SK280522B6 - Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepínov, s - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, spôsobov ich výroby a ich použitia na liečenie záchvatov a/alebo neurologických porúch, ako je epilepsia a/alebo ako neuroprotektívnych činidiel na ochranu proti stavom, ako je mŕtvica.

Vynález opisuje najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

v ktorom n má hodnotu 0, 1 alebo 2,

R¹ a R² nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov),

R³ a R⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo spolu predstavujú skupinu všeobecného vzorca =NR¹², kde

R¹² znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom všetky tieto alkylové, fenylovú a alkoxylové skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénov,

R⁵ predstavuje:

(a) atóm vodíka, (b) alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (c) skupinu všeobecného vzorca -COR¹³, v ktorom R¹³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pokiaľ R³ a R⁴ predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov), alebo (d) skupinu všeobecného vzorca -S(O)_pR¹⁴, v ktorom p má hodnotu 1 alebo 2, a R¹⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pokiaľ R³ a R⁴ predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu (pripadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov), pričom každá z uvedených alkylových a fenylových skupín je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénov,

R⁶ a R⁷ znamenajú vždy atóm vodíka,

R⁸ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka) alebo sulfamoylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka), pričom všetky tieto alkylové, alkoxylové, alkanoylové a alkanoyloxylové skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli, s podmienkou, že (i) pokiaľ n má hodnotu 0, aspoň jeden zo symbolov R¹ až R¹¹ je iný ako atóm vodíka, a ktoré sú využiteľné na liečenie záchvatov a/alebo neurologických porúch, ako je epilepsia a/alebo ako neuroprotektívne činidlá na ochranu proti stavom, ako je mŕtvica.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 0, symboly R¹ až R⁴, R⁶ až R⁸ a R¹¹ predstavujú vždy atóm vodíka, R⁵ znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a symboly R⁹ a R¹⁰ predstavujú vždy metoxylovú skupinu, sú známe z práce Szabo a kol., Chem. Ber. 119, strany 2904-2913,(1986).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 0 alebo 2, symboly R¹ až R⁶, R⁸ a R¹¹ predstavujú vždy atóm vodíka, R⁷ predstavuje metylovú skupinu a symboly R⁹ a R¹⁰ znamenajú vždy metoxylovú skupinu, sú známe z J. Org. Chem., 30(8), strany 2812 - 2818, 1965 (Iing).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 0, R¹, R², R⁵, R⁶ a R⁷ predstavujú vždy atóm vodíka, R* znamená alkylovú skupinu s priamym reťazcom, s 1 až 4 atómami uhlíka, R⁴ predstavuje alkylovú skupinu s priamym reťazcom, s 2 až 4 atómami uhlíka, a R⁸ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov) alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov), sú známe ako medziprodukty prípravy zlúčenín nárokovaných v medzinárodnej patentovej prihláške WO 93/16055 (Wellcome) (pozri všeobecný vzorec (XIV), strana 18).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 0, 1 alebo 2, R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R⁴ a R⁶ predstavujú vždy atóm vodíka. R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, R⁷ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a jeden zo symbolov R⁸ a R⁹ a jeden zo symbolov R¹⁰ alebo R ¹ nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo trifluórmetylovú skupinu, a zvyšné symboly R⁸ až R¹¹ predstavujú vždy atóm vodíka, sú známe z francúzskej patentovej prihlášky 4916-M (Hoffmann la Roche) (zodpovedajúcej okrem iného AU 409345) a je uvedené, že sú farmaceutický účinné ako aktikonvulzivá. Prihláška neobsahuje žiadne fai maceutické údaje, ktoré by toto tvrdenie podporovali.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 0, R¹ až R⁴, R⁶ až R⁹, R¹⁰ a R¹¹ predstavujú vždy atóm vodíka, R⁵ znamená atóm vodíka alebo brómacctylovú skupinu, a R⁹ predstavuje atóm vodíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, sú známe ako medziprodukty v príprave zlúčenín nárokovaných v medzinárodnej patentovej prihláške WO 92/12143 (Kaneko) (pozri strany 4, 5 a 7) (zodpovedajúcej EP 0565721).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 0 alebo 1, R¹ až R⁴, R⁶ a R⁷ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, a jeden zo symbolov R⁸ alebo R⁹ a jeden zo symbolov R⁹ alebo R¹⁰ nezávisle predstavujú atóm vodíka, atórn halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkanoyloxylovú skupinu s 1 až 4 a tómami uhlíka, zvyšné zo symbolov R⁸ alebo R⁹ predstavujú atóm vodíka alebo atóm chlóru a zvyšné zo symbolov R⁹ a R¹⁰ znamenajú atóm vodíka, sú známe ako Friedel-Craftsove katalyzátory z európskej patentovej prihlášky 0368063 (Bayer) (nárokujúcej prioritu z DE 3837574 a DE 3837575 a zodpovedajúcej US 4990707).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 0, symboly R¹ až R⁴ a R⁶ až R¹¹ znamenajú vždy atóm vodíka, a R⁵ znamená atóm vodíka alebo benzoylovú skupinu, sú známe z Boudet a kol., C. R. Acad. Sci. Paris Šerieš C, 282, strany 249 - 251 (26. januára 1976).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 0, R¹ až R³ a R⁶ až R¹¹ predstavujú vždy atóm vodíka, R⁴ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a R⁵ znamená dichlóracetylovú skupinu; zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 1 alebo 2, R¹ až R³ a R⁵ až R¹¹ predstavujú vždy atóm vodíka, a R⁴ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu; a soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 1 alebo 2, R¹ až R predstavujú vždy atóm vodíka, a soľou je soľ s kyselinou chlorovodíkovou, sú známe z Indián J. Chem., 7(9), strany 862 - 5, (Eng) (v súvislosti s Chem. Abs., 71, 124391p, (1969), a Chem. Abs. 8th Coli, Subst. Ind., p4452S).

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú teda nové zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

v ktorom n má hodnotu 0 alebo 1, symboly R¹, R², R⁶ a R⁷ znamenajú vždy atóm vodíka

R³ a R⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo spoločne predstavujú iminoskupinu, metyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu alebo metoxyiminoskupinu,

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade, že R³ a R⁴ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, predstavuje R⁵ atóm vodíka, metylovú, formylovu, acetylovú, propionylovú, benzoylovú, metylsulfinylovú, metylsulfonylovú alebo etylsulfonylovú skupinu,

R⁸ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru alebo atóm chlóru, a symboly R⁹, R¹⁰, R¹¹ znamenajú vždy atóm vodíka, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli s tými podmienkami, že

i) symboly R¹ až R¹¹ neznamenajú všetky vždy atóm vodíka, ii) pokiaľ n má hodnotu 0 a R¹ až R⁴ a R^ó až R znamenajú vždy atóm vodíka, R⁵ nepredstavuje benzoylovú alebo acetylovú skupinu, a iii) pokiaľ n má hodnotu 0 alebo 1 a R⁴ znamená metylovú skupinu, nepredstavujú symboly R¹ až R³ a R⁵ až R¹¹ všetky vždy atóm vodíka.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) alebo (II) sú zlúčeniny, v ktorých (s uvedenou podmienkou (i)): n má hodnotu 0 alebo 1,

R¹ a R² nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R³ a R⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo spoločne predstavujú iminoskupinu, metyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu alebo metoxyiminoskupinu,

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade, že symboly R³ a R⁴ znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, predstavuje R⁵ atóm vodíka, metylovú, formylovú, acetylovú, propionylovú, benzoylovú, metylsulfinylovú, metylsulfonylovú alebo etylsulfonylovú skupinu,

R⁶ a R⁷ znamenajú vždy atóm vodíka a jeden zo symbolov R⁸ až R¹¹ znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov), metoxylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov), nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, acetylovú skupinu, dimetylkarbamoylovú skupinu alebo dimetylsulfamoylovú skupinu, a zostávajúce symboly R⁸ až R¹¹ znamenajú vždy atóm vodíka, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.

Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca (I) alebo (II) sú zlúčeniny, v ktorých (s uvedenou podmienkou (i)): n má hodnotu 0 alebo 1,

R¹, R², R⁶ a R⁷ znamenajú vždy atóm vodíka, R³ a R⁴ predstavujú vždy atóm vodíka alebo spoločne predstavujú metyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu alebo metoxyiminoskupinu,

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a pokiaľ symboly R³ a R⁴ znamenajú vždy atóm vodíka, predstavuje R⁵ atóm vodíka, metylovú, formylovú, acetylovú, propionylovú, benzoylovú, metylsulfinylovú, metylsulfonylovú alebo etylsulfonylovú skupinu,

R^s znamená metylovú skupinu, atóm fluóru alebo atóm chlóru, a symboly R⁹ až R¹¹ znamenajú vždy atóm vodíka, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.

Konkrétnymi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých n má hodnotu 0 sú:

6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

6-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

6-chlór-4-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 4-formy 1-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 4-acetyl-6-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bcnzotiazepín, 4-acetyl-6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

6-chlór-4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 4-benzoyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-metylsulfinyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-fluór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-metyl-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 4-etylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-etylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín,

SK 280522 Β6

3-hydroxyimino-6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

-metoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-chlór-3-metoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

3- metylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-3-fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.

Konkrétnymi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých n má hodnotu 1 sú: 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l-oxid,

4- acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-1 -oxid, 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-1 -οχιά,

4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepin-1-oxid, 6-chlór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l-oxid, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.

Je samozrejmé, že skupina obsahujúca reťazec, ktorý má tri alebo viac atómov uhlíka, môže byť priama alebo rozvetvená. Termín halogén, ktorý sa tu používa, označuje fluór, chlór, bróm a jód.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) môžu tvoriť soli s organickými alebo anorganickými kyselinami. Ďalej uvedené odkazy na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) zahŕňajú všetky takéto soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II), ktoré sú farmaceutický prijateľné. Medzi najmä vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) patria napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, soli s kyselinou bromovodikovou, soli s kyselinou jodovodíkovou, nitráty, sulfáty a fosfáty, soli s organickými kyselinami, napríklad maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty, benzoáty, pamoáty, palmitáty, metylsulfáty, dodekanoáty a soli s kyslými aminokyselinami, ako je kyselina glutamová. Treba vziať do úvahy, žc tieto soli, s podmienkou, že sú farmaceutický prijateľné, možno použiť na terapiu namiesto zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II). Tieto soli sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) s vhodnou kyselinou bežným spôsobom.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) alebo ich soli sa môžu vyskytovať vo viac než jednej kryštálovej forme a vynález zahŕňa všetky tieto kryštálové formy a ich zmesi.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) alebo ich soli sa môžu vyskytovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov, a vynález zahŕňa všetky tieto solváty a ich zmesi.

Pre odborníka je samozrejmé, že niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) obsahujú jedno alebo niekoľko centier chirality. Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorom n má hodnotu 1, obsahujú centrum chirality na atóme síry, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorom symboly R¹ a R² nie sú zhodné, obsahujú centrum chirality na atóme uhlíka v polohe 2, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorom symboly R³ a R⁴ nie sú zhodné, obsahujú centrum chirality na atóme uhlíka v polohe 3, a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorom symboly R⁶ a R⁷ nie sú zhodné, obsahujú centrum chirality na atóme uhlíka v polohe 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (II) obsahujúca jediné centrum chirality sa môže vyskytovať v dvoch enantiomémych formách. Vynález zahŕňa každý z enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) a ich zmesi.

Enantioméry možno získať pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom známe. Medzi tieto spôsoby typicky patrí: štiepenie pomocou vytvárania diastereoizomémych solí alebo komplexov, ktoré možno oddeľovať, napríklad kryštalizáciou, vytváranie diastereoizomémych derivátov alebo komplexov, ktoré možno oddeľovať, napríklad kryštalizáciou, chromatografiou plyn-kvapalina alebo kvapalinovou chromatografiou, s nasledujúcim uvoľnením požadovaného enantioméru z oddeleného derivátu, selektívne vytváranie derivátov jedného enentioméru pomocou reakcie s enantiomérne špecifickým reakčným činidlom, napríklad enzymatická esterifikácia, oxidácia alebo redukcia, s nasledujúcim oddelením modifikovaných a nemodifikovaných enantiomérov, alebo chromatografia plyn-kvapalina alebo kvapalinová chromatografia v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, ako je silikagél s naviazaným chirálnym ligandom, alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla.

Alternatívne je možné syntetizovať špecifický enantiomér pomocou asymetrickej syntézy s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, kryštalizátorov alebo rozpúšťadiel, alebo premenou jedného enatioméru na druhý asymctrickou transformáciou.

Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (II) obsahuje viac než jedno centrum chirality, môže sa vyskytovat v diastereomérnych formách. Diastereoizoméme páry možno oddeliť použitím spôsobov, ktoré sú odborníkom známe, napríklad pomocou chromatografie alebo kryštalizácie, a jednotlivé enentioméry v rámci každého páru možno oddeliť tak, ako je opísané. Vynález zahŕňa každý z diastereomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) a ich zmesi.

Treba vziať do úvahy, že v prípade, že je účinná látka pomocou opísaných postupov oddeľovania transformovaná, môže byť potrebný ďalší krok na premenu transformovaného produktu na účinnú látku.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) sa môžu vyskytovať v rôznych tautomérnych formách alebo ako rôzne geometrické izoméry, napríklad pokiaľ R³ a R⁴ spolu predstavujú skupinu všeobecného vzorca =NR¹². Vynález zahŕňa všetky tautoméry a/alebo geometrické izoméry .i ich zmesi.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) sa môžu vyskytovať vo forme obojakých iónov. Vynález zahŕňa každú z týchto foriem obojakých iónov a ich zmesi.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Tieto farmaceutické prostriedky možno použiť ako neutoprotektívne činidlá na ochranu proti stavom, ako je mŕtvica a/alebo na liečenie záchiatov a/alebo neurologických porúch, ako je epilepsia. Medzi konkrétne zlúčeniny, ktoré možno začleniť medzi prostriedky podľa vynálezu, patria zlúčeniny, ktoré sú ďalej uvedené ako príklady.

Termín účinná zlúčenina, ktorý sa používa ďalej, označuje jednu zlúčeninu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II). Pri terapeutickom použití sa môže účinná zlúčenina podávať orálne, rektálne alebo parenterálne, výhodne orálne. Terapeutický prostriedok podľa vynálezu teda môže byť vo forme ľubovoľného známeho farmaceutického prostriedku pre tieto spôsoby podania. Tieto prostriedky možno formulovať pre odborníka známym spôsobom na dosiahnutie kontrolovaného uvoľňovania účinnej zlúčeniny, napríklad rýchleho uvoľňovania alebo postupného uvoľňovania zlúčeniny. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na použitie v takých prostriedkoch sú v odbore farmácie dobre známe. Prostriedky podľa vynále

SK 280522 Β6 zu môžu obsahovať od približne 0,1 % hmotn. do približne 99 % hmotn. účinnej zlúčeniny, a všeobecne sa pripravujú v jednotkovej dávkovacej forme. Výhodne tvorí jednotková dávka účinnej látky od približne 1 mg do približne 1000 mg. Nosnými a pomocnými látkami používanými pri príprave týchto prostriedkov sú nosné a pomocné látky známe v odbore farmácie.

Výhodne sa prostriedky podľa vynálezu podávajú orálne v známych farmaceutických formách pre takéto podanie. Dávkovacie formy vhodné na orálne podanie môžu zahrnovať tablety, pilulky, kapsuly, tobolky, granuly, prášky, elixíry, sirupy, roztoky a vodné alebo olejové suspenzie.

Pevné orálne dávkovacie formy, napríklad tablety, možno pripraviť miešaním účinnej zlúčeniny s jednou alebo niekoľkými nasledujúcimi prísadami, ktorými sú: inertné riedidlá, napríklad laktóza, práškový cukor, škrob s alebostotou vhodnou na farmaceutické použitie, kaolín, manitol, fosforečnan vápenatý alebo síran vápenatý, dezintegračné činidlá, napríklad kukuričný škrob, metylcelulóza, agar, bentonit, celulóza, výrobky na báze dreva, kyselina alginová, guarová živica, citrusová dreň, karboxymetylcelulóza alebo nátrium-laurylsulfát, lubrikačné činidlá, napríklad stearát horečnatý, kyselina bóritá, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, leucín alebo polyetylénglykol, spájadlá, napríklad škrob, želatína, cukry (ako je sacharóza, melasa alebo laktóza), alebo prírodné alebo syntetické živice (ako je arabská guma, nátrium-alginát, extrakt z írskeho machu, karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, polyetylénglykol, vosky, mikrokryštalická celulóza alebo polyvinylpyrolidón), farbivá, napríklad bežné farmaceutický prijateľné farbivá, sladidlá a chuťové prísady, konzervačné prísady, a ďalšie prípadne pridávané prísady, známe v odbore, umožňujúce vytvorenie orálnej dávkovacej formy pri použití známych spôsobov, ako je tabletovanie.

Pevné orálne dávkovacie formy možno formulovať odborníkovi známym spôsobom, aby pri nich dochádzalo k postupnému uvoľňovaniu zlúčenín podľa vynálezu. Tablety alebo pilulky môžu byť napríklad, pokiaľ je to žiaduce, pomocou známych spôsobov potiahnuté činidlami chrániacimi účinnú látku pred pôsobením žalúdočných štiav, napríklad pri použití acetátftalátu celulózy a/alebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy.

Kapsuly alebo tobolky, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, obsahujúce účinnú zlúčeninu v prítomnosti alebo v neprítomnosti pridaných nosných a pomocných látok, napríklad mastných olejov, možno pripraviť použitím známych spôsobov, a pokiaľ je to žiaduce, možno tieto kapsuly známym spôsobom potiahnuť činidlami chrániacimi účinnú látku pred pôsobením žalúdočných štiav. Obsah kapsuly alebo tobolky možno použitím známych spôsobov formulovať tak, aby pri nich dochádzalo k postupnému uvoľňovaniu účinnej zlúčeniny. Výhodné môžu byť v závislosti od charakteru účinnej zlúčeniny pevné orálne dávkovacie formy obsahujúce prostriedky podľa vynálezu, potiahnuté činidlami chrániacimi účinnú látku pred pôsobením žalúdočných štiav. Rôzne materiály, napríklad šelak a/alebo cukor, môžu byť prítomné ako obaly, alebo na inú modifikáciu fyzikálnych vlastností orálnej dávkovacej formy.

Kvapalnými orálnymi dávkovacími formami obsahujúcimi prostriedky podľa vynálezu môžu byť elixíry, roztoky, suspenzie alebo sirupy, napríklad vodné suspenzie obsahujúce účinnú zlúčeninu vo vodnom médiu v prítomnosti netoxického suspendačného činidla, ako je nátrium-karboxymetylcelulóza alebo olejové suspenzie obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad podzemnicovom oleji alebo slnečnicovom oleji. Kva palné orálne dávkovacie formy môžu tiež obsahovať sladidlá, chuťové prísady a/alebo konzervačné prísady.

Účinnú zlúčeninu možno začleniť do granúl alebo práškov v prítomnosti alebo neprítomnosti ďalších nosných a pomocných látok. Granuly alebo prášky môže pacient priamo prehltnúť alebo ich možno pred použitím pridávať do vhodného kvapalného nosiča (napríklad vody). Granuly alebo prášky môžu obsahovať na uľahčenie disperzie v kvapalnom médiu dezintegračné činidlá (napríklad farmaceutický prijateľnú dvojicu látok spôsobujúcu šumenie, ktorú tvorí kyselina a uhličitan alebo hydrogenuhličitan).

Každá z uvedených orálnych dávkovacích foriem môže účelne obsahovať od približne 1 mg do približne 1000 mg účinnej zlúčeniny.

Prostriedky podľa vynálezu možno podávať rektálne v známych farmaceutických formách na takéto podanie, ako sú napríklad čapíky na báze stuženého tuku, polosyntetického glycerínu, kakaového masla alebo polyetylénglykolu.

Prostriedky podľa vynálezu možno podávať tiež perorálne, napríklad pomocou intravenóznych injekcií, v známych farmaceutických formách na takéto podanie, ako sú napríklad sterilné suspenzie vo vodnom alebo olejovom prostredí, alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.

Účinná zlúčenina sa môže tiež podávať pomocou plynulej infúzie buď z vonkajšieho zdroja, napríklad pomocou intravenóznej infúzie, alebo zo zdroja tejto zlúčeniny umiestneného v tele. Medzi vnútorné zdroje patria implantované zásobníky so zlúčeninou, ktorá sa má podávať infúziou, ktorá sa plynulé uvoľňuje (napríklad osmoticky) alebo implantátmi. Implantáty môžu byť kvapalné, ako je suspenzia alebo roztok zlúčeniny, ktorá sa má podávať infúziou, napríklad vo forme vo vode veľmi málo rozpustného derivátu, ako je soľ alebo ester s kyselinou dodekánovou, vo farmaceutický prijateľnom oleji. Implantáty môžu byť tiež pevné vo forme implantovaného nosiča, napríklad syntetickej živice alebo materiálu na báze vosku, pre zlúčeninu, ktorá sa má podávať infúziou. Nosičom môže byť jediné teliesko obsahujúce celé množstvo zlúčeniny alebo skupina niekoľkých teliesok, z ktorých každé obsahuje časť zlúčeniny, ktorá sa má podávať. Množstvo zlúčeniny obsiahnuté vo vnútornom zdroji by malo byť také, aby bolo terapeuticky účinné množstvo tejto zlúčeniny dodávané dlhý čas.

V niektorých prostriedkoch môže byť výhodné použiť účinnú zlúčeninu alebo farmaceutické prostriedky obsahujúce účinnú zlúčeninu, vo forme veľmi malých častíc, napríklad získaných pomocou mletia vo fluidnom mlyne.

V uvedených prostriedkoch môže byť účinná zlúčenina, pokiaľ je to žiaduce, v kombinácii s inými kompatibilnými farmaceutický účinnými zložkami.

Ďalším uskutočnením vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) na prípravu liečiva na liečenie záchvatov a/alebo neurologických porúch, ako je epilepsia a/alebo na neuroprotektívne použitie na ochranu proti stavom, ako je mŕtvica.

Ešte ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob liečenia záchvatov a/alebo neurologických porúch, ako je epilepsia a/alebo spôsob neuroprotekcie na ochranu proti stavom, ako je mŕtvica, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) a/alebo farmaceutických prostriedkov obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) pacientovi, ktorý' ho potrebuje. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) sú teda použiteľné pre inhibíciu záchvatov a/alebo neurologických porúch, ako je epilepsia a/alebo ako neuroprotektívne činidlá na ochranu proti stavom, ako je mŕtvica.

SK 280522 Β6

I keď množstvo účinnej zlúčeniny podávané pri opísaných liečeniach závisí od radu faktorov, napríklad závažnosti ochorenia, veku pacienta, a od predchádzajúcich liečebných zásahov, a vždy závisí od dôsledného uváženia ošetrujúceho lekára, pohybuje sa vhodná denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) pre podanie človeku všeobecne od približne 1 mg do približne 5000 mg, obvyklejšie od približne 5 mg do približne 1000 mg. Tieto množstvá sa podávajú v jedinej dávke alebo v delených dávkach raz alebo niekoľkokrát denne. Výhodné je orálne podanie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) možno použiť na podpornú terapiu s jednou alebo niekoľkými ďalšími zlúčeninami, ktoré sú účinné pri liečení záchvatov a/alebo neurologických porúch, ako je epilepsia a/alebo ako neuroprotektívne činidlá na ochranu proti stavom, ako je mŕtvica. Treba vziať do úvahy, že termín terapia, ktorý sa tu používa, zahŕňa profylaktické použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), napríklad ako neuroprotektívnych činidiel na ochranu proti stavom, ako je mŕtvica alebo na ochranu proti začatiu epileptických záchvatov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) a farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) možno použiť na dosiahnutie miestneho a/alebo systémového terapeutického účinku.

Terapeutická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) bola demonštrovaná pomocou testov na štandardných laboratórnych zvieratách. Medzi tieto testy patria napríklad opísané testy antikonvulzívnej účinnosti na myši.

Ďalej sú opísané spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II). Tieto spôsoby tvoria ďalšie uskutočnenie vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých symboly R³ a R⁴ predstavujú vždy atóm vodíka a R⁵ znamená alkylovú skupinu, možno pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

v ktorom R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, redukčným činidlom, napríklad lítiumalumíniumhydridom alebo komplexom bóran - dimetylsulfid. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú známe a možno ich pripraviť tak, ako je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 92/21668.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých symboly R³ a R⁴ spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca pripraviť =NR¹² možno vzorca (IV) reakciou zlúčenín všeobecného

(IV), so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹²NH₂.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých sj mboly R³ a R⁴ spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca =NR¹² a R⁵ a predstavuje atóm vodíka, možno pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (V)

so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹²NH₂.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých symboly R³ a R⁴ spolu tvoria alkoxyiminoskupinu, možno pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (U), v ktorých symboly R³ a R⁴ spolu tvoria hydroxyiminoskupinu, s alkylačným činidlom, ako je alkylsulfát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých symboly R³ a R⁴ predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a R⁵ znamená alkylovú skupinu, možno pripraviť napríklad alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (1) alebo (II), v ktorých R⁵ znamená atóm vodíka, pri použití alkylačného činidla, ako je alkylhalogenid alebo reduktívnou alkyláciou aldehydom alebo ketónom a kyselinou miavčou, či redukčným činidlom, ako je nátriumkyánborohydrid, alebo redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých R’ predstavuje skupinu všeobecného vzorca -COR¹³.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo (II), v ktorých R⁵ predstavuje skupinu všeobecného vzorca -COR¹³, možno pripraviť acyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých n má hodnotu 0 alebo 2 a R⁵ znamená atóm vodíka, napríklad chloridom kyseliny všeobecného vzorca R¹³COC1, anhydridom kyseliny všeobecného vzorca (R^,3CO)2O alebo kyselinou všeobecného vzorca R¹³CO2H.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých R⁵ predstavuje skupinu všeobecného vzorca -S(O)pR¹⁴, možno pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých R⁵ znamená atóm vodíka, so sulfonylačným činidlom, ako je sulfonylchlorid všeobecného vzorca R¹⁴SO2C1, alebo so sulfinylačným činidlom, ako je sulfmylchlorid všeobecného vzorca R¹⁴SOC1. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých R⁵ predstavuje skupinu -SO₂CH₃, možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých R⁵ znamená atóm vodíka, s metánsulfonylchloridom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých n má hodnotu 1, možno pripraviť oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých n má hodnotu 0, napríklad použitím jodistanu sodného alebo kyseliny 3-chlórperbenzoovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých n má hodnotu 2, možno pripraviť oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých n má hodnotu 0 ale io 1, napríklad použitím kyseliny peroctovej alebo kyseliny 3-chlórperbenzoovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) možno pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (III) s činidlami, ako je sulfid fosforečný alebo Lawessonovo činidlo (ktorým je známa zlúčenina 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfíd).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) možno pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (III) s chloračným διό

SK 28052 2 Β6 nidlom, napríklad chloridom fosforečným alebo fosforylchloridom.

Antikonvulzívna účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) bola demonštrovaná pomocou nasledujúcich farmakologických testov.

Najprv pomocou pozorovania schopnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) antagonizovať myoklonné záchvaty vyvolané podaním (+)-bikukulínu. Tento test sa bude ďalej označovať BICM''.

V BICM-testoch mali skupiny myších samcov s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 gramov voľný prístup k potrave a vode až do času jednej hodiny pred podaním testovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II). Testovaná zlúčenina bola orálne podaná v jednej alebo niekoľkých dávkach v 1 % vodnom roztoku metylcelulózy. O hodinu neskôr sa do chvostovej žily intravenózne podal (+)-bikukulín v dávke 0,55 mg/kg. Po takej dávke (+)-bikukulínu sa všeobecne očakáva, že myšiam vyvolá záchvaty.

V priebehu nasledujúcich dvoch minút sa zvieratá pozorovali a zaznamenávalo sa percento zvierat, pri ktorých boli záchvaty inhibované. Čím väčšia teda bola antikonvulzívna účinnosť zlúčeniny, tým vyššie bolo percento zaznamenané v BICM-teste. Pokiaľ boli k dispozícii výsledky pre viac než jednu dávku, vypočítala sa pomocou lineárnej regresie z grafu znázorňujúceho percento zvierat, pri ktorých boli inhibované záchvaty, zostrojeného v závislosti od dávky podanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), veľkosť dávky inhibujúcej záchvaty v 50 % zvierat (ED₅₀).

Druhý test antikonvulzívnej účinnosti spočíva v pozorovaní schopnosti zlúčeniny inhibovať pri myšiach záchvaty vyvolané maximálnym elektrickým šokom. Ďalej sa bude tento test označovať MESM.

V MESM-testoch mali skupiny myších samcov s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 gramov voľný prístup k potrave a vode až do jednej hodiny pred podaním testovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II). Testovaná zlúčenina bola orálne podaná v jednej alebo niekoľkých dávkach v 1 % vodnom roztoku metylcelulózy. O hodinu neskôr boli myši vystavené elektrickému šoku trvajúcemu 1,0 sekundy, ktorý bol vyvolaný pomocou elektród pripevnených na uši. Elektrický šok mal intenzitu 99 mA, frekvenciu 50 Hz a šírku impulzu 0,4 ms. Po takomto šoku sa všeobecne predpokladá, že myšiam vyvolá záchvaty.

V priebehu nasledujúcich dvoch minút sa zvieratá pozorovali a zaznamenávalo sa percento zvierat, pri ktorých boli záchvaty inhibované. Čím väčšia teda bola antikonvulzívna účinnosť zlúčeniny, tým vyššie bolo percento zaznamenané v MESM-teste. Pokiaľ boli k dispozícii výsledky pre viac než jednu dávku, bola vypočítaná pomocou lineárnej regresie z grafu znázorňujúceho percento zvierat, pri ktorých boli inhibované záchvaty, zostrojeného v závislosti od dávky podanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II). veľkosť dávky inhibujúcej záchvaty v 50 % zvierat (ED_S0).

O zlúčeninách všeobecného vzorca (I) alebo (II), opísaných ďalej v príkladoch 1 až 31, sa zistilo, že majú antikonvulzívnu účinnosť aspoň v jednom z BICM- a MESM-testov.

Vynález ďalej ilustrujú nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu, ktorými sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje. Konečné produkty všetkých týchto príkladov boli charakterizované jedným alebo niekoľkými z nasledujúcich postupov: elementárnou analýzou, infračervenou spektroskopiou, nukleámo-magnetickou rezonanciou a/alebo kvapalinovou chromatografiou.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K miešanému roztoku 5,01 g lítiumaluminiumhydridu v 400 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 9,8 g 6-chlór-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ónu, pripraveného podobným spôsobom ako v príklade 11 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668. Potom sa reakčná zmes zahrieva do varu pod spätným chladičom päť minút a ochladí sa. Nadbytok lítiumaluminiumhydridu sa rozloží pridaním nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Zmes sa prefíltruje a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením. Zvyšok sa rozpustí v dietyléteri, okyslí sa plynným chlorovodíkom, vyzrážaný 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-hydrochlorid sa izoluje filtráciou, a prekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok tvorí 6,5 g, teplota topenia produktu je 244 - 246 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 8,2 mg/kg.

Príklad 2

K miešanému roztoku 5,01 g lítiumaluminiumhydridu v 400 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 9,8 g 6-chlór-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ónu, pripraveného podobným spôsobom ako v príklade 11 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668. Potom sa reakčná zmes zahrieva do varu pod spätným chladičom päť minút a ochladí sa. Nadbytok lítiumaluminiumhydridu sa rozloží pridaním nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Zmes sa prefíltruje a rozpúšťadlo sa odparí z filtrátu, čím sa získa 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín vo forme olejovitej látky.

K miešanému roztoku 2,88 g 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu pripraveného podobným spôsobom, ako je opísaný v predchádzajúcom odseku v 75 ml dichlórmetánu sa pri chladení po kvapkách pridá roztok 3,09 g jodistanu sodného v 25 ml vody. V miešaní sa pokračuje pri izbovej teplote 19 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni zo zmesi odparením pri zníženom tlaku. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie použitím zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla sa získa 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-1-oxid, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu. Výťažok tvorí 2,15 g, teplota topenia produktu je 125 - 126 °C.

ED₅o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 2,7 mg/kg.

Príklad 3

K miešanému roztoku 5 g lítiumaluminiumhydridu v 500 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 9 g 6-fluór-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ónu, pripraveného podobným spôsobom ako v príklade 5 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668. Potom sa reakčná zmes zahrieva do varu pod spätným chladičom desať minút a ochladí sa. Nadbytok lítiumaluminiumhydridu sa rozloží pridaním nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Zmes sa prefíltruje a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením, čím sa získa olejovitá látka, ktorá sa rozpustí v dietyléteri a okyslí sa plynným chlorovodíkom. Vyzrážaný 6-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-hydrochlorid sa izoluje filtráciou, a prekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok tvorí 7,43 g, teplota topenia produktu je 265 - 268 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 17,7 mg/kg.

SK 280522 Β6

Príklad 4

K miešanému roztoku 3,38 g lítiumalumíniumhydridu v 340 ml suchého tetrahydrofúránu sa pridá 6 g 6-metyl-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ónu, pripraveného podobným spôsobom ako v príklade 13 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668. Potom sa reakčná zmes zahrieva do varu pod spätným chladičom desať minút a ochladí sa. Nadbytok lítiumalumíniumhydridu sa rozloží pridaním nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením. Zvyšok sa rozpustí v dietyléteri, okyslí sa plynným chlorovodíkom, vyzrážaný 6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-hydrochlorid sa izoluje filtráciou, a prekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok tvorí 2,87 g, teplota topenia produktu je 248 - 250 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 66,5 mg/kg.

Príklad 5

K miešanej suspenzii 0,6 g nátriumhydridu v 20 ml dimetylsulfoxidu sa pri izbovej teplote pomaly pridá roztok 5,33 g 6-chlór-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ónu, pripraveného podobným spôsobom ako v príklade 11 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668 v 60 ml suchého dimetylsulfoxidu. Po dokončení pridávania sa zmes mieša 30 minút a potom sa po kvapkách pridá 6 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu, pridá sa 160 ml vody a zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa premyje vodou a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9,8 : 0,2 ako elučného činidla sa získa 6-chlór-4-metyl-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ón. Výťažok tvorí 3,8 g, teplota topenia produktu je 122 - 125 °C.

K miešanému roztoku 1,92 g lítiumalumíniumhydridu v 160 ml suchého tetrahydrofúránu sa pridá 3,8 g 6-chlór-4-metyl-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ónu. Potom sa reakčná zmes zahrieva do varu pod spätným chladičom pätnásť minút a ochladí sa. Nadbytok lítiumalumíniumhydridu sa rozloží pridaním nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie použitím zmesi dichlórmetánu a etylacctátu v pomere 9,5 : 0,5 ako elučného činidla sa získa 2,62 g olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v dietyléteri a okyslí sa plynným chlorovodíkom. Vyzrážaný 6-chlór-4-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-hydrochlorid sa izoluje filtráciou a prekryštalizuje sa zo zmesi etanolu a dietyléteru. Výťažok tvorí 2,38 g, teplota topenia produktu je 209-211 °C.

V opísanom BOCM-teste inhibovala táto zlúčenina v dávke 100 mg/kg vznik záchvatov v 50 % testovaných myší.

Príklad 6

K miešanému roztoku 6,3 g lítiumalumíniumhydridu v 400 ml suchého tetrahydrofúránu sa pridá 12 g 4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ónu, pripraveného podobným spôsobom ako v príklade 1 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668. Potom sa reakčná zmes zahrieva do varu pod spätným chladičom 10 minút a ochladí sa. Nadbytok lítiumalumíniumhydridu sa rozloží pridaním nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením, čím sa získa

2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín vo forme olejovitej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Výťažok tvorí 9,4 g.

Zmes 4,56 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, 20 ml kyseliny mravčej a 60 ml toluénu sa zahrieva pod spätným chladičom na teplotu 90 °C 4 hodiny, a potom na teplotu 120 °C ďalšie tri hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni zo zmesi odparením pri zníženom tlaku. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie použitím dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 3,73 g, teplota topenia produktu je 84 -

- 87 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 17,9 mg/kg.

Príklad 7

Roztok 1,5 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu pripraveného tak, ako je opísané v prvom odseku príkladu 6, v 15 ml anhydridu kyseliny octovej sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu. Reakčná zmes sa vyleje do ľadu a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín (zlúčenina známa ako Friedel-Craftsov katalyzátor z príkladu 46 EP 0368063 (Bayer)). Produkt sa prekryštalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 1,55 g, teplota produktu je 69 - 70 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 65,7 mg/kg.

Príklad 8

K miešanému roztoku 1,03 g 4-acelyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného v príklade 7, v 50 ml dichlórmetánu sa pri chladení na teplotu 0 °C až -2 °C po kvapkách pridá roztok 1,03 g kyseliny 3-chlórperbenzoovej v 100 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 15 minút, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením pri zníženom tlaku. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie použitím zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l-oxid, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu. Výťažok tvorí 0,67 g, teplota topenia produktu je 156 - 157 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 37,8 mg/kg.

Príklad 9

Roztok 1,6 g 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného podobným spôsobom ako jeho hydrochlorid, ako je opísané v príklade 1, v 15 ml anhydridu kyseliny octovej sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu. Reakčná zmes sa vyleje do ľadu a extrahuje sa dichlórmctánom. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 1,68 g, teplota topenia produktu je 79 -

- 81 °C.

ED₅o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 4,6 mg/kg.

ED_So stanovená v opísanom MESM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 48,5 mg/kg.

Príklad 10

K miešanému roztoku 1,34 g 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-teirahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného v príklade 9, v 50 ml dichlórmetánu sa pri chladení na teplotu 0 °C až

-2 °C po kvapkách pridá roztok 1,14 g kyseliny 3-chlórperbenzoovej v 100 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 15 minút, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením pri zníženom tlaku. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografíe pri použití zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla sa získa 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-l-oxid, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu. Výťažok tvorí 1,15 g, teplota topenia produktu je 119-121 °C.

ED_S0 stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 22,6 mg/kg.

ED₅₀ stanovená v opísanom MESM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 52,8 mg/kg.

Príklad 11

Roztok 2,04 g 6-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného podobným spôsobom ako jeho hydrochlorid, ako je opísané v príklade 3, v 22 ml anhydridu kyseliny octovej sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu. Reakčná zmes sa vyleje do ľadu a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografíe pri použití zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla sa získa 4-acetyl-6-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín vo forme olejovitej látky. Výťažok tvorí 1,7 g.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-tcste tvorí pri tejto zlúčenine 21,5 mg/kg.

Príklad 12

Roztok 0,91 g 6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného podobným spôsobom ako jeho hydrochlorid, ako je opísané v príklade 4, v 10 ml anhydridu kyseliny octovej sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu. Reakčná zmes sa vyleje do ľadu a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa 4-acetyl-6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 0,93 g, teplota topenia produktu je 71 - 73 °C.

ED₅o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 49,4 mg/kg.

V opísanom MESM-teste inhibovala táto zlúčenina v dávke 100 mg/kg vznik záchvatov v 50 % testovaných myší.

Príklad 13

K miešanému roztoku 8,58 G 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného ako je opísané v prvom odseku príkladu 6, v 100 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 2,39 g propionylchloridu v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 45 minút, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografíe použité zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla sa získa 4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín vo forme olejovitej látky. Výťažok tvorí 2,9 g.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 48,1 mg/kg.

Príklad 14

K miešanému roztoku 1,99 g 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepínu pripraveného podobným spôsobom ako jeho hydrochlorid, v 50 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 0,92 g propionylchloridu v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 minút, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografíe pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 6-chlór-4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 1,14 g, teplota topenia produktu je 55 - 57 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 44,7 mg/kg.

Príklad 15

K miešanému roztoku 4,5 g 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepínu, pripraveného podobným spôsobom ako jeho hydrochlorid, ako je opísané v príklade 1, a 2,82 g trietylamínu, v 100 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 3,93 g benzoylchloridu v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 15 minút, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografíe pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 4-benzoyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, ktorý sa prekyštalizuje zo zmesi etanolu a vody. Výťažok tvorí 5,93 g, teplota topenia produktu je 64 - 72 ’C.

ED_J0 stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 49,2 mg/kg.

Príklad 16

K miešanému roztoku 1,99 g 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného podobným spôsobom ako jeho hydrochlorid, ako je opísané v príklade 1, a 1,01 g trietylamínu, v 50 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 0,98 g metánsulfinylchloridu v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografíe pri použití zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla sa získa 6-chlór-4-metylsulfmyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, ktorý· sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Výťažok tvorí 2,1 g, teplota topenia produktu je 82-84 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 19,6 mg/kg.

Príklad 17

K miešanému roztoku 4,8 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného ako je opísané v prvom odseku príkladu 6, a 2,9 g trietylamínu, v 100 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 3,3 g metánsulfonylchloridu v 15 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografíe pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 3 g, teplota topenia produktu je 98 - 100 °C.

ED_S0 stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 40,8 mg/kg.

ED₅₀ stanovená v opísanom MESM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 51,6 mg/kg.

Príklad 18

K miešanému roztoku 2 g 4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného podľa opisu v príklade 17, v 50 ml dichlórmetánu sa pri chladení na teplotu 0 °C až -2 °C po kvapkách pridá roztok 1,4 g kyseliny 3-chlórperbenzoovej v 200 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 15 minút, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením pri zníženom tlaku. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla sa získa 4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l-oxid, ktorý sa prekryštalizuje z etanolu. Výťažok tvorí 1.65 g, teplota topenia produktu je 195 - 197 °C.

ED₅o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 27,4 mg/kg.

Príklad 19

K miešanému roztoku 5,2 g 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepínu, pripraveného podobným spôsobom ako jeho hydrochlorid, ako je opísané v príklade 1, a 3,03 g trietylamínu, v 100 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 3,43 g metánsultbnylchloridu v 30 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote jednu hodinu, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 6-chlór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 6,06 g, teplota topenia produktu je 85 - 86 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 41,3 mg/kg.

ED₅₀ stanovená v opísanom MESM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 19,5 mg/kg.

Príklad 20

K miešanému roztoku 3,05 g 6-chlór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného podľa príkladu 19, v 100 ml dichlórmetánu sa pri chladení na teplotu 0 °C až -2 °C po kvapkách pridá roztok 2,26 g kyseliny 3-chlórperbenzoovej v 150 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 15 minút, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením pri zníženom tlaku. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla sa získa 6-chlór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l-oxid, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu. Výťažok tvorí 2,86 g, teplota topenia produktu je 167 - 169 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 36,2 mg/kg.

ED₅₀ stanovená v opísanom MESM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 31,9 mg/kg.

Príklad 21

K miešanému roztoku 2,65 g 6-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného podobným spôsobom ako jeho hydrochlorid, ako je opísané v príklade 3, a 1,6 g trietylamínu, v 60 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 1,86 g metánsulfonylchloridu v 30 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 20 minút, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvy šku pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi dich lórmetánu ako elučného činidla sa získa 6-fluór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 3,3 g, teplota topenia produktu je 115 - 117 °C.

ED_5o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 33,8 mg/kg.

ED₅₀ stanovená v opísanom MESM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 30,5 mg/kg.

Príklad 22

K miešanému roztoku 2 g 6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepínu, pripraveného podobným spôsobom ako jeho hydrochlorid, ako je opísané v príklade 4, a 1,51 g trietylamínu, v 30 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 1,69 g metánsulfonylchloridu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 6-metyl-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ktorý sa prekiy štalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 2,48 g, teplota topenia produktu je 128 - 130 °C.

ED_5o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 116,3 mg/kg.

ED_5o stanovená v opísanom MESM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 102,2 mg/kg.

Príklad 23

K miešanému roztoku 4,29 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného podľa prvého odseku v príklade 6, v 100 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 3,8 g etánsulfonylchloridu v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi trichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 4-etylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1, l-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 4,25 g, teplota topenia produktu je 78 - 80 °C.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 22,3 mg/kg.

Príklad 24

K miešanému roztoku 1,99 g 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinu, pripraveného podobným spôsobom ako jeho hydrochlorid, ako je opísané v príklade 1, a 1,01 g trietylamínu, v 50 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 1,28 g etánsulfonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu, potom sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 4-etylsulfonyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepin, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Výťažok tvorí 2,53 g, teplota topenia produktu je 126 - 128 °C.

ED₅o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 90,4 mg/kg.

ED_5o stanovená v opísanom MESM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 35,1 mg/kg.

Príklad 25

Miešaná zmes 1,79 g 4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ónu, pripraveného ako v príklade I medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668, a 2,22 g Lawessonovho činidla v 100 ml suchého toluénu sa zahrieva 3 hodiny na teplotu 100 °C. Potom sa zmes nechá ochladiť na izbovú teplotu. Vyzrážaná pevná látka sa izoluje filtráciou, premyje sa toluénom a vysuší, čim sa získa 4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-tión. Výťažok tvorí 1,78 g, teplota topenia produktu j e 215 - 219 °C.

Zmes 1,56 g 4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-tiónu, 0, 83 g hydroxylamín-hydrochloridu a 0,98 g octanu sodného v 100 ml suchého etanolu sa zahrieva 3 hodiny do varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí, vyzrážaná pevná látka sa izoluje filtráciou a premyje sa vodou. Vyčistením zrazeniny pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla sa získa 3-hydroxiimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z etanolu. Výťažok tvorí 1,2 g, teplota topenia produktu je 208 -210°C.

ED_5o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 31,5 mg/kg.

Príklad 26

Miešaná zmes 4,27 g 6-chlór-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ónu, pripraveného ako v príklade 11 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668, a 4,90 g Lawessonovho činidla v 170 ml suchého toluénu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, vyzrážaný 6-chlór-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-tión sa izoluje filtráciou, premyje sa toluénom a vysuší. Výťažok tvorí 4,16 g, teplota topenia produktu je 210 - 212 °C.

Miešaná zmes 3,90 g 6-chlór-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-tiónu a 1,77 hydroxylamín-hydrochloridu a 2,09 g octanu sodného v 175 ml suchého etanolu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí, vyzrážaný 6-chlór-3-hydroxiimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší. Výťažok tvorí 2,6 g, teplota topenia produktu je 180- 183 °C.

ED_5o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 5,0 mg/kg.

Príklad 27

Miešaná zmes 3,26 g 6-metyl-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-ónu, pripraveného podobným spôsobom ako v príklade 13 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668, a 3,93 g Lawessonovho činidla v 170 ml suchého toluénu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, vyzrážaný 6-metyl-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepín-3(2H)-tión sa izoluje filtráciou, premyje sa toluénom a vysuší. Výťažok tvorí 3,30 g, teplota topenia produktu je 228 - 230 °C.

Miešaná zmes 3,13 g 6-metyl-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2II)-ónu, 1,56 g hydroxylamín-hydrochloridu a 1,84 g octanu sodného v 175 ml suchého etanolu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí, vyzrážaný 3-hydroxyimino-6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepin sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a prekryštalizuje z etanolu. Výťažok tvorí 2,23 g, teplota topenia produktu je 188 - 190 °C.

ED_5o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 20,1 mg/kg.

Príklad 28

K intenzívne miešanej suspenzii 2 g 3-hydroxyimino-2,3,4,5-tctrahydro-l,4-benzotiazepinu, pripraveného po dobným spôsobom ako v príklade 25, v zmesi 4 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml etanolu sa po kvapkách pridá 1,26 g dimetylsulfátu. Reakčná zmes sa nechá stáť pri izbovej teplote 24 hodín a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Vyčistením pevného zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 3-metoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z hexánu. Výťažok tvorí 1,51 g, teplota topenia produktu je 101 - 102 °C.

ED₅o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 58,2 mg/kg.

Príklad 29

K suspenzii 2,29 g 6-chlór-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu, pripraveného ako v príklade 26, v 150 ml etanolu sa pridajú 4 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Po uplynutí 15 minút sa k zmesi po kvapkách pridá 1,33 g dimetylsulfátu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 22 hodín a potom sa odparením za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Vyčistením zvyšku pomocou chromatografie na silikagélovom nosiči pri použití dichlórmetánu a následne zmesi dichlórmetánu a etanolu v pomere 97 : 3 ako elučných činidiel sa získa 6-chlór-3-metoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ktorý sa prekryštalizuje z n-hexánu. Výťažok tvorí 1,21 g, teplota topenia produktu je 120 -121 °C.

V opísanom MESM-teste inhibovala táto zlúčenina v dávke 100 mg/kg vznik záchvatov v 50 % testovaných myší.

Príklad 30

Zmes 5,37 g 4,5-dihydro-l,4-benzotiaztepín-3(2H)-ónu, pripraveného ako v príklade 1 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668, a 6,3 g chloridu fosforečného v suchom toluéne sa zahrieva dve hodiny na teplotu 50 °C. Vyzrážaný produkt sa izoluje filtráciou, premyje sa toluénom a vysuší, čím sa získa 3-chlór-2,5-dihydro-l,4-benzotiazepín. Výťažok tvorí 5,2 g, teplota topenia produktu je 164 - 168 °C. Tento surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

g 3-chlór-2,5-dihydro-l,4-benzotiaztepínu a 33 % roztok metylaminu v absolútnom etanole (150 ml) sa zahrieva do varu pod spätným chladičom jednu hodinu. Zmes sa ochladí a prefiltruje. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi etylacetátu a etanolu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa 3-metylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiaztepín, ktorý sa prekryštalizuje z etanolu. Výťažok tvorí 0,51 g, teplota topenia produktu je 278 - 280 °Č.

ED₅₀ stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 20,8 mg/kg.

Príklad 31

K miešanej suspenzii 6,0 g 6-chlór-4,5-dihydro-l,4-benzotiaztepin-3(2H)-ónu, pripraveného ako v príklade 1 medzinárodnej patentovej prihlášky WO 92/21668 v 450 ml suchého toluénu sa po častiach pridá 5,84 g chloridu fosforečného. Reakčná zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli 5,5 hodiny na teplotu 50 - 60 °C. Po ochladení sa surová zrazenina, ktorou je 3,6-dichlór-2,5-dihydro-l,4-benzotiazepin, izoluje filtráciou a premyje sa toluénom. Výťažok tvorí 4,85 g. Tento surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

SK 280522 Β6

K miešanému roztoku 2,5 g 3,6-dichlór-2,5-dihydro-1,4-benzotiaztepínu v 65 ml suchého etanolu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok 4,8 ml anilínu v 10 ml suchého etanolu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 9,5 hodiny, ochladí sa na izbovú teplotu, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu odparením pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozdelí na frakcie pomocou chromatografie na silikagélovom nosiči pri použití zmesi chloroformu a etanolu v pomere 50 : 1 ako elučného činidla. Vyčistením tých frakcií, ktoré obsahujú produkt, pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2 : 3 ako elučného činidla sa získa 6-chlór-3 -fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiaztepín, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Výťažok tvorí 0,27 g, teplota topenia produktu je 158- 152 °C.

ED_;o stanovená v opísanom BICM-teste tvorí pri tejto zlúčenine 16,3 mg/kg.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepinov všeobecného vzorca (II) v ktorom n má hodnotu 0 alebo 1, symboly R¹, R², R⁶ a R⁷ znamenajú vždy atóm vodíka, R³ a R⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo spoločne predstavujú iminoskupinu, metyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu alebo metoxyiminoskupinu,

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade, že R³ a R⁴ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, predstavuje R⁵ atóm vodíka, metylovú, formylovú, acetylovú, propionylovú, benzoylovú, metylsulfinylovú, metylsulfonylovú alebo etylsulfonylovú skupinu,

R⁸ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru alebo atóm chlóru a symboly R⁹, R¹⁰ a R¹¹ znamenajú vždy atóm vodíka, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli s tými podmienkami, že

i) symboly R¹ až R¹¹ neznamenajú všetky vždy atóm vodíka, ii) pokiaľ n má hodnotu 0 a R¹ až R⁴ a R⁶ až R¹¹ znamenajú vždy atóm vodíka, R⁵ nepredstavuje benzoylovú alebo acetylovú skupinu, a iii) pokiaľ n má hodnotu 0 alebo 1 a R⁴ znamená metylovú skupinu, nepredstavujú symboly R¹ až R³ a R⁵ až R¹¹ všetky vždy atóm vodíka.

2. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l-oxid, 6-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bcnzotiazepín, 4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepin, 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-l-oxid,

4-acetyl-6-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-metylsulfinyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-l-ovid,

4-etylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-chlór-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 3-hydroxyimino-6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepin,

3- metylimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepin a 6-chlór-3-fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.

3. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-l-oxid, 6-rluór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín,

4- :brmyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-metylsulfinyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín a 6-chlór-3-fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, icl stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.

4. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinov všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej

4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepin, 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepin-1 -οχιό, 4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1,4-benzotiazepín-l-oxid a 6-fiuór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.

5. Derivát 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínu všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1, ktorým je 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, jeho stereoizoméry a jeho farmaceutický prijateľné soli.

6. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú terapeuticky účinné množstvo derivátov 2,3,4,5-tctrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) v ktorom n má hodnotu 0, 1 alebo 2, symboly R¹ a R² nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov,

R³ a R⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo spolu predstavujú skupinu všeobecného vzorca =NR¹², kde

R¹² znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom všetky tieto alkylové, fenylová a alkoxylove skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénov,

R⁵ predstavuje:

(a) atóm vodíka, (b) alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, (c) skupinu všeobecného vzorca -COR¹³, v ktorom R¹³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pokiaľ R³ a R⁴ predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, alebo (d) skupinu všeobecného vzorca -S(O)_pR¹⁴, v ktorom p má hodnotu 1 alebo 2, a R¹⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pokiaľ R³ a R⁴ predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, pričom každá z uvedených alkylových a fenylových skupín je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, symboly R⁶ a R⁷ znamenajú vždy atóm vodíka,

R* a R nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo sulfamoylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom všetky tieto alkylové, alkoxylové, alkanoylové a alkanoyloxylové skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, ich stereoizoméry, a ich farmaceutický prijateľné soli, s tou podmienkou, že (i) pokiaľ n má hodnotu 0, je aspoň jeden zo symbolov R¹ až R¹¹ iný ako atóm vodíka, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

7. Farmaceutické prostriedky podľa nároku ^vyznačujúce sa tým, že obsahujú terapeuticky účinné množstvo derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (1), v ktorom n má hodnotu 0 alebo 1,

R¹ a R² nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R³ a R⁴ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka aIebo metylovú skupinu, alebo spolu predstavujú iminoskupinu, metyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu alebo metoxyiminoskupinu,

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade, že symboly R³ a R⁴ znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, predstavuje R⁵ atóm vodíka, metylovú, formylovú, acetylovú, propionylovú, benzoylovú, mctylsulfmylovú, metylsulfonylovú alebo etylsulfonylovú skupinu, R⁶ a R⁷ znamenajú vždy atóm vodíka, a jeden zo symbolov R⁸ až R¹¹ znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, metoxylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov, nitroskupinu. kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, acetylovú skupinu, dimetylkarbamoylovú skupinu alebo dimetylsulfamoylovú skupinu, a zvyšné symboly R⁸ až R¹¹ znamenajú vždy atóm vodíka, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.

8. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 6, v y značujúce sa tým, že obsahujú terapeuticky účinné množstvo derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I), v ktorom n má hodnotu 0 alebo 1, R¹, R², R⁶ a R⁷ znamenajú vždy atóm vodíka, R³ a R⁴ predstavujú vždy atóm vodíka alebo spolu predstavujú metyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu alebo metoxyiminoskupinu,

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo v prípade, že symboly R³ a R⁴ znamenajú vždy atóm vodíka, predstavuje R⁵ atóm vodíka, metylovú, formylovú, acetylovú, propionylovú, benzoylovú, metylsulfinylovú, metylsulfonylovú alebo etylsulfonylovú skupinu,

R⁸ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru alebo atóm chlóru, a symboly R⁹ a R¹¹ znamenajú vždy atóm vodíka, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.

9. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 6, vyzná í u j ú c e sa tým, že obsahujú terapeuticky účinné množstvo derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I), vybraných zo skupiny zahŕňajúcej 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l-oxid, 6-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-1 -oxid, 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 4-acetyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín-1-oxid,

4-acetyl-6-fluór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 4-acetyl-6-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepin, 4-benzoyl-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-metylsulfinyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín,

4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l-oxid,

6-chlór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tctrahydro-l,4-benzotiazepín,

6-chlór-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín-l-oxid,

6-fluór-4-mety lsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín,

6-metyl-4-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín,

4-etylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-chlór-4-etylsulfonyl-2,3,4,5 -tetrahydro-1,4-benzotiazepín,

3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-chlór-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

3-hydroxyimino-6-rnetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

3-metoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepín, 6-chlór-3-metoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín,

SK 280522 Β6

3-metylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, 6-chlór-3-fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepín, ich stereoizoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.

10. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 6 až 9 na použitie na liečenie záchvatov.

H. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 6 až 9 na použitie na liečenie neurologických porúch.

12. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 6 až 9 na použitie na liečenie epilepsie.

13. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 6 až 9 na použitie ako neuroprotektívne činidlá.

14. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 6 až 9 na použitie na ochranu proti mŕtvici.

15. Použitie derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 6 až 9 na prípravu liečiva na liečenie záchvatov.

16. Použitie derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazcpínov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 6 až 9 na prípravu liečiva na liečenie neurologických porúch.

17. Použitie derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 6 až 9 na prípravu liečiva na liečenie epilepsie.

18. Použitie derivátov 2,3,4,5-telrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 6 až 9 na prípravu liečiva na neuroprotekciu.

19. Použitie derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 6 až 9 na prípravu liečiva na ochranu proti mŕtvici.

20. Spôsob výroby derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II) podľa ľubovoľného z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční jeden alebo niekoľko z nasledujúcich krokov A) až H)

A) na výrobu derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II), v ktorom R³ a R⁴ znamenajú vždy atóm vodíka, sa redukujú zlúčeniny všeobecného v ktorom majú jednotlivé symboly uvedený význam,

C) na výrobu derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinov všeobecného vzorca (II), v ktorom R³ a R⁴ spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca =NR¹², a R⁵ znamená atóm vodíka, sa zlúčeniny všeobecného vzorca R¹²NH₂ podrobia reakcii so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) v Ktorom majú jednotlivé symboly uvedený význam,

D) na výrobu derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorom symboly R a R⁴ spolu tvoria metoxyiminoskupinu, sa deriváty

2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II), v ktorom symboly R³ a R⁴ spolu tvoria hydroxyiminoskupinu, podrobia reakcii s metylačným činidlom, ako je metylsulfát,

E) na výrobu derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bcnzotiazepínc v všeobecného vzorca (II), v ktorom R⁵ znamená metyl sa metylujú deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínev všeobecného vzorca (II), v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka,

F) na výrobu derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II), v ktorom R⁵ je formylová, acetylová, propionylová alebo benzoylová skupina, sa acylujú deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II), v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka, a n má hodnotu 0,

G) na výrobu derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II), v ktorom R’ predstavuje skupinu všeobecného vzorca -S(O)_PR¹⁴, sa deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II), v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka, podrobia reakcii so sulfonylačným činidlom alebo sulfinylačným činidlom,

H) na výrobu derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II), v ktorom n má hodnotu 1, sa oxidujú deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II), v ktorých n má hodnotu 0.

v ktorom R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a zvyšné symboly majú uvedený význam,

B) na výrobu derivátov 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepínov všeobecného vzorca (II), v ktorom R³ a R⁴ spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca =NR¹², sa zlúčeniny všeobecného vzorca R¹²NH₂ podrobia reakcii so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV)