RU2089550C1 - Производное 1,4-бензотиазепина - Google Patents

Производное 1,4-бензотиазепина Download PDF

Info

Publication number
RU2089550C1
RU2089550C1 RU9193043527A RU93043527A RU2089550C1 RU 2089550 C1 RU2089550 C1 RU 2089550C1 RU 9193043527 A RU9193043527 A RU 9193043527A RU 93043527 A RU93043527 A RU 93043527A RU 2089550 C1 RU2089550 C1 RU 2089550C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzothiazepine
tetrahydro
group
compound
methoxy
Prior art date
Application number
RU9193043527A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93043527A (ru
Inventor
Канеко Нобуру
Оосава Татсуси
Сакаи Теруюки
Оота Хидео
Original Assignee
Канеко Нобуру
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Канеко Нобуру filed Critical Канеко Нобуру
Publication of RU93043527A publication Critical patent/RU93043527A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2089550C1 publication Critical patent/RU2089550C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает соединения, обладающие КД (кинетическая смерть клетки) ингибирующим эффектов миокарда без сопровождения побочного кардиодепрессантного эффекта, более конкретно изобретение раскрывает производное 1,4-бензотиазепина, представленное следующей формулой (1):
Figure 00000001

где каждый заместитель определяется следующим образом:
R представляет H или C1-С3 низшую алкоксигруппу, X представляет O или H2, n представляет 1 или 2, R1 представляет H, фенильную группу, замещенную OH или C1-C3 низшей алкоксигруппой, группу формулы
Figure 00000002

C1-C3 низшую алкоксигруппу или группу формулы
Figure 00000003

где R2 представляет C1-C3 ацильную группу и ph представляет фенильную группу или их фармацевтически приемлемые соли. 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным 1,4-бензотиазепина, в частности новым производным 1,4-бензотиазепина, обладающим эффектом ингибирования сверхсокращения сердечной мышцы и перенапряжения сердечной мышцы и защитным эффектом против некроза сердечной мышцы без побочного эффекта подавления сердечной деятельности.
Кроме того, изобретение относится к лекарствам, содержащим вышеупомянутые новые производные 1,4-бензотиазепина в качестве эффективных ингредиентов, которые оказывают влияние на циркуляторную систему, в частности к производным 1,4-бензотиазепина, содержащим новые производные 1,4-бензотиазепина, в качестве эффективных ингредиентов, которые оказывают ингибирующее влияние на сверхсокращение сердечной мышцы и перенапряжение сердечной мышцы и защитным эффектом против некроза сердечной мышцы без побочного эффекта подавления сердечной деятельности.
Современное увеличение средней продолжительности жизни населения сопровождается увеличением циркуляторных болезней, таких как гипертензия, ангина и инфаркт миокарда. В частности, было много неожиданных проявлений инфаркта миокарда с высоким уровнем летальных исходов. Прежде причину инфаркта миокарда приписывали закупорке, тромбу или коронарному спазму коронарной артерии, которая снабжает питанием сердце. Недавно, однако, Kaneko с сотр. предложили новый механизм ингибирования инфаркта миокарда, согласно которому миокард инфаркта миокарда пациента обнаруживает две формы некрозов, статическую смерть клеток (обозначаемую далее как СД) и кинетическую смерть клеток (далее обозначаемую как КД) с КД, являющейся главной причиной инфаркта миокарда (Journal of Tokyo Women's Medical College 52, 1443, 1982). Кроме того, Kaneko с сотр. сообщили об использовании кролика для создания модели инфаркта миокарда, вызванного КД, и использовании кальциевых антогонистов для ингибирования симптомов инфаркта миокарда (см. Японский патент N Sho 61-40651). Кроме того, недавно авторы добились успеха в создании модели инфаркта миокарда, вызванного КД, в системах Langendorff in vitro, используя выделенное из организма сердце крысы, и используя эту модель они нашли, что некоторые кальциевые антогонисты оказывают КД-ингибирующее влияние, подобное тому, которое обнаружено в системах in vivo. Однако некоторые кальциевые антогонисты обладают сильным эффектом подавления деятельности и поэтому желателен поиск соединений, обладающих слабым побочным эффектом подавления сердечной деятельности и сильным КД-ингибирующим эффектом.
Цель изобретения обеспечить соединения, обладающие КД-ингибирующим эффектом без побочного эффекта подавления сердечной деятельности и новые производные 1,4-бензотиазепина, в частности новые производные 1,4-бензотиазепина, содержащие специфические заместители и их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, другой целью изобретения является обеспечение лекарством для предотвращения некрозов сердечной мышцы и лечения острых инфарктов миокарда, в которых вышеупомянутые новые производные 1,4-бензотиазепина содержат специфические заместители и их фармацевтически приемлемые соли, которые содержатся в качестве эффективных ингредиентов.
Цель изобретения достигается производными 1,4-бензотиазепина и их фармацевтически приемлемыми солями.
Именно соединениями этого изобретения являются производные 1,4-бензотиазепина, которые представлены следующей формулой (1)
Figure 00000007

где каждый заместитель определен следующим образом: R представляет H или C1-С3 низшую алкоксигруппу, X представляет O или H2, n представляет 1 или 2, R1 представляет H, фенильную группу, замещенную группой, OH или C1-C3-низшей алкоксигруппой, группу формулы
Figure 00000008

C1-C3 низшую алкоксигруппу или группу формулы:
Figure 00000009

где R2 представляет C1-C3 ацильную группу и pН представляет фенильную группу или их фармацевтически приемлемые соли.
Способность вызвать сильное КД-ингибирующее влияние без побочного подавления сердечной деятельности является новым свойством открытым в этом изобретении в новых соединениях 1,4-бензотиазепина.
Соединение, представленное формулой (1), содержит основной атом азота и это способствует таким образом образованию аддитивной кислой соли по этому атому азота. Кислота, которую используют для образования кислой аддитивной соли, должна быть выбрана из фармацевтически приемлемых кислот. Следовательно, фармацевтически приемлемые соли соединения, показанного в формуле (1), также входят в объем соединений согласно изобретению. Соли могут включать, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и им подобные или соли органических кислот, такие как цитрат, малеат, фумарат, бензоат, сукцинат, ацетат, тартрат, эфир яблочной кислоты и им подобные.
Лекарства по изобретению для предупреждения некроза сердечной мышцы и для предупреждения и лечения острого инфаркта миокарда содержат в качестве эффективных ингредиентов одно или более производных 1,4-бензотиазепина, представленных формулой (1) или их фармацевтически приемлемых солей.
Новые производные 1,4-бензотиазепина и их фармацевтически приемлемые соли обладают сильным ингибирующим эффектом некроза сердечной мышцы без побочного эффекта подавления сердечной деятельности и могут быть использованы в качестве превосходного лекарства для предупреждения некроза сердечной мышцы и превосходным лекарством для предупреждения и лечения острого инфаркта миокарда. Следовательно, это изобретение может обеспечивать превосходное лекарство для предупреждения некроза сердечной мышцы и превосходное лекарство для предупреждения и лечения острого инфаркта миокарда.
Получение производных 1,4-бензотиазепина.
Соединения формулы (1) изобретения могут быть получены согласно различным способам, например, следующей реакционной схемой следующих стадий от А) к Е) при условии, что R, R1, X, n и ph в формулах реакции представляют значения как они определены в формуле (1).
Пусть А). Этот путь обычно протекает в следующей последовательности.
Figure 00000010

Соединение (1) взаимодействует с акрилоилхлоридом в присутствии основания триэтиламина, ди-изопропилэтиламина или им подобных в непротонном растворителе метиленхлориде, хлороформе, тетрагидрофуране (ТГФ) или им подобных, предпочтительно при 0-25oC с образованием амидного соединения (2). Амидное соединение (2) взаимодействует с 4-бензилпиперидином в растворителе метиленхлориде, хлороформе, метаноле, ТГФ или им подобных при комнатной температуре с образованием соединения (3) этого изобретения. Продукт выделяют и чистят обычными способами.
Пусть B). Этот путь обычно протекает в следующей последовательности.
Figure 00000011

Соединение (1) взаимодействует с бромацетилхлоридом в присутствии основания триэтиламина или ему подобного в непротонном растворителе метиленхлориде, хлороформе, ТГФ или им подобным, предпочтительно при 0-25oC с образованием амидного соединения (4). Амидное соединение (4) нагревают при кипячении с обратным холодильником с 4-бензилпиперидином в присутствии основания карбоната калия, карбоната натрия, гидроокиси калия, гидроокиси натрия и им подобных в растворителе ацетонитриле, метилэтилкетоне, ацетоне и им подобных с образованием соединения (5). Продукт выделяют и чистят обычными способами.
Путь С). Этот путь обычно протекает в следующей последовательности
Figure 00000012

где R3 представляет те же самые значения как они определены выше для R1 за исключением H.
Этот путь включает три стадии реакции. В первой стадии исходное соединение (2) хлорируется в положение 2. Амидное соединение (2) нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии имида N-хлорсукцината (NCS) в подходящем непротонном растворителе, предпочтительно в толуоле, или проводят взаимодействие с сульфурилхлоридом в непротонном растворителе метиленхлориде, хлороформе или им подобных при 0-25oC, предпочтительно при 0oC с образованием хлосодержащего соединения (6). Затем соединение (6) взаимодействует с кислотой Льюиса хлоридан олова, хлоридан цинка, хлористым алюминием и им подобных в присутствии производного индола, замещенного производного бензола, спирта или им подобных в непротонном растворителе метиленхлориде, ацетонитриле или им подобных, предпочтительно при 0oC-25oC с образованием соединения (7). Это соединение (7) взаимодействует с 4-бензилпиперидином таким же образом как в вышеупомянутом пути А) с образованием соединения (8), продукт выделяют и чистят обычными способами.
Путь Д).Этот путь обычно протекает в следующей последовательности.
Figure 00000013

Этот путь содержит три стадии реакции в такой же последовательности, как в вышеупомянутом пути С). В первой стадии хлорируется соединение (4). Амидное соединение (4) нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии имида N-хлосукцината (NCS) в подходящем непротонном растворителе, предпочтительно толуоле, или проводя взаимодействие с сульфурилхлоридом в непротонном растворителе метиленхлориде, хлорформе и им подобных при комнатной температуре с образованием хлорсодержащего соединения (9). Соединение (9) взаимодействует с кислотой Льюиса хлоридом олова, хлоридом цинка или хлористым алюминием и им подобными в присутствии производного индола, замещенного производного бензола, спирта и им подобных в непротонном растворителе метиленхлориде, ацетонитриле или им подобных, предпочтительно при 0-25oC с образованием соединения (10). Это соединение взаимодействует с 4-бензилпипередином в присутствии основания карбоната калия, карбоната натрия или им подобных таким же образом как в вышеупомянутом пути В) с образованием соединения (11). Продукт выделяют и чистят обычными методами.
Путь E. Этот путь обычно протекает в следующей последовательности.
Figure 00000014

В этой реакции амидное соединение (12) взаимодействует в присутствии соответствующего восстанавливающего агента выбранного из, например, литийалюминийгидрида, метоксиэтоксинатрийалюминийгидрида и диборана в непротонном растворителе, предпочтительно ТГФ, предпочтительно при 0-25oC или нагревают при кипячении с обратных холодильником с образованием амидного соединение (13). Продукт выделяют и чистят обычными способами.
Соединения изобретения, которые могут быть получены как упомянуто выше, могут быть превращены в кислые соли присоединения, указанными обычными способами.
Практическое использование соединений этого изобретения.
Производные 1,4-бензотиазепина формулы (1) изобретения и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие КД-ингибирующим эффектом, как видно из результатов фармакологических испытаний, как упомянуто ниже могут использоваться в качестве лекарств при лечении циркуляторной болезни.
Конкретно производные используются в качестве лекарств для лечения инфаркта миокарда, в частности лекарств для предупреждения или лечения острого инфаркта миокарда или ингибитора некроза сердечной мышцы.
В случаях, где соединения изобретения используются в качестве лекарств для предупреждения или лечения острого инфаркта миокарда, доза их меняется в зависимости от степени заболевания, веса пациента, способа применения и не ограничивается ими. Обычно соединения могут применяться орально или перентерально (например, внутривенно) приблизительно один раз в день в количестве от 10 мг до 1000 мг/день для взрослых (средний вес 60 кг). Применяемая форма может включать, например, порошок, parvule, гранулы, таблетки, капсулы, инъекции и им подобные. Кроме того, препараты могут быть изготовлены с использованием обычных носителей или разбавителей согласно обычным способам.
Соединения согласно изобретению обладают сильным ингибирующим эффектом по отношению к некрозу сердечной мышцы без побочного кардиодепрессантного эффекта. Как результат, возможно получение превосходного лекарства для предупреждения или лечения острого инфаркта миокарда без побочного кардиодепрессантного эффекта. Как результат, возможно обеспечение превосходного лекарства для предупреждения или лечения острого некроза сердечной мышцы. Необходимо отметить тот факт, что вышеупомянутый эффект действия оказался неожиданным для соединений изобретения в указанной области применения.
Изобретение не ограничивается экспериментальными данными, если не выходит за рамки их сущности.
Получение соединений.
Примеры получения соединения изобретения и их химические и физические свойства представлены следующим образов. Измерения ЯМР выполнены с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта и результаты представлены в м.д. "Части" в показанных примерах объемные.
Пример 1 (экспериментальный).
2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (11 г) и триэтиламина (13,5г) растворяют в ТГФ (300 мл) и к раствору по каплям добавляют акрилоилхлорида (9,5 г) при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору добавляют 10%-ный водный раствор гидроокиси калия, перемешивают при комнатной температуре и посоле этого экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 200 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (60 ч.) + этилацетат (40 ч.) с образованием 4-акрилоил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (12,5 г) т.пл. 108. 110.0oC.
Данные ИК-спектров ν КВ мак (см-1):1635, 1590
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 мгц) δ2.76-2.97 (2H, м), 3.99-4.23 (2H, м), 4.72-4.86 (2H, м), 5.57-5.79 (1H, м), 6.13-6.91 (2H, м), 7.12-7.68 (4H, м).
Данные ФД-МС: (m/z): 219(M+).
Пример 2 (экспериментальный).
7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (10.0 г) (относится к получению примеров 1-6 как упомянуто ниже) триэтиламин (10,2 г) и акрилоилхлорид (6,9 г) взаимодействует таким же образом как в экспериментальном примере 1 с образованием 4-акрилоил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотеазепина (10,6 г). т.пл. 79.0-81.0oC
ИК ν КВr мак (см-1)1635, 1595.
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ2.69-2.90 (2Н, м), 3.80 (3Н, с), 3.97-4.24 (2H, м), 4.67-4,82 (2H, м), 5.56-5.82 (1H, м), 6.10-7.53 (5H, м).
Данные ФД-МС 249(М+).
Пример 3 (экспериментальный).
2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (4,8 г), триэтиламин (5,9 г) и бромацетилхлорид (5.5 г) взаимодействуют таким же образом как и в экспериментальном примере 1 с образованием 4-бромацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (3,5 г).
ИК
Figure 00000015
1640
1Н-ЯМР(CDCI3, 100 Мгц) δ 2.80-3.00 (2H, м), 3.78-4.18 (4H, м), 4.70-4.84 (2H, м), 4.70-4.84 (2H, м), 7.15-7.65 (4H, м).
Пример 4 (экспериментальный).
7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (3.0 г), триэтиламин (3.1 г) и бромацетилхлорид (3.2 г) взаимодействуют таким же образом, как в экспериментальном примере 1 с образованием 4-бромацетил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (2,5 г).
ИК
Figure 00000016
1640
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 2.75-2.94 (2Н, м), 3.68-4.18 (4H, м), 3.80 (3H, с), 4.66-4.81 (2H, м), 6.65-7.58 (3H, м).
Пример 5 (экспериментальный).
4-акрилоил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (4.0 г), и 4-бензилпиперидина (3.7 г) растворяют в хлороформе (15 мл) и оставляют при комнатной температуре на 2 дня. Реакционную смесь чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 150 г) и элюируют смешанным растворителем хлороформ (98 ч.) + метанол (2 ч.) с образованием 4-/3-/1-(4-бензил)-пиперединил/пропионил/-7-метокси-2,3,4,5- тетрагидро-1,4-бензотиазепина (6.8 г) (соединение (а)). Это соединение (1.0 г) растворяют в метаноле (10 мл) и к раствору для подкисления добавляют метанольный раствор хлористого водорода (10% (вес/вес), 2 мл). Затем растворитель отгоняют и остаток промывают эфиром до получения гидрохлорида (0.95 г) в порошкообразной форме.
ИК ν КВr мак (см-1) 3400, 2920, 1635, 1590 (для гидрохлорида)
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 1.11-2.95 (17H, м), 3.78 (3H, с), 3.86-4.16 (2H, м), 4.65 (2H, с), 6.63-7.54 (8H, м)
ФД-МС (m/z) 424 (М+).
Пример 6 (экспериментальный).
4-бромацетил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (1,3 г) и 4-бензилпиперидин (0.9 г) растворяют в ацетонитриле (50 мл) и к раствору добавляют корбонат калия (1,1 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения к смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 60 г) и элюируют смешанным растворителем хлофором (98 ч.) + метанол (2 ч.) с образованием 4-/1-(4-бензил)пиперидинил/-ацетил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (1,7 г).
ИК
Figure 00000017
1640
1Н-ЯМР (CDCI3, 500 Мгц) δ1.14-2.09 (7H, м); 2.48-3.20 (8H, м), 3.79 (3H, с), 4.00-5.95 (4Н, м), 6.6507.50 (8H, м).
ФД-МС (m/z) 410 (М+).
Пример 7 (экспериментальный).
4-акрилоил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (10 г), растворяют в метиленхлориде (150 мл) и к раствору добавляют сульфурилхлорид (9.3 г), при охлаждении льдом и перемешивании при 0oC в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия и после этого отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 200 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (70 ч.) + этилацетат (30 ч.) с образованием соединения 4-акрилоил-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (10,5 г). т.пл. 66.0-68.0oC
ИК ν КВr мак (см-1) 1640
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 4.05-4.15 (2H, м), 4.45-5.00 (2H, м), 5.01-5.22 (1H, м), 5.55-5.85 (1H, м), 6.15-6.85 (2H, м), 7.20-7.70 (4H, м).
Пример 8(экспериментальный).
4-акрилоил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (4.0 г) и сульфурилхлорид (2.3 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 7 с образованием 4-акрилоил-2-хлор-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (2.4 г). т.пл.97.5-99.5oC
ИК ν КВr мак (см-1) 1640
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 3.84 (3H,с), 4.13-4.23 (2H, м), 4.45-5.20 (3H, м), 5.60-5.85 (1H, м), 6.15-7.60 (6H, м).
Пример 9 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (2,9 г) и 5-ацетамидиндол (2,5 г) растворяют в ацетонитриле (80 мл) и к раствору добавляют хлористый цинк (4.8 г) при комнатной температуре и перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия и после этого растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 100 г) и элюируют смешанным растворителем хлороформ (98 ч.) + метанол (2 ч.) с образованием 4-акрилоил-2-/(5-ацетамид)-индол- 3-ил/-1,4-бензотиазепина (3.0 г).
ИК ν КВr мак (см-1) 3250, 1640
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ2.08, 2.12 (каждый 1,5H, каждый с) 3.50-5.80 (5Н, м), 6.10-8.05 (12Н, м), 9.08 (1H, бр.с).
ФД-МС (m/z) 391(+).
Пример 10 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-/(5-ацетамид)индол-3-ил/-1,4-бензотиазепин (3.0 г) и 4-бензилпиперидина (1.7 г) растворяют в хлороформе (30 мл) и метаноле (5 мл) и смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после этого остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (WAko Gel C-200, 100 г) и элюируют смешанным растворителем хлороформ (97 ч.) + метанол (3 ч.) с образованием 2-/(5-ацетамид)индол-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-3-ил/-4-/3-/1-/4-бензил /пиперидинил/пропионил/-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (4,0) соединение (б). Это соединение (1,0 г) обрабатывают таким же образом как в экспериментальном примере 5 до получения гидрохлорида (1,0 г) в форме порошка.
ИК ν КВr мак (см-1) 3400, 3250, 1635 (для гидрохлорида)
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 1.00-3.00 (13H, м), 2.07-2.13 (каждый 1,5Н, каждый с), 3.40-5.20 (7H, м), 6.65-8.10 (14H, м), 9.35 (1H, бр,с).
ФД-МС (m/z) 566 (М+).
Пример 11 (экспериментальный)11.
Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотизепин (1.0 г), гераниол (0.9 г) и хлористый цинк (0.8 г) взаимодействуют таким же образом, как в экспериментальном примере 9 с образованием 4-акрилоил-2-геранилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазопина (1,0 г ).
ИК
Figure 00000018
1640 1Н-ЯМР (CDCI3, Мгц) δ 1.60 (3H, с), 1.65 (6H, с), 2.00 (4H, бр. с), 3.75-5.20 (9H, м), 5.40-5.80 (1H, м), 6.10-6.75 (2H, м), 7.10-7.35 (2H, м),7.40-7.60 (2H, м).
ФД-МС (m/z) 371(М+).
Пример 12 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-геранилокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепин (1,0 г) и 4-бензил/пиперидин (0,62 г) взаимодействуют таким же образом, как в экспериментальном примере 10 с образованием 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропионил/-2-геранилокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (1,3 г) (соединение (с)). Это соединение (1.1 Г0 обрабатывают таким же образом, как в экспериментальном примере 5 до получения гидрохлорида (1,0 г) в форме вязкого сиропа.
ИК
Figure 00000019
1640 (для гидрохлорида)
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 0.80-1.70 (5Н, м), 1.58, 1.62, 1.68 (каждый H, каждый с), 1.80-2.10 (4H, бр, с), 2.30-3.00 (8H, м), 3.70-5.30 (11H, м), 7.05-7.35 (7H, м), 7.40-7.60 (2H, м).
ФД-МС (m/z) 546 (М+)
Пример 13 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-хлор-7-метокси-2,3,4,5-терагидро-1,4-бензотиазепина (2.3 г) и анизол (1.1 г) растворяют в метиленхлориде (50 мл) и к раствору хлористого олова (2.8 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия и после этого растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel c-200, 50 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (70 ч.) + этилацетат (30 ч. ) с образованием 4-акрилоил-2-(4-метоксифенил)-7-метокси_2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (1.7 г).
ИК
Figure 00000020
1640
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 3.81 (3H, с), 3.83 (3H, с), 3.60-5.45 (5H, м), 5.50-7.60 (10H, м).
ФД-МС (m/z) 355 (М+).
Пример 14 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-(4-метоксифенил)-7-метокси- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (1.2 г) и 4-бензилпиперидин (0.95 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 5 с образованием 4/3-/1-(4-бензил)пиперидил/-пропионил/-2-(4-метоксифенил)7-метокси- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (1,75 г) (соединение (д)). Это соединение (1.2 г) обрабатывают таким же образом как в экспериментальном примере 5 до получения гидрохлорида (1,2 г) в форме порошка.
ИК ν КВr мак (см-1) 3430, 1640 (для гидрохлорида)
1Н-ЯМР (CDCI3, 500 Мгц) δ 1.10-3.00 (15Н, м), 3.80 (3H, с), 3.81 (3H, с), 3.71-5.21 (5H, м), 6,62-7.65 (12H, м).
ФД-МС (m/z) 530 (М+)
Пример 15 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-бромацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (2,5 г) и сульфурилхлорид (1,5 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 7 с образованием 4-бромацетил-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (1,4 г). Это соединение (0,30 г), гераниол (0,30) и хлористый цинк (0,26 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 9 с образованием 4-бромацетил-2-геранил-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (0,21 г). Затем это соединение (0.21 г), 4-бензилпипередин (0.11 г) и карбонат калия (0,13 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном пример 6 с образованием 4-/1-(4-бензил)пиперидинил/-ацетил-2-геранилокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (0,26 г).
ИК
Figure 00000021
1640
1Н-ЯМР (CDCI3, 500 Мгц) δ 1.28-2.15 (11Н, м), 2.48-3.40 (6Н, м), 1.57 (3Н, с), 1.64 (3Н, с), 1.68 (3Н, с), 3.80-5.30 (7Н, м), 7.10-7.56 (9Н, м).
ФД-МС (m/z) 532 (М+)
Пример 16 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-бромацетиол-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепин (0,50 г), 5-(ацетамид)индол (1,0 г) и хлористый цинк (0,78 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 9 с образованием 4-бромацетил-2-/(5-ацетамид)индол-3-ил/-1,4-бензотеазепина (0,67 г). Это соединение (0,67 г), 4-бензилпиперидин (0,33 г) и карбонат калия (0,40 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 6 с образованием 2-/(5-ацетамид)индол-3-ил/-4-/1-(4-бензил)пиперидинил/ацетил- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (0,66 г).
ИК
Figure 00000022
3470, 1670, 1630
1Н-ЯМР (CDCI3, 500 Мгц) δ 1.10-5.35 (18Н, м), 2.13, 2.15 (каждый 1.5Н, каждый с), 6.80-7.95 (13Н, м), 8.65 (1Н, бр, с), 8.80 (1Н, с).
ФД-МС (m/z) 552 (М+)
Пример 17 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-бромацетил-2-хлор-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин (0.19 г) анизол (0,07 г) и хлористое олово (0,17 г) взаимодейстует таким же образом как в экспериментальном примере 13 с образованием 4-бромацетил-7-метокси-2-(4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (0,17 г). Это соединение (0.17 г) 4-бензил пиперидин (0,09 г) и карбонат калия (0,11 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 6 с образованием 4-/1-(4-бензил)пиперидинил/ацетил-7-метокси-2-(4-метоксифенил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (0,20 г).
ИК
Figure 00000023
1640
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 1.00-3.55 (13Н, м), 3.80 (3Н, с), 3.81 (3Н, с), 3.70-5.45 (5Н, м), 6.62-7.56 (12Н, м).
ФД-МС (m/z) 516 (М+)
Пример 18 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропионил/-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепин (0,90 г) растворяют в ТГФ (50 мл) и к раствору добавляют литийалюминийгидрид (0,24 г) при 0oC при перемешивании при 0oC в течение 2 ч. Затем избыток литийалюминийгидрида разлагают сульфатом натрия. 10 гидратом, фильтруют с целитом. После концентрирования конечного фильтрата при пониженном давлении, концентрат чистят хроматографицески на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 20 г) и элюируют смешанным растворителем хлороформ (98 ч.) + метанол (2 ч.) с образованием 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропил/-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (0,71 г).
ИК
Figure 00000024
1595, 1480
1Н-ЯМР (CDCI3, 500 Мгц) δ 1.24-2.92 (19Н, м), 3.30-3.35 (2Н, м), 3.78 (3Н, с), 4.11 (2Н, с), 6.65-7.45 (8Н, м).
ФД-МС (m/z) 410 (М+)
Пример 19 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропионил/-2-(4метоксифенил)-7-метокси- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотеазепин (1,0 г) и литийалюминийгидрид (0,22 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 18 с образованием 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропил/-2-(4-метоксифенил)-7-метокси- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотеазепина (0,46 г).
ИК
Figure 00000025
1610, 1595, 1510
1Н-ЯМР (CDCI3, 500 Мгц) δ 1.24-2.93 (17Н, м), 3.40-4.46 (5Н, м), 3.79 (3Н, с), 3.80 (3Н, с), 6.69-7.50 (12Н, м).
ФД-МС (m/z) 516 (М+)
Пример 20 (экспериментальный).
Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (0,20 г), метанол (0,1 мл) и хлористое олово (0,31 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 13 с образованием 4-акрилоил-2-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (0,19 г). Это соединение (0,18 г) и 4-бензилпиперидин (0,19 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 5 с образованием 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропионил/-2-метокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (0,25 г).
ИК
Figure 00000026
1640
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 1.10-2.10 (7Н, м), 2.40-2.95 (6Н, м), 3.35 (3Н, с), 3.65-5.10 (7Н, м), 7.00-7.30 (7Н, м), 7.35-7.55 (2Н, м).
ФД-МС (m/z) 424 (М+). (Получение исходного соединения, 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина).
Пример 1 (подготовительный).
2,5-дигидроксибензойную кислоту (50,0 г) растворяют в ацетонитриле (400 мл) и к раствору добавляют диметилсульфат (67,5 мл) и карбонат калия (98,1 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 200 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (95 ч.) + этилацетат (5 ч.) с образованием метил-2-гидрокси-5-метоксибензоата (47,1 г).
ИК
Figure 00000027
3250, 1680, 1620
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 3.77 (3Н, с), 3.94 (3Н, с), 6.89 (1Н, д, J=8.5 гц), 7.06 (1Н, дд, J=2.9 гц, 8.5 гц), 7.27 (1Н, д, J=1.9 гц), 10.27 (1Н, с)
Пример 2 (подготовительный).
Вышеупомянутый метил-2-гидрокси-5-метоксибензоат (47,4 г) растворяют в диметилформамиде (400 мл) и к раствору добавляют 1,4-диазабицикло/2,2/октана (43,8 г) и диметилтиокарбамоилхлорида (48,00 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в 10%-ный раствор соляной кислоты (300 мл) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток промывают смешанным растворителем н-гексан (2 ч.) + этилацетат (1 ч.) с образованием метил-2-/(диметиамино)тиооксомпетокси/-5-метокси-бензоата (55,0 г). т.пл.99.5-100.5oC
ИК
Figure 00000028
1710, 1490
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 3.37 (3Н, с), 3.45 (3Н, с),3.83 (6Н, с), 7.02-7.09 (2Н, м), 7.45-7.51 (1Н, м).
Пример 3 (подготовительный).
К вышеупомянутому метил-2-/(диметиламино)тиооксометокси/-5-метоксибензоату (20,0 г) добавляют дифениловый эфир (100 мл) и нагревают при 265-270oC в течение 9 ч. Затем оставляют охладиться, реакционную смесь чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 200 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (65 ч.) + этилацетат (35 ч.) с образованием метил-2-диметилкарбамоилтио-5- метоксибензоата (16,4 г). т.пл. 64.0-65.0oC.
ИК
Figure 00000029
1720, 1650, 1590
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 3.04 (6Н, с(, 3.83 (3Н, с), 3.87 (3Н, с), 7.00 (1Н, дд, J=2.9 гц), 7.39 (1Н, д, J=2.9 гц), 7.42 (1Н, д, J=8.5 гц).
Пример 4 (подготовительный).
Вышеупомянутый метил-2-диметилкарбамоилтио-5-метоксибензоат (20,0 г) растворяют в метаноле (200 мл) и к раствору добавляют метоксид натрия (8,0 г) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в раствор 10%-ной соляной кислоты (300мл) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают насыщенным солевым раствором, после этого сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 200 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (90 ч.) + этилацетат (10 ч.) с образованием метил-2-меракапто-5-метоксибензоата (11,0 г).
ИК
Figure 00000030
1700, 1590, 1470
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 3.80 (3Н, с), 2.92 (3Н, с), 4.47 (1Н, с), 6.88 (1Н, дд, J=3.0 гц), 7.22 (1Н, д, J=8.5 гц), 7.51 (1Н, д, J=3.0 гц).
Пример 5 (подготовительный) 5.
Вышеупомянутый метил-2-меркапто-5-метокси-бензоат (6.5 г), и 2-хлоэтиламин гидрохлорид (4,6 г) растворяют в диметилформамиде (100 мл) и к раствору добавляют метоксид натрия (4,7 г) при охлаждении льдом и после этого перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в раствор 10%-ной соляной кислоты (100 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и после этого растворитель удаляют при пониженном давлении до получения сырых кристаллов. Кристаллы промывают смешанным растворителем этилацетат (50 ч. ) + н-гексан (50 ч.) с образованием 7-метокси-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (3.2 г). т.пл.164.0-166.0oC
ИК
Figure 00000031
3350, 1645, 1450
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 2.93-3.14 (2Н, м), 3.24-3.48 (2Н, м), 6.92 (1Н, дд, J=2.9 гц, 8.5 гц), 7.17 (1Н, бр, с), 7.23 (1Н, д, J=2.9 гц), 7.41 (1Н, д, J=8.5 гц).
ФД-МС (m/z) 209 (М+)
Пример 6 (подготовительный).
Литийалюминийгидрид (2.73 г) и вышеупомянутый 7-метокси-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (5,0 г) добавляют к тетрагидрофурану (150 мл) при охлаждении льдом и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляют избыток сульфата натрия. 10 гидрата и фильтруют с целитом. Конечный фильтрат концентрируют с образованием 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (4.4 г).
ИК
Figure 00000032
1240, 1050
1Н-ЯМР (CDCI3, 100 Мгц) δ 2.62-2.88 (2Н, м), 3.27-3.58 (2Н, м), 3.79 (3Н, с), 4.09 (2Н,с), 6.59-7.00 (2Н, м), 7.46 (1Н, д, J=8,5 гц).
ФД-МС (m/z) 195 (М+)
Фармакологические испытания
Способ 1. Сердце самца крысы весом 300-380 г выделяют и обливают водой под давлением 80 см согласно методу Langendorff. Раствор бикарбоната Krebs-Henseleit (37oC, pH 7.4), содержащий 11 мг глюкозы, насыщают кислородом смесью газов 95% O2 + 5% CO2. Кроме того, сердце компульсивно стимулируют электростимуляцией при частоте 330 ударов/мин. После стабилизации в течение 10 мин выполняют обмыванием раствором Krebs-Henseleit в течение 10 мин, содержащим 5.5 ммоль кальция в виде кальциевого стандарта, в котором растворено испытываемое соединение. После этого 0,5 мл водного раствора, содержащего0,1 мг адреналина, выливают в перфузат в качестве пускового лекарства (trigger drug) и через 1 мин, 1 мл водного раствора, содержащего 10 мг кафеина, добавляют к раствору. Дополнительно через 2 мин сердце вынимают и помещают в раствор формальдегида. Сердце фиксируют в растворе формальдегида и затем режут на горизонтальные полосы с интервалом в 3 мм. Каждый отрезанный кусок обезвоживают, обезжиривают и помещают в парафин в надлежащую форму и затем режут на кусочки толщиной 3-4 мк. Разрезанные образцы подкрашивают с помощью гемотоксилина железа методом Heidenhain для препарирования. С помощью оптического микроскопа делают оценку по пятибальной системе (-, ±, +, ++, +++) на основании некроза сердечной мышцы. Где отношение некроза сердечной мышцы к площади среза левого желудочка сердца составляло не более 5% т. е. (-) и (±) и определялся как ингибирующий эффект некроза сердечной мышцы.
Способ 2. Сердце самца крысы весом 300-380 г выделяют и осуществляют перфузию водой под давлением 80 см согласно методу Zangenorff в тех же самых условиях как в способе испытаний 1. Балонный катетер вводят в левый желудочек сердца и используют для измерения давления в левом желудочке и скорости биения сердца. В этом тесте, если функция сердца стабилизирована, перфузию выполняют в течение 10 мин, используя перфузат, содержащий испытываемое соединение, и регистрируют изменения функции сердца. Величину скорости биения сердца (NR) х на давление в левом желудочке (LVP) оценивают как индикатор функции сердца.
Результаты испытаний приведены в таблице.
Как видно из вышеприведенных испытаний (1), все соединения (а)-(д) обладают большим потенциальным ингибирующим эффектом некрозов миокарда чем, дилтиазенгидрохлорид (торговая марка HERBESSER). Кроме того, как видно из испытаний (2), соединения (а)-(д) даже в дозах, достаточно больших для ингибирования некроза миокарда, мало влияют на сердце. По этой причине соединения (а)-(д) как эффективные ингредиенты лекарств для предупреждения миокарда, которые ингибируют некрозы миокарда, являются эффективными соединениями, способными достигать фармакологического эффекта без ингибирования функции сердца среди лекарств для предупреждения острого инфаркта миокарда или предупреждения его повторения.

Claims (1)

  1. Производное 1,4-бензотиазепина общей формулы
    Figure 00000033

    где R водород или С1 С3-низшая алкоксигруппа;
    Х кислород или Н2;
    n 1 или 2;
    R1 водород, замещенная фенильная группа, где заместителем является группа ОН или С1 С3-низшая алкоксигруппа, и группа формулы
    Figure 00000034

    С1 С3-низшая алкоксигруппа или группа общей формулы
    Figure 00000035

    где R2 С1 С3-ацильная группа;
    Ph фенильная группа
    или их фармацевтически приемлемые соли.
RU9193043527A 1990-12-28 1991-12-27 Производное 1,4-бензотиазепина RU2089550C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP416066/1990 1990-12-28
JP2416066A JP2703408B2 (ja) 1990-12-28 1990-12-28 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
PCT/JP1991/001804 WO1992012148A1 (fr) 1990-12-28 1991-12-27 Derive de 1,4-benzothiazepine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93043527A RU93043527A (ru) 1996-09-20
RU2089550C1 true RU2089550C1 (ru) 1997-09-10

Family

ID=18524314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9193043527A RU2089550C1 (ru) 1990-12-28 1991-12-27 Производное 1,4-бензотиазепина

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5416066A (ru)
EP (1) EP0565721B1 (ru)
JP (1) JP2703408B2 (ru)
KR (1) KR0165131B1 (ru)
CN (1) CN1028992C (ru)
AT (1) ATE125539T1 (ru)
AU (1) AU9107491A (ru)
CA (1) CA2098495C (ru)
DE (1) DE69111619T2 (ru)
DK (1) DK0565721T3 (ru)
RU (1) RU2089550C1 (ru)
WO (1) WO1992012148A1 (ru)
ZA (1) ZA9110166B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0667866B1 (en) * 1992-11-09 1998-03-11 Knoll AG 1,4-benzothiazepines useful as neurological agents
US5608110A (en) * 1993-06-15 1997-03-04 Bracco International B.V. Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
CA2357038C (en) * 1998-12-28 2008-10-21 Japan Tobacco Inc. Medical compositions comprising 1,4-benzothiazepine derivatives for the treatment of atrial fibrillation
AU774656B2 (en) * 1999-05-19 2004-07-01 Noboru Kaneko Use of 1,4-benzothiazepine derivatives as drugs overcoming carcinostatic tolerance
EP1244457B1 (en) * 1999-12-29 2004-10-27 Glaxo Group Limited Use of modulators of annexin for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of arthritis and arthritic diseases
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2004220548A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
KR20110071112A (ko) * 2004-04-28 2011-06-28 가부시키가이샤 아에타스 파루마 근이완 촉진제 및 근이완 부전등의 근조직계 질병의 치료약
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20110263569A1 (en) * 2007-08-22 2011-10-27 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
WO2009111463A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Armgo Pharma, Inc. Process for preparing benzothiazepines from gamma-aminoalkylbenzenes
RU2011138955A (ru) 2009-02-25 2013-04-10 Нобору КАНЕКО Производные 1, 4-бензотиазепин-1-оксида и фармацевтическая композиция с использованием таких соединений
EP2418950A4 (en) * 2009-04-15 2012-10-24 State Of Oregon By & Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Portland State Unv COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING THE ACTIVITY OF CALCIUM RELEASE CHANNELS
DK3176164T3 (da) 2014-07-30 2019-10-28 Aetas Pharma Co Ltd Optisk isomer af 1,4-benzothiazepin-1-oxidderivat og farmaceutisk sammensætning fremstillet ved anvendelse deraf
ES2643856B1 (es) 2016-05-24 2018-08-03 Universidad Del Pais Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea Triazoles para la regulación de la homeostasis de calcio intracelular
US11426415B2 (en) 2017-03-06 2022-08-30 Washington University Treatment for Wolfram syndrome and other endoplasmic reticulum stress disorders
EP3725315B1 (en) 2017-12-11 2023-10-04 Aetas Pharma Co. Ltd. Renal dysfunction improving drug comprising optical isomer of 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794639A (en) * 1966-03-10 1974-02-26 Squibb & Sons Inc Benzoxazepines and benzothiazepines
DE3382028D1 (de) * 1982-09-30 1991-01-10 Robins Co Inc A H Kondensierte aromatische oxazepinone und sulphuranaloge, ihrer herstellung und verwendung als histamin-antagonist.
ZA836994B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof
JPS6140651A (ja) * 1984-07-31 1986-02-26 Hitachi Ltd 記憶装置へのフアイル割当て方法および割当て決定装置
JP2871811B2 (ja) * 1990-02-28 1999-03-17 サントリー株式会社 縮合７員環系化合物
JP2935541B2 (ja) * 1990-06-28 1999-08-16 サントリー株式会社 縮合複素環化合物
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Journal of Jokyo Women's Medical College. - 52, 1443, 1982. 2. JP, патент, 61-40651, кл. C 07D 417/06, 1986. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69111619D1 (de) 1995-08-31
JP2703408B2 (ja) 1998-01-26
ZA9110166B (en) 1992-09-30
CA2098495C (en) 1999-11-30
WO1992012148A1 (fr) 1992-07-23
KR930703303A (ko) 1993-11-29
CN1063491A (zh) 1992-08-12
EP0565721A4 (en) 1994-06-01
EP0565721B1 (en) 1995-07-26
US5416066A (en) 1995-05-16
JPH04230681A (ja) 1992-08-19
ATE125539T1 (de) 1995-08-15
CA2098495A1 (en) 1992-06-29
KR0165131B1 (ko) 1999-02-18
DE69111619T2 (de) 1996-01-18
AU9107491A (en) 1992-08-17
EP0565721A1 (en) 1993-10-20
CN1028992C (zh) 1995-06-21
DK0565721T3 (da) 1995-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2089550C1 (ru) Производное 1,4-бензотиазепина
US5710145A (en) Protein kinase C inhibitor
KR850000301B1 (ko) 페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0477049A1 (fr) Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2720488C2 (ru) Замещенные амино шестичленные насыщенные гетероалициклы в качестве ингибиторов dpp-iv длительного действия
FR2530626A1 (fr) Composes de carbostyryle
RU2091379C1 (ru) Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль
JPH0471073B2 (ru)
EP0429344A1 (fr) Dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
EP0816338B1 (en) 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives
SU1318161A3 (ru) Способ получени пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)
JP3093419B2 (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US4897423A (en) Dinitrobenzenesulfonamides
CH679859A5 (ru)
KR900006745B1 (ko) 5-아미노-1,2-디티올-3-온 화합물 및 그의 제법
US4503058A (en) Therapeutically useful 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorene derivatives
US4732906A (en) Dioxolobenzizoxazole derivatives
FR2816619A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA04006937A (es) Intermedios para la preparacion de inhibidores de la glucogeno fosforilasa.
JPS6148829B2 (ru)
JP4011780B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体
JP5597400B2 (ja) ヒスチジン誘導体を含有する医薬