PL180174B1

PL180174B1 - Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL180174B1
Application number: PL95311051A
Authority: PL
Inventors: Rolf Gericke; Dieter Dorsch; Manfred Baumgarth; Klausotto Minck; Norbert Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-10-22
Filing date: 1995-10-20
Publication date: 2000-12-29
Also published as: CA2161072A1; NO954198D0; GR3030513T3; FI955026L; DK0708088T3; PL311051A1; AU3424295A; BR9504489A; KR960014100A; TR199501278A2; FI955026A0; CN1057759C; HUT76480A; EP0708088B1; CN1130178A; AU698225B2; CO4650180A1; HU224011B1; HU9503025D0; ATE178052T1

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny o wzo- rze 1, w którym R 1 oznacza metyl lub etyl, a R2 oznacza H, prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik C 1 C6-alkilowy, C3-C7-cykloalkil, benzyl albo niepodstawiony badz jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez metyl, metoksyl, F, Cl lub przez CF3 rodnik fenylowy oraz ich fizjologicznie do- puszczalne sole. 3. Sposób wytwarzania pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R 1 oznacza metyl lub etyl, a R2 ozna- cza H, prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik C 1 C6- alkilowy, C3 -C7 -cykloalkil, benzyl albo niepodstawiony badz jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez metyl, me- toksyl, F, Cl lub przez CF3 rodnik fenylowy oraz ich soli. | znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R 1 i R maja wyzej podane znaczenia, Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH, a A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, poddaje sie reakcji z guanidyna i ze otrzymana zasa- de o wzorze 1 przeksztalca sie na drodze traktowania kwa- sem w je d n a z jej soli. 4. Preparat farmaceutyczny, zawierajacy znane substan- cje pomocnicze oraz substancje czynna, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera nowy zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza metyl lub etyl, a R oznacza H, prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik C 1 -C6-alkilowy, C3-C7-cykloalkil, benzyl albo niepodstawiony badz jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez metyl, metoksyl, F, Cl lub przez CF3 rodnik fenylowy. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne benzoiloguanidyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków oraz preparat farmaceutyczny.

Te nowe pochodne benzoiloguanidyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza metyl lub etyl, a R2 oznacza H, prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik C1-C6-alkilowy, C3-C7-cykloalkil, benzyl albo niepodstawiony bądź jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez metyl, metoksyl, F, Cl lub przez CF3 rodnik fenylowy.

Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.

Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują wobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne.

W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyportera -Na/'l.r. tzn. o substancje, które hamują mechanizm wymiany -Na+ZH'¹' komórek (Dusing i współpracownicy, Med. Klin. 87, 378-384 /1982/) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu.

Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyn jest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze,

180 174 co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancji są tylko bardzo słabo zaznaczone.

Ponadto są strukturalnie podobne związki znane przykładowo z opisu EP 04 16 499.

Substancje zgodne z wynalazkiem wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy bolesnej. Nadto substancje te przeciwdziałają wszystkim patologicznym uszkodzeniom z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotnie lub wtórnie wywołane choroby można leczyć. Te substancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych.

Z powodu ochronnych działań tych substancji w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu lub niedokrwienia wynikają dalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrywanych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacjach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedokrwieniach układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego.

Ponadto związki te można stosować jako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacją, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadają się do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyportera -Na+/H+, np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.

Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, H.J. Lang i J. Pouyssegur w Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).

Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty, małpy lub świnie.

Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków.

W podanych wzorach symbol R2 oznacza korzystnie metyl, etyl lub fenyl, dalej też korzystnie oznacza benzyl lub cykloalkil o 3, 5 lub 6 atomach węgla, zwłaszcza więc cyklopropyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. Jeśli R2 oznacza fenyl, to jest on korzystnie niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony przez fluor lub chlor.

Zgodnie z tym są przedmiotem wynalazku zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych znaczeń korzystnych. Kilkoma korzystnymi związkami o wzorze 1 są:

N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenoksy-5-metylosulfonylobenzamid;

N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-fenoksy-5-metylosulfonylobenzamid;

N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-hydroksy-5-metylosulfonylobenzamid;

N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-hydroksy-5-metylosulfonylobenzamid;

N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-benzyloksy-5-metylosulfonylobenzamid;

N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-benzyloksy-5-metylosulfonylobenzamid;

N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-metoksy-5-metylosulfonylobenzamid;

N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-cyklopropoksy-5-metylosulfonylobenzamid;

N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-cyklopentoksy-5-metylosulfonylobenzamid;

N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-cykloheksoksy-5-metylosulfonylobenzamid.

Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 i ich soli, który polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R¹ i R² mają wyżej podane znaczenia, Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH, lub inną, reaktywną zestryfikowaną grupę -OH lub łatwo nukleofilowo podstawialn;ą grupę ewakuowaną, a A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, poddaje się reakcji z guanidyny albo że benzoiloguanidynę o wzorze 3, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza F, Cl, Br, J lub inną odpowiednią grupę ewakuowaną, poddaje się reakcji z alkoholem bądź fenolem

180 174 o wzorze 4, w którym R² ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie po uprzednim przeprowadzeniu go w alkoholan, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub .wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup dających się redukować i/lub jedno lub wiele dodatkowych wiązań -C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodom zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym i że otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.

Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo Organie Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu patentowym), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie do omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.

Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.

Korzystnie związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym Q szczególnie korzystnie stanowi Cl lub -OCH3, poddaje się reakcji z guanidyną. Szczególnie odpowiednimi są warianty reakcji, w których wolny kwas karboksylowy o wzorze 2 (Q=OH) na drodze reakcji przekształca się w daną zaktywowaną pochodną i tę następnie bezpośrednio, bez międzyoperacyjnego wyodrębniania, poddaje się reakcji z guanidyną. Metody, w których międzyoperacyjne wyodrębnianie jest zbędne, są przykładowo aktywowaniem za pomocą karbonylodwuimidazolu, dwucykloheksylokarbodwuimidu albo wariantami Mukayamy (Angew. Chem. 91, 788-812 /1979/).

Kwasy karboksylowe i pochodne kwasów karboksylowych o wzorze 2 są z reguły znane. Wytwarza się je zwłaszcza drogą reakcji odpowiedniej pochodnej kwasu 2-alkilo-4chlorowco-5-metylosulfonylo-benzoesowego z alkoholanem lub fenolanem, który wywodzi się z alkoholu lub fenolu o wzorze 4.

Reakcja ta zachodzi analogicznie do reakcji związków o wzorze 3 i 4. Omawia się ją niżej.

Reakcję reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego lub niepolamego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.

Odpowiednie rozpuszczalniki wyszczególniono niżej dla reakcji związków o wzorze 3 i 4. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest jednak metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan lub z nich wytworzone mieszaniny oraz woda. Jako temperatura reakcji jest odpowiednia temperatura z zakresu między 20°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie od 5 minut do 12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadają się wszelkie rodzaje zasad, które same nie zakłócają reakcji. Szczególnie odpowiednie jest jednak stosowanie zasad nieorganicznych, takich jak węglan potasowy albo zasad organicznych, takich jak trójetyloamina lub pirydyna lub też nadmiar guanidyny.

Dalej można związki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, wytwarzać w ten sposób, że benzoiloguanidynę o wzorze 3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4. Substraty o wzorze 3 można łatwo wytwarzać na drodze reakcji odpowiednio podstawionych kwasów benzoesowych lub wywodzących się z nich, reaktywnych pochodnych kwasu, takich jak halogenki kwasowe, estry lub bezwodniki, z guanidyną w takich warunkach reakcyjnych, jakie są właściwie znane i ogólnie rozpowszechnione dla wytwarzania amidu. Szczególnie odpowiednie są znowu takie warianty reakcji, jakie poprzednio podano przy omawianiu reakcji związku o wzorze 2 z guanidyną.

Wytwarzanie związku o wzorze 2 oraz reakcję związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego lub niepolamego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.

180 174

W przypadku wytwarzania związku o wzorze 2 lub w przypadku reakcji związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 celowe jest też prowadzenie postępowania w obecności zasady lub za pomocą nadmiaru składnika zasadowego. Jako zasady nadają się korzystnie np. wodorotlenki, węglany, alkoholany litowcowe lub wapniowcowe albo zasady organiczne, takie jak trójetyloamina lub pirydyna, które także stosuje się w nadmiarze i wtedy równocześnie mogą służyć jako rozpuszczalnik.

Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się zwłaszcza alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n- lub III-rz.-butanol; etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony, takie jak aceton lub butanon; nitryle, takie jak acetonitryl; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy; amidy, takie jak sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadają się wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników'.

Nadto, związki o wzorze 1 otrzymywać można w ten sposób, że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.

Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi 1, lecz zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu -H związanego z atomem -N wykazują grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które zamiast grupy -NH wykazują grupę N-R’, gdzie R’ oznacza grupę zabezpieczającą aminę, i/lub takie związki, które zamiast atomu -H grupy hydroksylowej wykazują grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie związki, które odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy -OH zawierają grupę -OR, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.

W cząsteczce tego substratu może również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych - zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.

Wyrażenie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe (np. 2,4-dwunitrofenyl (DNP)), aralkoksymetylowe (np. benzyloksymetyl (BOM)) lub aralkilowe (np. benzyl, 4-nitrobenzyl, trójfenylometyl). Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi są jednak grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla. Pojęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, III-rz.-butoksykarbonyl (BOC), 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (CBZ), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (FMOC). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC, DNP i BOM, nadto CBZ, benzyl i acetyl.

Pojęcie „grupa zabezpieczająca hydroksyl” też jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter

180 174 i widkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nic; stanowi οοπιηίοχαυη. gdyż po ządanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl są m. in. lll-rz.butyl, benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i acetyl.

Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jakie opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. na drodze reakcji związków odpowiadających wzorom 2 i 3, przy czym jednak co najmniej jeden z tych związków zawiera grupę zabezpieczającą zamiast atomu -H.

Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocą mocnych kwasów, celowo za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych organicznych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trójchlorooctowy lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosull'onowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna.

Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol oraz woda. Dalej 'wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. Kwas trójfluorooctowy korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).

Grupę -BOC można korzystnie odszczepiać za pomocą 40% kwasu trójfluorooctowego w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HC1 w dioksanie w temperaturze 15-60°C, grupę -FMOC zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetylo aminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-50°C. Odczczepienie grupy -DNP udaje się np. również za pomocą około 3-10% roztworu 2-merkaptoetanolu w układzie DMF/woda w temperaturze 15-30°C.

Hydrogenolitycznie odczczepialne grupy zabezpieczające (np. BOM, CBZ lub benzyl) możną odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 2030°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy -CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu w temperaturze 20-30°C.

Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. Do tej reakcji nadają się kwasy, które w wyniku dają fizjologicznie dopuszczalne sole. l tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metanolub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanoculfonowy, benzenosulfonowy, p-tołuenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy.

180 174

Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Przy tym można je razem z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową łub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania.

Przedmiotem wynalazku są też środki, zwłaszcza preparaty farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.

Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do doustnego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maści, kremy, pasty, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propanodiol-1,2 lub ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą) lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwali.

Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.

Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy i stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowonaczyniowego. Nadają się one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu lub stanów wstrząsowych i do leczenia prewencyjnego.

Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów, zwłaszcza w schorzeniach gruczołu krokowego.

Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,02-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.

W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji.

Poprzednio i następnie wszystkie temperatury podawane są w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I. Roztwór 1,4 g 2-metylo-4-etoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanu metylowego [otrzymanego drogą reakcji kwasu 2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoeso8

180 174 wego z etanolanem sodowym i następnej estryfikacji] i 1,5 g guanidyny w 50 ml metanolu ogrzewa się w stajnie wrzenia w ciągu 5 godzin, po czym usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość traktuje się wodą, pozostający produkt krystaliczny odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i traktuje rozcieńczonym ługiem sodowym. Stałą pozostałość odsącza się, przekrystalizowuje z etanolu i otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-etoksy-5-metylosalfonylo-benzamid o tt. 201-203°C.

Analogicznie na drodze reakcji guanidyny:

z 2-etylo-4-etoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-etoksy-5-metylosulfonylo-benzamid;

z 2-metylo-4-izopropoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-izopropoksy-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 185-188°C;

z 2-metylo-4-III-rz.-butoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuammometyleno-2-metylo-4-III-rz.-butoksy-5-mety]osulfonylo-benzamid o tt. 205207°C;

z 2-metylo-4-butoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się Ndwuaminometyłeno-2-metylo-4-butoksy-5-metylosulfonylo-benzamid;

z 2-metylo-4-(2-butoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2-butoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

z 2-metylo-4-cyklopentokśy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-cyklopentoksy-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 238241°C;

z 2-metylo-4-(2-pentoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2-pentoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

z 2-metylo-4-(3-pentoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3 -pentoksy)-5 -metylosulfonylo-benzamid;

z 2-metylo-4-cykloheksoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-cykloheksoksy-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 224226°C;

z 2-metylo-4-cyklopropoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-cyklopropoksy-5-metylosulfonylo-benzamid;

z 2-etylo-4-metoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się Ndwuaminometyleno-2-etylo-4-metoksy-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 192-195°C;

z 2-etylo-4-izopropoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się Ndwuaminometyleno-2-etylo-4-izopropoksy-5-metylosulfonylo-benzamid;

z 2-etylo-4-propoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się Ndwuammometyleno-2-etylo-4-propoksy-5-metylosulfonylo-benzamid;

z 2-etylo-4-butoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się Ndwuammometyleno-2-etylo-4-butoksy-5-metylosulfbnylo-benzamid;

z 2-etylb-4-(2-butoksy)-5-metylbsulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się Ndwuaminometyleno^-etyloA-^-butoksy^-metylosulfonylo-benzamid;

z 2-etylo-4-IΠ-rz.-butbksy-5-metylbsulfbnylo-benzbesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylb-4-ΠI-rz.-butoksy-5-metylosulfbnylb-benzamid;

z 2-etylb-4-pentbksy-5-metylbSulfbnylb-benzoesanem metylowym otrzymuje się Ndwuaminbmetyleno-2-etylo-4-pentbksy-5-metylosulfbnylb-benzamid·;

z 2-etylo-4-(2-pentoksy)-5-metylosulfonylo-benzbesanem metylowym otrzymuje się Ndwuaminometyleno-2-etylo-4-(2-pentoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

z 2-etylb-4-(3-pentoksy)-5-metylosulfonylb-benzoesanem metylowym otrzymuje się Ndwuaminometyleno-d-etylo-A-id-pentoksyj^-metylosulfonylo-benzamid;

z 2-etylo-4-cyklopropoksy-5-metylbsulfbnylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometylenb-2-etylo-4-cyklbpropoksy-5-metylbsulfonylb-benzamid;

z 2-etylo-4-cyklopentoksy-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-cyklbpentoksy-5-metylosulfonylb-benzamid;

z 2-etylo-4-cykloheksoksy-5-metylosulfbnylo-benzbesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etyłb-4-cyklbheksbksy-5-metylosulfbnylb-benzamid.

180 174

Przykład II. 3,0 g N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-fluoro-5-metylosulfonylo-benzamidu [otrzymanego na drodze reakcji 2-etylo-^-fuoro-5-met.ylosulfonylo-benzoesanu metylowego z guanidyną] i 1,5 g metanolami sodowego ogrzewa się w stanie wrzenia w 25 ml metanolu w ciągu 16 godzin.. Po zwykłej obróbce otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2etylo-4-metoksy-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 192-195°C.

Analogicznie drogą reakcji metanolami sodowego z N-dwuaminometyleno-2-metylo-4chloro-5-metylosulfonylo-benzamidem otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4metoksy-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 189-190°C.

Przykład III. 700 mg N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-metoksy-5-metylosulfonylobenzamidu [otrzymanego według przykładu II] przeprowadza się w stan zawiesiny w 50 ml wody i mieszając zadaje za pomocą 1,8 ml 1 n HC1. Po sączeniu i po liofilizacji otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-metoksy-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 217-220°C.

Analogicznie z wolnej zasady otrzymuje się:

chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-etoksy-5-metylosulfonylo-benzamidu ofl. 218-219°C;

chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-izopropoksy-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 216-220°C;

chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-cyklopentoksy-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. > 250°C;

chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-cykloheksoksy-5-metylosulfonylobenzamidu o tt. 185-187°C;

chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metyło-4-benzyloksy-5-metylosulfonylo-benzamidu, bezpostaciowy;

chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-metoksy-5-metylosulfonylo-benzamidu, bezpostaciowy.

Przykład IV. 1,8 g kwasu 2-metylo-4-fenoksy-5-metylosulfonylo-benzoesowego [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 2-metylo-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoesowego zfenolanem sodowym w temperaturze 180°C] razem z 25 ml SOCI2 ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 3 godzin. Klarowny roztwór zatęża się, a pozostałość rozpuszcza się w 20 ml dwumetylowego eteru glikolu etylenowego. Tę mieszaninę reakcyjną powoli dodaje się w temperaturze pokojowej do roztworu 2,5 g guanidyny w 30 ml dwumetylowego eteru glikolu etylenowego i nadal miesza w ciągu 3 godzin. Następnie roztwór zatęża się do połowy, zadaje za pomocą 50 ml wody, zakwasza i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się N-dwuaminometyłeno-2-metylo-4-fenoksy-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 248-250°C.

Po przeprowadzeniu tej zasady w stan zawiesiny w 50 ml wody i po traktowaniu za pomocą 1,8 ml 1 n HCl w warunkach mieszania oraz po przeprowadzeniu sączenia i liofilizacji otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenoksy-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. > 250°C.

Przykład V. Analogicznie do przykładu IV drogą reakcji kwasu 2-metylo-4-(2chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 2metylo-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoesowego z 2-chlorofenolanem sodowym w temperaturze 180°C] z SOCI2 i następnie z guanidyną otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2metylo-4-(2-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 188-191°C.

Analogicznie:

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(3-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuammometyleno-2-metylo-4-(3-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 205-207°C;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(4-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid ott. 219-221 °C;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(2,4-dwuchlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2,4-dwuchlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

180 174 za pomocą kwasu 2-metylo-4-(2-fluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuj e się N-dwuammometyleno-2-metylo-4-(2-fluorofenoksy)-5 -metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(3-fluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuj e się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3 -fluorofenoksy)-5 -metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(4-fluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje sięN-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-fluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(2,4-dwufluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2,4-dwufluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-benzoksy-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-benzoksy-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 212-217°C;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(3-metoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-metoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(4-metoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-metoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(2,4-dwumetoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2,4-dwumetoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(2-metoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2-metoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(3-trójfluorometylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-trójfluorometylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(4-trójfluorometylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-trójfluorometylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(2-trójfluorometylofenoksy)-5-metylosnlfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2-trójfluorometylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(3-metylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(3-metylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(4-metylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-metylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(2,4-dwumetylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2,4-dwumetylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

za pomocą kwasu 2-metylo-4-(2-metylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2-metylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid.

Przykład VI. Analogicznie do przykładu IV drogą reakcji kwasu 2-etylo-4-(2chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowego [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 2etylo-4-chloro-5-metylosulfonylo-benzoesowego z 2-chlorofenolanem sodowym w temperaturze 180°C] z SOCI2 i następnie z guanidyną otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4(2-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid.

Analogicznie w reakcji:

z kwasem 2-etyło-4-fenoksy-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-fenoksy-5-metylosulfonylo-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(3-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(3-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylO-benzamid;

180 174 z kwasem 2-etylo-4-(4-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(4-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(2,4-dwuchlorofenoksy)-5-mety]osulfonylo-benzoesowym otrzymuje sięN-d\vuaminometyleno-2-etylo-4-(2,4-dwuchlorofenoksy)-5-metyiosu]fonylo-benzaamid;

z kwasem 2-etylo-4-(2-fluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno^-etylo^-^-fluorofenoksyj-ó-metylosulfonylo-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(3-fluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuammometyleno-2-etylo-4-(3-fluorofenoksy)-5-metyiosuifonyio-benzamid·, z kwasem 2-etylo-4-(4-fluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuammometyleno-2-etylo-4-(4-fluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

z kwasem 2-etyio-4-(2,4-dwufiuorofenoksy)-5-metyiosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(2,4-dwufluorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-benzoksy-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyieno-2-etyio-4-benzoksy-5-metylosulfonylo-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(3-metoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(3-metoksyfenoksy)-5-metylosulfonyło-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(4-metoksyfenoksy)-5-metylosuifonyio-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etyio-4-(4-metoksyfenoksy)-5-metylosulfonyio-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(2,4-dwumetoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(2,4-dwumetoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(2-metoksyfenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(2-metoksyfenoksy)-5-metyłosuifonylo-benzamid;

z kwasem 2-etyIo-4-(3-trójfluorometylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etyio-4-(3-trójfluorometylofenoksy)-5-metyiosulfonyiobenzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(4-trójfluorometylofenoksy)-5-metylosulfonyio-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyieno-2-etyio-4-(4-trójfiuorometylofenoksy)-5-metylosuifonylo-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(2-trójfluorometylofenoksy)-5-metyiosuifonyio-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etyio-4-(2-trójfiuorometyiofenoksy)-5-metylosulfonyio-benzamid;

z kwasem 2-etyio-4-(3-metyiofenoksy)-5-metylosuifonyio-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etyio-4-(3-metyiofenoksy)-5-metyiosulfonylo-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(4-metylofenoksy)-5-metyiosulfonyio-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(4-metylofenoksy)-5-metyiosuifonylo-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(2,4-dwumetylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(2,4-dwumetylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

z kwasem 2-etylo-4-(2-metylofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-(2-metylofenoksy)-5-metylosu^bOr^)^lo-benzamid.

Przykład VII. 600 mg N-dwuaminometyleno^-metylo^-metoksy-S-metylosulfonylo-benzamidu [otrzymanego według przykładu II] ogrzewa się w stanie wrzenia w 80 ml pirydyny wraz z 1 g chlorowodorku pirydyny w ciągu 3 godzin. Całość chłodzi się, odparowuje i poddaje zwykłej obróbce, otrzymując N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-hydroksy-5metylosulfonylo-benzamid o tt. > 260°C.

Przykład VIII. 1,1 gN-dwuaminometyieno-2-etylo-4-benzyioksy-5-metyłosulfonylobenzamidu [otrzymanego według przykładu VI] rozpuszcza się w 30 ml toluenu i w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny traktuje się gazowym wodorem (p = 1 atm) wobec katalitycznego działania 150 mg katalizatora palladowego na nośniku węglowym (o zawartości 1% Pd). Następnie odsącza się mieszaninę reakcyjną i po zwykłej obróbce otrzymuje się Ndwuaminometyleno-2-etylo-4-hydroksy-5-metylosulfonylo-benzamid.

Przykład IX. Analogicznie do przykładu III drogą reakcji z 1 n roztworem metanosulfonianu otrzymuje się następujące metanosulfoniany:

metanosulfonian N-dwuammometyleno-2-metylo-4-etoksy-5-metylosulfonylo-benzamidu; metanosulfonian N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-izopropoksy-5-metylosulfonylobenzamidu;

metanosulfonian N-dwuamirxmietyleno-2-metyk>4~cyklopeuttoksy-5-metylosulfonylo-benzamidu;

metanosulfonian N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-·cykk>heksoksy-5-metylosulfonylo-beezamidu;

metanosulfonian N4dwuamieometyleno-2-metclo44-beezyloksy-54metylosulfoeylo4beezamidu;

metanosulfonian N-dwuammometyleeo42-metylo-4-fenoksy-5-metylosulfoeylo-beezamidu o tt. 260-262°C;

metanosulfonian N-dwuaminometyleeo-2-metylo-4-IΠ-rz.-butoksy-5-metylosulfonylobenzamidu o tt. 164-167°C;

metanosulfonian N-dwuaminometyleno-2-metylo44-(34chlorofenoksy-5-metylosulfoeclo-benzamidu o tt. > 144°C;

metanosulfonian N-dwuamieometyleeo-2-metylo-4-hydroksy-5-metylosulfonclo-beezamidu (bezpostaciowy);

metanosulfonian N-dwuaminometyleno-2-metylo-44(4-chlorofeeoksc-5-metγlosulfbnylo-benzamidu o tt. 260°C;

metanosulfonian N4dwuammometyleno-2-metclo-4-(34chlorofeeoksy-54metylosulfoeylo-benzamidu o tt. 217-219°C.

Przykład X. Analogicznie do przykładu I drogą reakcji 2-metylo-4-(3-propen-1ylo^-metylosulfonylo-benzoesanu metylowego z guanidyną otrzymuje się N-dwuammometyleno42-metylo-4-(34propen-1-ylo)45-metylosulfonylo-beezamid o tt. 207-209°C.

Odpowiedni metanosulfonian otrzymuje się analogicznie do przykładu IX, a wykazuje on tt. 187-189°C.

Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.

Przykład XI. Fiolki do wstrzykiwań.

Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2 n kwasu solnego na odczyn 0 wartości pH = 6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.

Przykład XII. Czopki.

Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.

Przykład XIII. Roztwór.

Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NalfPO.-i x 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 x I2H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH = 6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.

Przykład XIV. Maść.

500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.

Przykład XV. Tabletki.

Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek, tak żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.

Przykład XVI. Drażetki.

Analogicznie do przykładu XV wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.

Przykład XVII. Kapsułki.

Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1, tak żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.

180 174

Przykład XVIII. Ampułki.

Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach podwójnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.

180 174

ΝΗ2 ^ΝΗ2

Wzór 2

Wzór 3

R²— OH

Wzór 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, pochodne benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R¹ oznacza metyl lub etyl, a R² oznacza H, prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik C]-C6-alkilowy, C3-C7cykloalkil, benzyl albo niepodstawiony bądź jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez metyl, metoksyl, F, Cl lub przez CF3 rodnik fenylowy oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. 1, którymi są (a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenoksy-5-metylosulfonylo-benzamid;

(b) N-dwuaminometyleno-2-etylo-4-metoksy-5-metylosulfonylo-benzamid;

(c) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-etoksy-5-metylosulfonylo-benzamid;

(d) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(2-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid;

(e) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-chlorofenoksy)-5-metylosulfonylo-benzamid; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
3. Sposób wytwarzania pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R^l oznacza metyl lub etyl, a R2 oznacza H, prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik C1 ^-alkilowy, C3-C7-cykloalkil, benzyl albo niepodstawiony bądź jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez metyl, metoksyl, F, Cl lub przez CF3 rodnik fenylowy oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, Q oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH, a A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, poddaje się reakcji z guanidyną i że otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza metyl lub etyl, a R2 oznacza H, prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik C1-C6-alkilowy, C3-C7-cykloalkil, benzyl albo niepodstawiony bądź jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez metyl, metoksyl, F, Cl lub przez CF3 rodnik fenylowy.