CZ199798A3 - Derivát cyklického sulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát cyklického sulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ199798A3 CZ199798A3 CZ981997A CZ199798A CZ199798A3 CZ 199798 A3 CZ199798 A3 CZ 199798A3 CZ 981997 A CZ981997 A CZ 981997A CZ 199798 A CZ199798 A CZ 199798A CZ 199798 A3 CZ199798 A3 CZ 199798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dioxide
- methyl
- dihydro
- carboxylic acid
- methyl ester
- Prior art date
Links
- -1 Cyclic sulfone Chemical class 0.000 title claims description 155
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 139
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 abstract 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFKDITIAEVEXQL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetyl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C(C)=O)C=C1C BFKDITIAEVEXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UDHBJMJETZDHBA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)C=NC2=C1 UDHBJMJETZDHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISLVMWAFEKFQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane 1,4-dioxide Chemical compound O=S1CCS(=O)CC1 XGISLVMWAFEKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFNJIBIFLZBCT-UHFFFAOYSA-N 2,2,6-trimethylthiochromene Chemical compound S1C(C)(C)C=CC2=CC(C)=CC=C21 BTFNJIBIFLZBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEOVMCQBWOSARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NCSC2=C1 DEOVMCQBWOSARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTNSDCJFTHMDAK-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C#N DTNSDCJFTHMDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAKIJEPUVBHWCK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC(CN)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 GAKIJEPUVBHWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical class OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHXMHWLDRLFBA-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{6},4-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)CC=NC2=C1 KGHXMHWLDRLFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQBFMDTYGSMTHZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzothiazine-7-carboxylic acid Chemical compound N1CCSC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 SQBFMDTYGSMTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMBKBKXGTAPJGU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-7-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 PMBKBKXGTAPJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKWAGMRRALTOP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,1-dioxo-1-benzothiophene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)C=C2C(C)=CS(=O)(=O)C2=C1 KNKWAGMRRALTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKZICSAUZMKNS-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)C=C2C(C)CS(=O)(=O)C2=C1 VBKZICSAUZMKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBVNSDZRILKDRC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-benzothiophene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)C=C2C(C)=CSC2=C1 CBVNSDZRILKDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXXOVIRDWLMJCQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-n-(diaminomethylidene)-3-methyl-1,1-dioxo-2h-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=C2C(C)(C#N)CS(=O)(=O)C2=C1 CXXOVIRDWLMJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTHSFGNRFDPRNY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophene-6-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2C(C)=CSC2=C1 OTHSFGNRFDPRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXUVIKWTMKACRQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(C)CSC2=C1 PXUVIKWTMKACRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDAXYDMZCYZNH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)CSC2=C1 PXDAXYDMZCYZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUTBMATZUQWFSR-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KUTBMATZUQWFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJBFNQJEGYMVMH-UHFFFAOYSA-N 5'-fluorospiro[1,3-dioxolane-2,3'-2H-1-benzothiophene]-6'-carboxylic acid Chemical compound C1COC2(O1)CSC3=C2C=C(C(=C3)C(=O)O)F VJBFNQJEGYMVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVHICAYXCPFTR-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=CC2=C(NCS2)C=C1C(=O)O Chemical compound C(C)C1=CC2=C(NCS2)C=C1C(=O)O GMVHICAYXCPFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKTDCGBLOMSZDW-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C(=CC2=C(C=CS2)C1)C(=O)O Chemical compound C(C)C=1C(=CC2=C(C=CS2)C1)C(=O)O PKTDCGBLOMSZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFIMPWLNRSXZKR-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C(=CC2=C(CNCS2)C1)C(=O)O Chemical compound C(C)C=1C(=CC2=C(CNCS2)C1)C(=O)O XFIMPWLNRSXZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHASYBNEGGOVIR-UHFFFAOYSA-N C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(S(C)(=O)=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(S(C)(=O)=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OHASYBNEGGOVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUINIBAAXCPXMI-UHFFFAOYSA-N C1=C(C)CS(=O)(=O)C2=C1C=C(CC)C(C(=O)N=C(N)N)=C2 Chemical compound C1=C(C)CS(=O)(=O)C2=C1C=C(CC)C(C(=O)N=C(N)N)=C2 KUINIBAAXCPXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZAXGTBJUXWCNC-UHFFFAOYSA-N C1C(=NO)C2=CC(=C(C=C2S1)C(=O)O)C(F)(F)F Chemical compound C1C(=NO)C2=CC(=C(C=C2S1)C(=O)O)C(F)(F)F RZAXGTBJUXWCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDDNKIZKSYZEH-UHFFFAOYSA-N C1C=CS(=O)(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 Chemical compound C1C=CS(=O)(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 FSDDNKIZKSYZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZABVKOBGSPEC-UHFFFAOYSA-N CC1(CSC2=C1C=C(C(=C2)C(=O)O)C(F)(F)F)C Chemical compound CC1(CSC2=C1C=C(C(=C2)C(=O)O)C(F)(F)F)C PUZABVKOBGSPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOIJNBVYIXTPI-UHFFFAOYSA-N CC1CC2=CC(=C(C=C2S1)C(=O)O)C(F)(F)F Chemical compound CC1CC2=CC(=C(C=C2S1)C(=O)O)C(F)(F)F VWOIJNBVYIXTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNRAOILCJYSOU-UHFFFAOYSA-N CC1SC2=C(N1)C=C(C(=C2)CC)C(=O)O Chemical compound CC1SC2=C(N1)C=C(C(=C2)CC)C(=O)O OCNRAOILCJYSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOPYUOUFQQXRW-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=CC2=C(C(CS2)=C)C1)C(=O)O Chemical compound CC=1C(=CC2=C(C(CS2)=C)C1)C(=O)O UJOPYUOUFQQXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJAEACFMMMGHO-UHFFFAOYSA-N CCC1(CC2=C(C=C1)SC(N2C)(C)C)C(=O)O Chemical compound CCC1(CC2=C(C=C1)SC(N2C)(C)C)C(=O)O XIJAEACFMMMGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZFGDXYLOCZYOU-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C=C2C(=C1)CCS2)C(=O)O Chemical compound CCC1=C(C=C2C(=C1)CCS2)C(=O)O QZFGDXYLOCZYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVZFEZXEFCNQD-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC2=C(C=C1C(=O)O)SCC2(C)N Chemical compound CCC1=CC2=C(C=C1C(=O)O)SCC2(C)N FAVZFEZXEFCNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLFENPMNHDUCR-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC2=C(C=C1C(=O)O)SCCC2=O Chemical compound CCC1=CC2=C(C=C1C(=O)O)SCCC2=O JGLFENPMNHDUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTBOLCRRVPQHW-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC2=C(C=C1C(=O)OC)SC=C2C3=CC=CC=C3 Chemical compound CCC1=CC2=C(C=C1C(=O)OC)SC=C2C3=CC=CC=C3 RBTBOLCRRVPQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBTANJNOOFQBPF-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC2=C(C=C1C(=O)OC)SCC2Cl Chemical compound CCC1=CC2=C(C=C1C(=O)OC)SCC2Cl QBTANJNOOFQBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSAKVZSPIODZIF-UHFFFAOYSA-N CN1CCSC2=C1C=CC(=C2)C(=O)O Chemical compound CN1CCSC2=C1C=CC(=C2)C(=O)O SSAKVZSPIODZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGIXEAPJKKZAO-UHFFFAOYSA-N CN1CSC2=C(C1)C=C(C(=C2)C(=O)O)CC Chemical compound CN1CSC2=C(C1)C=C(C(=C2)C(=O)O)CC DGGIXEAPJKKZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEEVIMWEJKPKPP-UHFFFAOYSA-N CN1CSC2=C1CC(C=C2)(C(=O)O)CC Chemical compound CN1CSC2=C1CC(C=C2)(C(=O)O)CC AEEVIMWEJKPKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUZGYNZFSTGNS-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1C=CC2=C(SCC(O2)=O)C1 Chemical compound COC(=O)C=1C=CC2=C(SCC(O2)=O)C1 FYUZGYNZFSTGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRNDNSBQAHPBW-UHFFFAOYSA-N CON=C1CSC2=CC(=C(C=C12)F)C(=O)O Chemical compound CON=C1CSC2=CC(=C(C=C12)F)C(=O)O WWRNDNSBQAHPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTCWBPTJFAUNA-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 TVTCWBPTJFAUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000927268 Hyas araneus Arasin 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NSAHQIKEWYGTBS-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)-3-methyl-4H-thiochromene-7-carboxamide Chemical compound NC(=NC(=O)C1=CC2=C(CC(=CS2)C)C=C1)N NSAHQIKEWYGTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASMBBCELBDTFA-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)-5-methyl-3-oxo-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC2=C1SCC2=O SASMBBCELBDTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEIHEHQQVFKHAZ-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)-6-methyl-2H-thiochromene-7-carboxamide Chemical compound NC(=NC(=O)C1=CC2=C(C=CCS2)C=C1C)N VEIHEHQQVFKHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCJGJFFDXNCBHA-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(=O)C=1C(=CC2=C(S(C(CS2)(C)C)(=O)=O)C1)CC)N Chemical compound NC(=NC(=O)C=1C(=CC2=C(S(C(CS2)(C)C)(=O)=O)C1)CC)N FCJGJFFDXNCBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQGJZGNDYGAEQ-UHFFFAOYSA-N O=C1OCSC2=C1C=C(C=C2)C(=O)O Chemical class O=C1OCSC2=C1C=C(C=C2)C(=O)O NBQGJZGNDYGAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVBMXHXRKQXXPD-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CC=C2OCCSC2=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OCCSC2=C1 TVBMXHXRKQXXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPYSXBBJDUWHGO-UHFFFAOYSA-N OC1CSC2=CC(=C(C=C2C1)CC)C(=O)O Chemical compound OC1CSC2=CC(=C(C=C2C1)CC)C(=O)O VPYSXBBJDUWHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)CO XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCSC2=C1 FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005650 intramolecular substitution reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GNUKTIVLLWKLRV-UHFFFAOYSA-N methyl 1,1,3-trioxo-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C(=O)CS(=O)(=O)C2=C1 GNUKTIVLLWKLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOSIHAQWWWCTO-UHFFFAOYSA-N methyl 1,1-dioxo-3-phenyl-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound C=1S(=O)(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 ZIOSIHAQWWWCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUWEBFUKGRSRI-UHFFFAOYSA-N methyl 1,1-dioxo-5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)OC)=CC2=C1C=CS2(=O)=O JMUWEBFUKGRSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWAGYITTTZLQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-thiochromene-7-carboxylate Chemical compound C1CC(C)S(=O)(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 KGWAGYITTTZLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACYIIZBGYZLFD-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2h-1$l^{6},4-benzodithiine-7-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)CS(=O)(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 XACYIIZBGYZLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRUZXWQNSVPIK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-ethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(CC)=CC2=C1S(=O)(=O)CC2C#N DGRUZXWQNSVPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEQOASNYYUBBED-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1C(C#N)CS2(=O)=O ZEQOASNYYUBBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSZLLVSHOHCFOG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C(O)CS(=O)(=O)C2=C1 RSZLLVSHOHCFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMSIZMAXOPWUNP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-1,1-dioxo-5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)OC)=CC2=C1C(C)=CS2(=O)=O UMSIZMAXOPWUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBINYTGCOZYORV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylidene-1,1-dioxo-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C(=C)CS(=O)(=O)C2=C1 IBINYTGCOZYORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZZLMXJDFDTLD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-1,1-dioxo-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(CC)=CC2=C1S(=O)(=O)C=C2 KQZZLMXJDFDTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRAVDIYBWFBYSK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-3-hydroxy-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(CC)=CC2=C1S(=O)(=O)CC2O GRAVDIYBWFBYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFZCVNOKFMUND-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-1,1,3-trioxo-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC2=C1C(=O)CS2(=O)=O QBFZCVNOKFMUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFMDPXNOYCCZTC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1CCS2(=O)=O SFMDPXNOYCCZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUIAWSBLERUBCD-UHFFFAOYSA-N methyl 6-ethyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},4-benzothiazine-7-carboxylate Chemical compound N1CCS(=O)(=O)C2=C1C=C(CC)C(C(=O)OC)=C2 ZUIAWSBLERUBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHUMMGSQPPOIC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-ethyl-3-methyl-1,1-dioxo-4h-thiochromene-7-carboxylate Chemical compound C1C(C)=CS(=O)(=O)C2=C1C=C(CC)C(C(=O)OC)=C2 HCHUMMGSQPPOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIRRMXGTHVTTC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-ethyl-4-methyl-1,1-dioxo-2h-thiochromene-7-carboxylate Chemical compound CC1=CCS(=O)(=O)C2=C1C=C(CC)C(C(=O)OC)=C2 FQIRRMXGTHVTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVDOBVZHXOWEDF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-thiochromene-7-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1CCCS2(=O)=O AVDOBVZHXOWEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWFRRZQAJMVCBL-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1,1-dioxo-3-phenyl-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound C=1S(=O)(=O)C2=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 WWFRRZQAJMVCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDSBQSXZZMGIM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1,1-dioxo-5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N=C(N)N)=CC2=C1C=CS2(=O)=O MIDSBQSXZZMGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZEJVOLAMQQXMZ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1,1-dioxo-5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)N=C(N)N)=CC2=C1CCS2(=O)=O VZEJVOLAMQQXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMDZBCAKLRRMI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2,2-dimethyl-1,1-dioxo-3h-1$l^{6},4-benzodithiine-7-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C=C2S(=O)(=O)C(C)(C)CSC2=C1 ZRMDZBCAKLRRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDKQJNQMIILTMK-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2,2-dimethyl-1,1-dioxo-3h-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C=C2S(=O)(=O)C(C)(C)CC2=C1 DDKQJNQMIILTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJJSTOHLLXUAD-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2,6-dimethyl-1,1-dioxo-2h-thiochromene-7-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)N=C(N)N)C=C2S(=O)(=O)C(C)C=CC2=C1 DVJJSTOHLLXUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPDYMDNXZSDUHP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C=C2S(=O)(=O)C(C)CC2=C1 CPDYMDNXZSDUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZODAPSSYHNPQBT-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-1,1-dioxo-5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)N=C(N)N)C=C2S(=O)(=O)C(C)CC2=C1 ZODAPSSYHNPQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCJUSIMMXWRMB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-(trifluoromethyl)-2h-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(C)(C)CS(=O)(=O)C2=C1 GHCJUSIMMXWRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZDTDZJOWKMSI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3,5-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=C(C)C=C2C(C)CS(=O)(=O)C2=C1 PXZDTDZJOWKMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKEJFHBZSFKYLV-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3,6-dimethyl-4h-thiochromene-7-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=C(C)C=C2CC(C)=CSC2=C1 LKEJFHBZSFKYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMMLTJOPCXVGW-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3,7-dimethyl-4,4-dioxo-2,3-dihydro-1,4$l^{6}-benzoxathiine-6-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)N=C(N)N)C=C2S(=O)(=O)C(C)COC2=C1 HJMMLTJOPCXVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUOLNOLMRGXMAY-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-hydroxy-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=C2C(O)CS(=O)(=O)C2=C1 TUOLNOLMRGXMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFYKAIYDUFTNA-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-hydroxy-5-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC2=C1S(=O)(=O)CC2O MSFYKAIYDUFTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GULFTNWMBQBESD-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methoxyimino-5-methyl-1,1-dioxo-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=C(C)C=C2C(=NOC)CS(=O)(=O)C2=C1 GULFTNWMBQBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEPRDLWPJEQHO-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=C2C(C)CS(=O)(=O)C2=C1 NIEPRDLWPJEQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAOFPKOUAHEKTL-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methyl-1,1-dioxo-5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(C)=CS(=O)(=O)C2=C1 ZAOFPKOUAHEKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKRPMXKFGKYAH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methyl-4,4-dioxo-2,3-dihydro-1,4$l^{6}-benzoxathiine-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C=C2S(=O)(=O)C(C)COC2=C1 PPKRPMXKFGKYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCRJTFRTPPJKN-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-fluoro-3-methylidene-1,1-dioxo-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)N=C(N)N)=CC2=C1C(=C)CS2(=O)=O LDCRJTFRTPPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVQIDEVRAJPXHO-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-methyl-1,1-dioxo-3-phenyl-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound C=1S(=O)(=O)C=2C=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 FVQIDEVRAJPXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGXBNCFMMJQDBN-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-methyl-3-methylidene-1,1-dioxo-1-benzothiophene-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC2=C1S(=O)(=O)CC2=C MGXBNCFMMJQDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWKFRNHQHRVGJ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-7-methyl-2,4,4-trioxo-1,4$l^{6}-benzoxathiine-6-carboxamide Chemical compound O1C(=O)CS(=O)(=O)C2=C1C=C(C)C(C(=O)N=C(N)N)=C2 LPWKFRNHQHRVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VESCCWOQYGMGJM-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene;nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 VESCCWOQYGMGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VBTSDTXSLUHVBE-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)C=CC2=N1 VBTSDTXSLUHVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Derivát cyklického sulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje.
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů cyklického sulfonu jako inhibitorů celulárního N + /H+-antiporteru, to znamená účinných látek, které brzdí N+/H+-mechanismus výměny buněk. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto dobrými antiarytmiky, která jsou obzvláště vhodná pro ošetřování arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku. Vynález se také týká způsobu přípravy nových derivátů cyklického sulfonu a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Nejznámější účinnou látkou ze skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka především snižuje krevní tlak a má saluretické působení, což je zvláště při ošetřování poruch srdečního rytmu nežádoucí, přičemž antiarytmické vlastnosti jsou jen velmi slabé.
Benzoylguanidiny jsou popsány například v německém patentovém spise číslo DE 44 04 183. Ze stavu techniky známé sloučeniny jsou však strukturálně výrazně odlišné od sloučenin podle vynálezu.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, které by se zvláště hodily pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát cyklického sulfonu obecného • · ···· · · ·· · · · · • · · ··· · · · · • · · ···· · ··· • ··· · · ·« ···· · • ·· ···· ··· ···· ·· ·· «· · · »· vzorce I
kde znamená
R^a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Ljrifluoicmethylovou, monofluormethylovou, difluormethylovou, pentafluorethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, skupinu OA, NH2, NHA, NA2, nitroskupinu nebo kyanoskupinu.
skupinu CR4R5, C=Z, atom kyslíku nebo síry, skupinu NH, NA nebo NR3,
Y skupinu CR6R7, C=Z, atom kyslíku, skupinu NH, NA nebo
NR3,
Z atom kyslíku nebo síry. skupinu NH, NA, NOH, NOA, CH2,
CHA nebo CA2,
R4, R5
R6 a R·7 na sobě nezávisle atom vodíku, A, R3, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, skupinu OA, SH, SA, NH2, NHA,
NA2, nebo
R5 a R6 nebo
R2 a Rs vždy spolu vazbu, vři čemž v jedné molekule může být. maximálně jedna taková vazba,
R4 a R5 spolu také skupinu 0-(0¾) 2-O nebo O- (0¾) 3 -O,
Rs a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A • · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · ···· • · · ···· · ··· • ··· ·· « · ···· · * ·· · · · · ··· • · · · · · ·· · · · · · ·
- 3 A alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
R3 nesubstituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu nebo jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, NHs, NHA, NAs, atom fluoru, chloru, bromu a trifluormethylovou skupinu substituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu a n 0 nebo 1 a jeho fysiologicky vhodné soli.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnost i .
Deriváty cyklického sulfonu obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulárního N+/H+-antiporteru, to znamená, že to jsou účinné látky, které brzdí N+/H+-mechanismus výměny buněk (Diising a kol., Med. Kliň. 87, str. 378 až 384, 1992) a jsou proto dobrými antiarytmiky, která jsou obzvláště vhodná pro ošetřování arytmií, ke kterých dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Sloučeniny obecného vzorce T podle vynálezu vykazují dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a k ošetřování angíny pectoris. Kromě toho jsou účinné proti všem patologickým hypoxickým a ischémickým vadám takže jsou vhodné pro ošetřování primárně nebo sekundárně způsobených nemocí. Hodí se také dobře pro preventivní použití.
Na základě chránícího působení těchto sloučenin při • 9 • · · · • · • ·
Β· · · · · · · · · « · · ···· · ··· • · · · · · · • Λ · · · · « · ·· patologických hypoxických nebo ischemických situacích se hodí také pro další použití například při chirurgických zásazích k ochraně dočasně špatně zásobených orgánů, při transplantaci orgánů k ochraně odejmutých orgánům, při angi opiastickýchg zásazích do cév a do srdce, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu ošetřování esenciální hypertonie.
Může se jich také používat jako terapeutik při nemocích podmíněných proliferaci jako arteriosklerosy, při diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocněních, fibrotických onemocněních zvláště plic, jater a ledvin a při hypertrofiích a hyperplasiích orgánů.
Kromě toho se hodí k diagnostickému použití k rozpoznání nemocí, které jsou provázeny zvýšenou aktivitou Na+/H+-antiporteru, například v erythrocytech, v trombocytech nebo v leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu lze zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales a J. Figueroa (J. Membrane Biol. 120, str. 41 až 49, 19911 nebo L. Counillon, W. Scholz, H.J. Lang a Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 19931.
Jakožto pokusná zířata jsou vhodné myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu lze proto používat v humánní i ve veterinární medicíně. Může se jich také používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších účinných látek 1éč i v.
Skupinou symbolu A se v obecných vzorcích míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy • · · ··· · · · · • · ···· · · · · * ··· · · ·· ···· · • ·· · · · · · · · |I a » ·· · · · · · · ··
- 5 uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, s výhodou skupina methylová, dále s výhodou skupina ethylová, propylová, isopropy1ová, butylová, isobutylová dále zvláště skupina sek.-buty1ová, terč.-butylová, pentylová nebo isopentylová (3-methylbutylová),
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu ft, zvláště skupinu methylovou nebo ethylovou nebo atom vodíku.
Symbol R2 znamená s výhodou atom vodíku, zatímco symbol R3 skupínufenylovou nebo benzylovou
Symbol X a Y znamenají vždy na sobě nezávisle obzvláště s výhodou skupinu -CH2-, -CH(CH3)- -C(=CH2)- , C(CH3)2-,
-CH(OH)-, -COH(CH3)-, -C(OH)R3- , -C(OCH3)CH3-, -CH(0CH3)-,
-C(0CH3)R3-, -CHCI-, -CH(NH2)-, -CH(NA2)-, -CH(CN)-, -C0-,
-C(=NOH)-, C( = NOA)- , C(O-CH2-CH2-O)-, -S-, -0-, -NH-, -NA-, avšak také s výhodou znamená X a Y spolu dohromady skupinu -CH = CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CÍCH3)-, =CH-CH2-, =C(CH3- CH2'jnebo =CH-CH(CH3)- .
Symboly Rs a R“^ znamenají vždy na sobě nezávisle s výhodou atom vodíku, skupinu methylovou neb ethylovou.
Symboly R5 a R6 nebo R7 a Rs mohou také spolu dohromady znamenat vazbu, přičemž však platí, že t.akovou vazbu může molekula obsahovat jen jednu.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.
Obecně platí, že některé symboly, například A, které se v molekule vyskytují několikrát, mohou být navzájem stejné nebo různé.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam.
Výhodné skupiny sloučenin mají dílčí obecný vzorec la až Tg, který spadá pod obecný vzorce I a kde jednotlivě nedefinované symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená:
v Ta) X a Y vždy skupinu CH2 a n nulu;
v lb) n nulu a jeden ze symbolu X nebo Y skupinu CH(CH3) a druhý skupinu CH2!
v Ic) X a Y spolu dohromady skupinu CH=CH, CH=C(CH3),
CÍCH3)=CH, CHs-C(=CH2), C(=CH2)-CH2, CíCH3)2-CH2 nebo CH2-C(CH3)2 a n nulu:
v Td) Y v Ie) X v lf) X skupinu CH2 a X CHÍOH), C(CH3)OH, CR3OH, CHOCH3, CAfOCHa), CR3(0CH3), CHCI, CH(NH2), CHíNHA), CHÍNA2), CHÍCN), C = 0, CíO-CH2-CH2-O), Cí=NQH) nebo Cí=NOA) a n nulu;
atom kyslíku, n nulu a Y skupinu CH2, CHÍCH3) nebo C(CH3)2;
skupinu MH, MA nebo NR3, Y skupinu CH2, CH(CH3) nebo C(CH3)2 a n nulu;
v Tg) jednotka -íCRSR9)n-Y- Xskupinu
-CH2-CH=CH- nebo skupinu -CH=CH-CH2-.
Dále jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce la až lf, kde však znamená η 1 a CRSR9 s výhodou skupinu CH2, CH(CH3) nebo C(CH3)2.
vzorce a j eho v tom,
Způsob přípravy derivátu cyklického sulfonu I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený farmaceuticky vhodných solí spočívá podle že obecného význam, vynálezu se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce TT
kde R1 , R2 , Rs, R9, X, Y znamená a n mají shora uvedený význam, a kde
Q atom chloru, hromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Pb, OH nebo jinou reaktivní esterifikovanou OH skupinu popřípadě lebce nukleofilně substituovanou uvolňovanou skupinu, nebo se zpracovává redukčním činidlem sloučenina odpovídající jinak obecnému vzorci I, která má však místo alespoň jednobo atomu vodíku alespoň jednu redukovatelnou skupinu a/nebo alespoň jednu přídavnou C-C-vazbu a/nebo C-N-vazbu, nebo se zpracovává solvolyzačním činidlem sloučenina odpovídající jinak obecnému vzorci I, která má však místo alespoň jednobo atomu vodíku alespoň jednu solvolyzovatelnou skupinu, a/nebo se získána báze obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoj i sůl .
Sloučeniny obecného vzorce I se ostatně připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Geora ThiemeVerlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley £ Sons, Inc. New York) za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Je také možné používat blíže nepopsaných obměn takových zoůsobů.
Výchozí látky se popřípadě připravují in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používaní cro ořioravu sloučenin obecného vzorce I.
• · · · · · *
- 8 S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, ěe se aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde znamená Q obzvláště s výhodou atom chloru nebo skupinu -O-CH3, nechává reagovat s guani dinem. Obzvláště vhodné jsou také reakční varianty, podle kterých se volné karboxylové kyseliny obecného vzorce II (Q = hydroxylová skupina) nechávají reagovat o sobě známými způsoby na příslušné aktivované deriváty, které se pak přímo bez izolace nechávají reagovat s guanidinem. Způsoby, podle kterých není nutná přechodná izolace, jsou například aktivace karbony1diimidazolem, dicyk1ohexy1karbodiimidem nebo varianta podle Mukayama (Angev. Chem. 91, str. 788 až 812, 19791.
Jakožto meziprodukt používané karboxylové kyseliny obecného vzorce II a jejích deriváty se mohou připravovat například tak. ěe al se provádí zásadou katalyzovaná intramolekulární cyklizace 3-methylsulfonylbenzoové kyseliny nebo jejích derivátu, které mají v poloze 4 karbony!ovou skupinu nebo kyanoskupinu, například
b) provádí se Heekova reakce vhodných derivátů 3-a 1keny1su1fov · • ·
I « · · · « nyl-4-brombenzoové kyseliny, například
(Heckova reakce je popsána například v Org. React. 27, str.
345. 19821.
c) provádí se intramolekulární substituce 4-halogenbenzoové kyseliny nebo jejích derivátu, která má v poloze 3 vhodnou hydroxy-, amino- nebo merkaptoa1kylsulfonylovou skupinu, například
d) provádí se oxidace cyklických sulfidů obecného vzorce (R8R9C)
Q adice
karbony1ových sloučenin na
e) provádí merkaptofenoly nebo na merkapt.oan i 1 i ny a následná oxidace, • ·
R = OH nebo NH2, R1 a Q mají shora uvedený význain
Uvedené reakce jsou standardními reakcemi v organické chemii a jsou v literatuře popsány (například J. March, ftdv. Org. Chemistry, 3. vydání, John Wiley & Sons, 1985).
Takto získané cyklické sulfony se mohou o sobě známými způsopby převádět na deriváty nebo se mohou cyklizovat.
Reakce reaktivního derivátu kuseliny karboxylové obecného vzorce IT s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem s výhodou v protickém nebo v aprotickém, polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.
Výhodná varianta je založena také na tom, že se do reakce uvádějí reakční složky přímo bez přísady rozpouštědla.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce II nebo při reakci sloučenin obecného vzorce TI je také užitečné pracovat v přítomnosti zásady nebo s nadbytkem zásadité složky. Jakožto zásady jsou vhodné například hydroxidy, uhličitany, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady. jako triethylamin nebo pyridin, kterých se může používat také v nadbytku a mohou pak současně sloužit jako rozcouštědl a • · · · · · · · ··· • »·* · · · · · « · · · • ·· ···· ··· • · · » · · · · · ·· ··
- 11 Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, di isopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethy1eng1ykolmonoethylether tmethylglykol nebo ethylglykol) , ethylenglykoldimet.hylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; nit.rily jako acetonitril; nitrosloučeniny jako nitromethan něho nitrobenzol; organické karboxylové kysel iny jako je kysel i na mravenčí nebo octová; estery jako ethylacetát; amidy jako hexamethy1triamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan; uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel .
Obzvláště vhodnými rozpouštědly jsou methanol; (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethy 1 engl ykol monoethyl et,her ( methyl gl ykol nebo ethylglykol), ethy 1 englykoldimethy1 ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; nitrily jako acetonitril; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzol; estery jako ethylacetát; amidy jako hexamethy]tri amid kyseliny fosforečné; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan; uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho jsou t.aké vhodné směsi těchto rozpouštědel .
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat tak, še se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvoly2ou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Výhodnými výchozími látkami pro solvolysu popřípadě pro hydrogeno1ysu jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, které však mají místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo • ·
- 12 hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, vázaného s atomem dusíku, mají chráněnou aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny NH mají skupinu R -N, kde znamená R skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku hydroxylové skupiny mají skupinu, chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny obecného vzorce I, které však mají místo skupiny OH skupinu OR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
V molekule výchozí látky může být také několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxyskupinu. Pokud molekula obsahuje navzájem odlišné chránící skupiny, mohou se v mnoha případech tyto chránící skupiny selektivně odštěpovat.
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování! aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2, 4-d i n i trof enyl ová - T)MP) , ara 1 koxyme thy 1 ové (například skupina benzyloxymethylová - ROM) nebo aralkylové (například skupina henzylová, 4-nitrobenzy1ová, trifenylmethy1ová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až R at.omy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od a 1 i f at i ckýeh, ara 1 i f at. i ckýeh, aromatických nebo heterocyklických karboxy1ových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, ary1oxykarbony1ové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina! aralkanoylové jako fenylacety1ová • · • · · · · · ···· • · · ···· · ··· ♦ ··· · · · · ···· · • · · «··* ··» ···· · · ·» · » ·· «·
- 13 skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryl oxya1kanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina me t.boxykarbony 1 ová, ethoxykarbonylová, 2,2,2trich!oretboxykarbony1ová, isopropoxykarbony1ová , terč. -butoxykarbonyl ová (BOC), 2-jodetboxykarbony1ová; aralkoxykarbony1ové jako skupina benzyloxykarbony1ová (CBZ), 4-methoxybenzy1 oxykarbony 1 ová a 9-f 1 uorenyl me t.boxykarbony 1 ová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále skupina CBZ, benzylová a acetylová skupina .
Odstraňování skupiny chránící aminoskupinu se daří podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, líče! ně kyselinou tri f luorocl.ovou nebo chlor i stou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými karboxy1ovými kyselinami jako kyselinou tr i chl oroct.ovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-holuensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inerní rozpouštědla se hodí zvláště organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy jako di Ifietbyl formami d (DMF), halogenované uhlovodíky jako dicblormetban, dále také alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol voda. Může se také používat směsí uvedených rozKyseiiny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi s kyselinou octovou a 70% kyselinou chlori stou v poměru 9 : 1. Reakční teplota při štěpení je účelně přibližně O až přihližně 50 C; s výhodou se pracuje při teplotě 15 β
aě 30 C (teplota místnosti).
jakož také pouštědel.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však • · • · to • · » · · ·· snadno odstraň i Le 1 né, když ie žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesuhstituované nebo substituované skupiny arylové, aral kýlové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terč.-butylová, benzylová, p-nitrobenzy1ová. p-toluensulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová
Funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I, používané jakožto výchozí látky, se mohou připravovat o sobě známými způsoby ze standardní literatury a z patentové literatury, například reakcí sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci II a ITT, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje chránící skupinu místo atomu vodíku.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensn1fonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla ie možná, nikoliv však vždv nutná.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické nepřiklad karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V lívahu mohou přicházet také
- 15 směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chlorist.é v poměru 9 : 1 . Reakční teplota pro odštěpení je úw e čelně přibl i žně O až přibl i žně 50 C. s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).
BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou tri fluoroct.ovnu v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 C FMOC-skupi na 5 až 70% roztokem dimethy1ami nu, diethylaminu neβ bo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 C. Odštěpování DNP-skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-merkaptoethanolu v systému dimethylforamid/voda při teplotě 15 až 30 C.
Hydrogeno1yticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo et.hanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogeno! ýza se zpravidla provádí při teplot.ě přibližně 0 až β
100 C, za t.laku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibl i žně O. 1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dohře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu oři ter>1 ot.ě 20 až 30 C.
Zásada obecného vzorce T se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo hromovodíková, fosforečné kyseliny, jako • · · · · · · · · · • · · ···· · · · · • ··· ·· ·· ···· · * · · ···· · · · ···· ·· ·· ♦ » ·♦ ··
- 16 kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo něko1 ikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyl octová, malonová, jantarová, pimelová, fumárová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová. 2-feny1propionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandi sulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a nafta 1endisu1fonová a laurylsírová kvselina.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik cbirálnícb center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diasteremery z racemátů reakcí s opticky akt ivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky akt, ivní kyseliny, jako jsou D a L, formy kyseliny vinné, d i acet y 1 v i nné, dibenzoylv inné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina bet.a-kafrsul f onová . Výhodné je t.aké dělení pnantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními děl icími činidly (například d i n i t.robenzoy 1 f envlalvcineml.
opí, i cky aktivní sl způsoby za použ i t í TT, které jsou již
Je t.aké možné připravovat becnébo vzorce T shora popsanými látek například obecného vzorce t i vn í.
oučeniny ovýcboz í cb opticky akS1oučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou
- 17 převádět, na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1ákkam i.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceut. i ckýcb prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce T, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat- jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické něho organické látky, které jsou vhodné pro ent.erální (například orální) nebo pro parenterální nebo t.opické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce T, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy. pol yet.hyl engl ykol y, gl ycer i nt-r i acetát, želatina, uhl ohydrát.y, jako 1 aktosa nebo škroby, st.earát hořečnat-ý, mastek, lanolin a vaselina. Pro orální použít-í se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro t-opické použi tí mast, i , krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (naříklad roztoky v alkoholech jako v ethanolu nebo v isopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v d i methy 1 aeet.am i du, v 1,2-propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofil izát.ů se může například používat, pro přípravu vst-řikovatelnvch prostředků
Obzvláště pro t.opické použi t-í přicházejí v úvahu také liposomální prost,ředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat, pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmot, i ckého tlaku. pufry, barviva, chuťové ♦ · • · · #
přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce T a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat, pro terapeutické ošetřování 1 idských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii á/nebo profylaxi! poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování arytmyjί, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku. anginy pektoris, infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k nrevent, i vn í mu ošetřování.
Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat, jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arteriosklerose, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocění, fibrosách jakož také při orgánových hypert, rofiích a hyperplasiích zvláště při onemocnění prostaty.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiarytmika. například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0.01 až 5 mg, zvláště 0,02 až O. 5 mg na dávkovači jednot,ku. Denní dávka je přibližně O,ΟΠΟΙ až 0,1 a zvláště O,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnostní . Určitá dávka pro každného jednot,1 i vého jedince závisí na ne j různě j š í cb fakt,ořech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravot,ním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Vvhodné ie orální Dodávání.
Výraz zpracování obvyklým způsobem” v následujících příkladech praktického provedení znamená:
- 19 Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografíí a/nebo krystalizací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu Příklad 1
V prostředí dusíku za míchání a s vysloučením vlhkosti se přidá do 40 ml vysušeného methanolu 1,9 g sodíku. Získaný roztok se smísí při teplotě místnosti s 8,7 g guanidinhydrochloridu a míchá se 30 minut. Suspense se zfiltruje, filtrát se smísí se 4 g methy1 ester- 1, 1 -dioxidu 2,3-di hydro-3-hydroxy1-henzothiofen-6-kaboxylové kyseliny [získaného cyklizací natři ummethy1átu a následným zpracováním methy1 esterem 3-methylsulfonyl-4-kyanbenzoové kyseliny kyselinou jakož i redukcí získaného ketonu natriumborhydridem! a míchá se tři hodiny při
O teplotě 50 C. Reakční směs se smísí s vodou za chlazení ledem, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethy!en-2,3-di hydro-3hydroxy-1-benzothiofen-6-karbnxamid-1, 1 -dioxid o teplotě tání 240 až 241 C. Zpracováním methansulfnnnvou kyselinou v methanolu se získá odpovídající methansulfonát o teplot.ě tání 204 až 206 ’C.
Obdobně se získá za použití methyl ester-1, 1 -di ox idu 2, 3-di hydro-3-hydroxy-5-methy1 - 1-benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-methyl -1-benzothiofen-6-karboxamid-1, i-dioxid, methansulfonát o teplotě tání 266 až 267 C íz methanolu) • ·
- 20 methy]ester-1 , 1-di ox i du 2.3 - d i hydro-3-hydroxy-3.5-d imethyl - 1 benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N- d iam i nomethy!en-2.3-d i hydro-3-hydroxy-3, 5-d i methyl - 1-benzothiofen-6-karboxamid- 1, 1 -dioxid o teplotě tání 243 až 245, methansulfonát 214 až 216 C.
methyl ester-1 , 1-di ox i du 2,3-d i hydro-3-hydroxy-3- ethyl -5-methyl 1 -benzothi ofen-6-karboxylové kyše 1 iny
N - d i am i n omet, byl en - 2.3 - d i hydro - 3-hydroxy- 3- ethy 1 - 5 - methy 1 - 1 benzothiofen-6-kerhoxamid- 1 , 1 -dioxid, o teplotě tání 126 až 128, methansu1fonát 218 až 220 C.
methyl ester-1 , 1 -di ox i du 2,3-d i hydro- 3-hydroxy-5-ethy1 - 1 benzothiofen-6-karboxy1ové kysel iny
N- d i am i nomethy! en - 2, 3 - d i hydro - 3 - hydroxy - 5 - ethyl - 1 -benzot.hi of en 6-karboxam i d-1,1-di ox i d, methylester-1, 1-di ox i du 2,3-d i hydro-3-hydroxy-2,2, 5-tr i methyl 1 -benzoth i ofen-6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am i nomethy!en-2,3-di hydro-3-hydroxy-2, 2,5-tr i methyl -1benzothiofen-6-karboxamid- 1 , 1 -dioxid, o teplotě tání 253. methansulfonát, 262 až 263 C, met, byl ester-1 , 1 -dioxidn 2, 3-di hydro - 3 - ch 1 or - 3-methyl - 5 - ethyl 1 -benzot.hi of er> - 6 - karboxy 1 ové kyše líny
M - d i am i nomethy! en - 2, 3-di hydro - 3 - chl or - 3- met, byl - 5 - ethyl - 1 benzotbiofen-6-karboxam i d- 1, 1 -d i ox i d.
methylester-1 , 1 -di ox i du 2,3-d i hydro-3-chlor-5-ethyl - 1 benzothi ofen-6-karboxylové kyše1 i ny
M-d i am i nomethy!en-2,3-di hydro-3-chlor-5-ethy1 -1-benzotbi of en6-karboxam i d-1, 1 -di ox i d.
methylester-1, 1-di ox i du 2,3-di hydro-3-chlor-1-benzoth i of en-6karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethy!en-2,3-di hydro-3-chlor-1-benzoth iofen-6• ·
- 21 karboxam i d - 1 , 1 -d i ox i d, methyl ester-1 , 1 -d iox idu 2,3-di hydro-3-cblor-3- methyl - 1 benzotb i of en-6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am inomethylen-2,3-di hydro-3-ch1or-3-methyl - 1-benzoth i ofen 6-karboxam i d - 1 . 1 -d iox i d.
methyl ester-1 , 1 - di ox idu 2,3-di hydro - 3 - kyan - 5 - met, hyl - 1 benzot.hiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N - d i ami n omet, hyl en-2.3 - d i hydro - 3 - kyan - 5 - methyl -1 -benzoth i of en6-karboxam i d-1 . 1 -diox i d, met, hyl ester-1 1 - di ox idu 2,3-di hydro - 3 - kyan - 3 - met, hyl - 5 - ethyl 1 -benzoth i of en- 6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am i n omet, hyl en-2. 3 - d i hydro - 3 - kyan - 3 - met, hyl - 5 - ethyl 1 -benzothiofen-6-karboxamid- 1 . 1 -dioxid.
methyl ester-1 , 1 - d i ox idu 2,3-di hydro-3-kyan-5-ethyl - 1-benzoth i of en - 6 - karboxy 1 ové kyseliny
N-d i am i nomethy1en-2,3-di hydro-3-kyan-5- ethyl - 1 -benzoth i of en6-karboxam i d-1, 1 -di ox i d.
methyl est.er-1 , 1 - di ox idu 2.3 - d i hydro - 3 - kyan - 1 -benzoth iofen6-karboxy1ové kyseliny
N-d i am inomethylen-2.3-di hydro-3-kyan-1 -benzothi of en6-karboxam i d-1 1 -d iovi d methyl est.er-1 , 1 - dioxid u 2.3-di hydro - 3 - kyan - 3 - methyl 1 -benzoth i of en-6-karboxy1ové kyše1 i ny
N - d i am inomethylen-2,3-di hydro-3-kyan-3- methyl - 1-benzoth i ofen6 - karboxam i d - 1 , 1 - d i. ox i d , methylester-1, 1-di ox idu 2,3-di hydro-3-am i no-5- methyl 1-benzoth iofen-6-karboxylové kyše1 i ny
N-d i am i nomethylen-2,3-di hydro-3-am i no-5-methy1 -1-benzoth i ofen
- 22 6-karboxami d - 1 . 1 -d i ox i d, methylester-1 , 1 - di ox i du 2.3-di hydro- 3-am i no-3-methy 1 - 5 - ethyl 1 -benzothiofen-6-karboxy1ové kyše1 i ny
N - d i am i n omet, hyl en-2.3-di hydro - 3 - am i no - 3 - methyl - 5 - ethyl 1-henzoth i of en-6-karhoxam id-l.l-di ox i d.
met, hyl ester - ί , 1 - di ox i du 2, 3 - d i hydro - 3 - am i no - 5 - ethyl - 1 - benzothiofen - 6 - karboxy 1 ové kyseliny '·
N-d i am i n omet. hyl on - 2 .3-di by dr o - 3- amino-5 - ethyl - 1 - benzo t.h i of en - 6 - karboxam i d - 1 . 1 - d i ox i d, met, hyl ester - 1 , 1 - di ox i du 2, 3- d i hydro - 3 - amino - 1 - benzo t.h iofen6-karboxy1ové kyseliny
N - d i am i n omet. hyl en-2, 3-di hydro -3-amino-l - henzoth i of en6-karboxamid- 1 , 1 -dioxid, methyl ester- 1 , 1 -dioxidu 2.3-di hydro-3-amino-3-methyl 1 -henzoth i ofen-6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am inomethy!en-2.3-di hydro-3-amino-3-methyl - 1-henzoth i of en 6-karboxamid- 1 . 1 -dioxid.
methyl est.or - 1 . 1 - di ox idu 2.3 - d i hydro - 3- N - methyl am i no - 5 - methyl 1 -benzo t,biofen-6- karboxy 1 ové kyše 1 i ny
N- d i am i n omet, hyl en-2. 3-di hydro - 3 - N- methy 1 am i no-5 - methyl 1 - benzo t.h iofen-6 - karboxam i d - 1 . 1 - di ox i d , met. hyl est.er-1 , 1 - di ox idu 2. 3 - d i hydro - 3 - N - met, hyl ami no - 3 - methy 1 5 -ethyl - 1 - benzo t.h iofen-6 - karboxy 1 ové kyše 1 i ny N- d i am i n omet, hyl en - 2, 3-di hydro - 3- N -met. hyl amino-3- methyl 5 - ethy 1 - 1 -benzo t.h iofen-6 - karboxam i d - 1 , 1 - d i oxi d, methylester-1 , 1 - d i ox idu 2. 3-d i hydro-3-N-methy1am i no-5-ethy1 1 -henzothi of en- 6-karboxy1ové kysel i ny
N-d i am i nomethy1en-2,3-di hydro-3-N-methy1ami no-5-ethy 1 • ·
- 23 1 -benzoth iofen-6-karboxami d - 1 , 1 - d i oxi d, methyl ester- 1 . 1 -d i ox i du 2,3-d i hydro-3-N-methyl am i no1-benzothiof en-6-karboxy1ové kysel iny
N-d i am i nomethyl en - 2,3-di hydro - 3 - N - met. by 1 am i no1 -henzothiofen-6-karboxam i d - 1 . i -di ox i d, methyl ester- 1 . 1 -d i ox i du 2, 3-d i hydro- 3 - N-methylam i no-3-methyl 1 - henzoth i of en - f> - karboxy 1 ové kyseliny :
M-diafflini?net,hylen-2. 3-di hydro -3-N-mefhylamino-3- methyl i-henzothi ofen-6-karhnxamid-1 . 1 - d i ox i d.
methyl ester-1, 1-di ox i du 2,3-d i hydro- 3 - N.N-d imethy 1 amino5-methyl - 1-henznthiof en-6-karboxylové kysel i ny N-di am i norne thy 1 en - 2, 3-di hydro - 3 - N. N-di methyl am i no-5 - methyl 1-benzothi of en-6-karboxam i d-1,1 -d iox i d .
methyl ester-1 . 1 -di ox idu 2.3-di hydro-3- It N-di methyl am i no3- methyl - 5- ethyl - 1-benzothi ofen- 6-karboxylové kyšelíny N-d i am i nomethy1en - 2,3-di hydro- 3 - N,N-di methylamino-3-methyl 5- ethyl - 1 -henzothiofen-6-karboxam id-1,l-diox i d .
methyl ester-1 , 1 -di ox idu 2, 3 - d i hydro-3-N. N-di methylam i no5 - ethyl - 1 -benzoth iofen-6 - karboxyl ové kyše líny N-di am i norne thy 1 en-2. 3-di hydro - 3 - N, N-di methyl am i no5- ethyl - 1 -henzothiofen-6-karboxam id-1.1-diox i d , methylester- 1 , 1-di ox idu 2.3-d i hydro-3-M . N-di methylam i no 1-benzothiofen-6-karboxy1ové kysel iny N-di am i nornethylen-2,3-di hydro- 3 - N.N-di methylam i no1-henzothi ofen-6-karboxam i d-1 . 1 -d i ox i d methyl ester-1 , 1 -di ox i du 2.3-di hydro- 3 - N. N-di methy1am ino3-methyl- 1-henzothiofen-6-karboxylové kyseliny N-di am i nomethy1en-2,3-di hydro-3-N,N-di methylam i no-3-methy1 1-benzoth i of en- 6-karboxam i d-1, 1 -diox i d.
• 9 · ·
- 24 «· «0 ·· ·· ·· · « · · · · · · • · · · · · · · *·· • » · « ·· · · · · · · · ··· * · · · ··· ···«·· · · ·» ·· · · methyl ester-1 . 1-di oxi du 2.3-d i hydro- 3-methyl - 5-ethy1 - 1 -benzoLhiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-d i ami nomethy1en-2.3-di hydro-3-methyl-5-ethyl -1-benzoth i of en-6-karboxami d -1 . 1 -d i ox i d , methyl ester- 1. 1 -d i ox i du 2, 3-d i hydro-3-oxo-5-methy1 - 1-benzoth i of en - 6 - karboxy 1 ové kyseliny
N - d i am i nomethy1en-2,3-di hydro- 3-oxo-5-methy1 - 1 -benzothiofen6-karboxam i d- 1, 1 -d i ox i d, methyl esf.er- 1 1 - dioxidu 2,3-di hydro - 3 - oxo - 5 - ethy 1 - 1 -benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-d i am inomethy!en - 3,3-di hydro-3-oxo- 5 - ethyl - 1 -benzothiofen6-karboxami d- 1 . 1 - d iox i d.
methylester-1 , 1 -di ox i du 2,3-di hydro-3-oxo-5-f 1 uor- 1-henzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N - d i am i nomethy1en-2.3-di hydro-3-oxo-5-f1uor-1-benzoth i of en6-karboxam i d - 1 . 1 -d i ox i d.
methylester-1, 1 -di ox i du 2,3-di hydro- 3-oxo- 1-benzoth i ofen-6karboxylové kyseliny
N - d i am i n omet, byl en - 2, 3-di hydro - 3 - oxo - 1 - benzoth i of en - 6-karboxam i d -1 , 1 - d i ox i d, met, byl ester-1 . 1 - di ox i du 2,3-di hydro - 3 - oxo - 5 - tri f 1 uor methy 1 1 -benzotbinfen-6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am i nomethy!en- 2,3-di hydro- 3-oxo-5-tr i f1uormethy1 1 -benzothi of en- 6-karboxam i d- 1 , 1 -d iox i d, met. byl ester-1 , 1 - di ox i du 2,3-di hydro -3,3- ethyl end i oxy - 5 - methyl 1 -benzothiofen-6-karboxy1ové kysel iny
N-d iam i nomethy!en-2,3-di hydro-3.3-ethyl end i oxy-5-methyl - 1 9 benzothiofen-6-karboxamid-1,1 -dioxid, o teplotě tání 242 C, methansulfonát 285 až 287 C.
·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ··* ···· • · · ···· · · · · • ··· ·· ·· ··· · · • · · ···· · · · ···· ·· ·· ·< ·· ··
- 25 methylester-1, 1-di oxidu 2,2-di hydro-3,3-ethylend i oxy-5-ethy1 1-benzothiofen-6-karboxylové kyše1 i ny
N-d i am i nomethy1en-2,3-di hydro-3.3-ethy1end i oxy-5- ethyl 1-benzothi ofen- 6-karboxam i d- 1 , 1 -d i ox i d.
methyl ester-i . 1-di ox idu 2, 3 - d i hydro-3,3-ethylend i oxy-5-f 1 uor 1-benzothiofen-6-karboxy1ové kyše 1 i ny
N-d i am i nomethy? en-2,3-di hydro-3,3-ethylend i oxy-5-f1our1 - benzoth i of en - ří - karboxam id-1 . 1 - d i oxid, methyl ester-1 , 1 -di ox idu 2.3-d i hydro-3,3-ethy1end i oxy1-benzothi ofen-f-karboxylové kyše1 i ny
N - d i am inomethy? en-2.3-di hydro-3,3- ethylend i oxy-1 -benzoth i ofen f. - karboxam id-1 , 1 - d i ox i d , methy? ester-1, 1-di ox idu 2, 3 - d i hydro-3.3-ebhy1end i oxy 5-tr i f ? uormethy!- 1 -benzothi ofen- 6-karboxylové kyše 1 i ny N-d i am i nomethy1en-2.3-di hydro-3,3- ethylend i oxy-5-tr i f 1 uor methyl -1-benzoth i of en- 6-karboxam id-l,1-di ox i d, methylester-1 . 1-di ox idu 2,3-di hydro-3-hydroxyi m i no-5- methyl 1-benzoth i of en - f>-karboxy 1 ové kysel iny
N-d i am i nomethy!en-2,3-di hydro-3-hydroxy imino-5-methyl - 1 6 benzothiofen-6-karboxamid-1, 1 -dioxid o teplotě tání 250 C ímethansulfonát 1 methylester-1. 1 -di ox idu 2,3-d i hydro-3-hydroxyi m i no-5- ethyl 1-benzothi ofen-β-karhoxylové kysel i ny
N-d i am inomethy!en-2,3-di hydro-3-hydroxy imino-5-ethyl - 1 benzoth i of en -6- karboxam i d - 1 , 1 - d i ox i d , methylester-1 , 1 -di ox idu 2,3-d i hydro-3-hydroxy imino-5-fl uor1-benzothi ofen- 6-karboxylové kyše1 i ny
N-d i am i nomethy!en-2,3-di hydro-3-hydroxy i m ino-5-f1uor-1 benzoth iofen-6-karboxam id-1, 1 -di ox i d, ·· ···· · · • · · ··· · · · · • · · ···· · ··· • ··· ♦· ·· ···· · ··· ···· ··· c · · · ·· · e · · · · ♦ ·
- 26 methyl ester- 1 , 1 - d ioxidu 2.3-d i hydro-3-hydroxy imi no-2,2.5tri methyl - 1-henzothiof en- 6-karboxy!ové kysel iny
N-d i am i nomethy!en-2,3-di hydro-3-hydroxyi m i no-2.2,5-tr i methyl 1-benzothiofen-6-karboxamid- 1 . 1 -dioxid o teplotě tání 237 aě 238 C (methansulfonát), methylester-1 . 1 -di ox idu 2.3-di hydro-3-hydroxy imi no-5-tr ifluormethyl - 1 -benzothi of en- 6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am inomethylen- 2,3-di hydro-3-hydroxyimi no-5-tr ifluormethy1 1 - benzoth i ofen-fí- karboxam i d - 1 , 1 - d i ox i d , methyl ester-1 , 1 -dioxidn 2.3-di hydro-3-methoxyi m i no-5-methy1 1-benzofhinfen-6-karboxy1ové kyseliny
N-diaminomethylen- 2.3-di hydro-3-methoxyimino-5-methy1 - 1 β benzothinfen-6-karboxamid-l,1-dioxid o teplotě tání 284 C ( met.hansu! f onát,! .
methy 1 ester-1 . 1 - di ox idu 23 - d i hydro - 3 - methoxy imino-5 - ethyl 1-bensothi of en- 6-karboxy!ové kyše1 i ny
N-diami nomethylen- 2,3-di hydro-3-methoxyi mi no-5-ethyl -1 -benzoth i of en- 6-karboxam id-l,l-diox i d.
methylester-1 . 1 -di ox idu 2.3-d i hydro-3-methoxy imino-5-fluor1 -benzoth i of en- 6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-diami nome t, by 1 en - 2, 3-di hydro - 3 - methoxy i mino-5 - fl uor - 1 -benzo thi of en- 6-karboxam i d- 1 , 1 -d iox i d, met, byl ester-1 , 1 - di ox idu 2. 3 - d i hydro - 3 - methoxy i mi no- 1 -henzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-diami nomethyl en - 2, 3-di hydro - 3 - met, boxy i m i no - 1 - benzot.hiofen - 6- karboxam i d - 1 , 1 - d i ox i d .
methyl ester-1 . 1 - di ox idu 2, 3 - d i hydro - 3 - met, boxy imi no - 5 - tr i f 1 uor methyl - 1-benzotbi of en-6-karboxylové kyše 1 i ny
N-d iaminomethylen-2,3-di hydro-3-methoxyimi no-5-tr i f1uormethy1 • · · · · · ···· ·· ·· ··
- 27 1-benzoth i of en- β -karbnxaffli d- 1, 1 -d ioxi d.
methyl ester-t 1-dioxidu 2, 3-d i hydro-2-methoxy-i -benzothiofen-6 karboxylové kyseliny
N - d i am i nomethy!en - 2,3-di hydro- 3- methoxy-1 -benzotbiofen-6e karboxamid- 1, 1 -dioxid o teplotě tání 193 až 194 C, s
methansulfonát. o teplotě tání 234 až 236 C methyl ester-1, 1 -dioxidu 2,3-di hydro-3-methoxy-5-methy1 1-benzotb i of en- 6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am i n omel. byl en-2, 3-di hydro - 3- methoxy - 5- methyl - 1 -benzothiofen-6-karboxamid- 1 , 1 -dioxidu o teplotě tání 224, methansulfonát 249 až 251 C
Příklad 2
S vyloučením vlhkosti se vnese v prostředí dusíku cháni 1,24 g sodíku do 20 ml methanolu. Nato se roztok při teplotě místnosti s 5,64 g guanidinhydrochloridu se dále 30 minut. Po zfiltrování se filtrát zahustí ve smíchá se s 10 ml ethylenglykoldi methyl etheru (EDME) za m í smí chá a míchá vakuu, a znovu se zbaví rozpouštědla. Zbytek se vyjme do 8 ml EDME a při teplotě 5 až 10 C. se za míchání přikape během 45 minut suspense 2,1 g 1, 1-dioxidchlorid 2,3-di hydro-3.5-dimethy1 - 1 -henzothi ofen-6-karboxy1ové kyseliny Γzískatelného reakcí 1,9 g 1,1-diox í du 2,3-d i hydro-3,5-di methyl -1-henzoth i of en-6-karboxy1ové kyseliny s 1O ml thionylchloridu při vyloučení vlhkosti za míchání během 4 hodin při teplotě varu! v 10 ml EDME. Reakční směs se nechá vychladnout na teploku místnosti, ještě se jednu hodinu míchá, při chlazení ledem se smísí s 60 ml vody a sraženina se odsaje. Po překrysta1 ování ze systému dichlormethan/ methanol se získá N-diaminomethylen-2.3-dihydro-3,5-dimethyl1-benzothiofen-6-karboxamid- 1, 1 -dioxid o teplotě tání 237 až 238 C. Zpracováním methansulfonovou kyselinou ve 30 ml methaa nolu při teplotě 40 C během 2 hodin se získá odpovídající ···· ·· ·· ·· • · ··· · * · · • · · ···· · ··· » · · · ·· ·· · · · · · • · ···· ·«·
- 28 methansulfonát o teplotě tání 245 až 248 C.
Obdobně se získá za použití methyl ester - 1 , 1 - d i ox i du 2,3- d i hydro - 5- me i, hyl - 1 -benzothi ofen-6karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethyl en-2, 3-di hydro-5-methyl -1-benzothi ofen-6-karboxamid- 1, 1 -dioxid. teplota tání 299 až 301 C (methansulfonát) methyl est.er-1 , 1 - di ox idu 2, 3 - d i hydro - 5- ethyl - 1 - benzo th iofen-6karhnxylové kyseliny
N-d i am i nomethy1en-2,3-dihvdro-5-ethy1-1 -benzothiofen-fi-karboxamid-1 , 1-di ox i d, met, hyl ester-1 ; 1 - di ox idu 2. 3 - d i hydro - 5 - t,r i f 1 u orm ethyl -1 -benzothi ofen-6-karboxy1ové kysel iny
N-di am i n omet, hyl en - 2.3-di hydro - 5 - tri f 1 normě thy 1 - 1 - benzo th iofen6-karboxamid- 1 , 1 -dioxid.
methyl ester-1 , 1 -d i ox idu 2, 3-d i hydro-1 -benzothi ofen-6-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethyl en- 2, 3-di hydro-1-benzoth i of en-6-karboxam i d-1, 1 β dioxid o teplotě tání 223, methansulfonát 264 až 265 C: methyl est.er-1 , 1 - di ox idu 2, 3-di hydro - 3 - methyl - 5 - f 1 uor - 1 - benzo thiofen-6-karhoxylové kyseliny
N - d i am i n omet. hyl en - 2, 3-di hydro - 3 - met,hyl - 5 - f 1 uor - 1 -benzoth i of en 6-karboxam i d - 1 , 1 -d iox i d.
methyl ester-1 . 1 - di ox idu 2, 3 - d i hydro - 3 - i sopropy 1 - 5 - met, hyl 1 -benzothiofen-6-karboxy1ové kysel iny
N-di am i nomethylen-2,3-di hydro-3- i sopropyl-5- methyl - 1-benzoβ thiofen-6-karboxamid-1, 1 -dioxid o teplotě tání 194 až 196 C, methyl ester-1,1-d i ox i du 2,3-d ihydro-3-methyl -1-benzothi ofen ·· · · · · ···· • · · ···· · · ·· ··· ···· · · ···· · · ·» ·· · · ··
- 29 6-karboxylové kyseliny
N- d i am i nomethy1 en - 2, 3 - d i hydro - 3 - met, by 1 - 1 - benzo th i of en 6-karboxamid-1,1-dioxid, methylester-1, 1-dioxidu 2,3-di hydro-3, 3-dimethyl-5-fluor1-benzothiofen-6-karboxylové kyseliny N - d i am i nome thy 1 en - 2, 3 - d i hydro - 3, 3 - d i methyl - 5 - f 1 uor 1-benzothiofen-6-karboxamid-1 , 1-dioxid, methylester-1, 1-di ox i du 2,3-di hydro-3.3-dimethyl-5-ethyl 1-benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny N - d i am i nome thy 1 en-2, 3-di hydro - 3, 3 - d i methyl - 5 - ethyl 1 -benzothi ofen- 6-karboxamid-1,1-di ox i d, methylester-1 , 1-di ox idu 2,3-d i hydro-3,3, 5-tri methyl 1-benzoth i of en- 6-karboxylové kyše 1 i ny
N-d i am i nomethylen- 2,3-di hydro-3,3,5-tr i methyl - 1 -benzothi ofen 6-karboxam id-1, 1-di ox i d, methyl ester-1, 1-di ox i du 2,3-di hydro-3,3-di methyl-5-tr i f1uormethy1 - 1 -benzothi ofen-6-karboxy1ové kyše 1 i ny
N-di am i nomethy1en-2,3-di hydro-3,3-di methy1 -5-tr i f1uormethyl1-benzothi ofen- 6-karboxamid-1, 1 -di ox i d, methyl ester-1, 1 -di ox i du 2, 3-di hydro-3,3-di methy1 -1 -benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-d iam i nomethylen-2,3-di hydro-3,3-di methyl - 1 - benzothi ofen6-karboxamid-1,1-dioxid, methylester-1, 1 -d i ox i du 2,3-di hydro-2.2-d i methyl -5-f1uor1-benzothi ofen-6-karboxylové kyše1 i ny N-di am i nomethy1en-2,3-di hydro- 2, 2-di methyl -5- f 1 uor 1 -benzoth i of en- 6-karboxam id-1, 1-di ox i d.
methyl ester-1, 1-di oxi du 2,3-di hydro-2,2-d i methyl-5-ethyl ·· · · · · ··· • · ····· ··« • · · · ·· ·· ···· • · · ···· · · • · · · · · ·· · · ·· 4
1-benxothi ofen-6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am i nomethy1en-2,3-di hydrO -2, 2-d i methyl -5- ethyl 1-bensothi ofen-6-karboxam id-1,1 -dioxi d, methylester-1, 1-di ox i du 2,3-di hydro-2,2-d i methyl -5-f1uor1-bensothiofen-ó-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethy1en-2, 3-di hydro-2,2-d i methyl -5-fluor1-benzothiofen-6-karboxamid-1,1-dioxid, methylester-1, 1-dioxidu 2,3-di hydro-2, 2, 5-tri methyl -3methoxy-1-bensothiofen-6-karboxylové kyseliny
N-di am i nomethylen-2,3-di hydro-2,2,5-tr i methyl-3-methoxy1-hensothiofen-6-karboxamid-1, 1 -dioxid. o teplotě tání 245, methansulfonát 284 až 285 C, methyl ester-1, 1-di ox i du 2.3-di hydro-2,2-di methyl - 1-benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethylen-2,3-di hydro-2,2-d i methyl -1-benzothiofen6-karboxamid-1,1-dioxid, methyl ester-1, 1-dioxidu 2,3-di hydro-2,5-dimethyl- 1-benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethylen-2,3-di hydro-2,5-dimethyl-1-benzothiofen6-karboxamid-1,1-dioxid, methylester-1, 1 -d i ox idu 2,3-d i hydro-2-methy1-5-ethy1 1-benzothiofen-6-karboxylové kyseliny N-diaminomethylen-2,3-dihydro-2-methyl-5-ethyl 1-benzothiofen-6-karboxa»id-1,1-dioxid, methyl ester-1,1-d i ox i du 2,3-di hydro-2-methy1-5-tr i f1 ořmethy1 1-benzothiofen-6-karboxy1ové kyše 1 i ny
N-di am i nomethylen-2,3-di hydro-2-methyl-5-tr i f1uormethy1 1 -benzothi ofen-6-karboxamid-1,1-dioxid, methyl ester-1 , 1 -di ox i du 2,3-di hydro-2-methyl - 1-benzothi ofen- 31 6-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethy1en-2,3-di hydro-2-methyl - 1 -benzothi ofen6-karboxamid-1,1-dioxid.
Příklad 3
V prostředí dusíku s vyloučením vlhkosti se vnese do 5 ml methanolu 213 mg sodíku. Získaný roztok se při teplotě místnosti smísí s 975 mg guanidinhydrochloridu a míchá se 30 minut. Suspense se zfiltruje, filtrát se smísí s 500 mg methyl esteru 4-acetyl-2-methy1 -5-methyl sulfony1benzoové kyseliny a zahřívá se po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Po jednohodinovém dalším míchání při teplotě místnosti se směs smísí při chlazení ledem s vodou,nasytí se chloridem sodným, extrahuje se ethylcetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Výsledkem překryst1 izace ze systému methnol/ aceton je odpovídající methansulfonát o teplotě tání 214 až 216 ’C.
Obdobně se získá za použití methy1 esteru 4-benzoyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-di am i nomethy1en-2,3-di hydro-3-f enyl-3-hydroxy1-benzothi of en-6-karboxam i d-1, 1 -di ox i d, methy1 esteru 4-benzoyl- 2-methy1 -5-methyl sulfonylbenzoové kyše1 i ny
N-d iam i nomethy1en-2,3-di hydro-3-f enyl-3-hydroxy-5-methyl 1-benzofhi ofen- 6-karboxam id-l,l-dioxi d.
Příklad 4
Guanidinový roztok, připravený jako podle příkladu 3, z 547 mg sodíku, 12 ml methanolu 2,5 g guanidinhydrochloridu, se smísí s 1,2 g 1,1-dioxidu 2,3-dihydro-5-methyl-3-methylen• · • · • · · · • · «
- 32 1-benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny [při pravite1 nebo cyklizací methylesteru 4-acetyl-2-methy1 - 5-methy1 sulfonylbenzoové kyseliny a následnou dehydratací] a směs se jednu hodinu vaří, pak se další hodinu míchá při teplotě místnosti a obvyklým způsobem se zpracuje. Získá se N-diaminomethylen-2,3-dihydro3-methoxy-3,5-di methy1 -1-benzothi of en-6-karboxam i d-1,1 -di ox i d. Zpracováním kyselinou methansulfonovou v methanolu se získá β
odpovídající methansulfonát o teplotě tání 214 aš 215 C.
Obdobně se získá za použití methylester- 1 , 1-dioxidu 3-fenyl- 1-benzothi ofen-6-karboxylové kyše 1 i ny
N-di am i nomethy1en-2,3-di hydro-3-fenyl-3-methoxy-1 -benzothi ofen-6-karboxam i d-1, 1 -di oxi d, methyl ester-1 , 1 -d i ox i du 5-methyl -3-fenyl- 1-benzothi ofen6-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethylen-2,3-dihydro-3-fenyl-3-methoxy-5-methyl 1-benzothi ofen-6-karboxam i d-1, 1 -di ox i d.
Příklad 5
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí čerstvě připraveného guanidinu s 1 , 1 -dioxi dchloridem 3,5-dimethyl- 1 benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny [získatelným reakcí 1,9 g
1,1-dioxidu 3,5-dimethy1 - 1-benzothiofen-6-karboxylové kyseliny s 10 ml thi ony1chloridu za vyloučení vlhkosti při míchání přes čtyři hodiny při teplotě varu] N-diaminomethy1en-3,5-dimethy11-benzoth i ofen-6-karboxam i d- 1 , 1 -di ox i d. Zpracován í m methansulfonovou kyselinou s methanolem se získá odpovídající methansul f onát.
Obdobně se získá za použití
- 33 methylester-1,1-di ox i du 5-methyl -1-benzoth iofen-6-karboxylové kyše1 i ny
N-d i am i nomethylen-5-methyl - 1 -benzothi ofen-6-karboxam i d-1 , 1 dioxid, methylester-1,1 -di ox i du 5-ethyl -1-benzoth i of en- 6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am i nomethylen-5-ethy1 - 1-benzothi ofen-6-karboxam i d-1, 1 dioxid, : methylester-1, 1 -di ox i du 5-tr i f1uormethy1 -1 -benzothi of en6-karboxylové kyseliny
N-di ami nomethylen-5-tr i f1uormethy1 -1-benzothi ofen-6-karboxam id-1,1-diox i d, methy1 ester- 1, 1 -dioxidu 1-benzothiofen-6-karboxylové kyseliny N-di am i nomethylen-1 -benzothi ofen-6-karboxam i d-1, 1 -di ox i d, methylester-1, 1-di ox i du 3-methyl -5-ethyl - 1-benzoth iofen-6karboxylové kyseliny
H-d iam i nomethylen-3-methyl-5-ethy1 -1-benzothi ofen-6-karboxam id-1, 1-di ox i d, methyl ester-1 , 1-di ox i du 3-methyl-5-f1uor-1-benzoth iofen-6karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethy1en-3-methyl -5-f1uor-1-benzoth i ofen- 6-karboxam i d
1,1-dioxid, methylester-1, 1 -di ox i du 3-methyl- 5-tr i f1uormethyl -1-benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethylen-3-methyl-5-tr i f1uormethy1 -1-benzothi ofen6-karboxam id-1, 1-di ox i d, methylester-1, 1 -di ox i du 3-fenyl-5-methyl - 1-benzoth i ofen6-karboxy1ové kyseliny
- 34 N-diaminomethylen-3-fenyl-5-methyl - 1-benzothiofen-6-karboxamid-1,1-dioxid.
methylester-1, 1-di ox idu 3-fenyl-5-ethyl - 1 -benzothi ofen-6karboxylové kyseliny
N-di am i nomethylen- 3-f enyl-5-ethy1 - 1 -benzoth i ofen-é-karboxamid-1,1-dioxid, methy1 ester- 1, 1 -d i ox idu 3-fenyl- 1-benzoth i of en- 6-karboxyl ové kysel i ny
N-di am i nomethylen-3-f enyl- 1-benzothi of en- 6-karboxam i d1,1-dioxid, methy]ester-1, 1-di ox idu 3-methy1 - 1 -benzoth iofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethylen-3-methy1 -1-benzothi ofen-6-karboxami d - 1 , 1 dioxid, methyl ester-1, 1-di ox i du 2,5-di methy1 -1-benzoth i of en6-karboxy1ové kyseliny
N-di ami nomethylen-2,5-d i methyl -1-benzothi of en-6-karboxam i d1 , 1-di ox i d, methylester-1, 1-di ox i du 2-methyl-5-ethyl - 1-benzoth i of en6-karboxy1ové kyseliny
N - di am i nomethyl en-2 - methyl - 5 - et.hy 1 - 1 - benzothi of en - 6 - karboxam i d-1, 1 -di ox i d, methyl ester-1, 1-dioxidu 2-methyl-5-tri fluormethyl-1 -benzothiofen-6-karboxylové kyseliny
N - d i am i nomethyl en-2 - methy] -5-tri fl uortne thy 1 - 1 - benzoth i of en 6-karboxam id-1, 1-di ox i d, methyl ester-1,1-dioxidu 2-methyl-5-fluor-1 -benzothiofen6-karboxy1ové kyseliny
- 35 N-di am i nomethy1en-2-methy1 -5-fluor-1-bensothiofen- 6-karboxam id-1, 1 -d i nxid.
methylester-l, 1 -di oxi du 2-methyl - 1-bensoth i ofen-6-karboxy1ové kyše 1 i ny
N-d iam i nometby1en-2-methyl -1-bensotbi of en- 6-karboxam id-1, 1 dioxid, methyl ester-1, 1 -d i ox i du 2,3-di hydro-3-methy1en-5-methyl 1-benzothi ofen-6-karboxy1ové kyše 1 i ny
N - d i am i nomethy1en-2,3-di hydro-3-methylen- 5-methyl - 1-bensothiofen-6-karboxamid-1, 1 -dioxid o teplotě tání 208 až 212, methansulfonát 230 aě 235 C, methyl ester-1, 1-dioxidu 2,3-di hydro-3-methylen-5-ethyl 1-bensothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-di am inomethylen-2,3-di hydro-3-methylen-5-ethy1 - 1-bensoth i of en-6-karboxam id-1,1-diox i d, methyl ester-1,1-di ox i du 2,3-di hydro-3-oxo-2,2,5-tr i methyl 1 -benzothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethylen-2,3-di hydro-3-oxo-2, 2, 5-tri methyl-1benzothiofen-6-karboxamid-1,1-dioxid o teplotě tání 250 aě
251 C (methansulfonát), methylester-l, 1-di ox i du 2,3-di hydro-3-methy1en-5-f1uor-1-bensothiofen-6-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethylen-2,3-di hydro-3-methylen- 5-f1uor-1-bensothiofen-6-karboxam id-1, 1-di ox i d, methyl ester-1 , 1 -di oxi du 2,3-di hydro-3-methy1en-5-trifluormethyl -1-benzothiof en- 6-karboxylové kyše 1 i ny
N-d i am i nomethylen-2,3-di hydro-3-methylen-5-tr i f1uormethyl1-benzothiofen-6-karboxamid-1,1-dioxid, • · · · • ·
- 36 methy1 ester- 1, 1 -d i ox idu 2,3-dihydro-3-methylen-1-benzothi of en 6-karboxylové kyseliny
N-di am i nomethy1 en-2. 3-di hydro - 3 - methy 1 en-1 - benzothi of en 6-karboxamid-1. 1 -dioxid.
Příklad 6
Obdobně iako podle příkladu 1, sa získá za použití methylester-3,3-di ox i du 6-methyl -1,3-benzoxathiol-5-karboxylové kyseliny
M-d i am i nomethylen-6-methy1 -1,3-benzoxathi ol-5-karboxam i d3, 3-di ox id, methylester-3,3-di ox i du 1,3-benzoxathi ol-5-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am inomethy1en-1,3-benzoxath i ol-5-karboxami d - 3, 3-di ox i d, methylester-3,3-di ox i du 6-ethy1 - 1,3-benzoxathi ol-5karboxylové kyseliny
N-di am i nomethy 1 en - 6 - ethyl - 1,3-benzoxai.h i ol - 5 - karboxam i d3,3-dioxid, methylester-3,3-di ox i du 2,6-di methyl - i,3-benzoxathi ol-5karboxylové kyseliny
N-di am i nomethy1en-2,6-di methyl -1,3-benzoxath i ol-5-karboxam i d3, 3-di ox i d, methylester-3, 3-di ox idu 2-methyl -1,3-benzoxathi ol- 5karboxylové kyseliny
N-di am i nomethy!en-2-methyl- 1,3-benzoxath i ol-5-karboxami d3,3-dioxid, methylester-3,3-di ox i du 2-methyl-6-ethy1 -1,3-benzoxathi ol-5karboxylové kyseliny ♦ · · · · · ···· • · · · · · · · ··· • ··· · · · · ···· · ♦ · · «··· ··· • · · · ·· ·« · * ·· * ·
- 37 Μ-diami nomethy1en-2-methy1 -6-ethy1 - 1,3-benzoxathi ol -5karboxami d - 3 .3-di ox i d.
methylester-3,3-di ox idu 2, 2, 6 - f r i methyl - 1,3-benzoxaťh i ol-5karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethylen-2,2,6-tri methyl - 1.3-henzoxath i ol-5karboxamid-3,3-dioxid, methylester-3,3-di ox i du 2,2-di methyl -1,3-benzoxathiol-5-: karboxylové kyseliny
N - d i am i nomethy1en-2,2-di methyl -1,3-benzoxaťh i o1 -5karboxaiaid-3, 3-dioxid, methylester-3,3-di ox i du 2,2-di methyl -6-ethyl-1,3benzoxathiol-5-karboxylové kyseliny
N-diam i nomethy!en-2,2-di methyl -6-ethyl -1,3-henzoxathi ol - 5karboxamid-3,3-dioxid, methyl ester-1 , 1 - di ox idu 2, 5 - d i mel, byl -2,3- di hydr obenzothiazol-6-karboxylové kyseliny
6-N-d i am inomethy!enkarbamoy1 -2,5-d i methy1 - 2,3-di hydrobenzothi azol- 1, 1 -di ox i d, methylester-1 , 1-di ox i du 2-methyl -2,3-di hydrobenzothiazol-5-karboxylové kyseliny
6-N-diami nomethy1enkarbamoy1 -2-methy1 -2,3-di hydrobenzoth i azol 1 , 1 - d i ox i d, methylester-1, 1-di ox i du 2- methyl -6- ethyl -2,3-di hydrobenzothiazol- 5-karboxy1ové kyseliny
6-N-diaminomethylenkarbamoyl-2-methyl-6-ethyl-2, 3-dihydrobenzothi azo1 - 1, i -di ox i d, methyl ester-1 , 1-d i ox i du 2,3,5-tr i methyl - 2,3-di hydrobenzothiazol-6-karboxy1ové kyseliny • · · · ·· · ··· «··· • · · · ··· · ··· • ·«· ·· · · ···· · • · · ···· ··· • · · · ·· · · ·· ·· «·
- 38 6-Ν-d i am i nomethy1enkarbarooy1-2,3,5-tri methyl - 2,3-di hydrobenzothi azol -1.1-dioxid, methyl ester - 1 , 1 - di ox idu 2.3-di met. hyl - 2,3-di hydrobenzoth i azo 1 5- karboxylové kyseliny
6- N-diami nomethy1enkarbarooy 1 -2,3-di methyl -2, 3-di hydrobe nzoth i azol- 1, 1 -di ox i d, methyl ester-1, 1 -d i ox i du 2, 3-di methyl -5-ethy1 - 2,3-di hydrohenzothi azol- 5-karboxylové kyše 1 i ny
6-N-diami n omet. hyl enkarbamoy] - 2, 3-di methyl - 5 - ethyl - 2, 3-di hydro henzothi azol- 1 , 1 -d i ox i d, methyl ester- 1 , 1 - d i ox i du 5-methyl -2,3-di hydrobenzoth i azo1 -6karboxylové kyseliny
- N - d i am i nomet.hy 1 enkarbamoy 1 - 5 - met,hyl - 2, 3-di hydrobenzothi azol 1,1-dioxid, met, hyl est.er-1 , 1 - di ox idu 2, 3 - d i hydro-henzoth i azol - 5-karboxylové kyše1 i ny
6-N-d i ami nomet.hy! enkarbamoy 1 - 2. 3-di hydrobenzoth i azol -1,1di oxi d, methyl est,er-l,l-di ox idu 6- ethy 1 - 2, 3 - di hydr o-be nzoth i azol - 5karboxylové kyseliny
- N - d i am i nomethy1enkarbamoy1 - 6-ethy1 - 2, 3-di hydrobenzothi azol1,1-dioxid, methylester-1, 1-di ox i du 3,5-di methy1 -2, 3-di hydrobenzothi azol6-karboxylové kyseliny
- N - d i am i nomethy 1 enkarbamoy 1 -3, 5-di met. hyl - 2, 3 - di hydrobenzoth i azol-1, 1-d i ox i d, methyl est.er-1 , 1 - di ox i du 3-methyl - 2,3-di hydro-henzoth i azol 5-karboxy1ové kyseliny
-N-d i am i nomethy1enkarbamoy1-3-methyl- 2,3-di hydro• · · · • · • · • · • · · ··· ···· • · · ···· · ··· ··· · · · · ··· ···· ·· · · ·· ·· · ·
- 39 benzoth j azol- 1 , 1-di ox i d.
methylester-1. 1 -di ox idu 3-methyl -5-ethy1 - 2,3-di hydro benzothiazol-5-karboxy1ové kyseliny
6-N-diami nomethylenkarbamoy1 -3- methyl -5- ethyl - 2,3-di hydrobenzothi azol- 1 , 1-di ox i d.
methylester-1, 1-di ox idu 2,2,5-tr i methyl -2.3-di hydro benzothiasol-6-karboxylové kyseliny
6-N-di am inomethy1enkarbamoy1 -2,2,5-tr i methyl -2,3-dihydrobenzothi azol- 1, 1-di ox i d, methylester-1 , 1-di oxi du 2,2-dimethyl-2,3-di hydrobenzothi azol-5-karboxy1ové kyše 1 i ny
6-N-d i am i nomethylenkarbamoy1 -2.2-d i methyl -2.3-di hydrobenzothiazol-1, 1-di ox i d.
methylester-1, 1 -di ox idu 2.2-di methyl-6-ethy1 -2.3-di hydrobenzothiazol-5-karboxylové kysel i ny β-N-diami nomethylenkarbamoy1 -2,2-di methy1 -6-ethy1-2,3d i hydrohenzothi azo1 - 1 , 1 -d i ox i d, methylester-1, 1-di oxi du 2,2,3,5-tetramethyl- 2, 3-di hydrobenzothiazol-6-karboxy1ové kyseliny
6-N-diami nomethylenkarbamoy1 -2,2,3,5-tetramethy1 -2, 3d i hydrohenzothi azol- 1, 1-di oxid, methylester-1, 1-di ox i du 2,2,3-tr i methyl -2,3-di hydrobenzothiazol-5-karboxylové kyseliny
6-N-d i am i nomethy1enkarbamoy1-2,2,3-tr i methyl -2,3d i hydrobenzoth i azo1 -1, 1-di ox i d, methyl ester-1, 1 -di ox idu 2,2.3-tr i methyl -5-ethy1 -2, 3-di hydro benzothiazol-5-karboxylové kyseliny
6-N-d i am i nomethylenkarbamoy1-2,2,3-tr i methyl -5-ethyl-2,3• ·· ·· «· ·· • ··· ···· • · ··· · ··· • ···· 0 · · «· «· · · ·«
- 40 dihydrobenzot.hi azol-1 . 1-dioxid.
Př í k1 a d 7
Obdobně jako podle příkladu 1, se získá za použití methyl ester-1 .1-dioxi du 6-methylthiochroman-7-karboxylové kvse1 i ny
N- d i am i nomethyl en-6- met,byl th i ochroman - 7 - karboxam i d 1 , 1 - d i ox i d, methyl ester-1, 1 -di ox i du thi ochroman-7-karboxy1ové kyše1 i ny
N-di am i nomethylenthi ochroman-7-karboxam i d - 1 , 1 -di oxi d, methylester-1, 1 -di oxi du 6-ethy1th i ochroman-7-karboxy1ové kyše1 i ny
N-di am i nomethy1en-6-ethy1th i ochroman-7-karboxam i d-1,1-di ox i d, methyl ester- 1, 1 -d iox i du 2,6 - d i methylth i ochroman-7-karboxylové kyše 1 i ny
N-di am i nomethyl en-2. 6 - d i met. byl th i ochroman - 7 - karboxam i d 1 , 1 -d i ox i d.
methy]ester-1,1-dioxidu 2-methylthiochroman-7-karboxy1ové kysel i ny
N-di am i nomethylen-2-methy1thi ochroman-7-karboxam i d1 , 1 - d i ox i d, methyl ester- 1, 1 -di ox i du 2-methy1 - 6-ethy1thi ochroman7-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethylen- 2-methy1 -6-ethylthi ochroman-7-karboxam i d1,1-dioxid, methylester-1 . 1-di oxi du 2,2,6-tri methylthi ochroman7-karboxy1ové kyseliny • φ • · · · • · • · φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φφφ φφ φφ φφφφ φ φ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ
- 41 N-di am i nomethy1en-2.2.6-tri methylth i ochromen-7-karboxami d1 , 1 -d i ox i d.
methyl ester-1 . 1 -di ox idu 2, 2-d i methylth i ochroman- 7-karboxylové kyše1 i ny
M-d i am i πometbylen-2.2-di methy1th i ochroman-7-karboxam i d-1, 1 d i ox i d.
methyl ester-1, 1 -d iox idu 2, 2-d i methyl - 6-ethy1th i ochroman 7-karboxy1ové kyseliny N-di am i nomethylen-2,2-di methy1 - 6-ethylthi ochroman-7-karboxam id-1,1-di ox i d, methyl ester-1, 1 -di ox i du 3,6-di methylth i ochroman-7-karboxy1ové kyše1 i ny
N-di aro i nomethylen-3,6-di methylthi ochroman-7-karboxam i d1, 1 -d i ox i d, methyl ester- 1, i -di ox idu 3-methy1th i ochroman-7-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am i nomethylen- 3-methy1th i ochroman- 7-karboxam id-l,l-di ox i d methyl ester-1 , 1-di ox i du 3-methyl -6-ethy 1 thi ochroman-7karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethylen-3-methyl -6-ethy1th i ochroman-7-karboxam i d1 , 1 -d i ox i d, methyl ester-1, 1 -di oxi du 4, 6-di methy1th i ochroman- 7-karboxy 1 ové kyseliny
N-d i am i nomethy1en-4.6-di methyltbi ochroman-7-karboxam i d-1, 1 dioxid o teplotě tání 204 až 205 C, metbansulfonát o teplotě tání 248 až 250 C methyl ester-1, 1 -d i ox idu 4-methy1thi ochroman-7-karboxy1ové kyše1 i ny
N-di am i nomethy1en-4-methylthi ochroman-7-karboxam id-1,1-di ox i d • · · · • · • * ·· ·« • · · · · · ···· • · · ♦ ··· · ··· • ··· ·· ·· ···· · • · · · · · · ··· ···· ·· ·» ·· ·· ··
- 42 methylester-1 , 1 -di oxi du 4-methyl - 6-ethylth i ochroman-7karboxylové kyseliny
N-d i am inomethy1en-4-methy1 - 6-ethy1th i oehroman-7-karboxami d1,1-dioxid;
methyl est,er-1 . 1 - di oxi du 3,3,6- tri methyl thi oehroman-7-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethylen-3. 3,6-tri methylth i oehroman- 7-karboxam i d-1, 1 d i ox i d, methyl ester-1, 1-diox i du 3.3-di methy1thi oehroman-7-karboxy1ové kysel i ny
N-di am i nomethy1en-3, 3-d i methylthi oehroman-7-karboxam i d-1, 1 di ox i d, methyl ester-1, 1 -d i ox i du 3,3-d i methyl - 6-ethylthi oehroman7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethy1en- 3,3-d i methyl - 6- ethylth i oehroman-7-karboxam i d- 1, 1 -d i ox i d, methylester-1 , 1 -di ox i du 4,4,6-tri methylth i oehroman-7karboxylové kyseliny
M-d i am i nomethy1en-4,4,6-tri methylhh ioehroman- 7-karboxam i d1, 1 -d i ox i d.
methyl ester-1 , 1 -d i ox i du 4,4-d i methylth i oehroman- 7-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am i nomethy1en-4, 4-d i methylth i oehroman-7-karboxam i d-1, 1 di oxid, methylester-1, 1 -di ox i du 2,2,4,6-tetramethy1thi ochroman7-karboxylové kyseliny
N-di am i nomethy1en - 2,2,4, 6-tetramethylthi oehroman-7-karboxam i d
1,1-dioxid o teplotě tání 256 ’ C (methansulfonát), • · · · • · • · · · ·· · »·· · · · · • · · · · · · · · · · • · · · « · · · ···· · • · · ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 43 methylester -1,1 - di ox idu 4, 4 - d i met, hyl - 6 - ethy 1 thi ochroman 7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethyl en - 4, 4- d i met,hyl - 6 - ethyl th i ochroman - 7 - karbox am i d-1, 1 -d i ox i d, methylester-1 , 1 -d ioxi du 6-methyl-2H-1-benzothi opyran7-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethyl en - 6 - met, hyl - 2H- 1 - benzoth i opyran - 7 - karboxam i d1 , 1 -d i ox id, : methylester-1 , 1-di ox idu 2H- 1 -benzothi opyran-7-karboxylové kyše 1 i ny
N-di am i nomethylen-2H- 1-benzoth i opyran-7-karboxam i d-1, 1 -di ox i d methyl ester-1, 1 -di ox i du 6-ethyl -2H-1-benzoth i opyran-7-karboxy lové kyseliny
N-diaminomethylen-6-ethyl-2H-1-benzokhiopyran-7-karboxamid1, 1 -d iox i d.
methylester-1, 1 -d iox i du 2, 6-d i methyl -2H-1-benzoth i opyran7-karboxy1ové kyseliny
N-di ami nomethylen-2,6-dimethyl-2H-1-benzothiopyran-7-karhoxamid-1, 1-di ox i d, methyl ester-1 , 1 - di ox idu 2- met, hyl - 2H- 1 - benzoth i opyran 7-karboxy1ové kyseliny
N - d i am i nomet.hy 1 en-2 - methyl - 2H- 1 - benzoth i opyran - 7 - karboxam i d1 , 1 -di ox i d, methylester-1, 1-di ox i du 2-methy1 - 6-ethy1 -2H-1-benzoth i opyran 7-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethy1en- 2-methy1 -6-ethy1 -2H-1-benzoth iopyran-7karboxam i d- 1. 1-di oxid.
methyl ester-1 , 1 - di ox idu 2, 2, 6 - t.r i methyl - 2H- 1 - benzoth i opyran ·· · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · « • · * ···· · · · · • ··· · · ·· · · » · · « · · ···· ··· ···· ·· ·· ·· »* ··
- 44 7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethy!en-2;2,6-tr i methyl -2H-1-benzothi opyran-7karboxam id-1, 1-di ox i d, methylester-1, 1-di ox i dn 2,2-di methy1 -2H-1-benzothi opyran7-karboxylové kyseliny
N-di am i noraethylen-2,2-di methyl -2H-1-benzothi opyran-7karboxam i d-1, 1 -d i ox i d.
methylester-1, 1-di ox i du 2,2-di methyl - 6 - ethyl -2H-1 benzothi opyran- 7-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am i nomethy1en-2,2-di methyl - 6-ethyl -2H-1-benzothi opyran-7 karboxam id-1,1-di ox i d, methylester-1, 1-di ox i du 3,6-di methyl-2H-1-benzofhi opyran-7karhoxy]ové kyseliny
N-d i am i nomethy1en- 3,β-d i methyl -2H-1-benzothi opyran-7karhoxam i d-1, 1 -d i ox i d, methylester-1 , 1 -di ox i du 3-methy1 -2H-1-benzothi opyran-7karboxylové kyseliny
N-d i am i noffiethy1en- 3-methy1 -2H-1-benzoth i opyran-7-karboxam i d1 . 1-diox i d.
methylester-1, 1-di ox i du 3-methy]-6-ethy1 -2H-1-benzothi opyran
7-karboxy1ové kyseliny
N - d i am i nomethy1en- 3-methy]- 6 -ethyl -2H-1-benzothi opyran-7karboxam id-1, 1-di ox i d, methy]ester-1, 1-di ox idu 4,6-di methy1 -2H-1-benzothi opyran7-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethy]en-4,6-di methyl -2H-1-benzoth i opyran-7-karboxam id-1, 1-di ox i d, methyl ester-1, 1-dioxi du 4-methyl-2H-1-benzothiopyran7-karboxylové kyseliny
N-di am i nomethylen-4-methyl-2H-1-benzofhi opyran-7-karboxam i d• · ♦ · • · » · • ·
- 45 1, 1-di oxid, methyl ester-1 , 1-dioxi du 4-methyl-6-ethyl-2H-1-benzothiopyran7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am inomethylen- 4-methyl - 6-ethyl -2H-1-benzothi opvran-7karboxam id-1 , 1 - d i ox i d.
methyl est.er-1 , 1 - di ox i du 6 - methy 1 - 4H- 1 -benzoth i opyran 7-karboxylové kyseliny
N-diam i nomethylen-6-methyl-4H-1-benzothi opyran-7karboxam id-1, 1-di ox i d.
methyl ester-1 , 1 -d i ox i du 4H-1-benzothi opyran-7-karboxylové kysel i ny
N-d i am i nomethylen-4H-1-benzoth i opyran-7-karboxam id-1, 1-di ox i d methylester-1, 1-di ox i du 6-ethyl-4H-1-benzoth i opyran-7-karboxy 1ové kyseliny
H-d i am inomethylen- 6- ethyl -4H-1 -benzoth i opyran-7-karboxam id1 . 1 -d i ox i d, methyl ester - 1 , 1 - d i ox i du 2. 6-d i met, byl - 4H- 1 -benzoth i opyran - 7karboxylové kyseliny
N-d iam i nomethylen-2,6-d i methyl -4H-1-benzoth i opyran-7-karboxam id-1, 1-di ox i d, methyl ester-1,1-di ox i du 2-methyl -4H-1-benzoth i opyran-7-karboxy1ové kyseliny
M-d i am i nomethylen-2- methyl -4H-1-benzoth i opyran-7-karboxam id1 . 1 -d i ox i d.
methylester-1,1-di ox i du 2-methy1-6-ethyl-4H-1-benzothi opyran7-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethylen-2-methyl -6-ethyl -4H-1-benzoth i opyran-7karboxam i d- 1, 1 -di ox i d.
• · · • · • · ·« ··
I · « 4 » · · * « · · · a » · 4 • · · ·
- 46 methylester-1, 1 -di ox idu 3, 6-di methyl -4H-1-benzotb i opyran7-karboxy1ové kyseliny
N-diaminomethy1en-3,6-dimetbyl-4H-1-benzothiopyran-7karboxam i d- 1 , 1 -d iox i d.
methylester-1 , 1 -di ox idu 3-methyl -4H-1 -benzotb i opyran7-karboxy!ové kyše 1 i ny
N-diami nomethylen-3- methyl -4H-1 -benzoťhi opyran-7karboxam i d-1 , 1 -d i ox i d, :
methyl ester-1 , 1 - d i ox i du 3-methyl-6-ethy1 -4H-1 -benzoth i opyran 7-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethylen-3-methy1 - 6-ethy1 -4H-1 -benzothi opyran-7karboxam i d- 1, 1 -d iox i d.
methyl ester-1, 1 -di ox idu 4, 6 - d i methyl -4H-1-benzotb i opyran7-karboxy1ové kyseliny
N-diami nomethylen- 4,6-d i methyl -4H-1-benzofhi opyran- 7-karboxam id-1, 1-di ox i d.
methyl ester-1, 1-dioxi du 4-methyl -4H-1-benzothi opyran7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethylen-4-methyl -4H-1 -benzotbi opyran-7-karboxam i d1 . 1 - d i ox i d .
methyl ester - 1 , 1 - d i ox i du 4-met,by 1 - 6 - ethyl - 4H- 1 -benzotb i opyran 7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethylen-4-methyl -6-etby1 -4H-1 -benzoth i opyran-7karboxam id-1 , 1 -d i ox i d, methylester-1,1 -di ox i du 3-hydroxy-6-methy1thi ochroman7karboxylové kyseliny
N-diam i nomethy1en-3-hydroxy-6-methy1thi ochroman-7-karboxam i d 1 , 1 - di ox i d, methyl ester-1 , 1 - di ox i du 3- hydroxyl, h i ochroman - 7 - karboxyl ové ···· ·0 00 00 ·· « ··« 0000 0 · 0 · · · · Λ · 0 0
0 0 0 » * 00 000· · • •0 0 · · 0 0·0 000« 00 00 00 00 00
- 47 kvse1 i ny
N-d i am inomethy1en-3-bydroxytbi ochroman- 7-karboxam i d-1 , 1 di ox i d, methyl ester- 1 , 1 -dioxidu 3-hydroxy-6-ethyIthiochroman-7karhoxylové kyseliny
N - d i am i nomethy 1 en - 3 - hydroxy - 6 - e t.hy 1 thi ochrom a n - 7 - karboxam i d 1,1-di ox i d, methylester-1 .1 -di ox i du 4-hydroxy-6- methylthi ochroman7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethy1en- 4-hydroxy- 6-methylth i ochroman-7-karboxam i d1, 1-di oxi d, methylester-1, 1 -diox i du 4-hydroxyth i ochroman7-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethy1en- 4-hydroxyth i ochroman-7-karboxam i d-1,1-di ox i d, methyl ester - 1 , 1 -dioxidu 4-hyiiroxy-ň-ethylthiochroman7-karboxy1ové kyseliny
M-d i am i nomethy1en- 4-hydroxy-6- ethylth i ochroman-7-karboxam i d 1,1-di ox i d, methyl ester-1 , 1 - di ox i du 3 - oxo - 6 - me t.hy 1 - thi ochroman - 7 karboxylové kyseliny
N-d i am inomethy1en- 3-oxo-6-methylth i ochroman-7-karboxam i d1,1-di ox i d, methylester- 1,1-di ox i du 3- oxot.h i ochroman - 7-karboxyl ové kyše 1 i ny N-di am i nomethy1en-3-oxo-7-karboxam i dth i ochroman-1,1-di ox i d , methylester-1, 1 -d i ox i du 3-oxo-6-ethy1thi ochroman-7-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethy!en-3-oxo-6-ethy1thi ochroman-7-karboxam i d1, 1-di ox i d, • · ··· · • · » ·· • · · • · ·
- 48 methylester-1 . 1 -d i ox idu 4-oxo-6-methylth i ochroman-7karboxylové kyseliny
M-d i am i nomethylen- 4-oxo-6-methylth i ochroman-7-karboxam id1 , 1 - d i ox i d, methylester-1 , 1-di oxi du 4-oxothi ochroman-7-karboxy1ové kyše 1 i ny N-di am i nomethylen- 4-oxoth i ochroman-7-karboxam id-1. 1-dioxid.
methy1 ester-1, 1-dioxidu 4-oxo-6-ethylthiochroman-7-karhoxylové kyseliny
N-di am i nomethylen-4-oxo- 6- ethylthi ochroman-7-karboxam i d1, 1 -d i ox i d.
Příklad 8
Obdobně jako podle příkladu 1, se í ská za použití methylester-4,4-di ox idu 7-methyl-1,4-benzoxath i an-6-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethylen-7-methyl -1,4-benzoxathi an-6-karboxami d4,4-di ox i d, methylester-4,4-di oxi du 7-ethyl - 1,4-benxoxathi an-6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-di am i nomethylen-7-ethyl - 1,4-henxoxathi an- 6-karboxam i d4,4-di ox i d, methylester-4,4-di ox idu 1,4-henzoxathi an-6-karboxy1ové kyše1 i ny N-d i am i nomethy1en-1.4-benzoxathi an- 6-karboxam i d-4,4-di ox i d.
methylester-4,4-di ox idu 2,7-di methyl -1,4-benzoxathi an 6-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethylen-2,7-d i methyl - 1,4-henzoxathian-6-karboxam i d4,4-di ox i d, methy1 ester-4,4-dioxidu 2-methyl-7-ethyl-1,4-benzoxathian6-karboxy1ové kyseliny
- 49 N-di am i nomethy1en-2-methyl-7-ethy1 - 1,4-benzoxathi an-6-karboxam i d-4, 4-dioxid, methylester-4,4-dioxidu 2-methyl-1,4-bensoxathian-6-karboxylové kyseliny
N-diaminomethylen-1,4-benzoxatbian-2-methyl-6-karboxamid4, 4- di ox i d.
methyl ester-4,4-di oxidu 3.7-di methyl - 1.4-benzoxathian6-karboxylové kyseliny
N-diaminomethylen-3,7-dimethyl-1,4-benzoxathian-6-karboxamid4.4- dioxid.
methy1ester-4.4-di ox i du 3-methyl-7-ethyl - 1,4-benzoxathian6-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethylen-3-methy1 -7-ethyl -1.4-benzoxathi an-6-karboxam id-4,4-di ox i d, methy1 ester-4,4-di ox i du 3-methyl - 1,4-benzoxathi an-6-karboxylové kyseliny
N-diaminomethylen-3-methyl -1,4-benzoxathi an-6-karboxamid4.4- dioxid, methylester-4,4-di ox i du 2,2,7-tr i methyl -1,4-benzoxath i an6-karboxylové kyseliny
N-di am i nomethy1en-2,2.7-tr í methyl - 1,4-benzoxathi an-6-karboxam i d- 4. 4-di ox i d, methy1ester-4.4-di ox idu 2,2-di methyl -7-ethy1 -1,4-benzoxath i an 6-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethylen-2,2-di methy1-7-ethyl -1,4-benzoxathi an6-karboxam id-4,4-dioxid, methylester-4,4-dioxidu 2,2-dimethyl-1,4-benzoxathian6-karboxylové kyseliny • · · · • · » · · · · » · · · · » · · · • · · • · • · · • · · • · · · · ·
- 50 N-di am i nomethylen-2,2-d i methyl - 1,4-benzoxathi an- 6-karboxami d4, 4-d i ox i d.
methyl ester-4, 4-di ox idu 3,3. 7-tri met. hyl - 1,4-benzoxat.h ian6-karboxy1ové kyseliny
N-di am i n omet, hyl en-3, 3, 7 - tri met, hyl - 1,4-benzoxa th i an - 6 - karboxa m i d-4, 4-d i ox i du o teplotě tání 243 až 244 C ( loethansul fnnát) methylester-4,4-di ox idu 3,3-d i methyl -7-ethyl - 1,4-benzoxathi an 6-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethyl en-3, 3-di met, hyl - 7 - et.hy 1 - 1,4-benzoxat.h i an 6-karboxamid-4.4-dioxid.
methylester-4,4-di ox i du 3,3-di methyl - 1,4-benzoxathian6-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethylen-3,3-di methyl - 1,4-benzoxatb i an- 6-karboxam i d4,4-di ox i d, methyl ester-4,4-dioxidu 2-oxo-7-methyl - 1,4-benzoxathian6-karboxy1ové kyseliny
M-di am i nomethylen-2-oxo-7-methy1 - 1,4-benzoxathian-6-karboxamid-4,4-di ox i d, met, hyl ester-4, 4-di ox idu 2 - oxo - 7 - ethyl - 1.4-henzoxath i an 6-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethy1en- 2-oxo-7-ethy1 - 1,4-benzoxathi an- 6-karboxam i d
4,4-di ox i d, methylester-4, 4-di oxi du 2-oxo-1.4-benzoxathian-6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-di am i nome t.by 1 en - 2-oxo - 1,4-benzoxathi an - 6 - karboxam i d - 4, 4di oxid.
- 51 Příklad 9
Obdobně jako podle příkladu 1, se získá za použití methyl ester-1, 1 -di ox idu 6 - methyl-3,1 -benzoxa hhi an-7-karhoxylové kyseliny
N-di ami nomethy!en - 6 -methyl - 3. 1 -benzoxa th i an-7-karboxam id1 , 1 - d i ox i d.
methyl est.er-1 , 1 - di ox Idu 6 - ethyl - 3,1 - benzoxa th i an - 7 - karboxyl ové kyseliny
N-di ami nomethy!en - 6 - ethyl -3,1-benzoxahh i an-7-karboxam i d- 1 , 1 d i ox i d.
methylester-1, 1 -di ox idu 3,1-benzoxath i an-7-karboxylové kyše1 i ny N-d i am i nomethy!en-3, 1 -benzoxath i an-7-karboxam id-l,l-di ox i d, methyl ester-1, 1-dioxi du 2,6-di methyl-3,1-benzoxahhian-7karhoxylové kyseliny
N-d i am i nomethy1en-2,6-di methyl -3,1-benzoxahh i an-7-karboxam i d1 , 1 -d i ox i d, methyl ester- 1 , 1 -d i ox i du 2-methyl - 6-ethyl-3,1 - benzoxahhi an7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nome thy1en- 2-methy 1 - 6-ethy 1 -3,1 -benzoxa hb i an-7-karboxam i d-1 , 1 -d i ox i d, methylester-1 , 1-di ox idu 2- methyl-3,1-benzoxahh i an-7karboxylové kyseliny
N-di am i nomethy1en- 3, 1-benzoxahh i an-2-methyl-7-karboxam i d1, 1 -d i ox i d, methylester-1, 1-di ox idu 4, 6-di methyl-3,1-benzoxahh i an 7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethy1en-4,6-di methyl-3,1-benzoxahh i an-7-karboxam i d1 . 1 -d i ox i d.
• · ·· • · · · • · · · · ·
- 52 methyl ester-1 . 1 - di ox idu 4- met, hyl - 6 - ethyl -3,1 -benzoxath i an 7-karboxy1ové kyseliny
M-d i am i nomethy!en- 4-methy1 - 6-ethyl-3,1-benzoxath i an7-karboxami d- 1 , 1 -d i ox i d.
methylester-1 , 1 -diox idu 4-methy1-3,1-henzoxathi an-7karboxylové kyseliny
N-diani nomet.hy 1 en-4- met. hyl -3,1 -benzoxa t.h i an - 7 - karboxam i d 1 . 1 -d i ox i d . : methyl est.er-1 , 1 - di ox idu 2, 2, 6- t.r i methyl -3,1 -benzoxat.h i an7-karboxy1ové kyseliny
N - d i am i nomet.hy! en -2,2, 6- tr i methy 1 -3,1 -benzoxath i an 7-karboxam id-1, 1-di ox i d, methyl ester-1 , 1-di oxi du 2,2-di methyl -6-ethyl-3,1-benzoxathi an
7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am inomethy!en-2,2-di methyl - 6-ethy1-3,1-benzoxathi an7-karboxam i d-1 , 1 -d i ox i d, methyl est.er-1 , 1 - di ox idu 2, 2 - d i methyl -3,1 -benzoxath ian7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am inomethy!en-2.2-di methyl-3, 1-benzoxath i an-7-karboxam i d1 . 1 -d i ox i d methyl est.er-1 , 1 - di ox idu 4 . 4 . 6 - t.r i met, hyl -3.1- benzoxath ian7-karhoxylové kyseliny
N - d i am i nomethy! en - 4, 4, 6 - t.r i met.hyl -3,1 -henzoxath i an - 7 - karbox amid-1, 1-di ox i d.
methyl ester - 1 , 1 - di ox i du 4, 4 - d i methyl - 7 - ethyl -3,1 -ben2oxat,hi an 7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethy1en-4,4-di methyl -7- ethyl-3,1-benzoxath ian7-karboxamid-1,1-dioxid,
• ·
- 53 methyl ester-1, 1 -diox idu 4, 4-d i methyl-3.1-benzoxathi an-6karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethylen-4;4-di methyl -3,1-benzoxaíhi an- 6-karboxam i d1 , 1 -d i ox i d, methyl ester - 1 , 1-dinxidu 4-oxo-6-methy1-3, 1 -benzoxathian7-karboxy1ové kyseliny
N-di aninomethy1en-4-oxo- 6- methyl-3,1-benzoxathian- 7-karboxam id-1, 1 -d iox i d, methyl ester-1 , 1 - di ox idu 4- oxo - 6 - ethyl -3,1- benzoxa th i an - 7 karboxylové kyseliny
N-d i am inomethylen-4-oxo- 6-ethyl -3, 1 -benzoxatb i an-7-karboxam id1 , 1-d i oxi d, methyl ester-1, 1-di ox idu 4-oxo-3, 1-benzoxathi an-6-karboxy1ové kyše1 i ny
N-d i am i nomethylen- 4-oxo-3,1-benzoxathian-7-karboxam id-1, 1 d i ox i d.
Příklad 10
Obdobně jako podle příkladu 1, se získá za použití methylester-1, 1-di ox idu 6-methy1 -1,4-benzodi thi an-7-karboxylové kyseliny
N - d i am i mm ethyl en - 6 - methyl - 1,4-benzod i tbi an - 7 - karboxam id-1 , 1 d i ox i d, methylester-1, 1 -di ox i du 6-ethy1 -1,4-benzod i tbi an-7-karboxy1ové kyše 1 i ny
N-di am i nomethylen-6-ethyl - 1,4-benzodi thi an-7-karboxam id-1, 1 di ox i d, methyl ester-1, 1 -d i ox idu 1 ,4-benzod i tbi an-7-karboxylové kyše1 i ny
- 54 N - d i am i nomethy1en-1,4-henzod i thi an-7-karboxam id-1,1-diox i d methyl ester-1 1 - di ox i dn 2,6-d i methyl -1,4-benzod i th i an 7-karboxy1ové kyseliny
N-d iam i nomethy1en- 2,6-d i methy1 - 1.4-henzodi th i an-7-karboxam i d 1 .1 -d i ox i d, methyl ester-1 , 1 -di ox idu 2-methyl-6-ethyl-1.4-benzodi thian7-karboxy1ové kyseliny :
N-ri i sminoBetbylen-2-methy1 -6-ethyl -1,4-benzodithi an-7-karhox am i d-1 , 1 -d i ox i d, methylester- 1 . 1 - d i ox idu 2-met. byl - 1.4-henzod i th i an - 7- karboxy1ové kyše 1 i ny
N - d i am i nomethy!en-2-metbyl - 1,4-benzod i th i an-7-karboxam i d1,1-dioxid, met, byl ester-1 , 1 - di ox idu 3, 6 - di methyl -1,4-benzod i th i an 7-karboxy1ové kyseliny
N - d i am i nomethy! en-3, 6-di met, byl - 1,4-benzod i th i an 7-karboxam id-1 , 1-di ox i d.
methyl ester-1 , 1 - di ox idu 3 - met. byl - 6 - ethyl - 1,4-henzod i th i an 7-karboxy1ové kyseliny
N- d i am i n omet. byl en-2 - methyl - 6 - ethyl -1,4 - benzod i thi an 7-karboxam id-1 , 1 -d i ox i d, methylester-1, 1 -d i ox idu 3- methyl - 1,4-benzodi th i an-7-karboxy1ové kyseliny
N-d i am i nomethy 1 en - 3 - met. byl - 1,4-benzod i th i an - 7 - karboxam i d1, 1-di ox i d, methy1 ester-1, 1-di ox idu 2,2,6-tr i methyl -1,4-benzodi th i an 7-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethy!en-2,2,6-tri methyl - 1,4-benzod i thi an-7-karboxam i d - 1, 1 -d i ox i d, • · • ·
- 55 methylester-1, 1-dioxidu 2,2-dimethyl-6-ethyl-1,4-benzodithian 7-karboxylové kyseliny
N-diaminomethylen-2,2-dimethyl-6-ethyl-1,4-benzodithian7-karboxam id-1, 1-di ox i d, methyl ester-1 , 1 -di ox i du 2,2-dimethyl-1,4-benzodi th i an7-karboxylové kyše1 i ny
N-diaminomethylen-2,2-dimethyl- 1,4-benzodithian7-karboxamid-1,1-dioxid, methyl ester-1 , 1 - d i ox i du 3,3,6-tr i methyl -1,4-benzod i th i an7-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethylen-3,3,6-tri methyl -1,4-benzodi thi an7-karboxamid-1,1-dioxid, methyl ester-1, 1-di ox i du 3, 3-di methyl - 6 - ethyl -1,4-benzodi th i an 7-karboxylové kyseliny
N-d i am i nomethylen-3.3-di methyl-6-ethyl-1,4-benzodi thian7-karboxamid-1,1-dioxid, methylester-1,1-dioxidu 3,3-dimethyl-1,4-benzodithian7-karboxylové kyseliny
N-diaminomethylen-3,3-dimethyl- 1,4-benzodi thi an7-karboxamid-1,1-dioxid, methylester-1, 1-di ox i du 2-oxo-6-methyl - 1,4-benzod i tb i an7-karboxylové kyseliny
N-d i am inomethyl en-2-oxo-6-methy1 -1,4-benzodi thi an-7-karboxam id-1, 1-dioxid, methylester-1 , 1 -di ox i du 2-oxo-6-etbyl -1,4-benzodi thi an7-karboxy1ové kyše1 i ny
N-di am i nomethylen-2-oxo-6-ethyl-1,4-benzodi thi an-7-karboxam id-1, 1-di ox i d, methyl ester-1 , 1 - d i ox idu 2 -oxo-1,4-benzodithian-7-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethy1en-2-oxo-1,4-benzod i thi an-7-karboxam i d- 1 , 1 d i ox i d, methy1ester-1, 1-di ox i du 3-oxo- 6- methyl - 1,4-benzodi tb ian 7-karboxylové kyseliny
N - d i am i nomethyl en - 3 - oxo - 6 - mel,by 1 - 1,4-benzod i th i an - 7 - karbox am id-1 . 1 -di ox i d, methyl ester-1,1-dioxidu 3-oxo-6-ethyl -1,4-benzod i th i an 7-karboxy1ové kyseliny
N-di am i nomethylen- 3-oxo-6-ethy1 -1,4-benzod i th i an-7-karboxam i d- 1, 1 -diox i d, methyl ester-1,1-di ox i du 3-oxo-1,4-benzod i thi an-7-karboxylové kyseliny
N-di am i nomethylen- 3-oxo- 1,4-benzod i th i an- 7-karboxam i d- i , Ιό i oxi d.
Příklad 11
Obdobně jako podle příkladu 1. se získá za použití methylester-1 . 1 -di ox idu 6-methyl -3,4-d i hydro-2H-1,4benzoth i az i n- 7-karboxylové kyše1 i ny
7-N-diami nomethylenkarbamoy1 -6-methyl -3, 4-d i hydro-2H-1,4benzothi az in-1 , 1 -d i ox i d.
methyl ester- 1, 1 -di ox i du 6-ethyl -3,4-di hydro-2H- 1,4benzothiazin-7-karboxy1ové kyseliny
7-N-d i am i nomethylenkarbamoy1 -6-ethy1 -3,4-di hydro-2H-1,4benzoth i az i η- 1,1 -d i ox i d, methylester-1,1-dioxidu 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin• · • · · · • ·
- 57 7-karboxylové kyseliny
7-N-diami n omel, hyl enkarbamoy1 -3, 4 - d i hydro - 2H- 1,4 -benzoth i az i n 1 , 1 -d iox i d.
methylester-1 , 1 -di ox i du 4, 6-di methyl - 3,4-di hydro-2H-1,4benzotbi asin-7-karboxy1ové kysel iny
7-N-diami nomethylenkarbamoy1 -4,6-di methyl -3,4-d i hydro-2H- 1,4 benzothi az i η- 1 , 1-di ox i d, met, by 1 ester-1 , 1 - di ox i du 4- methy 1 - 6 - ethyl - 3, 4 - d i hydro - 2H-1,4benzoth iazin-7-karboxy1ové kyše1 i ny
7-N-diami nomethylenkarbamoy1 - 4 - methyl - 6- ethyl - 3,4-d i hydro-2H
1.4- benzoth i az i η- 1 , 1 -d i ox i d, methyl ester- 1, 1 -d i ox i du 4-methy1 -3,4-d i hydro-2H-1,4-benzothiazin-7-karboxylové kyseliny
7-N-diam i nomethylenkarbamoy!- 4-methy1 -3,4-d i hydro-2H1.4- benzothiazi η-1, 1-dioxi d, methylester-1, 1-di ox idu 3,6-di methyl -3, 4-d i hydro-2H- 1,4benzotb i azin-7-karboxylové kyše1 i ny
7-N-d i ami nomethylenkarbamoy1 -3,6-di methyl - 3,4-d i hydro-2H1.4- benzoth i az i η-1, 1 -di ox i d, met,by 1 ester - 1 , 1 - d i ox i du 3- met,by 1 - 6 - ethyl - 3, 4 - d i hydro - 2H- 1,4benzot.bi azi n-7-karboxyl ové kysel i ny
- N - d i ami nomet.hy 1 enkarbamoy! - 3 - methyl - 6 - ethyl - 3, 4 - d i hydro - 2H
1.4- benzoth iazin-1 , 1 -di ox i d, methyl ester-1 , 1 - di ox idu 3 - met, by 1 - 3, 4 - d i hydro - 2H- 1,4-benzo tbiazin-7-karboxy1ové kyseliny
7-N-diami nomethylenkarbamoy1 -3-methy1 - 3,4-di hydro-2H1.4- benzothi azi η-1, 1-d i oxi d, methyl ester-1, 1-di ox i du 3,4,6-tr i methyl -3, 4-di hydro-2H - 1,4hensothi asin-7-karboxy1ové kysel iny
7-N-d i aminomethylenkarbaraoy1 -3,4, 6-tri methyl-3,4-d i hydro-2H1,4-bensothi asin-l , 1 - di oxi d .
methylester-1, 1-di ox i du 3, 4-di methyl - 6 - ethyl-3,4-d i hydro-2H1.4- benzothi asi n- 7-karboxy1ové kyše1 i ny
7-M-diami nomethy1enkarbaraoy1 - 3,4-d i methyl - 6 -ethy1 -3,4 - dihydro 2H- 1.4-bsnsoth i as i n - 1 , 1 - d i ox i d .
methylester-1 . 1 -di ox i du 3, 4 - d i methyl - 3.4-d i hydro-2H1.4- henxothi asin-7-karboxylové kysel iny
7-N-diami nomehhy1enkarbaraoy1 - 3, 4-d i methyl -3, 4-d i hydro2H- 1,4- benxohh i asin-1 , 1 - di ox i d, methylester-1, 1-di ox i du 3,3.6-tri methyl -3, 4-d i hydro-2H1.4- bensothiasin-7-karboxylové kyseliny
7-M-diami nomehhy1enkarbaraoy1-3, 3,6-tri methyl-3,4-d i hydro2H- 1,4-bensot,hia2in-1 , 1 - di ox i d, methyl ester-1,1-di ox i du 3,3-d i methyl -6-ethyl -3,4-d i hydro-2H1,4-bensothi asin-7-karboxy1ové kysel iny
7-M-diami nomehhy1enkarbaraoy1 -3, 3-d i methyl - 6-ethyl - 3,4-dihydro 2H-1,4-bensothiasin-1 , 1-di ox i d, methy1ester-1. 1 -di ox i du 3,3-d i methyl -3,4-d i hydro-2H-1,4-ben:sothi asi n-7-karboxyl ové kysel iny
7-M-diami nomehhy1enkarbaraoy1 -3,3-d i methyl -3,4-d i hydro2H- 1,4- bencaoth i asin- 1 1 - di ox i d .
methylester-1 , 1-di ox i du 3,3,4,6-tetramethy1 -3,4-d i hydro-2H1,4-hensothi asi n- 7-karboxy1ové kyše1 i ny
7-N-d i am i nomethy1enkarbaraoy1 -3.3, 4, 6-tetramethy!-3,4-d i hydro2H-1,4-bensothiasin-1,1-dioxid.
methylester-1, 1 -d i ox idu 3,3,4-tri methyl - 6-ethy1 -3, 4-di hydro- 59 2H-1,4-benzothiazin-7-karboxylové kyseliny
7- N-d i atni nomethyl enkarbanny 1 - 3.3 . 4- tr i methyl - 6 - ethyl -3,4di hydro-2H-1,4-benzoth iazin-1 , 1-di ox i d, methylester-1, 1 -di ox idu 3,3,4-tri methyl -3, 4-d i hydro2H-1,4-benzoth iazin-7-karboxy1ové kyše1 i ny
- N - d i am i nomethylenkarbamoy1 -3.3, 4-tr i methyl -3, 4-d i hydro-2H1.4-benzoth i az i η - 1 , 1 - d i ox i d
Příklad 12
Obdobně jako podle příkladu 1, se získá za použití methylester-1 , 1 - di ox i du 6- methyl -3,4 - d i hydro-2H-1,3benzothiazin-7-karboxy1ové kyseliny
- N - d i am i nomethyl enkarbamoy 1 - 6 - met, byl - 3. 4 - d i hydro - 2H- 1,3benzoth i az i n-1,1 -d iox i d, methylester-1 , 1 - di ox i du 6-ethy1 -3,4-d i hydro-2H-1,3benzothi az i n-7-karboxy1ové kyše 1 i ny
7-N-diami nomethylenkarbamoy1 - 6 - ethyl -3, 4-d i hydro-2H-1,3benzoth i az i n- 1 , 1 -d i oxi d, methylester-1 , 1 -di ox idu 3,4-d i hydro-2H- 1,3-benzoth i az i n-7karboxylové kyseliny
7-N-diami nomethylenkarbamoy1 -3,4-d i hydro-2H-1,3-benzotb i az i n 1 , 1 -d i ox i d, met, by 1 ester-1 . 1 - d i ox idu 3, 6 - d i methyl - 3, 4 - d i hydro - 2H- 1.3benzot.b i az i n - 7 - karboxy 1 ové kysel iny
7-N-diami nomethylenkarbamoy1-3,6-d i methyl - 3,4-d i hydro-2H-1,3 benzothiazin - 1 , 1 - dioxid, methylester-1, 1-di ox idu 3-methyl-6-ethyl-3, 4-di hydro-2H-1,3benzothiazin-7-karboxylové kyseliny • · • · • · • ··· · {- e · • ···· · * , · · • ·· ·· · · · * ·
- 60 7- N-di am i nomethy1enkarbamoy1 - 3 -methyl -6-ethyl -3,4-di hydro-2H1,3-benzoth i az in-l,l-diox i d, methylester-1, 1 -d i ox i du 3-methy1 -3,4-d i hydro-2H-1,3benzothiazin-7-karboxy1ové kyseliny
7-N-d i am i nomethylenkarbamoy!-3-methyl-3, 4-di hydro-2H1.3- benzoth i az i η -1, 1 -d i ox i d, methylester-1, 1-di ox idu 4-oxo-6-methy1 -3,4-d i hydro-2H-1,3benzoťhiazin-7-karboxy1ové kysel iny
- N - d i aminomethy!enkarbamoy!- 4-oxo- 6-methyl -3,4 -d i hydro -2H1.3- benzothi az i n- 1 . 1 -d i ox id, methylester-1 . 1 -di ox idu 4-oxo-6-ethy1 -3, 4-d i hydro-2H-1,3benzoťhiazin-7-karboxy1ové kysel iny
7-M-diami nomethylenkarbamoy1 - 4-oxo-6-ethy1 -3,4-d i hydro-2H1.3- benzoth i azin-1 . 1-di ox i d.
methylester-1. 1-di ox idu 4-oxo- 3.4-d i hydro-2H-1,3-benzothi az i n7-karboxy1ové kyseliny
7-M-di am i nomethylenkarbamoy1 -4-oxo-3, 4-d i hydro-2H-1,3-benzoth i az i n- 1 , 1 -d i ox i d.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prost,ředky podle vynálezu:
Příklad ň
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 1 i třech dvakrát dest, i 1 ováné vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule ob- 61 ,» · · » sáhuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se muže používat například jako očních kapek.
Př í k1ad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vašelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, při• ·
- 62 černě každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želat i nových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová vyuěi te1nost
Derivát cyklického sulfonu jako inhibitor celulárního N+/H+anti porteru je jakožto antiarytmikum vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a prevenci například arytmií, infarktu, angíny pectoris a všech patologických hypoxických a ischémických vad, kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY
1 . Derivát cyklického sulfonu obecného vzorce I R2 Y li Z M (R8R9C)k AU 1 n=( < I) Λ lí NH2 O 0 0 kde znamená R*a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, tr i f 1uor methylovou, monofluormethylovou, difluormethýlovou, pentafluorethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, skupinu OA, NH2, NHA, NA2, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, skupinu CR4R5, C=Z, atom kyslíku nebo síry, skupinu NH, NA nebo NR3, skupinu CR6R7, C=Z, atom kyslíku, skupinu NH, NA nebo NR3,Z atom kyslíku nebo síry, skupinu NH, NA, NOH, NOA, CH2,CHA nebo CA2,R4, R5R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinuA, R3, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, skupinu OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, neboR5 a R6 neboR7 a R8 vždy spolu vazbu, přičemž v jedné molekule může být maximálně jedna taková vazba,R4 a R5 spolu také skupinu 0-(CH2)2-0 nebo 0-(CH2)3-0, • · · ·Rs a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A A alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,HalR3 atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nesubstituovanou fenylovou nebo benzylovou skupinu nebo jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru za hrnujícího skupinu A, OA, NHz, NHA, NA2, atom fluoru chloru, bromu a trif1uormethylovou skupinu substituo vanou fenylovou nebo benzylovou skupinu a n O nebo 1 a jeho fysiologicky vhodné soli. - 2. Derivát cyklického sulfonu obecného vzorce I podle ná roku 1, kterým je al N-diaminomethylen-2,3-dihydroxy-3-hydroxy-1-benzothiofen-6 karboxyam id-1, 1-di ox i d, bl N-diaminomethylen-2,3-dihydroxy-3-bydroxy-5-methyl- 1-benzo thiofen-6-karboxyamid-1,1-dioxid, cl N-diaminomethylen-2,3-dihydroxy-3-hydroxy-3,5-dimethyl-1benzothiofen-6-karboxyamid-1,1-dioxid, dl N-diaminomethylen-2,3-dihydroxy-3-methoxy-3, 5-dimethyl-1benzothiofen-6-karboxyamid-1,1-dioxid,e) N-diaminomethylen-2,3-dihydroxy-3,5-dimethyl-1benzothiofen-6-karboxyamid-1,1-dioxid, f 1 N-diaminomethylen-2,3-dihydro-3-hydroxy-3,5-dimethyl-1 benzothi of en-6-karboxyam i d-1,1 -di ox i d,- 65 g) N-diaminomethylen-2,3-dihydro-3-methoxy-3, 5-dimethyl- 1 benzothi ofen-6-karboxyami d- 1 , 1 -d ioxi d; a jejich fysiologicky vhodné soli.
- 3. Způsob přípravy derivátu cyklického sulfonu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodných solí podle nároku 1, v y značující se tím, še se nechává kde Ri, R2 reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce II znamenáQ atom chloru, bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní esterifikovanou OH skupinu popřípadě lehce nukleofilně substituovanou uvolňovanou skupinu, nebo se zpracovává redukčním činidlem sloučenina odpovídající jinak obecnému vzorci I, která má však místo alespoň jednoho atomu vodíku alespoň jednu redukovatelnou skupinu a/nebo alespoň jednu přídavnou C-C-vazbu a/nebo C-N-vazbu, nebo se zpracovává solvolyzačním činidlem sloučenina odpovídající jinak obecnému vzorci I, která má však místo alespoň jednoho atomu vodíku alespoň jednu solvolyzovatelnou skupinu, a/nebo se získáná báze obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.• · * · • ·- 66
- 4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyzná č u j i c i se tím, še se derivát cyklického sulfonu obecného vzorce T podle nároku 1 nebo jeho fysiologicky vhodná sůl zpracovává na dávkovači formu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo s pomocnou látkou.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ěe obsahuje jako účinnou látku derivát cyklického sulfonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fysiologicky vhodnou sůl.
- 6. Použití derivátu cyklického sulfonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fysiologicky vhodné soli pro výrobu 1éč i va.
- 7. Derivát cyklického sulfonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fysiologicky vhodná sůl pro potírání nemocí.
- 8. Derivát cyklického sulfonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fysiologicky vhodná sůl pro výrobu léčiva k ošetřování a prevenci arytmií, angíny pektoris a infarktu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19548708A DE19548708A1 (de) | 1995-12-23 | 1995-12-23 | Cyclische Sulfone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ199798A3 true CZ199798A3 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=7781400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981997A CZ199798A3 (cs) | 1995-12-23 | 1996-12-16 | Derivát cyklického sulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6028069A (cs) |
| EP (1) | EP0873335A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000502663A (cs) |
| KR (1) | KR19990076675A (cs) |
| AR (1) | AR004402A1 (cs) |
| AU (1) | AU710048B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612200A (cs) |
| CA (1) | CA2241143A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ199798A3 (cs) |
| DE (1) | DE19548708A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9802920A3 (cs) |
| NO (1) | NO982906L (cs) |
| PL (1) | PL327186A1 (cs) |
| RU (1) | RU2161616C2 (cs) |
| SK (1) | SK81598A3 (cs) |
| TW (1) | TW381091B (cs) |
| WO (1) | WO1997023476A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610724B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328352A1 (de) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| JP2002502414A (ja) * | 1997-06-02 | 2002-01-22 | 藤沢薬品工業株式会社 | 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体 |
| US6730697B2 (en) * | 2002-02-07 | 2004-05-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Dihydrothiaphenanthrenecarbonylguanidines: composition, process of making, and use as medicament or diagnostic aid |
| TW200614995A (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-16 | Nicholas Piramal India Ltd | Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
| DK0590455T3 (da) * | 1992-09-28 | 2001-01-22 | Hoechst Ag | Antiarrytmiske og cardioprotektive substiuerede 1(2H)-isoquinoliner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemiddel indeh |
| US5514801A (en) * | 1992-12-29 | 1996-05-07 | Monsanto Company | Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors |
| CA2121391A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-10-29 | Atsuyuki Kojima | Indoloylguanidine derivatives |
| DE4317076A1 (de) * | 1993-05-21 | 1994-11-24 | Bayer Ag | Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide |
| US5607898A (en) * | 1993-08-02 | 1997-03-04 | Idemitsu Kosan Company, Ltd. | Pyrazole derivatives |
| EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5627194A (en) * | 1993-11-17 | 1997-05-06 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Anti-viral guanidino-substituted compounds |
| DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE69525763T2 (de) * | 1994-04-11 | 2002-10-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHYDROBENZOTHIOPHENE, DIE LDL OXIDATION HEMMEN |
| US5863936A (en) * | 1995-04-18 | 1999-01-26 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| US5821250A (en) * | 1996-02-01 | 1998-10-13 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| FR2762598A1 (fr) * | 1997-04-25 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennnent |
-
1995
- 1995-12-23 DE DE19548708A patent/DE19548708A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-20 AR ARP960105800A patent/AR004402A1/es unknown
- 1996-11-19 TW TW085114208A patent/TW381091B/zh active
- 1996-12-16 HU HU9802920A patent/HUP9802920A3/hu unknown
- 1996-12-16 RU RU98114077/04A patent/RU2161616C2/ru active
- 1996-12-16 AU AU11960/97A patent/AU710048B2/en not_active Ceased
- 1996-12-16 US US09/091,652 patent/US6028069A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 CA CA002241143A patent/CA2241143A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-16 CZ CZ981997A patent/CZ199798A3/cs unknown
- 1996-12-16 BR BR9612200A patent/BR9612200A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 KR KR1019980704787A patent/KR19990076675A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 JP JP9523281A patent/JP2000502663A/ja active Pending
- 1996-12-16 EP EP96943131A patent/EP0873335A1/de not_active Withdrawn
- 1996-12-16 PL PL96327186A patent/PL327186A1/xx unknown
- 1996-12-16 WO PCT/EP1996/005645 patent/WO1997023476A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 SK SK815-98A patent/SK81598A3/sk unknown
- 1996-12-19 ZA ZA9610724A patent/ZA9610724B/xx unknown
-
1998
- 1998-06-22 NO NO982906A patent/NO982906L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9612200A (pt) | 1999-07-13 |
| HUP9802920A2 (hu) | 2000-05-28 |
| PL327186A1 (en) | 1998-11-23 |
| SK81598A3 (en) | 1999-01-11 |
| DE19548708A1 (de) | 1997-06-26 |
| TW381091B (en) | 2000-02-01 |
| HUP9802920A3 (en) | 2000-12-28 |
| WO1997023476A1 (de) | 1997-07-03 |
| MX9804972A (es) | 1998-09-30 |
| RU2161616C2 (ru) | 2001-01-10 |
| AU1196097A (en) | 1997-07-17 |
| AR004402A1 (es) | 1998-11-04 |
| EP0873335A1 (de) | 1998-10-28 |
| ZA9610724B (en) | 1997-06-26 |
| AU710048B2 (en) | 1999-09-09 |
| CA2241143A1 (en) | 1997-07-03 |
| KR19990076675A (ko) | 1999-10-15 |
| NO982906D0 (no) | 1998-06-22 |
| US6028069A (en) | 2000-02-22 |
| NO982906L (no) | 1998-06-22 |
| JP2000502663A (ja) | 2000-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0294647B1 (de) | Thiadiazinone | |
| CZ51696A3 (en) | Quinolinecarboxylic acids with carbocyclic and heterocyclic condensed ring and pharmaceutical compositions based thereon | |
| EP0082023A2 (en) | Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use | |
| SK280522B6 (sk) | Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepínov, s | |
| KR100406686B1 (ko) | 오르토-치환된벤조산유도체 | |
| CA1184910A (en) | Tricyclic cytosine derivatives for combatting circulatory illnesses | |
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| PL184320B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
| CZ199798A3 (cs) | Derivát cyklického sulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| HUT70543A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| EP0180158A1 (en) | Thiadiazine compound, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| KR101255868B1 (ko) | 시클로헵타[ｂ]피리딘-3-카르보닐구아니딘 유도체 및그것을 함유하는 의약품 | |
| GB2039882A (en) | Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| DK170733B1 (da) | Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| PL182219B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US4965266A (en) | Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0827500B1 (en) | (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives | |
| US4479948A (en) | Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments | |
| JPS61167686A (ja) | ピペラジン‐１‐イル‐エルゴリン誘導体 | |
| HU181496B (en) | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes | |
| PL180174B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US3047571A (en) | Derivatives of oxopiperidinyl phenthiazines | |
| PL181311B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |