PL180902B1 - Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents

Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL180902B1
PL180902B1 PL95310225A PL31022595A PL180902B1 PL 180902 B1 PL180902 B1 PL 180902B1 PL 95310225 A PL95310225 A PL 95310225A PL 31022595 A PL31022595 A PL 31022595A PL 180902 B1 PL180902 B1 PL 180902B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
hal
alk
methyl
Prior art date
Application number
PL95310225A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310225A1 (en
Inventor
Rolf Gericke
Dieter Dorsch
Manfred Baumgarht
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL310225A1 publication Critical patent/PL310225A1/xx
Publication of PL180902B1 publication Critical patent/PL180902B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1 . Nowe zwiazki, pochodne alkilobenzoiloguanidyny o wzorze 1. w którym R 1 oznacza A lub Hal, Alk oznacza pro- stolancuchowy lub rozgaleziony rodnik C 1-C8-alkilowy albo C3-C8-cykloalkil, A oznacza alkil o 1 -6 atomach wegla. Hal oznacza F, Cl, Br lub .1 , oraz ich fizjologicznie dopusz- czalne sole. 3. Sposób wytwarzania pochodnych alkilobenzoi- loguanidyny o wzorze 1, w którym R 1 oznacza A lub Hal, Alk oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik C 1 -C8-alkilowy albo C1-C8 -cykloalkil, A oznacza alkil o 1 -6 atomach wegla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Alk i R 1 m aja wyzej podane znaczenia, a Q oznacza OA lub OH, pod- daje sie reakcji z guanidyna, otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie na drodze traktowania kwasem w jedna z jej soli. 4. Preparat farmaceutyczny, zawierajacy znane sub- stancje pomocnicze oraz substancje czynna, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera nowy zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza A lub Hal, Alk oz- nacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik C 1 -C8-al- kilowy albo C3-C8-cykloalkil, A oznacza alkil o 1 -6 atomach wegla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, albo zawiera je d n a z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne alkilobenzoiloguanidyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków, oraz preparat farmaceutyczny.
Te nowe związki, pochodne alkilobenzoiloguanidyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są ogólnym objęte wzorem 1, w którym R1 oznacza A lub Hal, Alk oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik C^Ci-alkilowy albo C3-C8-cykloalkil, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazująwobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne.
W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyporteraNa+/H+,tzn. o substancje, które hamują mechanizm wymiany-Na+/H+komórek (Dusing i współpracownicy, Med. Klin. 87, 378-384 (1982)) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu.
Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyn jest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze, co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancji są tylko bardzo słabo zaznaczone.
Ponadto są strukturalnie podobne związki znane przykładowo z opisu EP 04 16 499.
Substancje zgodne z wynalazkiem wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy
180 902 bolesnej. Nadto substancje te przeciwdziałają wszystkim patologicznym uszkodzeniom z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotnie lub wtórnie wywołane choroby można leczyć. Te substancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych.
Z powodu ochronnych działań tych substancji w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu lub niedokrwienia wynikają dalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrywanych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacjach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedokrwieniach układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego.
Ponadto związki te można też stosować jako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacją, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadają się do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyportera-Na+/H+ np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.
Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120,41-49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang i J. Pouyssegur w Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).
Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty, małpy lub świnie.
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków.
W podanych wzorach symbol A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6, korzystnie o 1-4, a zwłaszcza o 1, 2 lub 3 atomach węgla, w szczególności oznacza przede wszystkim metyl, dalej korzystnie etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, poza tym korzystnie Il-rz.-butyl, ΙΙΙ-rz.-butyl, pentyl, izopentyl (3-metylobutyl), heksyl lub izoheksyl (4-metylopentyl).
Symbol R1 oznacza A lub Hal, zwłaszcza Br lub Cl.
Symbol Alk oznacza CrCs-alkil lub C3-C8-cykloalkil. Jeśli Alk nie jest rodnikiem cyklicznym, to rodnik ten stanowi korzystnie jeden z rodników alkilowych omówionych jako korzystne dla symbolu A. Szczególnie korzystnymi cykloalkilowymi rodnikami Alk mogą być cyklopropyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
Symbol Hal oznacza korzystnie F, Cl lub Br.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania pochodnych alkilobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza A lub Hal, Alk oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik CrC8-alkilowy albo C3-C8-cykloalkil, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, oraz ich soli, który polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym Alk i R1 mająwyżej podane znaczenie o Q oznacza OA lub OH, poddaje się reakcji z guanidyną i otrzymaną zasadę o wzorze 1 ewentualnie przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo Organic Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu patentowym), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty dla omawianego sposobu postępowania można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Korzystnie związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym Q szczególnie korzystnie stanowi -O-CH3, pod4
180 902 daje się reakcji z guanidyną. Szczególnie odpowiednimi są warianty reakcji, w których wolny kwas karboksylowy o wzorze 2 (Q=OH) na drodze reakcji przekształca się w daną zaktywowaną pochodną i tę następnie bezpośrednio, bez międzyoperacyjnego wyodrębniania, poddaje się reakcji z guanidyną. Metody, w których międzyoperacyjne wyodrębnianie jest zbędne, są przykładowo aktywowaniem za pomocą karbonylodwuimidazolu, dwucykloheksylokarbodwuimidu albo wariantami Mukayamy (Angew·'. Chem. 91, 788-812 (1979).
Kwasy karboksylowe i pochodne kwasów karboksylowych o wzorze 2 są z reguły znane. Wytwarza się je zwłaszcza drogą katalizowanych palladem sprzęgań krzyżowych. Korzystnymi katalizatorami są np. Pd(P.P.h3)4, (Ph3P)2PdCl2, Pd(CH3COO)2 lub chlorek Pd-(II)-[1,1'-bis-dwufenylofosfino)-ferrocenu], korzystnie w obecności CuJ.
Reakcję reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego lub niepolarnego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.
Odpowiednie rozpuszczalniki wyszczególniono niżej. Szczególnie korzystny rozpuszczalnikiem jest jednak metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan lub z nich wytworzone mieszaniny oraz woda. Jako temperatura reakcji jest odpowiednia temperatura z zakresu między 20°C, a temperaturąwrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie 5 minut -12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadająsię wszelkie rodzaje zasad, które same nie zakłócają reakcji. Szczególnie odpowiednie jest j ednak stosowanie zasad nieorganicznych, takichj ak węglan potasowy, albo zasad organicznych, takich jak trójetyloamina lub pirydyna lub też nadmiar guanidyny.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze 2 celowe jest też prowadzenie postępowania w obecności zasady lub za pomocą nadmiaru składnika zasadowego. Jako zasady nadają się korzystnie np. wodorotlenki, węglany, alkoholany litowcowe lub wapniowcowe albo zasady organiczne, takie jak trójetyloamina lub pirydyna, które także stosuje się w nadmiarze i wtedy równocześnie mogą służyć jako rozpuszczalnik.
Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się zwłaszcza alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n- lub III-rz.-butanol; etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwummetylowy eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony, takie jak aceton lub butanon; nitryle, takie jak acetonitryl; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy; amidy, takie jak sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2dwuchloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadają się wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników.
Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jakie opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. na drodze reakcji związku odpowiadającego wzorowi 2, przy czym jednak związek ten zawiera grupę zabezpieczającą zamiast atomu H.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. Do tej reakcji nadają się kwasy, które w wyniku dają fizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy. fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas lauryiosiarkowy.
180 902
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutyznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Przy tym można je razem z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancjąnośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania.
Przedmiotem wynalazku jest też preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, żejako substancję czynnązawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza A lub Hal, Alk oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik CrC8-alkilowy albo C3-C8-cykloalkil, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, albo zawiera jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alklohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takiejak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do doustnego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implanty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy, pasty, pudry, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propanodiol-1,2 lub ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą) lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań.
Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy, i stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowonaczyniowego. Nadąjąsię one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów', niedokrwień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu, lub stanów wstrząsowych, i do leczenia prewencyjnego.
Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów, zwłaszcza w schorzeniach gruczołu krokowego.
Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,02-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak
180 902 octan etylowy, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Roztwór 1,4g 2-metylo-4-i zopropylo-5-mety losulfony lobcnzoesanu metylowego {otrzymanego drogąreakcji 2-metylo-4-bromo-5-metylosulfonylobenzoesanu metylowego z chlorkiem izopropylocynkowym w obecności chlorku Pd-(n)-[1,r-bis-(dwufenylofosfmo)-ferrocenu] i CuJ} i 1,5 g guanidyny w 50 ml metanolu ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 5 godzin, po czym usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość traktuje się wodą, pozostający produkt krystaliczny odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i traktuje rozcieńczonym ługiem sodowym. Stałą pozostałość odsącza się, przektrystalizowuje z etanolu i otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-izopropylo-5-metylosulfonylobenzamid o tt. 220-223°C.
Analogicznie na drodze reakcji guanidyny:
z 2,4-dwumetylo-5-metylosulfonylobenzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2,4-dwumetylo-5-metylosułfonylobenzamid o tt. 197°C;
z 2-metylo-4-etylo-5-metylosulfonylobenzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-etylo-5-metylosulfonylobenzamid o tt. 197-198°C, którego metanosulfonian wykazuje tt. 235-236°C;
z 2-metylo-4-cyklopentylo-5-metylosulfonylobenzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-cyklopentylo-5-metylosulfonylobenzamid o tt. 120-125°C, którego metanosulfonian wykazuje tt. 199-200°C;
z 2,3,4-trójmetylo-5-nitrobenzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2,3,4-trójmetylo-5-nitrobenzamid o tt. 230°C;
P r z y k 1 a d II. 700 mg N-dwuaminomeiyler^o2’-t^iromo-4-metylo-5-metylofonylo-benzamidu [otrzymanego według przykładu II] przeprowadza się w stan zawiesiny w 50 ml wody i mieszając zadaje się za pomocą
1,8 ml 1 n HCl. Po sączeniu i liofilizacji otrzymuje się chlorowodorek N-dwuammimKtyleno-2-bromo-4-metylo-5-metylosulforyloberzamidu o tt. 232°C.
Analigicznie z wolnych zasad otrzymuje się następujące chlorowodorki lub metanosulfoniany:
metanosulfonian N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-izopropylo-5-metylosulfonylobenzamiduo tt. 191-194°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład III. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład IV. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład V. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1,9,38 g NaH2PO4 x 2H20,28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład VI. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
180 902
Przykład VII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 14 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Drażetki
Analogicznie do przykładu VII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład IX. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład X. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
180 902
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne alkilobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza A lub Hal, Alk oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik CrC8-alkilowy albo C3-C8-cykloalkil, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, którym jest (a) N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-izopropylo-5-metylosulfonylobenzamid;
    (b) N-dwuaminometyleno-2,4-dwumetylo-5-metylosulfonylobenzamid;
    (c) N-dwuaminometyleno-2-bromo-4-metylo-5-metylosulfonylobenzamid.
  3. 3. Sposób wytwarzania pochodnych alkilobenzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza A lub Hal, Alk oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik C1 -C8-alkilowy albo C3-C8-cykloalkil, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Alk i R1 mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza OA lub OH, poddaje się reakcji z guanidyną, otrzymaną zasadę o wzorze 1 ewentualnie przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
  4. 4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza A lub Hal, Alk oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik ty-Cij-alkilowy albo C3-C8-cykloalkil, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, albo zawiera jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
PL95310225A 1994-08-31 1995-08-30 Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL180902B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430916A DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1994-08-31 Alkyl-benzoylguanidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310225A1 PL310225A1 (en) 1996-03-04
PL180902B1 true PL180902B1 (pl) 2001-04-30

Family

ID=6527018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95310225A PL180902B1 (pl) 1994-08-31 1995-08-30 Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5840761A (pl)
EP (1) EP0699663B1 (pl)
JP (1) JP3732873B2 (pl)
KR (1) KR100406687B1 (pl)
CN (1) CN1055920C (pl)
AT (1) ATE172962T1 (pl)
AU (1) AU701558B2 (pl)
BR (1) BR9503854A (pl)
CA (1) CA2157143C (pl)
CZ (1) CZ288015B6 (pl)
DE (2) DE4430916A1 (pl)
ES (1) ES2126190T3 (pl)
HU (1) HU222401B1 (pl)
NO (1) NO305901B1 (pl)
PL (1) PL180902B1 (pl)
RU (1) RU2142940C1 (pl)
SK (1) SK281051B6 (pl)
TW (1) TW397814B (pl)
UA (1) UA41353C2 (pl)
ZA (1) ZA957283B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
NZ314105A (en) * 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
DE19624178A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
KR20010080597A (ko) * 1998-11-26 2001-08-22 플레믹 크리스티안 인슐린 비의존성 당뇨병 치료를 위한 벤조일구아니딘의 용도
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
AU2003297629A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Ore Pharmaceuticals Inc. Modulators of melanocortin receptor
MXPA05011840A (es) * 2003-05-06 2006-01-26 Merck Patent Gmbh Procedimiento para cristalizar sales de guanidinio.
USD781236S1 (en) 2016-01-14 2017-03-14 Premier Accessory Group LLC Charging device
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DK0556673T3 (da) * 1992-02-15 1998-04-14 Hoechst Ag o-Substituerede benzoylguanidiner til behandling og profylakse af hjerterytmeforstyrrelser og iskæmisk inducerede skader samt til inhiberering af celleproliferation
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
EP0577024B1 (de) * 1992-07-01 1996-10-16 Hoechst Aktiengesellschaft 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE59305042D1 (de) * 1992-09-22 1997-02-20 Hoechst Ag Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
TW250479B (pl) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
EP0603650B1 (de) * 1992-12-16 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
MY128187A (en) * 1993-06-23 2007-01-31 Icn Switzerland Ag Preparation for skin and mucous membrane
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
SK105595A3 (en) 1996-03-06
CZ288015B6 (cs) 2001-04-11
EP0699663A1 (de) 1996-03-06
HU9502501D0 (en) 1995-10-30
ATE172962T1 (de) 1998-11-15
AU701558B2 (en) 1999-01-28
SK281051B6 (sk) 2000-11-07
ES2126190T3 (es) 1999-03-16
CN1055920C (zh) 2000-08-30
NO953405D0 (no) 1995-08-30
RU2142940C1 (ru) 1999-12-20
TW397814B (en) 2000-07-11
ZA957283B (en) 1996-04-02
DE59504122D1 (de) 1998-12-10
CA2157143C (en) 2009-02-17
NO953405L (no) 1996-03-01
KR100406687B1 (ko) 2004-07-19
KR960007538A (ko) 1996-03-22
NO305901B1 (no) 1999-08-16
US5840761A (en) 1998-11-24
CN1128753A (zh) 1996-08-14
AU3025195A (en) 1996-02-15
EP0699663B1 (de) 1998-11-04
HUT75094A (en) 1997-04-28
UA41353C2 (uk) 2001-09-17
CZ220395A3 (en) 1996-03-13
HU222401B1 (hu) 2003-06-28
CA2157143A1 (en) 1996-03-01
JPH08188568A (ja) 1996-07-23
DE4430916A1 (de) 1996-03-07
BR9503854A (pt) 1996-09-17
JP3732873B2 (ja) 2006-01-11
PL310225A1 (en) 1996-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183393B1 (pl) Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL181183B1 (pl) Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL180902B1 (pl) Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL184192B1 (pl) Fluoronośne benzoiloguanidyny oraz sposób ich wytwarzania
PL180872B1 (pl) Nowe związki, pochodne arylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
HUP0103184A2 (hu) Szulfonil-bifenil-metil-szubsztituált imidazolszármazékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PL182219B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL
PL182184B1 (pl) oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
KR20010071957A (ko) 비페닐설포닐 치환된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및약제 또는 진단제로서의 이의 용도
PL180174B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
PL181311B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060830