PL184192B1

PL184192B1 - Fluoronośne benzoiloguanidyny oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL184192B1
Application number: PL96314259A
Authority: PL
Inventors: Dieter Dorsch; Manfred Baumgarth; Rolf Gericke; Klaus-Otto Minck; Norbert Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1995-05-16
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 2002-09-30
Also published as: NO961997L; KR960041154A; ES2161936T3; SI0743301T1; JPH08311011A; AU713743B2; CN1064955C; DK0743301T3; RU2159230C2; EP0743301A3; DE59607559D1; ATE204856T1; CN1143632A; ZA963870B; CZ140896A3; HU223046B1; UA44260C2; TW363052B; NO306157B1; HUP9601305A2

Abstract

1. Fluoronosne benzoiloguanidyny o wzorze 1 , w którym R1 oznacza H, Cl, grupe CH3 , grupe CF3 , R2 oznacza H lub grupe CF3 , a R3 oznacza H, grupe CF3 lub S02 CH3 , pod wa- runkiem, ze R1 moze byc atomem H tylko wte- dy, gdy R3 oznacza grupe SO2 CH3 , oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. 3. Sposób wytwarzania fluoronosnych benzoiloguanidyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, Cl, grupe CH3 , grupe CF3 , R2 ozna- cza H lub grupe CF3 , a R3 oznacza H, grupe CF3 lub S02 CH3 , pod warunkiem, ze R1 moze byc atomem H tylko wtedy, gdy R3 oznacza grupe SO2 CH3 , oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 , R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a Q oznacza F, Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph lub OH pod- daje sie reakcji z guanidyna, i/albo ze otrzyma- ny zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jedna z jego soli. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe fluoronośne benzoiloguanidyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków.

Te fluoronośne benzoiloguanidyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza H, Cl, grupę CH3, grupę CF₃, R2 oznacza H lub grupę CF3, a R3 oznacza H, grupę CF₃ lub SO₂CH₃, pod warunkiem, że R1 może być atomem H tylko wtedy, gdy R³ oznacza grupę SO₂CH3.

Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.

Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują wobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne.

W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyporteraNa⁺/H⁺, tzn. o substancje, które hamują mechanizm wymiany-Na⁺/H⁺ komórek (Diising i współpracownicy, Med. Klin. 87, 3/8-384 (1982)) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu.

Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyn jest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze, co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancji są tylko bardzo słabo zaznaczone.

Ponadto są strukturalnie podobne związki znane przykładowo z opisu EP 04 16 499.

Substancje zgodne z wynalazkiem wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy bolesnej. Nadto substancje te przeciwdziałają wszystkim patologicznym uszkodzeniom z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotnie lub wtórnie wywołane choroby można leczyć. Te substancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych.

Z powodu ochronnych działań tych substancji w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu lub niedokrwienia wynikają dalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrywanych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacjach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedokrwieniach układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego.

184 192

Ponadto związki te można też stosować jako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacją, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadają się do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyporteraNaTH np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.

Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, HJ. Lang i J. Pouyssegur w Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).

Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty, małpy lub świnie.

Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków.

Symbol R¹ oznacza korzystnie H, szczególnie korzystnie Cl lub grupę CH3.

Symbol R² oznacza korzystnie grupę CF₃.

Symbolem R³ jest korzystnie grupa SO₂CH₃, a także korzystnie wodór.

Korzystnym związkiem według wynalazku jest N-dwuaminometyleno-2-metylo-4trójfluorometylo-5-metylo-sulfonylobenzamid.

Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania fluoronośnych benzoiloguanidyn o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, i soli tych nowych związków, który polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 R2 i R³ mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza F, Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph lub OH, poddaje się reakcji z guanidyną, i/albo że otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jedną z jego soli.

Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo Organie Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu patentowym), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.

Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.

Korzystnie związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym Q szczególnie korzystnie stanowi Cl lub -O-CH3, poddaje się reakcji z guanidyną. Szczególnie odpowiednimi są warianty reakcji, w których wolny kwas karboksylowy o wzorze 2 (Q=OH) na drodze reakcji przekształca się w daną zaktywowaną pochodna i tę następnie bezpośrednio, bez międzyoperacyjnego wyodrębniania, poddaje się reakcji z guanidyną Metody, w których międzyoperacyjne wyodrębnianie jest zbędne, są przykładowo aktywowaniem za pomocą karbonylodwuimidazolu, dwucykloheksylokaribDdwuimidu albo wariantami Mukayamy (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979).

Kwasy karboksylowe o wzorze 2 wytwarza się poprzez nukleofilowe aromatyczne podstawienie wyjściowych odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego.

Reakcję reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego lub niepolarnego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.

Odpowiednie rozpuszczalniki wyszczególniono niżej. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest jednak metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan, woda lub z nich wytworzone mieszaniny. Jako temperatura reakcji jest odpowiednia temperatura z zakresu między 20°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie od 5 minut do 12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadają się wszelkie rodzaje zasad, które same nie zakłócają reakcji. Szczególnie

184 192 odpowiednie jest jednak stosowanie zasad nieorganicznych, takich jak węglan potasowy, albo zasad organicznych, takich jak trójetyloamina lub pirydyna, lub też nadmiar guanidyny.

Wytwarzanie związku o wzorze 2 prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.

W przypadku wytwarzania związku o wzorze 2 celowe jest prowadzenie postępowania w obecności zasady lub za pomocą nadmiaru składnika zasadowego. Jako zasady nadają się korzystnie np. wodorotlenki, węglany, alkoholany litowcowe lub wapniowcowe, albo zasady organiczne, takie jak trójetyloamina lub pirydyna, które także stosuje się w nadmiarze i wtedy równocześnie mogą służyć jako rozpuszczalnik.

Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się zwłaszcza alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol lub III-rz.-butanol; etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony, takie jak aceton lub butanon; nitryle, takie jak acetonitryl; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy; amidy, takie jak sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadają się wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników.

Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. Do tej reakcji nadają się kwasy, które w wyniku dają fizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy.

Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Przy tym można je razem z co najmniej jedną stałą ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania.

Nowe środki, zwłaszcza preparaty farmaceutyczne, zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.

Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania do jelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do doustnego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą, czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy, pasty, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propanodiol-1,2 lub ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą) lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań.

Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak

184 192 substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.

Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy, i stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowonaczyniowego. Nadają się one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu, lub stanów wstrząsowych, i do leczenia prewencyjnego.

Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów.

Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,02-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.

W niżej podanych przykładach określenie zwykła obróbka oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji.

Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. Skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I.

Roztwór 0,5 g kwasu 2-metylo-4-fenoksy-5-trójfluorometylobenzoesowego [otrzymanego na drodze reakcji 2-metylo-4-fenoksy-5-bromobenzoesanu metylowego z trójfluorooctanem potasowym w obecności CuJ i jodku trójmetyloamoniowego oraz następnego zmydlania] i 300 mg karbonylodwuimidazolu w 15 ml THF miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i całość dodaje się następnie do 383 g guanidyny. Nadal miesza się w ciągu 2 godzin. Po zwykłej obróbce otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-fenoksy-5-trójfluorometylobenzamid.

Analogicznie na drodze reakcji guanidyny:

z kwasem 2-metylo-4-trójfluorometoksy-5-metylosulfonylo-benzoesowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-trójfluorometoksy-5-metylosulfonylo-benzamid.

Przykład II.

Do roztworu 928 mg guanidyny w 15 ml metanolu dodaje się 1,1 g 3-metylosulfonylo4-trójfluorometylo-benzoesanu metylowego [o t.t. 146-147°C; otrzymanego na drodze reakcji

3-metylosulfonylo-4-bromobenzoesanu metylowego z trójfluorooctanem potasowym w obecności CuJ i jodku czterometyloamoniowego w toluenie]. Całość miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze 50°C, a po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-trójfluorometylo-benzamid o t.t. 233-234°C.

Po traktowaniu rozcieńczonym wodnym roztworem-HCl i po liofilizacji otrzymuje się z tego benzamidu odpowiedni chlorowodorek.

Analogicznie na drodze reakcji guanidyny:

z 2-metylo-4-trójfluorometylo-5-metylosulfonylo-benzoesanem metylowym (o t.t. 135136°C) otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-trójfluorometylo-5metylosulfonylo-benzamidu o t.t. 212-213°C (zasada);

184 192 z 2-chloro-5-trójfluorometylo-benzoesanem metylowym otrzymuje się chlorowodorek N-dwuammometyleno-2-chloro-5-trójfluorometylo-benzamidu o t.t. 205°C;

z 2,5-bis-(trójfluorometylo)-benzoesanem metylowym otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2,5-bis-(trójfluorometylo)-benzamidu o t.t. 232°C;

z 2,4-bis-(trójfluorometylo)-benzoesanem metylowym otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-2,4-bis-(trójfluorometylo)-benzamidu o t.t. 179°C.

Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.

Przykład III. Fiolki do wstrzykiwań

Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.

Przykład IV. Czopki

Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.

Przykład V. Roztwór

Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH₂PO4 x 2H₂O, 28,48 g Na₂2HPO4 x 12H₂O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.

Przykład VI. Maść

500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.

Przykład VII. Tabletki

Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.

Przykład VIII. Drażetki

Analogicznie do przykładu VII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.

Przykład IX. Kapsułki

Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.

Przykład X. Ampułki

Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.

184 192

Wzór 1

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Fluoronośne benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R¹ oznacza H, Cl, grupę CH3, grupę CF3, R² oznacza H lub grupę CF3, a R³ oznacza H, grupę CF₃ lub SO₂Ch₃, pod warunkiem, że R1 może być atomem H tylko wtedy, gdy R3 oznacza grupę SO2CH3, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. 1, którym jest N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-trójfluorometylo-5-metylosulfonylobenzamid, oraz jego fizjologicznie dopuszczalna sól.
3. Sposób wytwarzania fluoronośnych benzoiloguanidyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, Cl, grupę CH3, grupę CF3, R2 oznacza H lub grupę CF₃, a R3 oznacza H, grupę CF3 lub SO₂cH₃, pod warunkiem, że R1 może być atomem H tylko wtedy, gdy R3 oznacza grupę SO₂CH₃, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza F, Cl, Br, OA, O-CO-A, 0-CO-Ph lub OH poddaje się reakcji z guanidyną, i/albo że otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jedną z jego soli.