JP5301441B2 - 新規ヒスチジン誘導体 - Google Patents
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Description
R5のフェニルアルキルは、アルキル、アルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよいが、各置換基はフェニルアルキルのフェニル基部分に置換するものである。
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル [化合物1]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンエチルエステル [化合物2]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステル [化合物3]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンイソペンチルエステル [化合物4]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチル3,3-ジメチルブチルエステル [化合物5]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンブチルエステル [化合物6]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンオクチルエステル [化合物7]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンベンジルエステル [化合物8]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルベンジルエステル [化合物9]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロベンジルエステル [化合物10]
Nα-アクリロイル-Nπメチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルベンジルエステル [化合物11]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物12]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルフェネチルエステル [化合物14]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロフェネチルエステル [化合物15]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルフェネチルエステル [化合物16]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルエステル [化合物17]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンエトキシカルボニルメチルエステル [化合物18]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンカルボキシルメチルエステル [化合物19]
Nα-3-フェニルアクリロイル-Nπ-エチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物20]
Nα-アクリロイル-Nπ-ベンジル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物21]
Nα-チグロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物22]
Nα-クロトノイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物23]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンジフェニルメチルエステル [化合物24]
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン-1,1-ジメチル-2-フェネチルエステル [化合物25]
塩酸Nα-[3−(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物26]
Lが水酸基の場合、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(II)とアルコール(III)を当量乃至過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、触媒量のN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)存在下、水溶性カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)等の縮合剤と共に、室温下で通常1時間から3日間反応させることによって行われる。溶媒としては、例えば塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン(THF)等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド(DMF)又はジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。
Lがハロゲンの場合、化合物(II)とアルキル化剤(III)を当量乃至過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、室温で通常1時間から24日間反応させることによって行われる。溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、THF等のエーテル系溶媒、DMF又はDMSOが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
化合物(V)と化合物(VI)を当量乃至過剰に用い、X=Clの場合は水中又は塩化メチレン中、過剰の塩基存在下、0 ℃乃至室温で反応させることによって化合物(VII)を得ることができる。X=OHの場合、塩化メチレン中、過剰の塩基存在下、当量乃至過剰のWSC・HClあるいはDCCを用いて、室温で反応させることによって化合物(VII)を得ることができる。塩基としては、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、モルホリン等の有機塩基が挙げられる。Yに保護基が結合している場合、適宜これを除去して化合物(VII)を得ることができる。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル(17.2 g, 61.0 mmol)の塩化メチレン(350 mL)溶液に、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(152 mL, 610 mmol HCl)を室温で滴下した。4時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣油状物にジエチルエーテルを加え、表題化合物(15.5 g, 99%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.36-3.38 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.41-4.43 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 9.14 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル [化合物1] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩(2.0 g, 7.8 mmol)の水(25 mL)溶液に、炭酸水素カリウム(3.1 g, 31.2 mmol)を0 ℃で加え、そのまま15分かき混ぜた。次いで、塩化アクリロイル(1.1 mL, 13.7 mmol)を0 ℃で加え、そのまま1時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣に塩化メチレンを加え、不溶物を除去した。濾液を少量のシリカゲル存在下、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で溜去して、表題化合物(1.2 g, 66%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96 (dd, J = 8.8, 15.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 5.4, 15.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.58-4.63 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.0, 17.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジンエチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンエチルエステル(4.0 g, 13.5 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(33.6 mL, 135 mmol HCl)及び塩化メチレン(80 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(3.6 g, 99%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.34-3.36 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.39-4.41 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 9.13 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ--メチル-L-ヒスチジンエチルエステル [化合物2] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンエチルエステル2塩酸塩(3.6 g, 13.3 mmol)、炭酸水素カリウム(5.3 g, 53.2 mmol)、塩化アクリロイル(1.9 mL, 23.3 mmol)及び水(60 mL)からNα-アクリロイイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(2.2 g, 67%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 8.5, 15.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 5.9, 15.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.57-4.60 (m, 1H), 5.63 (dd, J =1.9, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 1.9, 17.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(3.0 g, 11.1 mmol)及びネオペンチルアルコール(1.1 g, 12.3 mmol)の塩化メチレン(70 mL)懸濁液に、WSC・HCl(2.3 g, 12.3 mmol)及びDMAP(0.12 g, 1.0 mmol)を0 ℃で加えた。室温で20時間かき混ぜた後、反応混合物を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製して、表題化合物(3.1 g, 83%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.20-4.21 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステル(3.1 g, 9.2 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(23 mL, 91.9 mmol HCl)及び塩化メチレン(70 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(2.5 g, 87%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (s, 9H), 3.37 (dd, J=6.8, 15.8 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=7.4, 15.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 9.18 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステル [化合物3] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステル2塩酸塩(2.5 g, 8.0 mmol)、炭酸水素カリウム(3.2 g, 32.2 mmol)、塩化アクリロイル(1.2 mL, 14.1 mmol)及び水(30 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(1.1 g, 45%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (s, 9H), 2.98 (dd, J=8.9, 15.5Hz, 1H), 3.06 (dd, J=5.6, 15.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 2H), 4.59-4.63 (m, 1H), 5.62 (dd, J=1.4, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=1.4, 17.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンイソペンチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(3.0 g, 11.1 mmol)、イソペンチルアルコール(1.1 g, 12.0 mmol)、WSC・HCl(2.3 g, 12.3 mmol)、DMAP(0.12 g, 1.0 mmol)及び塩化メチレン(42 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(3.0 g, 80%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (d, J=5.7 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.86-2.89 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジンイソペンチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンイソペンチルエステル(2.8 g, 8.2 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(21 mL, 82.0 mmol HCl)及び塩化メチレン(50 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(2.2 g, 83%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (d, J=5.7 Hz, 6H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.19 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.39-4.42 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンイソペンチルエステル [化合物4] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンイソペンチルエステル2塩酸塩(2.8 g, 8.2 mmol)、炭酸水素カリウム(2.6 g, 25.6 mmol)、塩化アクリロイル(0.9 mL, 11.2 mmol)及び水(30 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(0.23 g, 12%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.86 (m, 6H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 1H), 2.96 (dd, J=8.6, 15.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=5.9, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.05-4.08 (m, 2H), 4.54-4.59 (m, 1H), 5.63 (dd, J=2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.0, 17.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.7 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン3,3-ジメチルブチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(3.0 g, 11.1 mmol)、3,3-ジメチルブチルアルコール(1.3 g, 12.3 mmol)、WSC・HCl(2.3 g, 12.3 mmol)、DMAP(0.12 g, 1.0 mmol)及び塩化メチレン(70 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(2.0 g, 50%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.87 (dd, J=8.6, 15.2 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=5.5, 15.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.07 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジン3,3-ジメチルブチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン3,3-ジメチルブチルエステル(2.0 g, 5.7 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(14 mL, 56.6 mmol HCl)及び塩化メチレン(40 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(1.8 g, 95%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (s, 9H), 1.51 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.20 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.37-4.79 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 9.15 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン3,3-ジメチルブチルエステル [化合物5] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジン3,3-ジメチルブチルエステル2塩酸塩(1.8 g, 5.4 mmol)、炭酸水素カリウム(2.2 g, 21.4 mmol)、塩化アクリロイル(0.8 mL, 9.4 mmol)及び水(20 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(1.0 g, 61%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (s, 9H), 1.46 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.95 (dd, J=8.8, 15.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=5.8, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.07-4.10 (m, 2H), 4.55-4.58 (m, 1H), 5.62 (dd, J=1.9, 10.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=1.9, 17.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンブチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(2.0 g, 7.4 mmol)、n-ブチルアルコール(0.8 g, 8.8 mmol)、WSC・HCl(1.6 g, 8.8 mmol)、DMAP(0.08 g, 0.72 mmol)及び塩化メチレン(28 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(2.3 g, 89%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.48-1.53 (m, 2H), 2.88 (dd, J=9.5, 15.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.16-4.18 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジンブチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンブチルエステル(2.0 g, 6.1 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(15 mL, 60.5 mmol HCl)及び塩化メチレン(30 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(1.1 g, 60%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.29-1.33 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H), 3.34-3.36 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.17 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.41-4.43 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 9.13 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンブチルエステル [化合物6]の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンブチルエステル2塩酸塩(1.1 g, 3.6 mmol)、炭酸水素カリウム(1.4 g, 14.5 mmol)、塩化アクリロイル(0.5 mL, 6.3 mmol)及び水(20 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(0.63 g, 62%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 2.97 (dd, J=8.5, 15.4 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=5.9, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.02-4.05 (m, 2H), 4.56-4.58 (m, 1H), 5.63 (dd, J=2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.0, 17.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.0 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンオクチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(3.0 g, 11.1 mmol)、n-オクチルアルコール(1.9 mL, 12.3 mmol)、WSC・HCl(2.3 g, 12.3 mmol)、DMAP(0.12 g, 1.0 mmol)及び塩化メチレン(70 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(3.3 g, 77%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.25-1.31 (m, 10H), 1.36 (s, 9H), 1.50-1.51 (m, 2H), 2.88 (dd, J=9.6, 15.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=5.3, 15.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.01 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジンオクチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンオクチルエステル(3.3 g, 8.5 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(21 mL, 85.4 mmol HCl)及び塩化メチレン(60 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(2.7 g, 89%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.86 (m, 3H), 1.24-1.26 (m, 10H), 1.56-1.57 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.14-4.17 (m, 2H), 4.40-4.42 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 9.15 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンオクチルエステル [化合物7] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンオクチルエステル2塩酸塩(2.6 g, 7.3 mmol)、炭酸水素カリウム(2.9 g, 29.4 mmol)、塩化アクリロイル(1.0 mL, 12.8 mmol)及び水(30 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(0.4 g, 16%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80 (t, J=6.5 Hz, 3H), 1.20-1.22 (m, 10H), 1.50-1.52 (m, 2H), 2.98 (dd, J=8.7, 15.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=5.8, 15.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 4.03 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.64-4.67 (m, 1H), 5.59 (dd, J=1.9, 9.9 Hz, 1H), 6.10-6.23 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンベンジルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(1.0 g, 3.7 mmol)、ベンジルアルコール(0.4 mL, 4.4 mmol)、WSC・HCl(0.8 g, 4.4 mmol)、DMAP(0.04 g, 0.36 mmol)及び塩化メチレン(14 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(1.3 g, 93%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 2.93 (dd, J=9.7, 15.3 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=5.3, 15.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 4.24-4.28 (m, 1H), 5.11 (dd, J=12.7, 18.7 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジンベンジルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンベンジルエステル(2.0 g, 5.4 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(14 mL, 54.3 mmol HCl)及び塩化メチレン(30 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(1.8 g, 99%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38-3.40 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.49-4.51 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.45-6.55 (br, 2H), 7.36-7.41 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 9.11 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンベンジルエステル [化合物8] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンベンジルエステル2塩酸塩(1.8 g, 5.4 mmol)、炭酸水素カリウム(2.2 g, 21.7 mmol)、塩化アクリロイル(0.8 mL, 9.5 mmol)及び水(30 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(0.8 g, 47%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (dd, J=8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=5.7, 15.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.65-4.67 (m, 1H), 5.08-5.16 (m, 2H), 5.64 (dd, J=1.9, 10.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=1.9, 17.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.7 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルベンジルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(4.0 g, 14.9 mmol)、4-メチルベンジルアルコール(2.0 g, 16.5 mmol)、WSC・HCl(3.2 g, 16.5 mmol)、DMAP(0.16 g, 1.4 mmol)及び塩化メチレン(50 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(5.0 g, 89%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.89 (dd, J=9.8, 15.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=5.2, 15.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.20-4.24 (m, 1H), 5.02-5.08 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルベンジルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルベンジルエステル(4.1 g, 11.0 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(28 mL, 110 mmol HCl)及び塩化メチレン(70 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(3.8 g, 99%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (s, 3H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.46-4.48 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 9.10 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルベンジルエステル [化合物9] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルベンジルエステル2塩酸塩(3.8 g, 11.0 mmol)、炭酸水素カリウム(4.4 g, 44.0 mmol)、塩化アクリロイル(1.6 mL, 19.2 mmol)及び水(35 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(0.8 g, 23%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (s, 3H), 2.98 (dd, J=8.8, 15.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=5.5, 15.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.62-4.65 (m, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 5.63 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J=17.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=10.1, 17.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.7 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロベンジルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(3.0 g, 11.1 mmol)、4-クロロベンジルアルコール(1.7 g, 11.9 mmol)、WSC・HCl(2.3 g, 11.9 mmol)、DMAP(0.12 g, 1.0 mmol)及び塩化メチレン(42 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(3.7 g, 84%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (s, 9H), 2.92 (dd, J=9.7, 15.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=5.4, 15.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 4.23-4.27 (m, 1H), 5.07-5.14 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロベンジルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロベンジルエステル(5.8 g, 14.8 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(37 mL, 148 mmol HCl)及び塩化メチレン(90 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(5.4 g, 99%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.37-3.39 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.49-4.51 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.44-7.48 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 9.11 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロベンジルエステル [化合物10] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロベンジルエステル2塩酸塩(5.0 g, 13.6 mmol)、炭酸水素カリウム(5.4 g, 54.4 mmol)、塩化アクリロイル(1.9 mL, 23.9 mmol)及び水(70 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(1.0 g, 21%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (dd, J=8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=5.8, 15.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 4.63-4.65 (m, 1H), 5.07-5.15 (m, 2H), 5.64 (dd, J=1.7, 10.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=1.7, 17.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルベンジルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(3.0 g, 11.1 mmol)、4-t-ブチルベンジルアルコール(2.1 mL, 12.3 mmol)、WSC・HCl(2.3 g, 12.3 mmol)、DMAP(0.12 g, 1.0 mmol)及び塩化メチレン(70 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(4.3 g, 94%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.22-4.23 (m, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルベンジルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルベンジルエステル(4.3 g, 10.4 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(26 mL, 104 mmol HCl)及び塩化メチレン(70 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(3.1 g, 77%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 3.37-3.39 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 9.12 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルベンジルエステル [化合物11] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルベンジルエステル2塩酸塩(3.1 g, 8.0 mmol)、炭酸水素カリウム(3.2 g, 32.0 mmol)、塩化アクリロイル(1.1 mL, 13.9 mmol)及び水(40 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(0.4 g, 15%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 2.98-3.00 (m, 1H), 3.05-3.08 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.63-4.65 (m, 1H), 5.02-5.11 (m, 2H), 5.64 (dd, J=1.8, 10.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=1.8, 17.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=10.2, 17.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(10.0 g, 37.1 mmol)及びフェネチルアルコール(5.0 g, 40.8 mmol)の塩化メチレン(150 mL)懸濁液に、WSC・HCl(7.8 g, 40.8 mmol)及びDMAP(0.40 g, 3.3 mmol)を0 ℃で加えた。室温で20時間かき混ぜた後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1)で精製して、表題化合物(10.9 g, 78%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 2.83-2.88 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, 6H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル(5.0 g, 13.4 mmol)の塩化メチレン(100 mL)溶液に、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(34 mL, 塩化水素134 mmol 相当)を室温で滴下した。4時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で溜去して、表題化合物(4.7 g, 99%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.92 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.37-4.42 (m, 3H), 7.22-7.33 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 8.95 (br, 3H), 9.09 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物12] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル2塩酸塩(2.5 g, 7.2 mmol)、炭酸水素カリウム(2.9 g, 28.9 mmol)、塩化アクリロイル(1.0 mL, 12.6 mmol)及び水(30 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(1.0 g, 43%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.84-2.95 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.55-4.57 (m, 1H), 5.64 (dd, J=2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=2.0, 17.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メトキシフェネチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(4.0 g, 14.9 mmol)、4-メトキシフェネチルアルコール(2.5 g, 16.4 mmol)、WSC・HCl(3.1 g, 16.4 mmol)、DMAP(0.16 g, 1.3 mmol)及び塩化メチレン(90 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(5.4 g, 90%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.15-4.22 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メトキシフェネチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メトキシフェネチルエステル(5.2 g, 12.9 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(32 mL, 129 mmol HCl)及び塩化メチレン(100 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(4.8 g, 99%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.84-2.87 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.30-4.40 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メトキシフェネチルエステル [化合物13] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メトキシフェネチルエステル2塩酸塩(4.6 g, 12.2 mmol)、炭酸水素カリウム(4.9 g, 48.8 mmol)、塩化アクリロイル(1.7 mL, 21.4 mmol)及び水(50 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(1.0 g, 23%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76-2.78 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.17-4.20 (m, 2H), 4.54-4.55 (m, 1H), 5.61-5.64 (m, 1H), 6.07-6.11 (m, 1H), 6.24-6.29 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルフェネチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(4.0 g, 14.9 mmol)、4-メチルフェネチルアルコール(2.3 mL, 16.4 mmol)、WSC・HCl(3.1 g, 16.4 mmol)、DMAP(0.16 g, 1.3 mmol)及び塩化メチレン(90 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(4.3 g, 75%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.78-2.87 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.16-4.23 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 4H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルフェネチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルフェネチルエステル(4.3 g, 11.1 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(28 mL, 111 mmol HCl)及び塩化メチレン(70 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(3.9 g, 98%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.27 (s, 3H), 2.87 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 4.32-4.40 (m, 3H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 9.14 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルフェネチルエステル [化合物14] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-メチルフェネチルエステル2塩酸塩(3.9 g, 10.8 mmol)、炭酸水素カリウム(4.3 g, 43.2 mmol)、塩化アクリロイル(1.5 mL, 18.9 mmol)及び水(50 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(0.3 g, 8%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.26 (s, 3H), 2.80 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.89 (dd, J=8.8, 15.5, 1H), 2.97 (dd, J=5.6, 15.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.20-4.23 (m, 2H), 4.53-4.56 (m, 1H), 5.64 (dd, J=1.7, 10.2, 1H), 6.10 (dd, J=1.7, 17.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロフェネチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(4.0 g, 14.9 mmol)、4-クロロフェネチルアルコール(2.6 g, 16.4 mmol)、WSC・HCl(3.1 g, 16.4 mmol)、DMAP(0.16 g, 1.3 mmol)及び塩化メチレン(90 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(6.0 g, 99%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (s, 9H), 2.79-2.89 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.10-4.26 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロフェネチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロフェネチルエステル(5.8 g, 14.2 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(36 mL, 142 mmol HCl)及び塩化メチレン(100 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(5.0 g, 93%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91-2.94 (m, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.35-4.40 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロフェネチルエステル [化合物15] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-クロロフェネチルエステル2塩酸塩(4.8 g, 12.6 mmol)、炭酸水素カリウム(5.0 g, 50.4 mmol)、塩化アクリロイル(1.8 mL, 22.1 mmol)及び水(50 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(0.4 g, 9%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.83-2.98 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.23-4.26 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 5.63-5.65 (m, 1H), 6.08-6.12 (m, 1H), 6.24-6.29 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルフェネチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(6.0 g, 22.3 mmol)、4-t-ブチルフェネチルアルコール(4.5 mL, 24.5 mmol)、WSC・HCl(4.7 g, 24.5 mmol)、DMAP(0.25 g, 2.0 mmol)及び塩化メチレン(120 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンネオペンチルエステルと同様にして表題化合物(9.5 g, 99%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.79-2.87 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 4.17-4.25 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.48 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルフェネチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルフェネチルエステル(9.5 g, 22.1 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(55 mL, 221 mmol HCl)及び塩化メチレン(140 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(7.3 g, 82%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (s, 9H), 2.88 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.33-4.40 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルフェネチルエステル [化合物16] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジン4-t-ブチルフェネチルエステル2塩酸塩(7.3 g, 18.1 mmol)、炭酸水素カリウム(7.3 g, 72.6 mmol)、塩化アクリロイル(2.6 mL, 31.8 mmol)及び水(80 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(0.6 g, 9%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (s, 9H), 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.55-4.57 (m, 1H), 5.64 (dd, J=2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.0, 17.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルエステルの製造。
炭酸カリウム(2.1 g, 14.9 mmol)のDMF(20 mL)懸濁液に、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(2.0 g, 7.4 mmol)のDMF(20 mL)溶液を0 ℃で滴下して室温で0.5時間かき混ぜた。炭酸1-クロロエチルシクロヘキシル(1.8 g, 8.9 mmol)を0 ℃で滴下して室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製して、表題化合物(1.7 g, 53%)を油状物として得た。
MS (EI) m/z: 440 (M+). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32-1.44 (m, 15H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.52-3.53 (m, 3H), 4.21-4.23 (m, 1H), 4.54-4.56 (m, 1H), 6.62-6.66 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジン1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルエステル(1.7 g, 4.0 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(10 mL, 40.0 mmol HCl)及び塩化メチレン(25 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(1.1 g, 67%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.50 (m, 6H), 1.63-1.65 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 5H), 3.84-3.86 (m, 3H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 9.01-9.12 (m, 3H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルエステル [化合物17]の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジン1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルエステル2塩酸塩(1.1 g, 2.6 mmol)、炭酸水素カリウム(1.1 g, 10.6 mmol)、塩化アクリロイル(0.37 mL, 4.6 mmol)及び水(20 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(0.3 g, 29%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31-1.45 (m, 6H), 1.63-1.65 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.52-3.54 (m, 3H), 4.55-4.61 (m, 2H), 5.62-5.65 (m, 1H), 6.08-6.12 (m, 1H), 6.24-6.27 (m, 1H), 6.61-6.66 (m, 2H), 7.49-7.50 (m, 1H), 8.63-8.66 (m, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンエトキシカルボニルメチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(4.0 g, 14.9 mmol)、クロロ酢酸エチル(1.9 mL, 17.8 mmol)、炭酸カリウム(4.3 g, 31.3 mmol)及びDMF(50mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルエステルと同様にして表題化合物(4.8 g, 91%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.03-3.06 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.14 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.68-4.76 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジンエトキシカルボニルメチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンエトキシカルボニルメチルエステル(4.8 g, 13.6 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(34 mL, 136 mmol HCl)及び塩化メチレン(80 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(3.0 g, 67%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.39-3.40 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.58-4.60 (m, 1H), 4.84-4.92 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 9.14 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンエトキシカルボニルメチルエステル [化合物18] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンエトキシカルボニルメチルエステル2塩酸塩(2.9 g, 8.8 mmol)、炭酸水素カリウム(3.5 g, 35.4 mmol)、塩化アクリロイル(1.2 mL, 15.5 mmol)及び水(40 mL)からNα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンメチルエステルと同様にして表題化合物(1.0 g, 36%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.97 (dd, J=9.5, 15.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=4.9 Hz, 15.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.72-4.75 (m, 3H), 5.64 (dd, J=2.1, 10.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 17.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=10.0, 17.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.1 Hz, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンカルボキシルメチルエステル [化合物19] の製造。
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンエトキシカルボニルメチルエステル(0.7 g, 2.3 mmol)のエタノール(25 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.4 mL, 3.4 mmol)を室温で滴下して、そのまま1時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣に水を加え、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズを用いて中性にした後、ビーズを濾去した。濾液を凍結乾燥して、表題化合物(0.3 g, 64%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.89 (dd, J=8.1, 15.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=4.7, 15.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.41-4.42 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J=17.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.9 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-エチル-L-ヒスチジンフェネチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-エチル-L-ヒスチジン(9.8 g, 34.6 mmol)及びフェネチルアルコール(4.6 g, 38.1 mmol)の塩化メチレン(200 mL)懸濁液に、WSC・HCl(7.3 g, 38.1 mmol)及びDMAP(0.38 g, 3.1 mmol)を0 ℃で加えた。室温で20時間かき混ぜた後、反応混合物を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=80:1)で精製して、表題化合物(12.8 g, 99%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.82-2.87 (m, 4H), 3.85 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.23-4.27 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 6H), 7.55 (s, 1H).
Nπ-エチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-エチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル(12.8 g, 34.3 mmol)の塩化メチレン(200 mL)溶液に、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(86 mL, 塩化水素343 mmol 相当)を室温で滴下した。4時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で溜去して、表題化合物(11.1 g, 90%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.91 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.28-3.32 (m, 2H), 4.17 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.37-4.39 (m, 3H), 7.23-7.31 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 8.90-9.00 (br, 2H), 9.17 (s, 1H).
Nα-3-フェニルアクリロイル-Nπ-エチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物20] の製造。
Nπ-エチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル2塩酸塩(7.8 g, 21.6 mmol)の塩化メチレン(100 mL)溶液に、トリエチルアミン(12.0 mL, 86.4 mmol)を0 ℃で滴下して15分かき混ぜた。さらに塩化シンナモイル(4.3 g, 26.0 mmol)の塩化メチレン(30 mL)溶液を0 ℃で滴下して、室温で24時間かき混ぜた。反応溶液を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=60:1)で精製して、表題化合物(5.1 g, 56%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.87 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.87 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.27-4.29 (m, 2H), 4.61-4.63 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 5H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.57-5.58 (m, 3H), 8.61 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-ベンジル-L-ヒスチジンフェネチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-ベンジル-L-ヒスチジン(8.0 g, 23.0 mmol)及びフェネチルアルコール(3.1 g, 25.0 mmol)の塩化メチレン(150 mL)懸濁液に、WSC・HCl(4.8 g, 25.0 mmol)及びDMAP(0.30 g, 2.1 mmol)を0 ℃で加えた。室温で20時間かき混ぜた後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1)で精製して、表題化合物(8.5 g, 99%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 9H), 2.73-2.84 (m, 4H), 4.08-4.11 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.72-7.35 (m, 10H), 7.66 (s, 1H).
Nπ-ベンジル-L-ヒスチジンフェネチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-ベンジル-L-ヒスチジンフェネチルエステル(8.0 g, 17.8 mmol)の塩化メチレン(200 mL)溶液に、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(45 mL, 塩化水素178 mmol 相当)を室温で滴下した。4時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で溜去して、表題化合物(7.6 g, 99%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.10-3.26 (m, 2H), 4.22 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.31-4.37 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.20-7.42 (m, 10H), 7.57 (s, 1H), 9.01 (br, NH), 9.31 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-ベンジル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物21] の製造。
Nπ-ベンジル-L-ヒスチジンフェネチルエステル2塩酸塩(7.0 g, 16.6 mmol)の塩化メチレン(200 mL)溶液に、トリエチルアミン(9.3 mL, 66.4 mmol)を0 ℃で滴下して15分かき混ぜた。さらに塩化アクリロイル(2.4 ml, 29.1 mmol)を0 ℃で滴下して、室温で24時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製して、表題化合物(1.3 g, 19%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76-2.86 (m, 4H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.44-4.46 (m, 1H), 5.14 and 5.17 (ABq, J=16.1 Hz, 2H), 5.63 (dd, J=2.0, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.0, 17.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.06-7.36 (m, 10H), 7.67 (s, 1H), 8.56 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Nα-チグロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物22] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル2塩酸塩(4.6 g, 13.4 mmol)の水溶液に氷冷下、炭酸水素カリウム(5.4 g, 53.6 mmol)を加え、次いで塩化チグロイル(2.6 ml, 23.5 mmol)を滴下して、そのまま45分かき混ぜた。反応後、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=18:1)で精製して、表題化合物(2.2 g, 46%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.69-1.73 (m, 6H), 2.85 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.46 (dt, J=7.7, 7.4 Hz, 1H), 6.29-6.31 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.7 Hz, 1H).
Nα-クロトノイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物23] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル2塩酸塩(9.3 g, 26.8 mmol)の塩化メチレン(120 ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(18.7 ml, 134 mmol)を加え、さらにクロトン酸(2.8 g, 32.2 mmol)を加えた。次いで、DCC(6.6 g, 32.2 mmol)の塩化メチレン(24 ml)溶液を滴下した。室温で24時間かき混ぜた後、溶媒を半分、減圧溜去しアセトンを加え一晩冷凍庫に静置した。トリエチルアミン塩酸塩とDCウレアを濾去し、濾液の溶媒を減圧下で溜去した。残渣油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製して、表題化合物(1.3 g, 14%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-1.80 (m,3H), 2.84-2.96 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.51-4.56 (m, 1H), 5.94-5.97 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.60-6.67 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンジフェニルメチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(18.3 g, 68.1 mmol)及びベンズヒドロール(15.1 g, 81.7 mmol)の塩化メチレン(300 mL)懸濁液に、WSC・HCl(15.7 g, 81.7 mmol)及びDMAP(0.75 g, 6.1 mmol)を0 ℃で加えた。室温で24時間かき混ぜた後、反応混合物を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=60:1)で精製して、表題化合物(26.3 g, 89%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 9H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.33-4.35 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.26-7.51 (m, 12H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジンジフェニルメチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンジフェニルメチルエステル(26.7 g, 60.4 mmol)の塩化メチレン(400 mL)溶液に、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(151 mL, 603 mmol HCl)を室温で滴下した。2時間かき混ぜた後、析出した結晶をろ取して表題化合物(19.0 g, 77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.31-3.43 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.62-4.64 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.30-7.56 (m, 11H), 9.02-9.04 (br, 4H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンジフェニルメチルエステル [化合物24] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンジフェニルメチルエステル2塩酸塩(2.0 g, 4.9 mmol)の塩化メチレン(40 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.7 mL, 19.6 mmol)を0 ℃で加え、そのまま15分かき混ぜた。次いで、塩化アクリロイル(0.48 mL, 5.9 mmol)を0 ℃で加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製して、表題化合物(0.32 g, 17%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97-3.01 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.74-4.78 (m, 1H), 5.65 (dd, J=1.7, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 17.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=10.3, 17.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.27-7.46 (m, 11H), 8.68 (d, J=8.0 Hz, 1H).
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン-1,1-ジメチル-2-フェネチルエステルの製造
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン(7.0 g, 26.0 mmol)、2-メチル-1-フェニル-2-プロパノール(4.4 mL, 28.6 mmol)、WSC・HCl(5.5 g, 28.6 mmol)、DMAP(0.3 g, 2.3 mmol)及び塩化メチレン(150 mL)から、Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンジフェニルメチルエステルと同様にして表題化合物(3.9 g, 37%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33-1.36 (m, 15H), 2.82-2.84 (m, 1H), 2.87-2.88 (m, 1H), 2.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.02 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.47 (s, 1H).
Nπ-メチル-L-ヒスチジン-1,1-ジメチル-2-フェネチルエステル2塩酸塩の製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン-1,1-ジメチル-2-フェネチルエステル(3.9 g, 9.7 mmol)、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液(24 mL, 97.4 mmol HCl)及び塩化メチレン(80 mL)から、Nπ-メチル-L-ヒスチジンジフェニルメチルエステル2塩酸塩と同様にして表題化合物(2.7 g, 75%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (s, 6H), 3.04 (s, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.26-4.28 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 8.80-9.00 (br, 2H), 9.11 (s, 1H).
Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジン-1,1-ジメチル-2-フェネチルエステル [化合物25] の製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジン-1,1-ジメチル-2-フェネチルエステル2塩酸塩(2.7 g, 7.2 mmol)の水(40 mL)溶液に、炭酸水素カリウム(2.9 g, 28.8 mmol)を0 ℃で加え、そのまま15分かき混ぜた。次いで、塩化アクリロイル(1.0 mL, 12.6 mmol)を0 ℃で加え、そのまま1時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣に塩化メチレンを加え、不溶物を除去した。濾液を少量のシリカゲル存在下、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で溜去して、表題化合物(0.5 g, 20%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.86-2.99 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 4.48-4.53 (m, 1H), 5.63 (dd, J=1.8, 10.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J 1.8, 17.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 8.55 (d, J=7.9 Hz, 1H).
2-メトキシメトキシベンズアルデヒドの製造。
tert-ブトキシカリウム(30.0 g, 0.27 mol)のDMF(200 mL)溶液に、2-ヒドロキシベンズアルデヒド(30.0 g, 0.25 mol)のDMF(100 mL)溶液を0 ℃で滴下した後、室温で1時間かき混ぜた。DMF(200 mL)を加えた後、クロロメチルメチルエーテル(21 mL, 0.27 mol)のDMF(100 mL)溶液を0 ℃で滴下した後、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を10%水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して表題化合物(32.6 g, 80%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 臀och: 3.47 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 10.44 (s, 1H).
2-メトキシメトキシケイ皮酸の製造。
2-メトキシメトキシベンズアルデヒド(15.0 g, 90.3 mmol)のピリジン(80 mL)溶液に、マロン酸(18.8 g, 181 mmol)及びピペリジン(1.0 mL, 9.0 mmol)を加え、6時間加熱還流した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取した後、水洗して表題化合物(16.5 g, 88%)を得た。
Mp. 133-134 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) 臀och: 3.41 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.54 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=16.2 Hz, 1H), 12.38 (s, 1H).
Nα-[3−(2-メトキシメトキシフェニル)アクリロイル]-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステルの製造。
Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル2塩酸塩(5.0 g, 14.4 mmol)の塩化メチレン(150 mL)懸濁液に、2-メトキシメトキシケイ皮酸(3.6 g, 17.3 mmol)、トリエチルアミン(4.4 mL, 31.7 mmol)及びWSC・HCl(3.3 g, 17.3 mmol)を0 ℃で加え、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製して表題化合物(6.2 g, 92%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 臀och: 2.86-2.89 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.26-4.30 (m, 2H), 4.64-4.66 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.75 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.17-7.35 (m, 7H), 7.51 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.77 (d, J=16.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J=7.9 Hz, 1H).
塩酸Nα-[3−(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル [化合物26]の製造。
Nα-[3−(2-メトキシメトキシフェニル)アクリロイル]-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル(6.2 g, 13.3 mmol)の塩化メチレン(100 mL)溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(10 mL, HCl 40 mmol相当)を室温で滴下した後、そのまま22時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(5.3 g, 94%)を得た。
Mp. 64-65コC. 1H-NMR (DMSO-d6) 臀och: 2.90 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=6.5, 15.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.1, 15.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 4.31 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.72-4.76 (m, 1H), 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.65 (d, J=15.9 Hz, 1H), 8.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
鎮痛効力試験には、SARTストレス負荷マウスという慢性的な痛覚過敏状態を呈する病態モデル動物を用いた。SART(Specific Alternation of Rhythm in Temperature)ストレス、即ち反復寒冷ストレスの負荷は、喜多らの方法に(日薬理誌、71巻、195-210頁、1975年)に準じて行った。飼育用恒温槽を用い、ddY系雄性マウスの飼育環境温度を午前10時から午後5時までは1時間毎に4℃と24℃に交互に変更し、次いで午後5時から翌朝の午前10時の間は4℃に維持し、水及び飼料は自由に摂取させ5日間飼育して反復寒冷ストレスを負荷した後、実験に供した。被験物質の投与前及び投与30分後にRandall-Selitto変法(尾圧法:日薬理誌、72巻、573-584頁、1976年)により痛覚閾値を測定した。即ち、圧力子をマウス尾部用に改変したRandall-Selitto式鎮痛効果測定装置を用い、マウス尾根部より先端側へ1.5cmの部位に圧刺激を16g/秒の速度で加え、逃避或いは啼鳴反応を示す加圧重量(g)を測定し、痛覚閾値とした。正常対照群では125〜135g前後の痛覚閾値であるが、SARTストレスを負荷したSART対照群では80〜85g前後の加圧重量(痛覚閾値)で疼痛反応を示し、SARTストレス負荷マウスは痛覚過敏となっていた。被験物質投与群の痛覚閾値をSART対照群の痛覚閾値で除した値(鎮痛係数)を算出して、被験物質の鎮痛効果を確認した。即ち、被験物質に全く効果の無い場合は値が1.0となり、効果が強くなるにつれて、1.1、1.2、1.3と鎮痛係数の値は増加してゆく。両群間の有意差は痛覚閾値を統計処理して求め、鎮痛係数は痛覚閾値の平均値で算出した。
神経因性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いて、鎮痛効力試験を行った。実験動物として9週齢のWistar系雄性ラットを用い、KimとChungの方法(Pain、50巻、355-363頁、1992年)に準じてモデルラットを作製した。すなわち、ペントバルビタール(40 mg/kg, 腹腔内投与)麻酔下に、ラットL5脊髄神経を露出してL5後根神経節末梢側を5-0絹糸で強く結紮した。底が金網になっている透明アクリルケージに動物を入れ、von Freyフィラメント(North Coast Medical Inc.製)を用い、Chaplan等(J. Neurosci. Method、53巻、55-63頁、1994年)及びLee等(J. Neurophysiol.、81巻、2226-2233頁、1999年)の方法に従い、up-down法により50%反応閾値を算出し、アロディニアの測定を実施した。50%反応閾値は脊髄神経損傷前に2回測定し、閾値が基準外の動物は脊髄神経損傷手術から除外した。脊髄神経損傷14、17、28日後に50%反応閾値を測定し、安定した閾値低下を示すと同時に28日後において1 g以上4 g未満の閾値を示すものを試験に用いた。これらの実験動物は、神経損傷28日後の50%反応閾値を指標に1群7匹として各群の平均値がほぼ均一になるように群構成した。
上記鎮痛効力試験(2)と同様に、被験物質として本発明化合物12(3 mg/kg、10 mg/kg)及び本発明化合物のカルボン酸体A(10mg/kg)をChungモデルラットに単回経口投与し、被験物質投与群及び神経損傷対照群各々について、投与0、15、30、60、120分後におけるアロディニアの測定を行い、50%反応閾値を算出した。
上記試験結果の一例を図1に示す。本発明化合物12及び本発明化合物のカルボン酸体Aは、神経損傷対照群と比較して投与後15、30、60分の時点で有意な抗アロディニア作用を示した。また、本発明化合物12は3 mg/kg経口投与でそのカルボン酸体Aの10mg/kg投与と同程度の抗アロディニア作用を示し、同じ10 mg/kgの投与量では明らかに本発明化合物12の方が強い抗アロディニア作用を示した。この結果は、下記ラット血中動態試験の結果で示される通り、本発明化合物12がそのカルボン酸体Aよりも経口投与時の血中移行性が優れていることと相関するものである。
本発明化合物又はそのカルボン酸体をマウスに経口投与して、酢酸ライジング法により鎮痛効力試験を行った。実験動物として4週齢の雄性ddY系マウスを予備飼育した後、1群10匹を用いた。本発明化合物又はそのカルボン酸体10mg/kgを被験物質として単回経口投与し、また、対照群には蒸留水(注射用水)を同様に投与して、被験物質投与25分後に0.7%酢酸/生理食塩液を10mL/kgで腹腔内投与し、その5分後から10分間のライジング回数を計測し、各個体毎の抑制率を次式により算出した。
抑制率(%)=(対照群の平均ライジング回数−各個体のライジング回数)÷対照群の平均ライジング回数×100
上記試験結果の一例を表2に示す。本発明化合物26及び本発明化合物のカルボン酸体(カルボン酸体Dは本発明化合物21が、カルボン酸体Eは本発明化合物22がそれぞれ生体内で代謝されて生じるカルボン酸体)は酢酸ライジング法による鎮痛効力試験を行った結果、優れた鎮痛効果を示した。
本発明化合物及びそのカルボン酸体Aを各々DMSOに溶解した後、水で希釈し、2mg/mLに調製した試料溶液(1%DMSO溶液)を、絶食した7週齢Wistar系SPF雄性ラットにゾンデを用いて単回経口投与(10mg/5mL/kg)した。投与後0.25、0.5、1、2、4、8時間の時点で尾静脈からヘパリン添加毛細管を用いて約150μLを採血した後、該毛細管を遠心分離して血漿を採取した。血漿試料は、除蛋白後、上清を希釈して各測定試料液を調製した。各測定試料液におけるカルボン酸体Aの濃度を定量し(本発明化合物の未変化体については血中で検出されないことを確認)、本発明化合物及びそのカルボン酸体AのCmax(最高血漿中濃度)及びAUC(血中濃度曲線下面積、0‐8時間)を算出した。
上記試験結果の一例を表3及び図2に示す。尚、表3のCmax及びAUCの値は各化合物間の吸収特性を比較できるよう、実測値をカルボン酸体Aと等モル投与の場合に換算して示した。本発明化合物はカルボン酸体Aと比較して、Cmax及びAUC共に高い値を示し、経口投与時のラット血中への移行性が非常に優れていることが確認された。
塩酸溶液に溶解又は懸濁した本発明化合物及びそのカルボン酸体Aを水で希釈し、6mg/mLに調製した試料溶液を、3〜4才齢の雄性カニクイザルにディスポーザブルカテーテル及び注射筒を用いて単回経口投与(30mg/5mL/kg)した。投与前、投与後0.25、0.5、1、2、4、8、24時間の時点で、大腿静脈からヘパリンナトリウム加注射器を用いて採血し、遠心分離して血漿を得た。尚、採血は各被験物質について、6日間の休薬期間をおいて1回ずつ計3回実施した。採取した血漿試料中のカルボン酸体Aの濃度をLC-MSにより定量し、本発明化合物及びそのカルボン酸体AのCmax(最高血漿中濃度)及びAUC(血中濃度曲線下面積、0‐∞時間)を算出した。
上記試験結果の一例を表4示す。尚、表4のCmax及びAUCの値は各化合物間の吸収特性を比較できるよう、実測値をカルボン酸体Aと等モル投与の場合に換算して示した。本発明化合物はカルボン酸体Aと比較して、Cmax及びAUC共に高い値を示し、上記のラットの場合と同様に経口投与時のサル血中への移行性が非常に優れていることが確認された。
本発明化合物のカルボン酸体について、マウスを用いた腹腔内投与による単回投与毒性試験を行った。4週齢の雄性ddY系マウスは、各群の平均体重がほぼ均一になるように1群5匹として群編成し、カルボン酸体Aを被験物質として、250 mg/kg、500 mg/kg及び1000 mg/kgの用量で腹腔内投与した。
Claims (20)
- 下記一般式で表されるヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R5が炭素数2乃至8のアルキルである請求項1記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R5が炭素数4乃至8のアルキルである請求項1記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R5が炭素数5乃至8のアルキルである請求項1記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R5が炭素数1乃至6のアルキル、炭素数1乃至4のアルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよい1又は2のフェニル−炭素数1乃至4のアルキルである請求項1記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R5がフェニルエチルである請求項5記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R5が炭素数1乃至6のアルキル、炭素数1乃至4のアルコキシ又はハロゲンで置換されているフェニルメチルである請求項5記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R5が炭素数1乃至6のアルキル、炭素数1乃至4のアルコキシ又はハロゲンで置換されているフェニルエチルである請求項5記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R5がジフェニルメチルである請求項5記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R1が炭素数1乃至6のアルキルである請求項1乃至9のいずれか一項記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R3が水素である請求項10記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4が水素である請求項11記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4が炭素数1乃至4のアルキルである請求項11記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4がフェニルである請求項11記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R2が水素である請求項12乃至14のいずれか一項記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R2が炭素数1乃至4のアルキルである請求項12乃至14のいずれか一項記載のヒスチジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Nα-アクリロイル-Nπ-メチル-L-ヒスチジンフェネチルエステル、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 下記一般式で表されるヒスチジン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する医薬。
- R5が炭素数1乃至6のアルキル、炭素数1乃至4のアルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルエチルである請求項18記載の医薬。
- 鎮痛薬である請求項18又は19記載の医薬。
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