 안세린은 면역 조절 작용(특허문헌 1 참조), 항스트레스 작용(특허문헌 2 참조)을 갖는 것이, 또한 안세린 및 카르노신은 혈압 상승 억제 효과(특허문헌 3 참조), 철 흡수 촉진 작용(특허문헌 4 참조), 학습 능력의 향상 작용(특허문헌 5 참조), 아연 흡수 촉진 작용(특허문헌 6 참조) 및 항산화·노화 방지·항암 작용(특허문헌 7 참조) 등을 갖는 것이 개시되어 있지만, 진통 작용에 대해서는 보고되어 있지 않다.
특허문헌 1 : 일본 특허공고 평6-41411호 공보
특허문헌 2 : 일본 특허공개 평9-20660호 공보
특허문헌 3 : 일본 특허 제 2939301호 공보
특허문헌 4 : 일본 특허공개 평7-97323호 공보
특허문헌 5 : 일본 특허공개 평9-20661호 공보
특허문헌 6 : 국제공개 WO 01/091762호 공보
특허문헌 7 : 일본 특허공개 2003-267992호 공보
본 발명의 목적은 의약, 특히 뛰어난 진통제로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 각종 통증에 대하여 효과를 나타내는 화합물에 대해서 예의 연구를 행한 결과, 하기 일반식(I)의 R5가 수소인 화합물(이하, 「카르복실산체」라고 기재한다.)인 히스티딘 유도체가 급성 또는 만성 동통이나 신경인성 동통의 병태 모델 동물에 있어서 뛰어난 진통 작용을 갖는 것을 찾아냈다. 그러나, 이들 카르복실산체의 동물에의 경구 투여시의 혈중으로의 이행성이 나쁘기 때문에 더욱 연구를 진행시킨 결과, 하기 일반식(I)로 나타내어지는 본 발명 화합물이 카르복실산체와 비교해서 경구 투여시의 혈중으로의 이행성이 뛰어난 것을 찾아냈다. 또한, 본 발명 화합물은 생체 내에 있어서 에스테라아제의 작용에 의해 신속하게 그 카르복실산체로 대사되어, 혈중에서는 카르복실산체로서 검출된다. 이렇게, 하기 일반식(I)로 나타내어지는 신규 히스티딘 유도체는 카르복실산체의 프로드러그로서 뛰어난 경구 투여시의 혈중 이행성을 나타내는 것이기 때문에, 급성 또는 만성 동통이나 신경인성 동통을 보이는 질환을 치료하기 위한 진통제 등의 의약으로서 매우 유용한 것이다.
(발명의 효과)
본 발명 히스티딘 유도체는 급성 또는 만성 동통이나 신경인성 동통의 병태 모델 동물에 대하여 뛰어난 진통 작용을 나타내는 신규 화합물이지만, 본 발명 화합물은 그 카르복실산체와 비교해서 경구 투여시의 혈중으로의 이행성이 높고, 혈중에서는 저독성의 카르복실산체로서 존재한다. 따라서, 본 발명 화합물은 급성 또는 만성 동통이나 신경인성 동통을 보이는 질환을 치료하기 위한 진통제 등의 의약품으로서 매우 유용하다.
도 1은 본 발명 화합물 12 및 그 카르복실산체A를 Chung 모델 쥐(rat)에 경구 투여했을 경우의 항이질통 작용을 조사한 결과의 일례이다.
도 2는 본 발명 화합물 및 그 카르복실산체를 쥐에 경구 투여했을 경우의 혈중 동태를 조사한 결과의 일례이다.
본 발명은 하기 일반식(I)로 나타내어지는 히스티딘 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물, 그리고 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 진통제 등의 의약에 관한 것이다.
Figure 112009080587214-pct00001
[식 중, R1은 탄소수 1~6의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, R2는 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알킬을 나타내고, R3 및 R4는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노 중 어느 1종 또는 2종의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, R5는 탄소수 5~8의 알킬을 나타내거나, 혹은 카르복실-탄소수 1~4의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알콕시-카르보닐-탄소수 1~4의 알킬을 나타내거나, 혹은 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~4의 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 1 또는 2의 페닐-탄소수 1~4의 알킬을 나타낸다.]
상기 일반식(I)의 치환기에 있어서 탄소수 1~6의 알킬이란, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실 등의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 탄소수 1~4의 알킬이란, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부 틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 탄소수 1~6의 알콕시란, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타내고, 탄소수 1~4의 알콕시란, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시 등의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다. 할로겐이란, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 나타낸다.
R5의 페닐알킬은 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되지만, 각 치환기는 페닐알킬의 페닐기 부분에 치환되는 것이다.
본 발명 화합물 중, 바람직한 화합물은 이하와 같다.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르[화합물 1]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘에틸에스테르[화합물 2]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르[화합물 3]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘이소펜틸에스테르[화합물 4]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸3,3-디메틸부틸에스테르[화합물 5]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘부틸에스테르[화합물 6]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘옥틸에스테르[화합물 7]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘벤질에스테르[화합물 8]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸벤질에스테르[화합물 9]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로벤질에스테르[화합물 10]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸벤질에스테르[화합물 11]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 12]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메톡시페네틸에스테르[화합물 13]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸페네틸에스테르[화합물 14]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로페네틸에스테르[화합물 15]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸페네틸에스테르[화합물 16]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르[화합물 17]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘에톡시카르보닐메틸에스테르[화합물 18]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘카르복실메틸에스테르[화합물 19]
Nα-3-페닐아크릴로일-Nπ-에틸-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 20]
Nα-아크릴로일-Nπ-벤질-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 21]
Nα-티글로일-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 22]
Nα-크로토노일-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 23]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘디페닐메틸에스테르[화합물 24]
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘-1,1-디메틸-2-페네틸에스테르[화합물 25]
염산Nα-[3-(2-히드록시페닐)아크릴로일]-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 26]
이하에 본 발명 화합물의 일반 제법을 나타낸다. 상기 일반식(I)로 나타내어지는 본 발명 화합물은 알킬기 또는 수소가 이미다졸환의 π-질소 원자 상에 있는 히스티딘 유도체이고, 이하에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 하기 방법 이외로 제조되는 화합물도 있지만, 그들은 후술하는 실시예를 참고로 해서 제조할 수 있다. 또한, 하기에는 본 발명 화합물 히스티딘 유도체의 L-체에 대한 제법의 예를 나타내지만, 입체이성체인 D-체에 대해서도 같은 경로로 합성할 수 있다.
<제조 방법 1>
Figure 112009080587214-pct00002
스킴 1 중의 L은 수산기 또는 할로겐을 나타내지만, 할로겐으로서는 브롬, 염소 및 요오드가 바람직하게 사용된다.
L이 수산기인 경우, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(Ⅱ)와 알코올(Ⅲ)을 당량 내지 과잉으로 사용하고, 반응에 불활성인 용매 중, 촉매량의 N, N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP) 존재 하, 수용성 카르보디이미드 염산염(WSC·HCl) 등의 축합제와 함께 실온 하에서 통상 1시간에서 3일간 반응시킴으로써 행하여진다. 용매로서는, 예를 들면 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 테트라히드로푸란(THF) 등의 에테르계 용매, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.
L이 할로겐인 경우, 화합물(Ⅱ)와 알킬화제(Ⅲ)을 당량 내지 과잉으로 사용하고, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 존재 하, 실온에서 통상 1시간에서 24일간 반응시킴으로써 행하여진다. 용매로서는 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, THF 등의 에테르계 용매, DMF 또는 DMSO를 들 수 있다. 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
<제조 방법 2>
Figure 112009080587214-pct00003
화합물(Ⅳ)와 4mol/L 염화수소디옥산 용액을 과잉으로 사용하고, 반응에 불활성인 용매 중, 실온 하에서 통상 1시간에서 4시간 반응시킴으로써 행하여진다. 용매로서는, 예를 들면 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매를 들 수 있다.
<제조 방법 3>
Figure 112009080587214-pct00004
화합물(Ⅴ)와 화합물(Ⅵ)을 당량 내지 과잉으로 사용하고, X=Cl의 경우는 수중 또는 염화메틸렌 중, 과잉의 염기 존재 하, 0℃ 내지 실온에서 반응시킴으로써 화합물(Ⅶ)을 얻을 수 있다. X=OH의 경우, 염화메틸렌 중, 과잉의 염기 존재 하, 당량 내지 과잉의 WSC·HCl 또는 DCC를 사용하고, 실온에서 반응시킴으로써 화합 물(Ⅶ)을 얻을 수 있다. 염기로서는 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 모르폴린 등의 유기 염기를 들 수 있다. Y에 보호기가 결합되어 있을 경우, 적당하게 이것을 제거해서 화합물(Ⅶ)을 얻을 수 있다.
상기 일반식(I)로 나타내어지는 화합물은 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 존재할 경우는 그들 각종의 염을 포함하고, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 과염소산, 티오시안산, 붕산, 포름산, 아세트산, 할로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 구연산, 주석산, 숙신산, 글루콘산, 락트산, 말론산, 푸말산, 안트라닐산, 벤조산, 계피산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 등의 산과의 부가염, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류 금속 또는 알루미늄 등의 금속과의 염, 또는 암모니아, 유기 아민 등의 염기류와의 염을 들 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해 유리된 각 화합물로부터 제조할 수 있고, 또는 서로 변환할 수 있다. 또한 시스-트랜스 이성체, 광학 이성체, 배좌 이성체 등의 입체이성체 또는 수화물 등의 용매화물 또는 금속착화합물의 상태로 존재할 경우에 있어서도, 그 어떠한 입체이성체, 용매화물 및 착화합물도 본 발명은 포함한다.
본 발명 화합물은 적당한 의약용의 담체 또는 희석제와 조합해서 의약으로 할 수 있고, 통상의 어떠한 방법에 의해서도 제제화 가능하며, 정제, 캡슐제, 분말제, 액제 등의 경구제로서, 또는 피하, 근육 내, 직장 내, 비강 내 투여용의 비경구제로서 제제화할 수 있다. 처방시에는 본 발명 화합물을 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 형태로 사용하여도 되고, 단독 또는 적당하게 조합해서 사용할 수 있 으며, 또한 다른 의약 활성 성분과의 배합제로 해도 된다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여량은 투여 대상, 제형, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 변하지만, 소망하는 효과를 얻기 위해서는 일반적으로 성인에 대하여 본 발명 화합물 0.5 내지 1000㎎을 1일 1회 내지 수회로 나누어서 경구 투여할 수 있다. 비경구 투여(예를 들면 주사제)의 경우, 1일 투여량은 상기 각각의 투여량의 3 내지 10분의 1의 용량 레벨이 바람직하다.
실시예
융점은 야마토 MP-21형 융점 측정기로 측정하고, 보정은 하지 않았다. 핵자기공명 스펙트럼(1H-NMR)은 Bruker ARX-500형 핵자기공명 장치로 측정하고, TMS(δ=0)를 내부 표준 물질로 사용했다. 선광도는 JASCO DP-140형 선광계로 측정했다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에는 아미노프로필기 결합형 크로마토그래피용 실리카겔 DM1020 및, 통상형 순상 크로마토그래피용 실리카겔 BW-127ZH[모두 후지실리시아카가쿠(주)]를 사용해서 행했다. 박층 크로마토그래피는 실리카겔 F254(Merck, No.5715)를 사용하고, UV 램프 및 5% 인몰리브덴산-에탄올 발색 시약을 이용하여 검출했다. 시약, 용매류는 시판품을 그대로 사용했다.
실시예 1.
Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르(17.2g, 61.0mmol)의 염화메틸렌(350mL) 용액에 4mol/L 염화수소디옥산 용액(152mL, 610mmol HCl)을 실온에서 적하했다. 4시간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사 유상물에 디에틸에테르를 첨가하여, 표제 화합물(15.5g, 99%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.36-3.38(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.41-4.43(m, 1H), 7.59(s, 1H), 9.04(s, 2H), 9.14(s, 1H).
실시예 2.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르[화합물 1]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염(2.0g, 7.8mmol)의 물(25mL) 용액에 탄산수소칼륨(3.1g, 31.2mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그대로 15분 교반했다. 이어서, 염화아크릴로일(1.1mL, 13.7mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그대로 1시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 염화메틸렌을 첨가하고, 불용물을 제거했다. 여과액을 소량의 실리카겔 존재 하, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(1.2g, 66%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.96(dd, J=8.8, 15.5Hz, 1H), 3.05(dd, J=5.4, 15.5Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.58-4.63(m, 1H), 5.63(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=2.0, 17.1Hz, 1H), 6.28(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 7.49(s, 1H), 8.60(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 3.
Nπ-메틸-L-히스티딘에틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘에틸에스테르(4.0g, 13.5mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(33.6mL, 135mmol HCl) 및 염화메틸렌(80mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.6g, 99%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.21(t, J=7.2Hz, 3H), 3.34-3.36(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.21(q, J=7.2Hz, 2H), 3.39-4.41(m, 1H), 7.59(s, 1H), 8.96(s, 2H), 9.13(s, 1H).
실시예 4.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘에틸에스테르[화합물 2]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘에틸에스테르2염산염(3.6g, 13.3mmol), 탄산수소칼륨(5.3g, 53.2mmol), 염화아크릴로일(1.9mL, 23.3mmol) 및 물(60mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.2g, 67%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ : 1.14(t, J=7.0Hz, 3H), 2.96(dd, J=8.5, 15.4Hz, 1H), 3.03(dd, J=5.9, 15.4Hz, 1H), 3.54(s, 3H), 4.08(q, J=7.0Hz, 2H), 4.57-4.60(m, 1H), 5.63(dd, J=1.9, 10.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=1.9, 17.1Hz, 1H), 6.29(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 7.49(s, 1H), 8.60(d, J=7.7Hz, 1H).
실시예 5.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(3.0g, 11.1mmol) 및 네오펜틸알코올(1.1g, 12.3mmol)의 염화메틸렌(70mL) 현탁액에 WSC·HCl(2.3g, 12.3mmol) 및 DMAP(0.12g, 1.0mmol)를 0℃에서 첨가했다. 실온에서 20시간 교반한 후, 반응 혼합물을 수세해서 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, 표제 화합물(3.1g, 83%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.89(s, 9H), 1.36(s, 9H), 2.89-2.92(m, 1H), 2.95-2.98(m, 1H), 3.54(s, 3H), 3.74(s, 2H), 4.20-4.21(m, 1H), 6.65(s, 1H), 7.35(d, J=7.9Hz, 1H), 7.48(s, 1H).
실시예 6.
Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르(3.1g, 9.2mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(23mL, 91.9mmol HCl) 및 염화메틸렌(70mL) 으로부터 Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.5g, 87%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.90(s, 9H), 3.37(dd, J=6.8, 15.8Hz, 1H), 3.39(dd, J=7.4, 15.8Hz, 1H), 3.57(s, 3H), 3.83-3.89(m, 2H), 4.47-4.49(m, 1H), 7.62(s, 1H), 9.08(s, 2H), 9.18(s, 1H).
실시예 7.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르[화합물 3]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르2염산염(2.5g, 8.0mmol), 탄산수소칼륨(3.2g, 32.2mmol), 염화아크릴로일(1.2mL, 14.1mmol) 및 물(30mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.1g, 45%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.86(s, 9H), 2.98(dd, J=8.9, 15.5Hz, 1H), 3.06(dd, J=5.6, 15.5Hz, 1H), 3.54(s, 3H), 3.70-3.77(m, 2H), 4.59-4.63(m, 1H), 5.62(dd, J=1.4, 10.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=1.4, 17.0Hz, 1H), 6.28(dd, J=10.2, 17.0Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 7.49(s, 1H), 8.59(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 8.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘이소펜틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(3.0g, 11.1mmol), 이소펜틸알코올(1.1g, 12.0mmol), WSC·HCl(2.3g, 12.3mmol), DMAP(0.12g, 1.0mmol) 및 염화메틸렌(42mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.0g, 80%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.87(d, J=5.7Hz, 6H), 1.36(s, 9H), 1.41-1.45(m, 2H), 1.60-1.65(m, 1H), 2.86-2.89(m, 1H), 2.94-2.98(m, 1H), 3.53(s, 3H), 4.06(t, J=6.6Hz, 2H), 4.15-4.19(m, 1H), 6.64(s, 1H), 7.33(d, J=7.9Hz, 1H), 7.48(s, 1H).
실시예 9.
Nπ-메틸-L-히스티딘이소펜틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘이소펜틸에스테르(2.8g, 8.2mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(21mL, 82.0mmol HCl) 및 염화메틸렌(50mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.2g, 83%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.87(d, J=5.7Hz, 6H), 1.46-1.50(m, 2H), 1.58- 1.64(m, 1H), 3.31-3.37(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.19(t, J=6.7Hz, 2H), 4.39-4.42(m, 1H), 7.59(s, 1H), 9.14(s, 1H).
실시예 10.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘이소펜틸에스테르[화합물 4]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘이소펜틸에스테르2염산염(2.8g, 8.2mmol), 탄산수소칼륨(2.6g, 25.6mmol), 염화아크릴로일(0.9mL, 11.2mmol) 및 물(30mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.23g, 12%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.84-0.86(m, 6H), 1.40-1.44(m, 2H), 1.56-1.62(m, 1H), 2.96(dd, J=8.6, 15.4Hz, 1H), 3.03(dd, J=5.9, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 4.05-4.08(m, 2H), 4.54-4.59(m, 1H), 5.63(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.09(dd, J=2.0, 17.1Hz, 1H), 6.28(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 7.49(s, 1H), 8.59(d, J=7.7Hz, 1H).
실시예 11.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘3,3-디메틸부틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(3.0g, 11.1mmol), 3,3-디메틸 부틸알코올(1.3g, 12.3mmol), WSC·HCl(2.3g, 12.3mmol), DMAP(0.12g, 1.0mmol) 및 염화메틸렌(70mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.0g, 50%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.90(s, 9H), 1.35(s, 9H), 1.46(t, J=7.2Hz, 2H), 2.87(dd, J=8.6, 15.2Hz, 1H), 2.96(dd, J=5.5, 15.2Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 4.07(t, J=7.2Hz, 2H), 4.14-4.18(m, 1H), 6.64(s, 1H), 7.31(d, J=7.9Hz, 1H), 7.48(s, 1H).
실시예 12.
Nπ-메틸-L-히스티딘3,3-디메틸부틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘3,3-디메틸부틸에스테르(2.0g, 5.7mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(14mL, 56.6mmol HCl) 및 염화메틸렌(40mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.8g, 95%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.91(s, 9H), 1.51(t, J=6.8Hz, 2H), 3.34-3.37(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.20(t, J=6.8Hz, 2H), 4.37-4.79(m, 1H), 7.60(s, 1H), 9.00(s, 2H), 9.15(s, 1H).
실시예 13.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘3,3-디메틸부틸에스테르[화합물 5]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘3,3-디메틸부틸에스테르2염산염(1.8g, 5.4mmol), 탄산수소칼륨(2.2g, 21.4mmol), 염화아크릴로일(0.8mL, 9.4mmol) 및 물(20mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.0g, 61%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.89(s, 9H), 1.46(t, J=7.3Hz, 2H), 2.95(dd, J=8.8, 15.4Hz, 1H), 3.03(dd, J=5.8, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 4.07-4.10(m, 2H), 4.55-4.58(m, 1H), 5.62(dd, J=1.9, 10.2Hz, 1H), 6.09(dd, J=1.9, 17.1Hz, 1H), 6.27(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 7.49(s, 1H), 8.58(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 14.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘부틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(2.0g, 7.4mmol), n-부틸알코올(0.8g, 8.8mmol), WSC·HCl(1.6g, 8.8mmol), DMAP(0.08g, 0.72mmol) 및 염화메틸렌(28mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.3g, 89%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.87(t, J=7.3Hz, 3H), 1.28-1.34(m, 2H), 1.36(s, 9H), 1.48-1.53(m, 2H), 2.88(dd, J=9.5, 15.4Hz, 1H), 2.96(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 4.03(t, J=6.4Hz, 2H), 4.16-4.18(m, 1H), 6.64(s, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.48(s, 1H).
실시예 15.
Nπ-메틸-L-히스티딘부틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘부틸에스테르(2.0g, 6.1mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(15mL, 60.5mmol HCl) 및 염화메틸렌(30mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.1g, 60%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.89(t, J=7.4Hz, 3H), 1.29-1.33(m, 2H), 1.54-1.59(m, 2H), 3.34-3.36(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.97(s, 2H), 4.17(t, J=6.5Hz, 2H), 4.41-4.43(m, 1H), 7.59(s, 1H), 8.96(s, 2H), 9.13(s, 1H).
실시예 16.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘부틸에스테르[화합물 6]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘부틸에스테르2염산염(1.1g, 3.6mmol), 탄산수소칼 륨(1.4g, 14.5mmol), 염화아크릴로일(0.5mL, 6.3mmol) 및 물(20mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.63g, 62%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.86(t, J=7.4Hz, 3H), 1.26-1.30(m, 2H), 1.52-1.49(m, 2H), 2.97(dd, J=8.5, 15.4Hz, 1H), 3.02(dd, J=5.9, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 4.02-4.05(m, 2H), 4.56-4.58(m, 1H), 5.63(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=2.0, 17.1Hz, 1H), 6.28(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 7.49(s, 1H), 8.59(d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 17.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘옥틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(3.0g, 11.1mmol), n-옥틸알코올(1.9mL, 12.3mmol), WSC·HCl(2.3g, 12.3mmol), DMAP(0.12g, 1.0mmol) 및 염화메틸렌(70mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.3g, 77%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.86(t, J=6.6Hz, 3H), 1.25-1.31(m, 10H), 1.36(s, 9H), 1.50-1.51(m, 2H), 2.88(dd, J=9.6, 15.4Hz, 1H), 2.96(dd, J=5.3, 15.4Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 4.01(t, J=6.5Hz, 2H), 4.14-4.19(m, 1H), 6.64(s, 1H), 7.33(d, J=7.9Hz, 1H), 7.48(s, 1H).
실시예 18.
Nπ-메틸-L-히스티딘옥틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘옥틸에스테르(3.3g, 8.5mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(21mL, 85.4mmol HCl) 및 염화메틸렌(60mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.7g, 89%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.85-0.86(m, 3H), 1.24-1.26(m, 10H), 1.56-1.57(m, 2H), 3.34-3.37(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.14-4.17(m, 2H), 4.40-4.42(m, 1H), 7.59(s, 1H), 9.00(s, 2H), 9.15(s, 1H).
실시예 19.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘옥틸에스테르[화합물 7]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘옥틸에스테르2염산염(2.6g, 7.3mmol), 탄산수소칼륨(2.9g, 29.4mmol), 염화아크릴로일(1.0mL, 12.8mmol) 및 물(30mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.4g, 16%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.80(t, J=6.5Hz, 3H), 1.20-1.22(m, 10H), 1.50-1.52(m, 2H), 2.98(dd, J=8.7, 15.5Hz, 1H), 3.10(dd, J=5.8, 15.5Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 4.03(t, J=6.5Hz, 2H), 4.64-4.67(m, 1H), 5.59(dd, J=1.9, 9.9Hz, 1H), 6.10-6.23(m, 2H), 6.65(s, 1H), 7.45(s, 1H).
실시예 20.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘벤질에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(1.0g, 3.7mmol), 벤질알코올(0.4mL, 4.4mmol), WSC·HCl(0.8g, 4.4mmol), DMAP(0.04g, 0.36mmol) 및 염화메틸렌(14mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.3g, 93%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.35(s, 9H), 2.93(dd, J=9.7, 15.3Hz, 1H), 3.02(dd, J=5.3, 15.3Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 4.24-4.28(m, 1H), 5.11(dd, J=12.7, 18.7Hz, 2H), 6.66(s, 1H), 7.31-7.38(m, 5H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H), 7.48(s, 1H).
실시예 21.
Nπ-메틸-L-히스티딘벤질에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘벤질에스테르(2.0g, 5.4mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(14mL, 54.3mmol HCl) 및 염화메틸렌(30mL)으로부터, N π-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.8g, 99%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.38-3.40(m, 2H), 3.81(s, 3H), 4.49-4.51(m, 1H), 5.25(s, 2H), 6.45-6.55(br, 2H), 7.36-7.41(m, 5H), 7.56(s, 1H), 9.08(s, 2H), 9.11(s, 1H).
실시예 22.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘벤질에스테르[화합물 8]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘벤질에스테르2염산염(1.8g, 5.4mmol), 탄산수소칼륨(2.2g, 21.7mmol), 염화아크릴로일(0.8mL, 9.5mmol) 및 물(30mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.8g, 47%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.7, 15.4Hz, 1H), 3.51(s, 3H), 4.65-4.67(m, 1H), 5.08-5.16(m, 2H), 5.64(dd, J=1.9, 10.2Hz, 1H), 6.11(dd, J=1.9, 17.1Hz, 1H), 6.29(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 7.31-7.38(m, 5H), 7.49(s, 1H), 8.66(d, J=7.7Hz, 1H).
실시예 23.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸벤질에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(4.0g, 14.9mmol), 4-메틸벤질 알코올(2.0g, 16.5mmol), WSC·HCl(3.2g, 16.5mmol), DMAP(0.16g, 1.4mmol) 및 염화메틸렌(50mL)으로부터 Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(5.0g, 89%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.33(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.89(dd, J=9.8, 15.2Hz, 1H), 2.98(dd, J=5.2, 15.2Hz, 1H), 3.50(s, 3H), 4.20-4.24(m, 1H), 5.02-5.08(m, 2H), 6.64(s, 1H), 7.16(d, J=7.9Hz, 2H), 7.20(d, J=7.9Hz, 2H), 7.36(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46(s, 1H).
실시예 24.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸벤질에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸벤질에스테르(4.1g, 11.0mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(28mL, 110mmol HCl) 및 염화메틸렌(70mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.8g, 99%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.32(s, 3H), 3.35-3.37(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.46- 4.48(m, 1H), 5.20(s, 2H), 7.20(d, J=7.8Hz, 2H), 7.29(d, J=7.8Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 9.02(s, 2H), 9.10(s, 1H).
실시예 25.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸벤질에스테르[화합물 9]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸벤질에스테르2염산염(3.8g, 11.0mmol), 탄산수소칼륨(4.4g, 44.0mmol), 염화아크릴로일(1.6mL, 19.2mmol) 및 물(35mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.8g, 23%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.30(s, 3H), 2.98(dd, J=8.8, 15.4Hz, 1H), 3.06(dd, J=5.5, 15.4Hz, 1H), 3.51(s, 3H), 4.62-4.65(m, 1H), 5.03-5.10(m, 2H), 5.63(d, J=10.1Hz, 1H), 6.12(d, J=17.1Hz, 1H), 6.21(dd, J=10.1,17.1Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 7.16-7.21(m, 2H), 7.48(s, 1H), 8.67(d, J=7.7Hz, 1H).
실시예 26.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로벤질에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(3.0g, 11.1mmol), 4-클로로벤질알코올(1.7g, 11.9mmol), WSC·HCl(2.3g, 11.9mmol), DMAP(0.12g, 1.0mmol) 및 염화메틸렌(42mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 84%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.34(s, 9H), 2.92(dd, J=9.7, 15.3Hz, 1H), 3.00(dd, J=5.4, 15.3Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 4.23-4.27(m, 1H), 5.07-5.14(m, 2H), 6.65(s, 1H), 7.35(d, J=8.3Hz, 1H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.48(s, 1H).
실시예 27.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로벤질에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로벤질에스테르(5.8g, 14.8mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(37mL, 148mmol HCl) 및 염화메틸렌(90mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(5.4g, 99%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.37-3.39(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.49-4.51(m, 1H), 5.24(s, 2H), 7.44-7.48(m, 4H), 7.58(s, 1H), 9.06(s, 2H), 9.11(s, 1H).
실시예 28.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로벤질에스테르[화합물 10]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로벤질에스테르2염산염(5.0g, 13.6mmol), 탄산수소칼륨(5.4g, 54.4mmol), 염화아크릴로일(1.9mL, 23.9mmol) 및 물(70mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.0g, 21%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99(dd, J=8.7, 15.4Hz, 1H), 3.07(dd, J=5.8, 15.4Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 4.63-4.65(m, 1H), 5.07-5.15(m, 2H), 5.64(dd, J=1.7, 10.2Hz, 1H), 6.11(dd, J=1.7, 17.1Hz, 1H), 6.28(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 7.34(d, J=8.3Hz, 2H), 7.43(d, J=8.3Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 8.66(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 29.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸벤질에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(3.0g, 11.1mmol), 4-t-부틸벤질알코올(2.1mL, 12.3mmol), WSC·HCl(2.3g, 12.3mmol), DMAP(0.12g, 1.0mmol) 및 염화메틸렌(70mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.3g, 94%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.23(s, 9H), 1.34(s, 9H), 2.88-2.93(m, 1H), 2.98- 3.01(m, 1H), 3.51(s, 3H), 4.22-4.23(m, 1H), 5.03-5.10(m, 2H), 6.65(s, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 2H), 7.38(d, J=8.0Hz, 2H), 7.48(s, 1H).
실시예 30.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸벤질에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸벤질에스테르(4.3g, 10.4mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(26mL, 104mmol HCl) 및 염화메틸렌(70mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.1g, 77%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.28(s, 9H), 3.37-3.39(m, 2H), 4.47-4.49(m, 1H), 5.21(s, 2H), 7.33(d, J=8.3Hz, 2H), 7.41(d, J=8.3Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 9.06(s, 2H), 9.12(s, 1H).
실시예 31.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸벤질에스테르[화합물 11]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸벤질에스테르2염산염(3.1g, 8.0mmol), 탄산수소칼륨(3.2g, 32.0mmol), 염화아크릴로일(1.1mL, 13.9mmol) 및 물(40mL)로부터 Nα-아 크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.4g, 15%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.27(s, 9H), 2.98-3.00(m, 1H), 3.05-3.08(m, 1H), 3.51(s, 3H), 4.63-4.65(m, 1H), 5.02-5.11(m, 2H), 5.64(dd, J=1.8, 10.2Hz, 1H), 6.11(dd, J=1.8, 17.2Hz, 1H), 6.28(dd, J=10.2, 17.2Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 8.63(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 32.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(10.0g, 37.1mmol) 및 페네틸알코올(5.0g, 40.8mmol)의 염화메틸렌(150mL) 현탁액에 WSC·HCl(7.8g, 40.8mmol) 및 DMAP(0.40g, 3.3mmol)를 0℃에서 첨가했다. 실온에서 20시간 교반한 후에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세해서 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=25:1)로 정제해서, 표제 화합물(10.9g, 78%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.35(s, 9H), 2.83-2.88(m, 4H), 3.49(s, 3H), 4.15- 4.18(m, 1H), 4.21-4.27(m, 2H), 6.61(s, 1H), 7.21-7.34(m, 6H), 7.48(s, 1H).
실시예 33.
Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르(5.0g, 13.4mmol)의 염화메틸렌(100mL) 용액에, 4mol/L 염화수소디옥산 용액(34mL, 염화수소 134mmol 상당)을 실온에서 적하했다. 4시간 교반한 후에 용매를 감압 하에서 증류 제거해서, 표제 화합물(4.7g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.92(t, J=6.9Hz, 2H), 3.27-3.29(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.37-4.42(m, 3H), 7.22-7.33(m, 5H), 7.47(s, 1H), 8.95(br, 3H), 9.09(s, 1H).
실시예 34.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 12]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르2염산염(2.5g, 7.2mmol), 탄산수소칼륨(2.9g, 28.9mmol), 염화아크릴로일(1.0mL, 12.6mmol) 및 물(30mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.0g, 43%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.84-2.95(m, 4H), 3.49(s, 3H), 4.23-4.27(m, 2H), 4.55-4.57(m, 1H), 5.64(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.01(dd, J=2.0, 17.1Hz, 1H), 6.27(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 7.20-7.30(m, 5H), 7.48(s, 1H), 8.58(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 35.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메톡시페네틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(4.0g, 14.9mmol), 4-메톡시페네틸알코올(2.5g, 16.4mmol), WSC·HCl(3.1g, 16.4mmol), DMAP(0.16g, 1.3mmol) 및 염화메틸렌(90mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(5.4g, 90%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.35(s, 9H), 2.77-2.80(m, 2H), 2.81-2.91(m, 2H), 3.51(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.15-4.22(m, 3H), 6.62(s, 1H), 6.85(d, J=8.5Hz, 2H), 7.16(d, J=8.5Hz, 2H), 7.33(d, J=8.1Hz, 1H), 7.49(s, 1H).
실시예 36.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-메톡시페네틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메톡시페네틸에스테르(5.2g, 12.9mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(32mL, 129mmol HCl) 및 염화메틸렌(100mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.8g, 99%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.84-2.87(m, 2H), 3.29-3.31(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.30-4.40(m, 3H), 6.87(d, J=8.6Hz, 2H), 7.19(d, J=8.6Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.12(s, 1H).
실시예 37.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메톡시페네틸에스테르[화합물 13]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-메톡시페네틸에스테르2염산염(4.6g, 12.2mmol), 탄산수소칼륨(4.9g, 48.8mmol), 염화아크릴로일(1.7mL, 21.4mmol) 및 물(50mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.0g, 23%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.76-2.78(m, 2H), 2.89-2.95(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.17-4.20(m, 2H), 4.54-4.55(m, 1H), 5.61-5.64(m, 1H), 6.07-6.11(m, 1H), 6.24-6.29(m, 1H), 6.57(s, 1H), 6.83(d, J=8.6Hz, 2H), 7.13(d, J=8.6Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 8.57(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 38.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸페네틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(4.0g, 14.9mmol), 4-메틸페네틸알코올(2.3mL, 16.4mmol), WSC·HCl(3.1g, 16.4mmol), DMAP(0.16g, 1.3mmol) 및 염화메틸렌(90mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.3g, 75%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.35(s, 9H), 2.26(s, 3H), 2.78-2.87(m, 4H), 3.50(s, 3H), 4.16-4.23(m, 3H), 6.61(s, 1H), 7.09-7.13(m, 4H), 7.32(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48(s, 1H).
실시예 39.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸페네틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸페네틸에스테르(4.3g, 11.1mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(28mL, 111mmol HCl) 및 염화메틸렌(70mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.9g, 98%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.27(s, 3H), 2.87(t, J=6.8Hz, 2H), 3.27-3.32(m, 2H), 3.81(s, 1H), 4.32-4.40(m, 3H), 7.12-7.16(m, 4H), 7.48(s, 1H), 9.03(s, 2H), 9.14(s, 1H).
실시예 40.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸페네틸에스테르[화합물 14]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-메틸페네틸에스테르2염산염(3.9g, 10.8mmol), 탄산수소칼륨(4.3g, 43.2mmol), 염화아크릴로일(1.5mL, 18.9mmol) 및 물(50mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.3g, 8%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.26(s, 3H), 2.80(t, J=6.7Hz, 2H), 2.89(dd, J=8.8, 15.5, 1H), 2.97(dd, J=5.6, 15.5Hz, 1H), 3.50(s, 3H), 4.20-4.23(m, 2H), 4.53-4.56(m, 1H), 5.64(dd, J=1.7, 10.2, 1H), 6.10(dd, J=1.7, 17.1Hz, 1H), 6.27(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 7.08-7.12(m, 4H), 7.49(s, 1H), 8.58(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 41.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로페네틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(4.0g, 14.9mmol), 4-클로로페네틸알코올(2.6g, 16.4mmol), WSC·HCl(3.1g, 16.4mmol), DMAP(0.16g, 1.3mmol) 및 염화메틸렌(90mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(6.0g, 99%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.34(s, 9H), 2.79-2.89(m, 4H), 3.50(s, 3H), 4.10-4.26(m, 3H), 6.61(s, 1H), 7.28(d, J=8.3Hz, 2H), 7.32(d, J=8.7Hz, 1H), 7.34(d, J=8.3Hz, 2H), 7.48(s, 1H).
실시예 42.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로페네틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로페네틸에스테르(5.8g, 14.2mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(36mL, 142mmol HCl) 및 염화메틸렌(100mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(5.0g, 93%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.91-2.94(m, 2H), 3.28-3.30(m, 2H), 3.81(s, 3H), 4.35-4.40(m, 3H), 7.32(d, J=8.3Hz, 2H), 7.37(d, J=8.3Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 8.95(s, 1H), 9.10(s, 1H).
실시예 43.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로페네틸에스테르[화합물 15]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-클로로페네틸에스테르2염산염(4.8g, 12.6mmol), 탄산수소칼륨(5.0g, 50.4mmol), 염화아크릴로일(1.8mL, 22.1mmol) 및 물(50mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.4g, 9%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.83-2.98(m, 4H), 3.50(s, 3H), 4.23-4.26(m, 2H), 4.53-4.57(m, 1H), 5.63-5.65(m, 1H), 6.08-6.12(m, 1H), 6.24-6.29(m, 1H), 6.58(s, 1H), 7.26(d, J=8.3Hz, 2H), 7.33(d, J=8.3Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 8.58(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 44.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸페네틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(6.0g, 22.3mmol), 4-t-부틸페네틸알코올(4.5mL, 24.5mmol), WSC·HCl(4.7g, 24.5mmol), DMAP(0.25g, 2.0mmol) 및 염화메틸렌(120mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘네오펜틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(9.5g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.25(s, 9H), 1.35(s, 9H), 2.79-2.87(m, 4H), 3.50(s, 3H), 4.17-4.25(m, 3H), 6.61(s, 1H), 7.17(d, J=8.1Hz, 2H), 7.30-7.34(m, 3H), 7.48(s, 1H).
실시예 45.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸페네틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸페네틸에스테르(9.5g, 22.1mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(55mL, 221mmol HCl) 및 염화메틸렌(140mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(7.3g, 82%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.26(s, 9H), 2.88(d, J=7.1Hz, 2H), 3.29-3.33(m, 2H), 3.81(s, 3H), 4.33-4.40(m, 3H), 7.20(d, J=8.1Hz, 2H), 7.33(d, J=8.1Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 9.13(s, 1H).
실시예 46.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸페네틸에스테르[화합물 16]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘4-t-부틸페네틸에스테르2염산염(7.3g, 18.1mmol), 탄산수소칼륨(7.3g, 72.6mmol), 염화아크릴로일(2.6mL, 31.8mmol) 및 물(80mL)로부터 N α-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.6g, 9%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.25(s, 9H), 2.81(t, J=6.8Hz, 2H), 2.90-2.96(m, 2H), 4.20-4.24(m, 2H), 4.55-4.57(m, 1H), 5.64(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=2.0, 17.0Hz, 1H), 6.28(dd, J=10.2, 17.0Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 7.15(d, J=8.2Hz, 2H), 7.30(d, J=8.2Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 8.59(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 47.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르의 제조.
탄산칼륨(2.1g, 14.9mmol)의 DMF(20mL) 현탁액에 Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(2.0g, 7.4mmol)의 DMF(20mL) 용액을 0℃에서 적하해서 실온에서 0.5시간 교반했다. 탄산1-클로로에틸시클로헥실(1.8g, 8.9mmol)을 0℃에서 적하해서 실온에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 중에 부어넣고 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하고, 표제 화합물(1.7g, 53%)을 유상물로서 얻었다.
MS(EI)m/z : 440(M+). 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.32-1.44(m, 15H), 1.62-1.64(m, 2H), 1.81-1.83(m, 2H), 2.89-2.94(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.52-3.53(m, 3H), 4.21-4.23(m, 1H), 4.54-4.56(m, 1H), 6.62-6.66(m, 2H), 7.39-7.41(m, 1H), 7.48-7.49(m, 1H).
실시예 48.
Nπ-메틸-L-히스티딘1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르(1.7g, 4.0mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(10mL, 40.0mmol HCl) 및 염화메틸렌(25mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.1g, 67%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.22-1.50(m, 6H), 1.63-1.65(m, 2H), 1.83-1.85(m, 2H), 3.32-3.39(m, 5H), 3.84-3.86(m, 3H), 4.48-4.52(m, 1H), 4.55-4.60(m, 1H), 6.71-6.74(m, 1H), 7.56-7.59(m, 1H), 9.01-9.12(m, 3H).
실시예 49.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르[화합물 17]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르2염산염(1.1g, 2.6mmol), 탄산수소칼륨(1.1g, 10.6mmol), 염화아크릴로일(0.37mL, 4.6mmol) 및 물(20mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.3g, 29%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.31-1.45(m, 6H), 1.63-1.65(m, 2H), 1.81-1.83(m, 2H), 2.94-3.03(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.52-3.54(m, 3H), 4.55-4.61(m, 2H), 5.62-5.65(m, 1H), 6.08-6.12(m, 1H), 6.24-6.27(m, 1H), 6.61-6.66(m, 2H), 7.49-7.50(m, 1H), 8.63-8.66(m, 1H).
실시예 50.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘에톡시카르보닐메틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(4.0g, 14.9mmol), 클로로아세트산 에틸(1.9mL, 17.8mmol), 탄산칼륨(4.3g, 31.3mmol) 및 DMF(50mL)로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.8g, 91%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.21(t, J=6.9Hz, 3H), 1.35(s, 9H), 2.88-2.93(m, 1H), 3.03-3.06(m, 1H), 3.55(s, 3H), 4.14(q, J=6.9Hz, 2H), 4.30-4.32(m, 1H), 4.68-4.76(m, 2H), 6.69(s, 1H), 7.41(d, J=8.3Hz, 1H), 7.50(s, 1H).
실시예 51.
Nπ-메틸-L-히스티딘에톡시카르보닐메틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘에톡시카르보닐메틸에스테르(4.8g, 13.6mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(34mL, 136mmol HCl) 및 염화메틸렌(80mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.0g, 67%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.23(t, J=7.0Hz, 3H), 3.39-3.40(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.18(q, J=7.0Hz, 2H), 4.58-4.60(m, 1H), 4.84-4.92(m, 2H), 7.62(s, 1H), 9.07(s, 2H), 9.14(s, 1H).
실시예 52.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘에톡시카르보닐메틸에스테르[화합물 18]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘에톡시카르보닐메틸에스테르2염산염(2.9g, 8.8mmol), 탄산수소칼륨(3.5g, 35.4mmol), 염화아크릴로일(1.2mL, 15.5mmol) 및 물(40mL)로부터 Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합 물(1.0g, 36%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.19(t, J=7.2Hz, 3H), 2.97(dd, J=9.5, 15.6Hz, 1H), 3.13(dd, J=4.9Hz, 15.6Hz, 1H), 3.54(s, 3H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 4.72-4.75(m, 3H), 5.64(dd, J=2.1, 10.0Hz, 1H), 6.10(dd, J=2.1, 17.1Hz, 1H), 6.27(dd, J=10.0, 17.1Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 7.50(s, 1H), 8.67(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 53.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘카르복실메틸에스테르[화합물 19]의 제조.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘에톡시카르보닐메틸에스테르(0.7g, 2.3mmol)의 에탄올(25mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(3.4mL, 3.4mmol)을 실온에서 적하하고, 그대로 1시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드를 이용하여 중성으로 한 후, 비드를 여과 제거했다. 여과액을 동결 건조해서 표제 화합물(0.3g, 64%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.89(dd, J=8.1, 15.6Hz, 1H), 3.06(dd, J=4.7, 15.6Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 3.78(s, 2H), 4.41-4.42(m, 1H), 5.56(d, J=10.2Hz, 1H), 6.05(d, J=17.0Hz, 1H), 6.34(dd, J=10.2, 17.0Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 7.49(s, 1H), 8.17(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 54.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-에틸-L-히스티딘페네틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-에틸-L-히스티딘(9.8g, 34.6mmol) 및 페네틸알코올(4.6g, 38.1mmol)의 염화메틸렌(200mL) 현탁액에 WSC·HCl(7.3g, 38.1mmol) 및 DMAP(0.38g, 3.1mmol)를 0℃에서 첨가했다. 실온에서 20시간 교반한 후, 반응 혼합물을 수세해서 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=80:1)로 정제해서, 표제 화합물(12.8g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35(s, 9H), 2.82-2.87(m, 4H), 3.85(q, J=7.2Hz, 2H), 4.23-4.27(m, 3H), 6.60(s, 1H), 7.22-7.35(m, 6H), 7.55(s, 1H).
실시예 55.
Nπ-에틸-L-히스티딘페네틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-에틸-L-히스티딘페네틸에스테르(12.8g, 34.3mmol)의 염화메틸렌(200mL) 용액에 4mol/L 염화수소디옥산 용액(86mL, 염화수소 343mmol 상당)을 실온에서 적하했다. 4시간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(11.1g, 90%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.39(t, J=7.3Hz, 3H), 2.91(t, J=6.8Hz, 2H), 3.28-3.32(m, 2H), 4.17(q, J=7.3Hz, 2H), 4.37-4.39(m, 3H), 7.23-7.31(m, 5H), 7.51(s, 1H), 8.90-9.00(br, 2H), 9.17(s, 1H).
실시예 56.
Nα-3-페닐아크릴로일-Nπ-에틸-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 20]의 제조.
Nπ-에틸-L-히스티딘페네틸에스테르2염산염(7.8g, 21.6mmol)의 염화메틸렌(100mL) 용액에 트리에틸아민(12.0mL, 86.4mmol)을 0℃에서 적하해서 15분 교반했다. 또한 염화신나모일(4.3g, 26.0mmol)의 염화메틸렌(30mL) 용액을 0℃에서 적하하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 용액을 수세한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=60:1)로 정제해서, 표제 화합물(5.1g, 56%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.28(t, J=7.3Hz, 3H), 2.87(t, J=6.7Hz, 2H), 2.93-2.97(m, 2H), 3.87(q, J=7.3Hz, 2H), 4.27-4.29(m, 2H), 4.61-4.63(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.69(d, J=15.8Hz, 1H), 7.19-7.27(m, 5H), 7.38-7.47(m, 4H), 7.57-5.58(m, 3H), 8.61(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 57.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-벤질-L-히스티딘페네틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-벤질-L-히스티딘(8.0g, 23.0mmol) 및 페네틸알코올(3.1g, 25.0mmol)의 염화메틸렌(150mL) 현탁액에 WSC·HCl(4.8g, 25.0mmol) 및 DMAP(0.30g, 2.1mmol)를 0℃에서 첨가했다. 실온에서 20시간 교반한 후 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=25:1)로 정제해서, 표제 화합물(8.5g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.36(s, 9H), 2.73-2.84(m, 4H), 4.08-4.11(m, 2H), 4.18-4.25(m, 1H), 5.15(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.72-7.35(m, 10H), 7.66(s, 1H).
실시예 58.
Nπ-벤질-L-히스티딘페네틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-벤질-L-히스티딘페네틸에스테르(8.0g, 17.8mmol)의 염화메틸렌(200mL) 용액에 4mol/L 염화수소디옥산 용액(45mL, 염화수소 178mmol 상당)을 실온에서 적하했다. 4시간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(7.6g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.88(t, J=6.7Hz, 2H), 3.10-3.26(m, 2H), 4.22(t, J=6.7Hz, 1H), 4.31-4.37(m, 2H), 5.56(s, 2H), 7.20-7.42(m, 10H), 7.57(s, 1H), 9.01(br, NH), 9.31(s, 1H).
실시예 59.
Nα-아크릴로일-Nπ-벤질-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 21]의 제조.
Nπ-벤질-L-히스티딘페네틸에스테르2염산염(7.0g, 16.6mmol)의 염화메틸렌(200mL) 용액에 트리에틸아민(9.3mL, 66.4mmol)을 0℃에서 적하해서 15분 교반했다. 또한 염화아크릴로일(2.4mL, 29.1mmol)을 0℃에서 적하하고, 실온에서 24시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제해서, 표제 화합물(1.3g, 19%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.76-2.86(m, 4H), 4.20-4.25(m, 2H), 4.44-4.46(m, 1H), 5.14 및 5.17(ABq, J=16.1Hz, 2H), 5.63(dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=2.0, 17.1Hz, 1H), 6.26(dd, J=10.2, 17.1Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 7.06-7.36(m, 10H), 7.67(s, 1H), 8.56(d, J=7.8Hz, 1H).
실시예 60.
Nα-티글로일-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 22]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르2염산염(4.6g, 13.4mmol)의 수용액에 빙냉 하에서 탄산수소칼륨(5.4g, 53.6mmol)을 첨가하고, 이어서 염화티글로일(2.6mL, 23.5mmol)을 적하하고, 그대로 45분 교반했다. 반응 후에 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 수세해서 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=18:1)로 정제해서, 표제 화합물(2.2g, 46%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.69-1.73(m, 6H), 2.85(t, J=6.7Hz, 2H), 2.95(d, J=7.4Hz, 2H), 3.50(s, 3H), 4.21-4.27(m, 2H), 4.46(dt, J=7.7, 7.4Hz, 1H), 6.29-6.31(m, 1H), 6.60(s, 1H), 7.20-7.30(m, 5H), 7.47(s, 1H), 8.09(d, J=7.7Hz, 1H).
실시예 61.
Nα-크로토노일-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 23]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르2염산염(9.3g, 26.8mmol)의 염화메틸렌(120mL) 용액에 빙냉 하 트리에틸아민(18.7mL, 134mmol)을 첨가하고, 크로톤 산(2.8g, 32.2mmol)을 더 첨가했다. 이어서, DCC(6.6g, 32.2mmol)의 염화메틸렌(24mL) 용액을 적하했다. 실온에서 24시간 교반한 후, 용매를 절반 감압 증류 제거해 아세톤을 첨가하여 하룻밤 냉동고에 정치했다. 트리에틸아민 염산염과 DC우레아를 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 잔사 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제해서, 표제 화합물(1.3g, 14%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.78-1.80(m, 3H), 2.84-2.96(m, 4H), 3.49(s, 3H), 4.22-4.27(m, 2H), 4.51-4.56(m, 1H), 5.94-5.97(m, 1H), 6.58(s, 1H), 6.60-6.67(m, 1H), 7.20-7.30(m, 5H), 7.47(s, 1H), 8.34(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 62.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘디페닐메틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(18.3g, 68.1mmol) 및 벤즈히드롤(15.1g, 81.7mmol)의 염화메틸렌(300mL) 현탁액에 WSC·HCl(15.7g, 81.7mmol) 및 DMAP(0.75g, 6.1mmol)를 0℃에서 첨가했다. 실온에서 24시간 교반한 후, 반응 혼합물을 수세해서 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=60:1)로 정제해서, 표제 화합물(26.3g, 89%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.36(s, 9H), 2.91-2.96(m, 1H), 3.03-3.07(m, 1H), 3.50(s, 3H), 4.33-4.35(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.80(s, 1H), 7.26-7.51(m, 12H).
실시예 63.
Nπ-메틸-L-히스티딘디페닐메틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘디페닐메틸에스테르(26.7g, 60.4mmol)의 염화메틸렌(400mL) 용액에 4mol/L 염화수소디옥산 용액(151mL, 603mmol HCl)을 실온에서 적하했다. 2시간 교반한 후, 석출된 결정을 여과해서 표제 화합물(19.0g, 77%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.31-3.43(s, 2H), 3.77(s, 3H), 4.62-4.64(m, 1H), 6.91(s, 1H), 7.30-7.56(m, 11H), 9.02-9.04(br, 4H).
실시예 64.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘디페닐메틸에스테르[화합물 24]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘디페닐메틸에스테르2염산염(2.0g, 4.9mmol)의 염화메틸렌(40mL) 용액에 트리에틸아민(2.7mL, 19.6mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그대로 15분 교반했다. 이어서, 염화아크릴로일(0.48mL, 5.9mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 수세해서 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제해서, 표제 화합물(0.32g, 17%)을 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.97-3.01(m, 1H), 3.10-3.14(m, 1H), 3.50(s, 3H), 4.74-4.78(m, 1H), 5.65(dd, J=1.7, 10.3Hz, 1H), 6.12(dd, J=1.7, 17.1Hz, 1H), 6.29(dd, J=10.3, 17.1Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.27-7.46(m, 11H), 8.68(d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 65.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘-1,1-디메틸-2-페네틸에스테르의 제조
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘(7.0g, 26.0mmol), 2-메틸-1-페닐-2-프로판올(4.4mL, 28.6mmol), WSC·HCl(5.5g, 28.6mmol), DMAP(0.3g, 2.3mmol) 및 염화메틸렌(150mL)으로부터, Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘디페닐메틸에스테르와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.9g, 37%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.33-1.36(m, 15H), 2.82-2.84(m, 1H), 2.87-2.88(m, 1H), 2.95(d, J=13.3Hz, 1H), 3.02(d, J=13.3Hz, 1H), 3.51(s, 3H), 4.05-4.10(m, 1H), 6.60(s, 1H), 7.20-7.30(m, 6H), 7.47(s, 1H).
실시예 66.
Nπ-메틸-L-히스티딘-1,1-디메틸-2-페네틸에스테르2염산염의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-Nπ-메틸-L-히스티딘-1,1-디메틸-2-페네틸에스테르(3.9g, 9.7mmol), 4mol/L 염화수소디옥산 용액(24mL, 97.4mmol HCl) 및 염화메틸렌(80mL)으로부터, Nπ-메틸-L-히스티딘디페닐메틸에스테르2염산염과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.7g, 75%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.42(s, 6H), 3.04(s, 2H), 3.20-3.25(m, 1H), 3.30- 3.34(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.26-4.28(m, 1H), 7.22-7.34(m, 5H), 7.47(s, 1H), 8.80-9.00(br, 2H), 9.11(s, 1H).
실시예 67.
Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘-1,1-디메틸-2-페네틸에스테르[화합물 25]의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘-1,1-디메틸-2-페네틸에스테르2염산염(2.7g, 7.2mmol)의 물(40mL) 용액에 탄산수소칼륨(2.9g, 28.8mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그대로 15분 교반했다. 이어서, 염화아크릴로일(1.0mL, 12.6mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그대로 1시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 염화메틸렌을 첨가하여 불용물을 제거했다. 여과액을 소량의 실리카겔 존재 하, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물(0.5g, 20%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.33(s, 3H), 1.38(s, 3H), 2.86-2.99(m, 4H), 3.52(s, 3H), 4.48-4.53(m, 1H), 5.63(dd, J=1.8, 10.2Hz, 1H), 6.11(dd, J=1.8, 17.0Hz, 1H), 6.32(dd, J=10.2, 17.0Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 7.18-7.28(m, 5H), 7.48(s, 1H), 8.55(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 68.
2-메톡시메톡시벤즈알데히드의 제조.
tert-부톡시칼륨(30.0g, 0.27mol)의 DMF(200mL) 용액에 2-히드록시벤즈알데히드(30.0g, 0.25mol)의 DMF(100mL) 용액을 0℃에서 적하한 후, 실온에서 1시간 교반했다. DMF(200mL)를 첨가한 후, 클로로메틸메틸에테르(21mL, 0.27mol)의 DMF(100mL) 용액을 0℃에서 적하한 후, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 중에 부어넣고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 10% 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(32.6g, 80%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ : 3.47(s, 3H), 5.39(s, 2H), 7.14-7.17(m, 1H), 7.32(d, J=7.5Hz, 1H), 7.64-7.67(m, 1H), 7.74-7.76(m, 1H), 10.44(s, 1H).
실시예 69.
2-메톡시메톡시계피산의 제조.
2-메톡시메톡시벤즈알데히드(15.0g, 90.3mmol)의 피리딘(80mL) 용액에 말론산(18.8g, 181mmol) 및 피페리딘(1.0mL, 9.0mmol)을 첨가하고, 6시간 가열 환류했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 희염산으로 산성으로 했다. 석출된 결정을 여과한 후, 수세해서 표제 화합물(16.5g, 88%)을 얻었다.
Mp. 133-134℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.41(s, 3H), 5.32(s, 2H), 6.54(d, J=16.2Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.72(d, J=7.7Hz, 1H), 7.89(d, J=16.2Hz, 1H), 12.38(s, 1H).
실시예 70.
Nα-[3-(2-메톡시메톡시페닐)아크릴로일]-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르의 제조.
Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르2염산염(5.0g, 14.4mmol)의 염화메틸렌(150mL) 현탁액에 2-메톡시메톡시계피산(3.6g, 17.3mmol), 트리에틸아민(4.4mL, 31.7mmol) 및 WSC·HCl(3.3g, 17.3mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 수세한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제해서 표제 화합물(6.2g, 92%)을 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.86-2.89(m, 2H), 2.96-3.00(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.53(s, 3H), 4.26-4.30(m, 2H), 4.64-4.66(m, 1H), 5.30(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.75(d, J=16.0Hz, 1H), 7.05-7.07(m, 1H), 7.17-7.35(m, 7H), 7.51(s, 1H), 7.56-7.58(m, 1H), 7.77(d, J=16.0Hz, 1H), 8.65(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 71.
염산Nα-[3-(2-히드록시페닐)아크릴로일]-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르[화합물 26]의 제조.
Nα-[3-(2-메톡시메톡시페닐)아크릴로일]-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르(6.2g, 13.3mmol)의 염화메틸렌(100mL) 용액에 4mol/L 염화수소-디옥산(10mL, HCl 40mmol 상당)을 실온에서 적하한 후, 그대로 22시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과해서 표제 화합물(5.3g, 94%)을 얻었다.
Mp. 64-65℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.90(t, J=6.7Hz, 1H), 3.08(dd, J=6.5, 15.8Hz, 1H), 3.17(d, J=5.1, 15.8Hz, 1H), 3.78(s, 1H), 4.31(t, J=6.7Hz, 2H), 4.72-4.76(m, 1H), 6.73(d, J=15.9Hz, 1H), 6.81-6.84(m, 1H), 6.97(d, J=8.1Hz, 1H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.26-7.27(m, 4H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.65(d, J=15.9Hz, 1H), 8.78(d, J=7.9Hz, 1H), 9.05(s, 1H), 10.26(s, 1H).
실시예 72. 진통 효력 시험(1)
진통 효력 시험에는 SART 스트레스 부하 생쥐(mouse)라고 하는 만성적인 통각 과민 상태를 보이는 병태 모델 동물을 사용했다. SART(Specific Alternation of Rhythm in Temperature) 스트레스, 즉 반복 한랭 스트레스의 부하는 키타 등의 방법에(일약리지, 71권, 195-210쪽, 1975년) 준해서 행했다. 사육용 항온조를 사용하고, ddY계 웅성 생쥐의 사육 환경 온도를 오전 10시부터 오후 5시까지는 1시간마다 4℃와 24℃로 교대로 변경하고, 이어서 오후 5시부터 다음날 아침 오전 10시 사이는 4℃로 유지하고, 물 및 사료는 자유롭게 섭취시켜 5일간 사육해서 반복 한랭 스트레스를 부하한 후, 실험에 제공했다. 피험 물질의 투여 전 및 투여 30분 후에 Randall-Selitto 변법[미압법(尾壓法) : 일약리지, 72권, 573-584쪽, 1976년]에 따라 통각 역치를 측정했다. 즉, 압력자를 생쥐 꼬리부용으로 개변한 Randall-Selitto식 진통 효과 측정 장치를 사용하고, 생쥐 미근부로부터 선단측으로 1.5cm의 부위에 압자극을 16g/초의 속도로 가하고, 도피 또는 비정상 발성 반응을 나타내는 가압 중량(g)을 측정하여 통각 역치로 했다. 정상 대조군에서는 125∼135g 전후의 통각 역치이지만, SART 스트레스를 부하한 SART 대조군에서는 80∼85g 전후의 가압 중량(통각 역치)에서 동통 반응을 나타내고, SART 스트레스 부하 생쥐는 통각 과민이 되어 있었다. 피험 물질 투여군의 통각 역치를 SART 대조군의 통각 역치로 나눈 값(진통 계수)을 산출해서, 피험 물질의 진통 효과를 확인했다. 즉, 피험 물질에 전혀 효과가 없는 경우에는 값이 1.0이 되고, 효과가 강해짐에 따라서 1.1, 1.2, 1.3으로 진통 계수의 값은 증가해 간다. 양 군간의 유의차는 통각 역치를 통계 처리해서 구하고, 진통 계수는 통각 역치의 평균치로 산출했다.
실험 동물로서 4주령의 ddY 웅성계 생쥐(1군 10마리)를 사용하고, 본 발명 화합물의 카르복실산체를 피험 물질로 해서, 생쥐 1마리당 25ng의 투여량으로 측뇌실 내에 투여하고, 그 진통 효력을 측정했다. 상기 시험 결과의 일례(진통 계수의 평균치)를 표 1에 나타낸다. 본 발명 화합물의 카르복실산체(카르복실산체A는 본 발명 화합물 1~19가, 카르복실산체B는 본 발명 화합물 23이, 카르복실산체C는 본 발명 화합물 20이 각각 생체 내에서 대사되어서 생기는 카르복실산체이다.)는 만성적인 통각 과민을 나타내는 병태 모델 동물인 SART 스트레스 부하 생쥐를 사용한 진통 효력 시험을 행한 결과, 뛰어난 진통 효과를 나타냈다. 또한, 통각 역치의 유 의차 검정에는 던넷의 다중 비교 검정을 사용했지만, 표 중의 피험 물질에 있어서의 결과는 어느 경우나 SART 스트레스 부하 생쥐 대조군과 비교해서 P<0.05에서 유의차가 확인되었다.
Figure 112009080587214-pct00005
또한, 카르복실산체A를 생쥐에 복강 내 투여(100㎍/kg)했을 때, SART 대조군의 통각 역치 79.0g에 대하여, 피험 물질 투여군에서는 97.8g(진통 계수 1.24)으로 유의한 통각 과민 개선 작용이 확인되었다. 또한, 생쥐에서의 경구 투여의 경우에는 경구 투여 30분 후를 피크로서 3 및 10mg/kg에서 유의한 진통 작용을 나타내고, 작용 피크시의 개선율로부터 구한 ED50값은 2.7mg/kg이었다. 이에 대하여, 안세린, 카르노신을 피험 물질로 해서 상기 측뇌실 내 투여에 의한 진통 시험을 행했지만, 유의한 진통 작용은 확인되지 않았다.
실시예 73. 진통 효력 시험(2)
신경인성 동통 모델인 Chung 모델 쥐를 이용하여 진통 효력 시험을 행했다.실험 동물로서 9주령의 Wistar계 웅성 쥐를 사용하고, Kim과 Chung의 방법(Pain, 50권, 355-363쪽, 1992년)에 준거해서 모델 쥐를 제작했다. 즉, 펜토바르비탈(40mg/kg, 복강 내 투여) 마취 하에 쥐 L5 척수신경을 노출해서 L5 후근신경절 말초측을 5-0 견사로 강하게 결찰했다. 바닥이 금속망으로 되어 있는 투명 아크릴 케이지에 동물을 넣고, 폰 프라이 필라멘트(North Coast Medical Inc.제)를 사용하여 Chaplan 등(J. Neurosci. Method, 53권, 55-63쪽, 1994년) 및 Lee 등(J. Neurophysiol., 81권, 2226-2233쪽, 1999년)의 방법에 따라, up-down법에 의해 50% 반응역치를 산출하여 이질통의 측정을 실시했다. 50% 반응역치는 척수신경 손상 전에 2회 측정하고, 역치가 기준 외의 동물은 척수신경 손상 수술에서 제외했다. 척수신경 손상 14, 17, 28일 후에 50% 반응역치를 측정하고, 안정된 역치 저하를 나타냄과 동시에 28일 후에 있어서 1g 이상 4g 미만의 역치를 나타내는 것을 시험에 사용했다. 이들 실험 동물은 신경 손상 28일 후의 50% 반응역치를 지표로 1군 7마리로 해서 각 군의 평균치가 거의 균일해지도록 군구성했다.
본 발명 화합물의 카르복실산체를 피험 물질로 해서 단회 복강 내 투여하고, 또한 신경 손상 대조군에는 0.5% CMC-Na/생리식염액을 마찬가지로 투여하고, 피험 물질 투여 30분 후에 이질통의 측정을 행하여, 50% 반응역치를 산출했다. 또한, 유의차의 검정은 신경 손상 전후의 비교에는 대응이 있는 t검정, 신경 손상 대조군과 피험 물질 투여군의 여러 군간 비교에는 던넷의 다중 검정 비교를 사용하고, 어떠한 경우도 P<0.05로 유의차 있음으로 했다.
상기 진통 효력 시험을 실시한 결과, L5 척수신경 손상 전의 정상시에 있어서의 50% 반응역치는 평균치로 15.00g(n=42)이었지만, 신경 손상 후 28일 후에는 2.46g(n=42, 군 편성 전)으로 저하되어, 척수신경 손상 전후에 명확한 기계 자극성 이질통을 보이는 것이 확인되었다. 이것을 근거로 하여 피험 물질로서 카르복실산체A를 단회 복강 내(100㎍/kg) 투여하여, Chung 모델 쥐를 사용한 진통 효력 시험을 행한 결과, 신경 손상 대조군에 대해서는 50% 반응역치는 평균치로 용매투여 전은 2.48g(n=7, 군 편성 후), 용매 투여 30분 후는 2.70g을 나타내고, 투여 전후에서 큰 변화는 보이지 않았다. 이에 대하여, 피험 물질 투여군의 50% 반응역치는 9.60g을 나타냈다. 또한 마찬가지로, 화합물 21이 생체 내에서 대사되어서 생기는 카르복실산체D(Nα-아크릴로일-Nπ-벤질-L-히스티딘)를 피험 물질로서 단회 복강 내(400㎍/kg) 투여했을 경우, 신경 손상 대조군에 대해서는 50% 반응역치는 평균치로 용매 투여 전은 2.61g, 용매 투여 30분 후는 2.81g이었던 것에 대해, 피험 물질 투여군의 50% 반응역치는 7.32g을 나타냈다.
카르복실산체A 및 D의 어떠한 피험 물질 투여군에 있어서도, 신경 손상 대조군과 비교해서 유의한 역치의 상승이 보여, 본 발명 화합물의 카르복실산체의 강한 항이질통 작용, 즉 신경인성 동통에 대한 뛰어난 진통 작용이 확인되었다. 또한, 카르복실산체A를 경구 투여했을 경우에는 Chung 모델 쥐의 기계 자극성 이질통에 대하여, 경구 투여 30분 후를 피크로 해서 10mg/kg으로 유의한 항이질통 작용을 나타내고, 작용 피크시의 개선율로부터 구한 ED50값은 2.4mg/kg이었다.
실시예 74. 진통 효력 시험(3)
상기 진통 효력 시험(2)와 마찬가지로 피험 물질로서 본 발명 화합물 12(3mg/kg, 10mg/kg) 및 본 발명 화합물의 카르복실산체A(10mg/kg)를 Chung 모델 쥐에 단회 경구 투여하고, 피험 물질 투여군 및 신경 손상 대조군 각각에 대해서, 투여 0, 15, 30, 60, 120분 후에 있어서의 이질통의 측정을 행하여, 50% 반응역치를 산출했다.
상기 시험 결과의 일례를 도 1에 나타낸다. 본 발명 화합물 12 및 본 발명 화합물의 카르복실산체A는 신경 손상 대조군과 비교해서 투여 후 15, 30, 60분의 시점에서 유의한 항이질통 작용을 나타냈다. 또한, 본 발명 화합물 12는 3mg/kg 경구 투여에서 그 카르복실산체A의 10mg/kg 투여와 같은 정도의 항이질통 작용을 나타내고, 동일한 10mg/kg의 투여량에서는 분명하게 본 발명 화합물 12쪽이 강한 항이질통 작용을 나타냈다. 이 결과는 하기 쥐 혈중 동태 시험의 결과에서 나타내어지는 대로, 본 발명 화합물 12가 그 카르복실산체A보다 경구 투여시의 혈중 이행성이 뛰어다나는 것과 상관있는 것이다.
실시예 75. 진통 효력 시험(4)
본 발명 화합물 또는 그 카르복실산체를 생쥐에 경구 투여하고, 아세트산 라이징(acetic acid writhing)법에 의해 진통 효력 시험을 행했다. 실험 동물로서 4주령의 웅성 ddY계 생쥐를 예비 사육한 후, 1군 10마리를 사용했다. 본 발명 화합물 또는 그 카르복실산체 10mg/kg을 피험 물질로서 단회 경구 투여하고, 또한 대조군에는 증류수(주사용 수)를 마찬가지로 투여하고, 피험 물질 투여 25분 후에 0.7% 아세트산/생리식염액을 10mL/kg으로 복강 내 투여하고, 그 5분 후부터 10분간의 라이징 회수를 계측하고, 각 개체마다의 억제율을 다음 식에 따라 산출했다.
억제율(%)=(대조군의 평균 라이징 회수-각 개체의 라이징 회수)÷대조군의 평균 라이징 회수×100
상기 시험 결과의 일례를 표 2에 나타낸다. 본 발명 화합물 26 및 본 발명 화합물의 카르복실산체(카르복실산체D는 본 발명 화합물 21이, 카르복실산체E는 본 발명 화합물 22가 각각 생체 내에서 대사되어서 생기는 카르복실산체)는 아세트산 라이징법에 의한 진통 효력 시험을 행한 결과, 뛰어난 진통 효과를 나타냈다.
Figure 112009080587214-pct00006
상기 아세트산 라이징법 이외에 쥐의 포르말린 동통 시험의 제 2상에 있어서의 동통 반응에 대하여도, 카르복실산체A는 100mg/kg의 경구 투여에서 유의한 진통 작용을 나타냈다. 또한, 모노요오드아세트산을 쥐의 관절 내에 투여해서 유발시킨 변형성 관절증 모델에 있어서의 통각 과민에 대하여도, 카르복실산체A의 1mg/kg의 경구 투여에서 유의한 진통 효과가 확인되었다.
실시예 76. 쥐 혈중 동태 시험
본 발명 화합물 및 그 카르복실산체A를 각각 DMSO로 용해한 후에 물로 희석하고, 2mg/mL로 조제한 시료 용액(1% DMSO 용액)을 절식한 7주령 Wistar계 SPF 웅성 쥐에 존데를 이용하여 단회 경구 투여(10mg/5mL/kg)했다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8시간의 시점에서 꼬리 정맥으로부터 헤파린 첨가 모세관을 이용하여 약150㎕를 채혈한 후, 상기 모세관을 원심분리해서 혈장을 채취했다. 혈장 시료는 제단백 후, 상청액을 희석해서 각 측정 시료액을 조제했다. 각 측정 시료액에 있어서의 카르복실산체A의 농도를 정량하고(본 발명 화합물의 미변화체에 대해서는 혈중에서 검출되지 않은 것을 확인), 본 발명 화합물 및 그 카르복실산체A의 Cmax(최고 혈장 중 농도) 및 AUC(혈액 중 농도 곡선 하면적, 0-8시간)를 산출했다.
상기 시험 결과의 일례를 표 3 및 도 2에 나타낸다. 또한, 표 3의 Cmax 및 AUC의 값은 각 화합물간의 흡수 특성을 비교할 수 있도록, 실측치를 카르복실산체A와 등몰 투여의 경우로 환산해서 나타냈다. 본 발명 화합물은 카르복실산체A와 비교하여 Cmax 및 AUC 모두 높은 값을 나타내고, 경구 투여시의 쥐 혈중으로의 이행성이 매우 뛰어난 것이 확인되었다.
Figure 112009080587214-pct00007
실시예 77. 원숭이 혈중 동태 시험
염산 용액에 용해 또는 현탁한 본 발명 화합물 및 그 카르복실산체A를 물로 희석하여, 6mg/mL로 조제한 시료 용액을 3∼4세령의 웅성 게잡이 원숭이(Macaca fascicularis)에 디스포저블 카테이텔 및 주사통을 이용하여 단회 경구 투여(30mg/5mL/kg)했다. 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간의 시점에서 대퇴정맥으로부터 헤파린나트륨 첨가 주사기를 이용하여 채혈하고, 원심분리해서 혈장을 얻었다. 또한, 채혈은 각 피험 물질에 대해서, 6일간의 휴약 기간을 두고서 1회씩 총 3회 실시했다. 채취한 혈장 시료 중의 카르복실산체A의 농도를 LC-MS에 의해 정량하여, 본 발명 화합물 및 그 카르복실산체A의 Cmax(최고 혈장 중 농도) 및 AUC(혈액 중 농도 곡선 하면적, 0-∞시간)를 산출했다.
상기 시험 결과의 일례를 표 4 나타낸다. 또한, 표 4의 Cmax 및 AUC의 값은 각 화합물간의 흡수 특성을 비교할 수 있도록, 실측치를 카르복실산체A와 등몰 투여의 경우로 환산해서 나타냈다. 본 발명 화합물은 카르복실산체A와 비교하여 Cmax 및 AUC 모두 높은 값을 나타내고, 상기 쥐의 경우와 마찬가지로 경구 투여시의 원숭이 혈중으로의 이행성이 매우 뛰어난 것이 확인되었다.
Figure 112009080587214-pct00008
실시예 78. 생쥐 단회 투여 독성 시험
본 발명 화합물의 카르복실산체에 대해서, 생쥐를 사용한 복강 내 투여에 의한 단회 투여 독성 시험을 행했다. 4주령의 웅성 ddY계 생쥐는 각 군의 평균 체중이 거의 균일해지도록 1군 5마리로 해서 군편성하고, 카르복실산체A를 피험 물질로 해서 250mg/kg, 500mg/kg 및 1000mg/kg의 용량으로 복강 내 투여했다.
이 독성 시험에 있어서, 어떠한 투여량에 있어서도 투여 직후부터 14일후까지의 관찰 기간을 통해서 아무런 이상 소견은 보이지 않고, 사망예도 보이지 않았다. 또한 14일간의 관찰 기간 종료 후, 부검에 의한 전신의 기관 및 조직에 대해서 육안적 관찰을 행했지만, 대조군(생리식염액 투여군)과 같은 관찰 소견이 얻어지고, 하등 이상 소견은 보이지 않았다. 또한, 체중의 추이도 대조군과 비교해서 유의한 차는 보이지 않았다. 이들 결과에 의해, 본 발명 화합물의 카르복실산체는 생쥐 복강 내 투여에 의해 독성적으로 아무런 영향을 주지 않는, 저독성 화합물인 것이 확인되었다. 따라서, 생체 내에 있어서 에스테라아제의 작용에 의해 신속하게 카르복실산체로 대사되어, 혈중에서는 저독성의 카르복실산체로서 존재하는 본 발명 화합물에 대해서도 저독성 화합물인 것이 나타내어졌다.
상기 각종 진통 효과 시험에 나타내어지는 바와 같이, 본 발명 히스티딘 유도체의 카르복실산체는 급성 또는 만성 동통이나 신경인성 동통의 병태 모델 동물에 대하여 뛰어난 진통 작용을 나타낸다. 본 발명 화합물은 생체 내에 있어서 에스테라아제의 작용에 의해 신속하게 카르복실산체로 대사되어, 혈중에서는 카르복실산체로서 존재하기 때문에 카르복실산체와 같은 약리 작용을 갖는 것이 나타내어지고, 실제로 본 발명 화합물이 대응하는 카르복실산체 이상의 약리 활성(항이질통 작용)을 나타내는 것도 확인되었다(도 1). 이렇게, 본 발명 화합물은 매우 뛰어난 경구 투여시의 혈중 이행성을 갖기 때문에, 여러 가지 급성 또는 만성 동통 질환이 나, 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 등의 통상의 진통약이 듣기 어려운 반사성 교감신경성 디스트로피, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경장애 등의 신경인성 동통 질환을 치료하기 위한 의약품으로서 매우 유용하다.

Claims (21)

  1. 하기 일반식(I)로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    Figure 112013084505774-pct00009
    [식 중, R1은 탄소수 1~6의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, R2는 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알킬을 나타내고, R3 및 R4는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노 중 어느 1종 또는 2종의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, R5는 탄소수 5~8의 알킬을 나타내거나, 혹은 카르복실-탄소수 1~4의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알콕시-카르보닐-탄소수 1~4의 알킬을 나타내거나, 혹은 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~4의 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 1 또는 2의 페닐-탄소수 1~4의 알킬을 나타낸다.]
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R5는 탄소수 5~8의 알킬인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 R5는 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~4의 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 1 또는 2의 페닐-탄소수 1~4의 알킬인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 R5는 페닐에틸인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 R5는 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~4의 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있는 페닐메틸인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 R5는 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~4의 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있는 페닐에틸인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 R5는 디페닐메틸인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  10. 제 1 항, 제 4 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 탄소수 1~6의 알킬인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 R3은 수소인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 R4는 수소인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 R4는 탄소수 1~4의 알킬인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 R4는 페닐인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  15. 제 12 항에 있어서, 상기 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  16. 제 13 항에 있어서, 상기 R2는 탄소수 1~4의 알킬인 것을 특징으로 하는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  17. Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  18. 하기 일반식(I)로 나타내어지는 히스티딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 통증 치료용 약제학적 조성물.
    Figure 112013084505774-pct00010
    [식 중, R1은 탄소수 1~6의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알킬 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, R2는 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알킬을 나타내고, R3 및 R4는 각각 동일하거나 또는 다르고, 수소를 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~6의 알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노 중 어느 1종 또는 2종의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, R5는 탄소수 5~8의 알킬을 나타내거나, 혹은 카르복실-탄소수 1~4의 알킬을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~4의 알콕시-카르보닐-탄소수 1~4의 알킬을 나타내거나, 혹은 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸을 나타내거나, 혹은 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~4의 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 1 또는 2의 페닐-탄소수 1~4의 알킬을 나타낸다.]
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 R5는 탄소수 1~6의 알킬, 탄소수 1~4의 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 페닐에틸인 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, Nα-아크릴로일-Nπ-메틸-L-히스티딘페네틸에스테르 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 신경인성 동통 치료용인 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
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