CN1063491A - 1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物 - Google Patents

1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1063491A
CN1063491A CN91112839A CN91112839A CN1063491A CN 1063491 A CN1063491 A CN 1063491A CN 91112839 A CN91112839 A CN 91112839A CN 91112839 A CN91112839 A CN 91112839A CN 1063491 A CN1063491 A CN 1063491A
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzothiazepine
tetrahydrochysene
compound
nmr
methoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN91112839A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1028992C (zh
Inventor
金子升
大泽立志
酒井辉行
太田英男
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN1063491A publication Critical patent/CN1063491A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1028992C publication Critical patent/CN1028992C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

下式[I]的1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物，其中R 代表H或一个C1—C3低级烷氧基；X代表0或H2； n代表1或2；R1代表H，一个取代苯基，其中取代基 是OH或一个C1—C3低级烷氧基，一个C1—C3低 级烷氧基， 其中R2代表一个C1—C3酰基和Ph代表一个苯基， 或其药学上可以接受的盐。

Description

本发明涉及具有抑制心肌过度收缩和防止心肌坏死效果的1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物。
近来，随着人口中老年人的增加心脏病也有所增加，特别是高血压，心绞痛和心肌梗塞每年递增。心肌梗塞症状表现尤为突出，该病的死亡率极高。考虑其起因，过去一直认为是作为心脏营养血管的冠状动脉被血栓或冠状痉挛阻塞以至表现出其症状。然而，作为心肌梗塞的一种新机理，Kaneko等人最近根据自身破坏理论报告，心肌梗塞病人的心肌有两种坏死形式：静态细胞死亡（SD）和动态细胞死亡（KD）而且主要造成人类心肌梗塞的细胞死亡是KD（Journal  of  Tokyo  women′s  Medical  College.52，1443，1982）。另外，Kaneko等人公开了他们用兔子制作出的由于KD引起的心肌梗塞模型以及一些显示该症状的钙拮抗剂（请参考日本专利申请公开号61-40651）。更进一步，他们最近已经根据Langendorff方法，用一只摘除的鼠心脏在体外系统内成功地制作出由于KD引起的心肌梗塞模型，并且通过使用该模型，他们已经发现了一些类似于体内系统的具有KD抑制效果的钙拮抗剂。然而上述一些钙拮抗剂具有强的心肌抑制效果。因此，人们迫切需要发展具有弱的心肌抑制效果且有强的心肌坏死抑制效果的化合物。
本发明目的是提供具有上述KD抑制效果且不伴有心肌抑制效果的化合物。
上述目的是通过1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物和其药物上可接受的盐实现的。
即根据本发明涉及1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物，它们具有下式〔Ⅰ〕
其中R代表H或一个C1-C3低级烷氧基;X代表O或H2;n代表1或2;R1代表H，一个取代的苯基，其中取代基可以是OH或一个C1-C3低级烷氧基，一个C1-C3低级烷氧基，
Figure 911128395_IMG6
其中R2代表一个C1-C3酰基及Ph代表一个苯基，或其药学上可接受的盐。
如上所述，根据本发明，1，4-苯并硫杂吖庚因具有下式〔Ⅰ〕
Figure 911128395_IMG7
其中R代表H或一个C1-C3低级烷氧基;X代表O或H2;n代表1或2;R1代表H，一个取代的苯基，其中取代基是OH或一个C1-C3低级烷氧基，一个C1-C3低级烷氧基;
Figure 911128395_IMG8
其中R2代表一个C1-C3酰基及Ph代表一个苯基。
另外，式〔Ⅰ〕的化合物含有一个碱性氮原子，因此在此位置上可能形成酸加成盐。形成酸加成盐的这些酸选自药学上可接受的酸。因此，根据本发明，式〔Ⅰ〕化合物的药学上可接受的盐也包括在该化合物范围内。这些盐可以包括，例如一种无机酸盐如盐酸盐，硫酸盐等，及一种有机酸盐如柠檬酸盐，马来酸盐，反丁烯二酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐等。
式〔Ⅰ〕化合物可以根据许多路线来制备，例如通过下列路线A），B），C），D）或E）的反应方法，条件是在该反应方法中R，R1，X，n及Ph如式〔Ⅰ〕中所定义，
路线A）：该方法概括解释如下：
Figure 911128395_IMG9
将化合物（1）与烯丙酰氯在一种如三乙胺，二异丙基乙胺等的碱存在下，在一种如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃（THF）等的非质子溶剂中，最好在0℃至室温下反应，得到一种酰胺原料（2）。将酰胺（2）与4-苄基哌啶在二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，THF等的一种溶剂中，在室温下反应得到本发明化合物（3）。根据常规方法将该产物分离和纯化。
路线B）：该方法概括解释如下：
Figure 911128395_IMG10
将化合物1）与溴乙酰氯在一种如三乙胺等的碱存在下，在一种如二氯甲烷，氯仿，THF等的非质子溶剂中，最好在0℃至室温下反应得到一种酰胺原料（4）。将该酰胺（4）与4-苄基哌啶在一种碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠等的碱存在下，在一种如乙腈，甲乙酮，丙酮等的溶剂中加热回流得到本发明化合物（5）。根据常规方法将该产物分离和纯化。
路线C）：该方法概括解释如下：
Figure 911128395_IMG11
其中R3与上述R1定义相同不是H。
该路线含有三个反应步骤。在第一步中，起始原料（2）在其2一位上被氯化，例如将酰胺原料（2）在N-氯琥珀酰亚胺（NCS）的存在下，在适当的非质子溶剂，最好是甲苯中加热回流，或与硫酰氯在一种如二氯甲烷，氯仿等的非质子溶剂中，在0℃至室温下，最好是在0℃下反应，得到一种氯代原料（6）。然后，将该原料（6）与一种如氯化锡，氯化锌，氯化铝等的Lewis酸在一种吲哚衍生物，取代苯衍生物，醇等的存在下，在一种如二氯甲烷，乙腈等的非质子溶剂中最好在0℃至室温下反应得到化合物（7）。将该化合物（7）如上述路线A）与4-苄基哌啶反应，得到本发明化合物（8）根据常规方法将该产物分离和纯化。
路线D）：该方法概括解释如下：
Figure 911128395_IMG12
Figure 911128395_IMG13
如路线C），该路线包括三个反应步骤。在第一步中，起始原料（4）被氯化，例如，将酰胺原料（4）在N-氯琥珀酰亚胺（NCS）的存在下，在适当的非质子溶剂中，最好是甲苯中加热回流，或与硫酰氯在一种如二氯甲烷，氯仿等的非质子溶剂中在室温下反应得到氯代原料（9）。然后，将原料（9）与一种如氯化锡，氯化锌，氯化铝等的Lewis酸在一种吲哚衍生物，取代苯衍生物，醇等的存在下，在一种如二氯甲烷，乙腈等的非质子溶剂中，最好在0℃至室温下反应得到化合物（10）。将该化合物（10）如上述路线B）那样与4-苄基哌啶在一种如碳酸钾，碳酸钠等的碱存在下反应得到本发明化合物（11）。根据常规方法将该产物分离和纯化。
路线E）：该方法概括解释如下：
Figure 911128395_IMG14
Figure 911128395_IMG15
在这个方法中，酰胺原料（12）在一种适当的还原剂，例如氢化铝锂，甲氧基乙氧基氢化铝钠或乙硼烷的存在下，在一种非质子溶剂中，最好THF中，在0℃至室温下反应，或加热回流得到一种胺原料（13）。根据常规方法将该产物分离和纯化。
根据常规方法，可以将这样得到的发明化合物转化成几种上面所述的盐的形成。
本发明式〔Ⅰ〕的1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物及其药学上可接受的盐具有KD-抑制效果，如在以下所述的药理学试验结果中可以看到的那样，并且它们可以用作治疗循环系统疾病的药物。具体地说，该衍生物可用作抗心肌梗塞药，特别是用作防治和治疗严重心肌梗塞的药物或心肌坏死的抑制剂。
若本发明化合物用作防治或治疗严重的心肌梗塞的药物，那么其使用剂量依据疾病的程度，病人的体重，给药途径等而不同，但是一般没有特别限制。一般地，该化合物可以通过口服或非肠道（例如静脉输液）给药，对于成人（平均体重60kg）每天1次大约10mg到1，000mg/天。给药形式包括：如粉剂，丸剂，粒剂，片剂，胶囊，注射剂等等。另外，根据常规方法，通过使用常规载体或稀释剂进行制剂的制备。
根据本发明，这种化合物对于心肌坏死具有强抑制效果且不伴有心肌抑制效果。因此，这种化合物可能提供一种对于防治或治疗严重心肌梗塞的有效药物。
通过下列实施例将具体地描述本发明，但并不限于这些实施例除非超出其要点范围。
本发明化合物的制备实施例及其物理和化学性质如下。而且，NMR的测定是使用四甲基硅烷作内标，其结果用ppm表示。在实施例中的“份”是表示体积份数。
实施例1
将2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（11g）和三乙胺（13.5g）溶在THF（300ml）中，并在冰冷却下逐滴加入烯丙酰氯（9.5g），并且在室温下搅拌30分钟，然后加入10%氢氧化钾水溶液，在室温下搅拌然后用氯仿萃取。氯仿相用饱和盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法（wako  Gel  C-200，200g）纯化残余物，并且用正  己烷（60份）十乙酸乙酯（40份）的混合溶剂洗脱，得到4-丙烯酰基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（12.5g）。
mp  108.5-110.℃
IRνmax（cm-1）KBr：1635，1590.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：2.76-2.97（2H，m），3.99-4.23（2H，m），4.72-4.86（2H，m），5.57-5.79（1H，m），6.13-6.91（2H，m），7.12-7.68（4H，m）.
FD-MS（m/z）：219（M+）.
实施例2
如实施例1，将7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（10.0g）（参考如下述制备例1-6），三乙胺（10.2g）和烯丙酰氯（6.9g）一起反应得到4-丙烯酰基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（10.6g）。
mp  79.0-81.0℃
IRνmax（cm-1）KBr：1635，1595.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：2.69-2.90（2H，m），3.80（3H，s），3.97-4.24（2H，m），4.67-4.82（2H，m），5.56-5.82（1H，m），6.10-7.53（5H，m）.
FD-MS（m/z）：249（M+）.
实施例3
如实施例1，将2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（4.8g），三乙胺（5.9g）和溴乙酰氯（5.5g）一起反应，得到4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（3.5g）
IRνmax（cm-1）CHCl3：1640.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：2.80-3.00（2H，m），3.78-4.18（4H，m），4.70-4.84（2H，m），7.15-7.65（4H，m）.
实施例4
如实施例1，将7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（3.0g），三乙胺（3.1g）和溴乙酰氯（3.2g）一起反应，得到4-溴乙酰基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（2.5g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：1640.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：2.75-2.94（2H，m），3.68-4.18（4H，m），3.80（3H，s），4.66-4.81（2H，m），6.65-7.58（3H，m）.
实施例5
将4-丙烯酰基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（4.0g）和4-苄基哌啶（3.7g）溶在氯仿（15ml）中，并在室温下放置2天。将反应混合物用硅胶柱色谱法（Wako  Gel  C-200，150g）纯化，用氯仿（98份）+甲醇（2份）的混合物溶剂洗脱，得到4-〔3-〔1-（4-苄基）哌啶基〕丙酰基〕-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（6.8g）（化合物（a））。将该化合物（1.0g）溶在甲醇（10ml）中并加入氯化氢-甲醇溶液（10%（W/W），2ml）使其酸化。蒸除溶剂之后，将残余物用乙醚洗涤得到一种粉末状盐酸化物（0.95g）。
IRνmax（cm-1）KBr：3400，2920，1635，1590（对于盐酸化物）
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：1.11-2.95（17H，m），3.78（3H，s），3.86-4.16（2H，m），4.65（2H，s），6.63-7.54（8H，m）.
FD-MS（m/z）：424（M+）.
实施例6
将4-溴乙酰基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（1.3g）和4-苄基哌啶（0.9g）溶在乙腈（50ml）中，并加入碳酸钾（1.1g），然后将混合物在回流下加热3小时。放置冷却后，加入水并用氯仿萃取，氯仿相用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱法（Wako  Gel  C-200，60g）纯化，用氯仿（98份）+甲醇（2份）混合溶剂洗脱，得到4-〔1-（4-苄基）哌啶基）乙酰基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（1.7g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：1640.
1H-NMR（CDCl3，500MHz）δ：1.14-2.09（7H，m），2.48-3.20（8H，m），3.79（3H，s），4.00-5.95（4H，m），6.65-7.50（8H，m）.
FD-MS（m/z）：410（M+）.
实施例7
将4-丙烯酰基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（10g）溶在二氯甲烷（150ml）中，并在冰冷却下加入硫酰氯（9.3g）并在0℃搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取。氯仿相用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸除溶剂，将残余物用硅胶柱色谱法（Wako  Gel  C-200，200g）纯化，用正  己烷（70份）+乙酸乙酯（30份）混合溶剂洗脱，得到4-丙烯酰基-2-氯-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（10.5g）。
mp  66.0-68.0℃
IRνmax（cm-1）KBr：1640.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：4.05-4.15（2H，m），4.45-5.00（2H，m），5.01-5.22（1H，m），5.55-5.85（1H，m），6.15-6.85（2H，m），7.20-7.70（4H，m）.
实施例8
如实施例7，将4-丙烯酰基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（4.0g）和硫酰氯（2.3g）反应，得到4-丙烯酰基-2-氯-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（2.4g）
mp  97.5-99.5℃
IRνmax（cm-1）KBr：1640.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：3.84（3H，s），4.13-4.23（2H，m），4.45-5.20（3H，m），5.60-5.85（1H，m），6.15-7.60（6H，m）.
实施例9
将上述4-丙烯酰基-2-氯-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（2.9g）和5-（乙酰胺基）吲哚（2.5g）溶在乙腈（80ml）中，并在室温下加入氯化锌（4.8g），然后在该温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入水并用氯仿萃取。氯仿相用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法（Wako  Gel  C-200，100g）纯化，用氯仿（98份）+甲醇（2份）的混合溶剂洗脱，得到4-丙烯酰基-2-〔（5-乙酰胺基）吲哚-3-基〕-1，4-苯并硫杂吖庚因（3.0g）
IRνmax（cm-1）KBr：3250，1640.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：2.08，2.12（每个1.5H，每个s），3.50-5.80（5H，m），6.10-8.05（12H，m），9.08（1H，brs）.
FD-MS（m/z）：391（M+）
实施例10
将上述4-丙烯酰基-2-〔（5-乙酰胺基）吲哚-3-基〕-1，4-苯并硫杂吖庚因（3.0g）和4-苄基哌啶（1.7g）溶在氯仿（30ml）和甲醇（5ml）中，并将混合物在室温下放置24小时。在减压下蒸除溶剂然后将残余物用硅胶柱色谱法（Wako  Gel  C-200，100g）纯化，用氯仿（97份）+甲醇（3份）的混合溶剂洗脱，得到2-〔（5-（乙酰胺基）吲哚-3-基〕-4-〔3-〔1-（4-苄基）哌啶基〕丙酰基〕-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（4.0g）（化合物（b））。将该化合物（1.0g）如实施例5中一样处理，得到一种粉末状盐酸化物（1.0g）。
IRνmax（cm-1）KBr：3400，3250，1635（对于盐酸化物
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：1.00-3.00（13H，m），2.07，2.13（每个1.5H，每个s），3.40-5.20（7H，m），6.65-8.10（14H，m），9.35（1H，br s）.
FD-MS（m/z）：566（M+）
实施例11
如实施例9，将上述4-丙烯酰基-2-氯-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（1.0g）
Figure 911128395_IMG16
牛儿醇（0.9g）和氯化锌（0.8g）一起反应，得到4-丙烯酰基-2- 牛儿基氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（1.0g）。
IRνmax（cm-1）CHCl：1640.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：1.60（3H，s），1.65（6H，s），2.00（4H，br s），3.75-5.20（9H，m），5.40-5.80（1H，m），6.10-6.75（2H，m），7.10-7.35（2H，m），7.40-7.60（2H，m）.
FD-MS（m/z）：371（M+）
实施例12
如实施例10，将上述4-丙烯酰基-2-
Figure 911128395_IMG18
牛儿基氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（1.0g）和4-苄基哌啶（0.62g）反应，得到4-〔3-〔1-（4-苄基）哌啶基〕丙酰基〕-2-
Figure 911128395_IMG19
牛儿基氧基-2，3，4，5-四氢-1，4苯并硫杂吖庚因（1.3g）（化合物（C））。将该化合物（1.1g）如实施例5一样处理，得到一种浓浆状盐酸化物（1.0g）。
IRνmax（cm-1）CHCl：1640（对于盐酸化物）。
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：0.80-1.70（5H，m），1.58，1.62，1.68（每个3H，每个s），1.80-2.10（4H，br s），2.30-3.00（8H，m），3.70-5.30（11H，m），7.05-7.35（7H，m），7.40-7.60（2H，m）.
FD-MS（m/z）：546（M+）
实施例13
将上述4-丙烯酰基-2-氯-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（2.3g）和茴香醚（1.1g）溶在二氯甲烷（50ml）中，并加入氯化锡（2.8g），然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水并用氯仿萃取。氯仿相用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法（wako  Gel-C-200，50g）纯化，用正  己烷（70份）+乙酸乙酯（30份）的混合溶剂洗脱，得到4-丙烯酰基-2-〔4-甲氧苯基〕-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（1.7g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：1640.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：3.81（3H，s），3.83（3H，s），3.60-5.45（5H，m），5.50-7.60（10H，m）.
FD-MS（m/z）：355（M+）
实施例14
如实施例5，将上述4-丙烯酰基-2-（4-甲氧基苯基）-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（1.2g）和4-苄基哌啶（0.95g）反应，得到4-〔3-〔1-（4-苄基）哌啶基〕丙酰基〕-2-（4-甲氧基苯基）-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（1.75g）（化合物（d））。将该化合物（1.2g）如实施例5一样处理，得到一种粉末状盐酸化物（1.2g）。
IRνmax（cm-1）KBr：3430，1640（对于盐酸化物）.
1H-NMR（CDCl3，500MHz）δ：1.10-3.00（15H，m），3.80（3H，s），3.81（3H，s），3.70-5.21（5H，m），6.62-7.65（12H，m）.
FD-MS（m/z）：530（M+）
实施例15
如实施例7，将上述4-溴乙酰基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（2.5g）和硫酰氯（1.5g）反应，得到4-溴乙酰基-2-氯-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（1.4g）。如实施例9，将该化合物（0.30g），
Figure 911128395_IMG20
牛儿醇（0.30g）和氯化锌（0.26g）反应，得到4-溴乙酰基-2-
Figure 911128395_IMG21
牛儿基氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.21g）。然后如实施例6，将该化合物（0.21g），4-苄基哌啶（0.11g）和碳酸钾（0.13g）反应，得到4-〔1-（4-苄基）哌啶基〕乙酰基-2-
Figure 911128395_IMG22
牛儿基氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.26g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：1640.
1H-NMR（CDCl3，500MHz）δ：1.28-2.15（11H，m），2.48-3.40（6H，m），1.57（3H，s），1.64（3H，s），1.68（3H，s），3.80-5.30（7H，m），7.10-7.56（9H，m）.
FD-MS（m/z）：532（M+）.
实施例16
如实施例9，将上述4-溴乙酰基-2-氯-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.50g），5-（乙酰胺基）吲哚（1.0g）和氯化锌（0.78g）反应，得到4-溴乙酰基-2-〔（5-乙酰胺基）吲哚-3-基〕-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.67g）。如实施例6，将该化合物（0.67g），4-苄基哌啶（0.33g）和碳酸钾（0.40g）反应，得到2-〔（5-乙酰胺基）吲哚-3-基〕-4-〔1-（4-苄基）哌啶基〕乙酰基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.66g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：3470，1670，1630.
1H-NMR（CDCl3，500MHz）δ：1.10-5.35（18H，m），2.13，2.15（每个1.5H，每个s），6.80-7.95（13H，m），8.65（1H，br s），8.80（1H，s）.
FD-MS（m/z）：552（M+）.
实施例17
如实施例13，将上述4-溴乙酰基-2-氯-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.19g），茴香醚（0.07g）和氯化锡（0.17g）反应，得到4-溴乙酰基-7-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.17g）。如实施例6，将该化合物（0.17g），4-苄基哌啶（0.09g）和碳酸钾（0.11g）反应，得到4-〔1-（4-苄基）哌啶基〕乙酰基-7-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）-2，3，4，5-四氢-1，4苯并硫杂吖庚因（0.20g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：1640.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：1.00-3.55（13H，m），3.80（3H，s），3.81（3H，s），3.70-5.45（5H，m），6.62-7.56（12H，m）.
FD-MS（m/z）：516（M+）.
实施例18
将上述4-〔3-〔1-（4-苄基）哌啶基〕丙酰基〕-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.90g）溶在THF（50ml）中，在0℃时加入氢化铝锂（0.24g），并在0℃下搅拌2小时。用Na2SO4·10H2O分解过量的氢化铝锂后，用硅藻土过滤。在减压下浓缩所得滤液后，用硅胶柱色谱法（Wako Gel C-200，20g）纯化浓缩物，用氯仿（98份）+甲醇（2份）的混合溶剂洗脱，得到4-〔3-〔1-（4-苄基）哌啶基〕丙基〕-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.71g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：1595，1480.
1H-NMR（CDCl3，500MHz）δ：1.24-2.92（19H，m），3.30-3.35（2H，m），3.78（3H，s），4.11（2H，s），6.65-7.45（8H，m）.
FD-MS（m/z）：410（M+）.
实施例19
如实施例18，将上述4-〔3-〔1-（4-苄基）哌啶基〕丙酰基〕-2-〔4-甲氧基苯基）-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（1.0g）和氢化铝锂（0.22g）反应，得到4-〔3-〔1-（4-苄基）哌啶基）丙基〕-2-（4-甲氧基苯基）-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.46g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：1610，1595，1510.
1H-NMR（CDCl3，500MHz）δ：1.24-2.93（17H，m），3.40-4.46（5H，m），3.79（3H，s），3.80（3H，s），6.69-7.50（12H，m）。
FD-MS（m/z）：516（M+）.
实施例20
如实施例13，将上述4-丙烯酰基-2-氯-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.20g），甲醇（0.1ml）和氯化锡（0.31g）反应，得到4-丙烯酰基-2-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.19g）。
如实施例5，将该化合物（0.18g）和4-苄基哌啶（0.19g）反应，得到4-〔3-〔1-（4-苄基）哌啶基〕丙酰基〕-2-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（0.25g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：1640.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：1.10-2.10（7H，m），2.40-2.95（6H，m），3.35（3H，s），3.65-5.10（7H，m），7.00-7.30（7H，m），7.35-7.55（2H，m）.
FD-MS（m/z）：424（M+）.
制备例1
将2.5-二羟基苯甲酸（50.0g）溶在乙腈（400ml）和硫酸二甲酯（67.5ml）中，并向其中加入碳酸钾（98.1g），然后加热回流3小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取。氯仿相用饱和盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法（Wako  Gel  C-200，200g）纯化，用正  己烷（95份）+乙酸乙酯（5份）的混合溶剂洗脱。得到2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（47.1g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：3250，1680，1620.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：3.77（3H，s），3.94（3H，s），6.89（1H，d，J＝8.5Hz），7.06（1H，dd，J＝2.9Hz，8.5Hz），7.27（1H，d，J＝2.9Hz），10.27（1H，s）.
制备例2
将上述2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（47.4g）溶在二甲基甲酰胺（400ml）中，并向其中加入1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷（43.8g）和二甲基硫代氨甲酰氯（48.0g）并在室温下搅拌20小时，将反应混合物倒入10%的氯化氢溶液（300ml）中，并用乙酯乙酯萃取。乙酯乙酯相用饱和盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂，将所得残余物用正  己烷（2份）+乙酸乙酯（1份）的混合溶剂洗涤得到2-〔（＝甲基氨基）硫代氧甲氧基〕-5-甲氧基苯甲酸甲酯（55.0g）。
mp  99.5-100.5℃
IRνmax（cm-1）CHCl3：1710，1490.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：3.37（3H，s），3.45（3H，s），3.83（6H，s），7.02-7.09（2H，m），7.45-7.51（1H，m）
制备例3
将二苯醚（100ml）加到上述2-〔（＝甲氨基）硫代氧甲氧基〕-5-甲氧基苯甲酸甲酯（20.0g）中，并在265-270℃时加热9小时。放置冷却后，将反应混合物用硅胶柱色谱法（wako  Gel  C-200，200g）纯化，用正  己烷（65份）+乙酸乙酯（35份）的混合溶剂洗脱，得到2-二甲基氨甲酰基硫代-5-甲氧基苯甲酸甲酯（16.4g）。
mp  64.0-65.0℃
IRνmax（cm-1）CHCl3：1720，1650，1590
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：3.04（6H，s），3.83（3H，s），3.87（3H，s），7.00（1H，dd，J＝2.9Hz，8.5Hz），7.39（1H，d，J＝2.9Hz），7.42（1H，d，J＝8.5Hz）.
制备例4
将上述2-二甲基氨甲酰基硫代-5-甲氧基苯甲酸甲酯（20.0g）溶在甲醇（200ml）中，并向其中加入甲醇钠（8.0g），然后加热回流20小时。将反应混合物倒入10%的氯化氢溶液（300ml）中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和的盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂。将所得残余物用硅胶柱色谱法（Wako  Gel  C-200，200g）纯化，用正己烷（90份）+乙酸乙酯（10份）的混合溶剂洗脱，得到2-巯基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（11.0g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：1700，1590，1470.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：3.80（3H，s），3.92（3H，s），4.47（1H，s），6.88（1H，dd，J＝3.0Hz，8.5Hz），7.22（1H，d，J＝8.5Hz），7.51（1H，d，J＝3.0Hz）.
制备例5
将上述2-巯基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯（6.5g）和2-氯乙胺盐酸化物（4.6g）溶在二甲基甲酰胺（100ml）中，并在冰冷却下向其中加入甲醇钠（4.7g），然后在室温搅拌12小时。将反应混合物倒入10%氯化氢溶液（100ml）中，并用氯仿萃取。氯仿相用饱和盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂得到一种粗结晶。将所得粗结晶用正  己烷（50份）+乙酸乙酯（50份）的混合溶剂洗涤，得到7-甲氧基-5-氧-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（3.2g）。
mp  164.0-166.0℃
IRνmax（cm-1）CHCl3：3350，1645，1450.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：2.93-3.14（2H，m），3.24-3.48（2H，m），6.92（1H，dd，J＝2.9Hz，8.5Hz），7.17（1H，br s），7.23（1H，d，J＝2.9Hz）7.41（1H，d，J＝8.5Hz）.
FD-MS（m/z）：209（M+）
制备例6
将上述7-甲氧基-5-氧-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂吖庚因（5.0g）和氢化铝锂（2.73g）在冰冷却下加到THF（150ml）中，并加热回流3小时。加入过量的Na2SO4·10H2O后，用硅藻土过滤。浓缩所得滤液得到7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4苯并硫杂吖庚因（4.4g）。
IRνmax（cm-1）CHCl3：1240，1050.
1H-NMR（CDCl3，100MHz）δ：2.62-2.88（2H，m），3.27-3.58（2H，m），3.79（3H，s），4.09（2H，s），6.59-7.00（2H，m），7.46（1H，d，J＝8.5Hz）.
FD-MS（m/z）：195（M+）
试验方法（1）
从一只体重300-380g的雄性鼠摘除心脏，并根据Langendorff方法，在水表压80cm下进行灌注。用含有11mM葡萄糖的Krebs-Henseleit碳酸氢盐溶液（37℃，pH7.4）作灌注液，该液用95%O2+5%CO2的混合气体氧化。现在，将该心脏接受330下/分电刺激，由此它被迫搏动。如此稳定10分钟后，用含有5.5mM钙的Krebs-Henseleit溶液灌注10分钟，溶液中的钙能提供一种使溶液中大量的试验化合物溶解的钙环境。然后，将含有0.1mg肾上腺素的0.5ml水溶液倒入作为触发药的灌注液中。1分钟后，将含有10mg咖啡因的1ml水溶液倒入其中，2分钟后，取出该心脏放入甲醛溶液中。将该摘除的心脏固定在甲醛溶液中，在水平方向每隔3mm切开。将切下的每块照常例脱水，去脂并用石腊包住。然后，切成3-4μm厚。用Heidenhain铁苏木精染色方法将该切片样样品染色以制备制剂。用光学显微镜根据心肌坏死程度做5个等级的评价（-，±，+，++，+++）。对于心脏左心室截面部分心肌坏死率不超过5%的情况，即（+）和（±），测定为有心肌坏死抑制效果。
试验方法（2）
从一只体重300-380g的雄鼠体内摘得心脏，根据Langendorff方法并在与试验方法（1）相同条件下在80cm水表压下灌注。将一个乳汁球插入心脏的左心室，并由此测量左心室内压及根据心脏跳动记录心率。在这个试验中，当心脏功能稳定时，用含有试验化合物的灌注液灌注10分钟并记录下心脏功能的变化。用心率值（HR）×左心室内压（LVP）作为评价心脏功能的指标。
试验结果
试验化合物  浓度（M）  病例数  心肌坏死  对心脏功能
程度＊的影响＊＊
（HR×LVP，
对照＝100%）
生理盐水  11  +～++  100.2±5.4
Diltiazem 10-63 +～++ 35.9±9.8
盐酸化物
Diltiazem 10-55 ± 10.4±5.2
盐酸化物
化合物（a） 10-63 -～± 101.1±2.5
化合物（b） 10-63 -～± 92.3±7.2
化合物（c） 10-63 -～± 96.5±3.8
化合物（d） 10-63 -～± 96.0±5.4
＊  试验方法（1）
＊＊  试验方法（2）
上述试验（1）表明化合物（a）-（d）与diltiazem盐酸化物（Herbesser，商品名）相比具有明显高的心肌组织坏死的抑制效果。另外，上述试验（2）表明化合物（a）-（d）即使在抑制心肌组织坏死的剂量下对心脏功能影响较小。综上所述，很明显化合物（a）-（d）作为有效成份对抑制心肌组织的坏死来保护心肌是有效的，同时在防止严重心肌梗塞及其复发并不抑制心脏功能的药物领域它们是具有特定药理效果的有效物质。

Claims (1)

  1. 下式[Ⅰ]的1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物：
    Figure 911128395_IMG3
    其中R代表H或一个C1-C3低级烷氧基；X代表O或H2；n代表1或2；R1代表H，一个取代苯基，其中取代基是OH或一个C1-C3低级烷氧基，一个C1-C3低级烷氧基，
    Figure 911128395_IMG4
    其中R2代表一个C1-C3酰基和Ph代表一个苯基，或其药学上可以接受的盐。
CN91112839A 1990-12-28 1991-12-28 1，4，-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法 Expired - Lifetime CN1028992C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2416066A JP2703408B2 (ja) 1990-12-28 1990-12-28 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
JP416066/90 1990-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1063491A true CN1063491A (zh) 1992-08-12
CN1028992C CN1028992C (zh) 1995-06-21

Family

ID=18524314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91112839A Expired - Lifetime CN1028992C (zh) 1990-12-28 1991-12-28 1，4，-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5416066A (zh)
EP (1) EP0565721B1 (zh)
JP (1) JP2703408B2 (zh)
KR (1) KR0165131B1 (zh)
CN (1) CN1028992C (zh)
AT (1) ATE125539T1 (zh)
AU (1) AU9107491A (zh)
CA (1) CA2098495C (zh)
DE (1) DE69111619T2 (zh)
DK (1) DK0565721T3 (zh)
RU (1) RU2089550C1 (zh)
WO (1) WO1992012148A1 (zh)
ZA (1) ZA9110166B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558093A (zh) * 2005-08-25 2012-07-11 纽约市哥伦比亚大学理事会 预防和治疗涉及ryr受体调节的障碍的活性剂

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK280522B6 (sk) * 1992-11-09 2000-03-13 The Boots Company Plc Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepínov, s
US5608110A (en) * 1993-06-15 1997-03-04 Bracco International B.V. Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE69929362T2 (de) 1998-12-28 2006-09-28 Kaneko, Noboru verwendung von 1,4-benzothiazepinen zur Herstellung eines Medikaments ZUR BEHANDLUNG DER VORHOF-FIBRILLATION
KR100686617B1 (ko) * 1999-05-19 2007-02-23 가네꼬 노보루 1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물
WO2001047510A2 (en) * 1999-12-29 2001-07-05 Glaxo Group Limited Methods and compositions related to modulators of annexin and cartilage homeostasis
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
JP2007525165A (ja) 2003-03-07 2007-09-06 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
AU2005238389B2 (en) * 2004-04-28 2009-08-06 Aetas Pharma Co., Ltd. Muscle relaxation accelerator and therapeutic agent for muscular tissue diseases such as muscle relaxation failure
US20110263569A1 (en) * 2007-08-22 2011-10-27 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
SI2250159T1 (sl) 2008-03-03 2012-04-30 Armgo Pharma Inc Postopek za pripravo benzotiazepinov iz gama-amino alkilbenzenov
JP4808825B2 (ja) 2009-02-25 2011-11-02 昇 金子 １，４−ベンゾチアゼピン−１−オキシド誘導体、及びそれを用いた医薬組成物
EP2418950A4 (en) * 2009-04-15 2012-10-24 State Of Oregon By & Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Portland State Unv COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING THE ACTIVITY OF CALCIUM RELEASE CHANNELS
AU2015297705B2 (en) 2014-07-30 2019-12-19 Aetas Pharma Co., Ltd. Optical isomer of 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative, and pharmaceutical composition prepared using same
ES2643856B1 (es) 2016-05-24 2018-08-03 Universidad Del Pais Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea Triazoles para la regulación de la homeostasis de calcio intracelular
WO2018165171A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Washington University Treatment for wolfram syndrome and other endoplasmic reticulum stress disorders
TWI741240B (zh) 2017-12-11 2021-10-01 日商埃塔斯製藥股份有限公司 含有1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物之腎功能障礙的改善藥

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794639A (en) * 1966-03-10 1974-02-26 Squibb & Sons Inc Benzoxazepines and benzothiazepines
ZA836994B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof
EP0107930B1 (en) * 1982-09-30 1990-11-28 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine
JPS6140651A (ja) * 1984-07-31 1986-02-26 Hitachi Ltd 記憶装置へのフアイル割当て方法および割当て決定装置
JP2871811B2 (ja) * 1990-02-28 1999-03-17 サントリー株式会社 縮合７員環系化合物
JP2935541B2 (ja) * 1990-06-28 1999-08-16 サントリー株式会社 縮合複素環化合物
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558093A (zh) * 2005-08-25 2012-07-11 纽约市哥伦比亚大学理事会 预防和治疗涉及ryr受体调节的障碍的活性剂
CN101500576B (zh) * 2005-08-25 2013-08-14 纽约市哥伦比亚大学理事会 预防和治疗涉及ryr受体调节的障碍的活性剂
CN102558093B (zh) * 2005-08-25 2014-10-15 纽约市哥伦比亚大学理事会 预防和治疗涉及ryr受体调节的障碍的活性剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP2703408B2 (ja) 1998-01-26
CA2098495C (en) 1999-11-30
EP0565721A1 (en) 1993-10-20
JPH04230681A (ja) 1992-08-19
DE69111619D1 (de) 1995-08-31
DK0565721T3 (da) 1995-11-06
EP0565721B1 (en) 1995-07-26
US5416066A (en) 1995-05-16
CA2098495A1 (en) 1992-06-29
ZA9110166B (en) 1992-09-30
RU2089550C1 (ru) 1997-09-10
CN1028992C (zh) 1995-06-21
DE69111619T2 (de) 1996-01-18
WO1992012148A1 (fr) 1992-07-23
KR0165131B1 (ko) 1999-02-18
EP0565721A4 (en) 1994-06-01
AU9107491A (en) 1992-08-17
ATE125539T1 (de) 1995-08-15
KR930703303A (ko) 1993-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1028992C (zh) 1，4，-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法
CN1026322C (zh) 苯并哑唑衍生物的制备方法
CN1281606C (zh) 含氮杂环化合物
EP2430006B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
CN1083431C (zh) 新的杂环化合物
CN100347164C (zh) 苯并呋喃基衍生物及其应用
CN1205699A (zh) 1－(1,2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物
CN1187188A (zh) 旋转异构酶活性的小分子抑制剂
CN1092422A (zh) 药物
CN86107595A (zh) 新的药物化合物
CN1015707B (zh) 酰胺衍生物的生产方法
CN1040985C (zh) 苯并氮杂䓬类化合物的制备方法
CN1034918A (zh) 化学化合物
CN1331076A (zh) 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用
CN1246792A (zh) 杂环硫酯的n－键合氨磺酰
CN1157375C (zh) 吲哚衍生物及其药物组合物
CN1032785A (zh) L-二羟基苯丙氨酸衍生物或其酸加成盐、其生产方法及其用途
CN1048014C (zh) 取代的吡咯类化合物及其制法、药物组合物和用途
CN1153766C (zh) 新的硝酮化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1216547A (zh) 质子泵抑制剂
CN1078720A (zh) 丁二烯衍生物及其制备方法
CN1243746C (zh) 抑制血管生成的杂环化合物
CN1646524A (zh) 用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1037344A (zh) 具有治疗活性的环亚甲基-1，2-二羧酸酰胺，制备它们的方法和含它们的药物组合物
CN1339026A (zh) 苯甲酰胺衍生物及含有它们的药物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20111228

Granted publication date: 19950621