CZ284456B6 - Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ284456B6
CZ284456B6 CS924033A CS403392A CZ284456B6 CZ 284456 B6 CZ284456 B6 CZ 284456B6 CS 924033 A CS924033 A CS 924033A CS 403392 A CS403392 A CS 403392A CZ 284456 B6 CZ284456 B6 CZ 284456B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
benzoylguanidine
methyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS924033A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinrich Dr. Englert
Dieter Dr. Mania
Hans-Jochen Dr. Lang
Wolfgang Dr. Scholz
Wolfgang Dr. Linz
Udo Dr. Albus
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ403392A3 publication Critical patent/CZ403392A3/cs
Publication of CZ284456B6 publication Critical patent/CZ284456B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Vynález se týká benzoylguanidinů obecného vzorce I, ve kterém jeden z obecných substituentů R.sup.1 .sup..n.nebo R.sup.2 .n.znamená aminoskupinu -NR.sup.3.n.R.sup.4.n., ve které R.sup.3 .sup..n.a R.sup.4 .n.znamenají atom vodíku, cykloalkylovou skupinu nebo R.sup.3 .n.znamená fenyl -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-skupinu, ve které p znamená 0,1,2,3 nebo 4, nebo fenylovou skupinu, nebo R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.také mohou společně tvořit methylenový řetězec, a druhý obecný substituent R.sup.1 .n.nebo R.sup.2 .n.znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu C.sub.m.n.F.sub.2m+1.n.-CH.sub.2.n.-, benzylovou skupinu nebo fenoxy-skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Sloučeniny podle vynálezu mají velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které se uplatňují například při jevech souvisejících s nedostatkem kyslíku. Tyto sloučeniny slouží jako antiarytmická léčiva s kardioprotekční složkou pro profylaŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových aminosubstituovaných benzoylguanidinů, způsobu jejich přípravy a jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Z nejvýznamnějších zástupců acylguanidinů, tj. sloučenin blízkých sloučeninám podle vynálezu, je znám derivát pyrazinu Amilorid, který se používá v terapii jako diuretikum zabraňující zvýšenému vylučování draslíku.
V literatuře se popisují četné další sloučeniny typu Amiloridu, jako například Dimethylamilorid nebo Ethylisopropylamilorid
Amilorid: R', R = H
Dimethylamilorid: R', R” = CH3
Ethylisopropylamilorid: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2
Kromě toho jsou známy pokusy, které ukazují na antiarytmické vlastnosti Amiloridu (Circulation 79, 1257 - 63 (1989). Na překážku široké aplikace jakožto antiarytmika však existuje skutečnost, že tento účinek je jen slabě výrazný a je doprovázen účinkem projevujícím se snížením krevního tlaku a salurtickým účinkem, což jsou účinky, které jsou nežádoucími vedlejšími účinky při léčení poruch srdečního rytmu.
Důkazy o antiarytmických vlastnostech Amiloridu byly získány také při pokusech na izolovaném srdci zvířete (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts). Tak bylo například na krysím srdci zjištěno, že je možno pomocí Amiloridu zcela potlačit uměle vyvolanou komorovou fibrilaci. Ještě účinnější než Amilorid byl při tomto modelovém pokusu shora zmíněný derivát Amiloridu Ethylisopropylamilorid.
V americkém patentovém spisu č. 3 780 027 se popisují acylguanidiny, které jsou strukturně blízké sloučeninám podle vynálezu. Rozhodující rozdíl oproti sloučeninám vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se jedná o trisubstituované benzoylguanidiny, které se - pokud jde o typ substituce - odvozují od diuretik známých na trhu, jako je Bumetanid a Furosemid, a které mají aminoskupinu důležitou pro požadovaný salidiuretický účinek v poloze 2, popřípadě v poloze 3 vůči karbonylguanidinové skupině. V souhlase s tím se pro tyto sloučeniny zmiňuje silná salidiuretická účinnost.
- 1 CZ 284456 B6
V publikaci evropské patentové přihlášky 91416499 (HOE 89/F 288) se popisují benzoylguanidiny, které v poloze odpovídající zbytku R2 obsahují skupiny SOn. Tyto sloučeniny mají toliko antiarytmické účinky.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové benzoylguanidy obecného vzorce I
ve kterém jeden z obecných substituentů
R1 nebo R2 znamená aminoskupinu -NR3R4, ve které '
R3 a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo R3 znamená fenyl-(CH2)p-skupinu, ve které p znamená 0,1, 2,3 nebo 4, nebo fenylovou skupinu, přičemž každá z uvedených fenylových skupin je nesubstituovaná 20 nebo nese jeden až dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, a
R3 a R4 také mohou společně tvořit přímý nebo rozvětvený methylenový řetězec se 4 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž skupina -CH2- tohoto methylenového řetězce může 25 být nahražena atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou NR5, ve které R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý z obecných substituentů
R1 nebo R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 30 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, skupinu CmF2m+i-CH2-, benzylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž fenylový zbytek uvedené benzylové skupiny a fenoxy-skupiny je nesubstituovaný nebo nese jeden až dva substituenty z množiny zahrnující methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, atom fluoru a atom chloru a m znamená 35 1,2 nebo 3, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V případě, že jeden ze substituentů R1 až R4 obsahuje asymetrické centrum, potom vynález 40 zahrnuje i sloučeniny s konfigurací S a R. Tyto sloučeniny se potom mohou vyskytovat ve formě optických isomerů, diastereoisomerů, racemátů nebo jejich směsí.
Uvedené alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené.
-2CZ 284456 B6
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden z obou obecných substituentů R1 nebo R2 znamená aminoskupinu -NR3R4, ve které R3 a R4 společně tvoří methylenový řetězec (CH2)n, kde n znamená 4 nebo 5, a druhý obecný substituent R1 nebo R2 znamená atom chloru nebo fenoxy-skupinu.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
4-chlor-3-(l-pyrrolidino)benzoylguanidin, 4-methyl-3-(l-pyrrolidino)benzoylguanidin, 4-chlor-3-(l-piperidino)benzoylguanidin, 4-methyl-3-( l-piperidino)benzoylguanidin, 4-(2-chlorfenoxy)-3-(l-pyrrolidino)benzoylguanidin, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituovanými acylguanidiny.
S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu nemají nežádoucí a nevýhodný saluretický účinek a přesto vykazují velmi dobré antiarytmické vlastnosti uplatnitelné například při jevech vyplývajících z nedostatků kyslíku. Tyto sloučeniny jsou proto vzhledem k jejich farmakologickým vlastnostem znamenitě vhodné pro použití ve funkci antiarytmických léčiv s kardioprotekční složkou, použitelných pro profylaktické ošetření infarktu a pro léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pektoris, přičemž tyto sloučeniny také preventivně inhibují nebo silně omezují patologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmiích. Vzhledem kjejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxémickým a ischemickým příhodám mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na+/H+ použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických ischémií-vyvolaných poškození nebo těmito poškozeními primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operačních zákrocích, například při transplantacích orgánů, přičemž uvedené sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před odejmutím orgánu a v průběhu jeho odejmutí, tak i pro poruchu již odejmutých orgánů, například při jejich ošetření fyziologickými tekutinami nebo při jejich uchování v lázni fyziologické tekutiny, ale také pro ochranu těchto orgánů při jejich zavádění do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými protekčně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků na srdci, ale také na periferních cévách. Vzhledem kjejich ochrannému účinku proti ischemicky indukovaným poškozením jsou uvedené sloučeniny rovněž vhodné jako léčiva pro léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné pro léčení mrtvice nebo mozkového edému. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I hodí rovněž pro léčení různých forem šoků, jakými jsou například alergické, kardiogenní, hypovolemické a bakteriální šoky.
Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silným inhibujícím účinkem na proliferaci buněk, například na proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkých cévních svalů. Proto sloučeniny podle vynálezu přicházejí v úvahu jako cenná terapeutika pero léčení chorob, u kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a mohou být takto použity jako antiaterosklerotika, prostředky proti diabetickým následným komplikacím, proti rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jakými jsou fibrosa plic, jater nebo ledvin, proti orgánové hypertrofii nebo hyperplasii, zejména při hyperplasii, popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného natrium-proton-antiporteru (Na+/H+-měnič), který je při četných onemocněních (hypertonie, ateroskleróza, diabetes a pod.) zvýšen také v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měřením, například v erytrocytcch,
-3 CZ 284456 B6 trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako znamenité a jednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití jako diagnostika pro určení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění a podobně. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro preventivní léčení zahmu5 jící inhibici geneze vysokého krevního tlaku, například při léčení esenciální hypertonie.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém R1 a R2 mají výše uvedený význam a X znamená nukleofilně substituovatelnou odštěpitelnou skupinu, uvede v reakci s guanidinem vzorce III xnh2
HN - C ΧχΝΗ2 (III) .
Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II, ve kterém X znamená alkoxylovou skupinu, výhodně methoxylovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenylthio-skupinu, methylthio-skupinu, 2pyridyl-thio-skupinu nebo heterocyklus obsahující dusík, výhodně 1-imidazolylovou skupinu, 20 mohou být výhodně získány o sobě známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyseliny (obecný vzorec II, X = Cl), které mohou být zase získány o sobě známým způsobem zodpovídajících karboxylových kyselin (obecný vzorec II, X = OH), například působením thionylchloridu.
Vedle chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II (X = Cl) mohou být přímo z odpovídajících derivátů kyseliny benzoové (obecný vzorec II, X = OH) o sobě známým způsobem připraveny také další aktivované deriváty kyseliny, například methylester obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu OCH3, působením plynného chlorovodíku v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II působením karbonyldiimidazolu (X = 1-imidazolyl, Staab, Angew.Chem.
Int.Ed.Engl. 1,351-367(1962)), smíšené anhydridy obecného vzorce II působením C1-COOC2H5 nebo tosylchloridu v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, jakož i aktivací kyselin benzoových dicyklohexylkarbodiimidem (DCC). Celá řada vhodných metod pro přípravu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je společně s udáním literárních zdrojů uvedena vJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vyd. (John Wiley and
Sons, 1985), str. 350.
Reakce aktivovaného derivátu kyseliny obecného vzorce II s guanidinem vzorce III se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Přitom se osvědčilo provádět reakci methylesteru kyseliny benzoové (obecný vzorec 40 II, X = OMe) s gaunidinem v methanolu nebo tetrahydrofuranu při teplotě od 20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidiny vzorce III ve formě volných bází se výhodně pracuje v aprotických inertních rozpouštědlech, jakými jsou tetrahydrofuran, dimethoxyethan a dioxan. Při reakci sloučenin vzorců II a III může být však jako rozpouštědlo použita také voda.
-4CZ 284456 B6
V případě, že X znamená Cl, potom se zpracuje za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu, za účelem vázání kyseliny chlorovodíkové.
Část uvedených derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce II a použitý guanidin vzorce II jsou známé a popsané v literatuře. Dosud neznámé sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny postupy popsanými v literatuře, například tak, že se methylester kyseliny benzoové obecného vzorce II, ve kterém R1 a R2 mají výše uvedený význam, přičemž R3 a R4 jsou zejména stejné a znamenají atomy vodíku, a X znamená například OCH3, převede působením anhydridu dikarboxylové kyseliny, jakým je například anhydrid kyseliny glutarové nebo anhydrid kyseliny jantarové, na sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém R1 nebo R2 nyní znamená cyklický imid obecného vzorce IVa, kde n v methylenovém řetězci znamená 3 až 7.
Tento imid vzorce IVa se potom působením natriumborohydridu a etherátu fluoridu boritého převede na odpovídající methylester kyseliny benzoové obecného vzorce IVb. Tento může být potom uveden přímo v reakci s guanidinem za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabými bázemi a mohou s kyselinami tvořit soli. Jakožto adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citrany, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty a p-toluensulfonáty.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být podávána perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž výhodný způsob podání je závislý na konkrétních chorobných příznacích. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární, tak i v humánní medicíně. Volba pomocných látek pro přípravu požadovaných léčivových formulací je pro odborníka ve farmacii rutinní záležitostí. Vedle rozpouštědel, želatinačních činidel, čípkových základů, tabletových pomocných látek a nosičů účinných látek mohou být například použity antioxidační přísady, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovadla, chuť upravující přísady, konzervační prostředky, solubilizační činidla nebo barviva.
Za účelem získání perorální aplikační formy se účinné sloučeniny smísí s vhodnými přísadami, jakými jsou nosičové látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, načež se získané směsi převedou obvyklými postupy na vhodné aplikační formy, jakými jsou tablety, draže, kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézie, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom může být uvedená příprava provedena formou jak suchého, tak i vlhkého granulátu. Jako olejové nosičové látky nebo jako rozpouštědla přichází v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jakými jsou například slunečnicový olej nebo rybí tuk.
- 5 CZ 284456 B6
Za účelem subkutánní nebo intravenózní aplikace se účinné sloučeniny, případně společně s látkami, které jsou pro tento účel obvyklé a jakými jsou rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky, přivedou do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přichází v úvahu například: voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerín, dále cukerné roztoky, například roztoky glukózy nebo manitu, nebo směsi uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou například vhodné roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadných rozpouštědlech, jakými jsou zejména ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel.
Uvedená formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jakými jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10 % hmotnosti, zejména v koncentraci asi 0,3 až 3 % hmotnosti.
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost tohoto podávání závisí na intenzitě a délce účinku konkrétní použité účinné sloučeniny. Kromě toho uvedené dávkování závisí na druhu a závažnosti léčeného onemocnění, jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálním stavu léčeného savce.
Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro pacienta s tělesnou hmotností asi 75 kg alespoň 0,001 mg, výhodně 0,01 mg, až 10 mg, výhodně 1 mg. Při akutním projevu nemoci, například bezprostředně po prodělaném srdečním infarktu, mohou být potřebné také vyšší a především častější dávky účinné sloučeniny, například až čtyři dílčí dávky denně. Zejména při intravenózním podání, například u pacientů s infarktem nacházejících se na jednotce intenzivní péče, mohou být žádoucí dávky až 100 mg denně.
Příklady provedení vynálezu
Obecný reakční předpis (předpis A) pro převedení sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu OCH3, na benzoylguanidinhydrochlorid vzorce I
Způsob A
0,02 mol methylesteru vzorce II se rozpustí v 50 ml ethanolu a k získanému roztoku se pod ochrannou atmosférou (argon) přidá 3,6 g guanidinu (volná báze). Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní odpařením za vakua a zbytek se vyjme vodou. Po extrakci methylenchloridem a odpaření rozpouštědla se získá olejovitý zbytek, který se po rozpuštění v methanolu nasyceném plynným chlorovodíkem znovu vyloučí přídavkem etheru. Takto získaný olej se potom chromatografícky přečistí na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20:1.
Obecný předpis (předpis B) pro přípravu benzoylguanidinů vzorce I z kyselin benzoových (obecný vzorec II, X = OH)
0,01 M derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce 11 (X = OH) se rozpustí, popřípadě suspenduje v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku, popřípadě suspenzi přidá 1,78 g (0,011 M) karbonyldiimidazolu. Po dvouhodinovém míchání při okolní teplotě se do reakčního roztoku vnese 2,95 g (0,05 M) guanidinu. Po míchání přes noc se oddestiluje tetrahydrofuran za sníženého tlaku (v rotační odparce), přidá se voda, pH se nastaví
-6CZ 284456 B6 na hodnotu 6 až 7 2N kyselinou chlorovodíkovou a odpovídající benzoylguanidinový derivát (vzorec I) se odfiltruje.
Takto získané benzoylguanidiny mohou být potom převedeny na odpovídající soli působením vodného nebo methanolinického roztoku kyseliny solné nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin.
Cyklický imid vzorce IVa (0,05 M) se rozpustí v 50 ml diglymu a k takto získanému roztoku se potom přidá 14,1 ml (0,1144 M) etherátu fluoridu boritého (BF3.Et2O). Po ochlazení na teplotu 0 až 5 °C se přidá 4,3 g (0,1144 M) NaBHj při teplotě maximálně 5 °C a získaná směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě nižší než 5 °C. Reakční směs se potom nalije na směs ledu a vody a vyloučený olej se oddělí dekantací. Po vyjmutí v ethylesteru kyseliny octové, vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla se získá požadovaný produkt, který může být bez dalšího čištění dále převeden na acylguanidin vzorce I.
Obecný předpis pro přípravu cyklických imidů vzorce IVa z aminů vzorce IVb
0,1 mol aminu vzorce IVb a 0,3 mol anhydridu dikarboxylové kyseliny, jakou je například anhydrid kyseliny jantarové nebo anhydrid kyseliny glutarové, se společně roztaví při teplotě 180 °C a při této teplotě se potom udržují po dobu 10 hodin. Reakční směs se potom vyjme methanolem a vmíchá do vody, načež se vykrystalizovaný produkt odsaje a rekrystalizuje z ethanolu.
Příklad 1
4-Fenoxy-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-fenoxy-3-N-pyrrolidinobenzoové a guanidinu.
Teplota tání: 225-227 °C, hmotové spektrum: M(+)=324, (vypočt. molekulová hmotnost: 324,37) předpis A.
Příklad 2
4-Methyl-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-methyl-3-N-pyrrolidinobenzoylbenzoové a guanidinu (předpis A).
Teplota tání: 235-238 °C, hmotové spektrum: M(+) = 226 (vypočt. molekulová hmotnost: 226,67).
Příklad 3
4-Chlor-3-N-ethylaminobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-chlor-3-N-ethylaminobenzoové a guanidinu (předpis A).
Teplota tání: 196-198 °C, hmotové spektrum: M(+) = 240 (vypočt. molekulová hmotnost: 240,69).
-7CZ 284456 B6
Příklad 4
4-Fenoxy-3-N-propylaminoguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-fenoxy-3-N-propylaminobenzoové a guanidinu (předpis A).
Teplota tání: 221-223 °C, hmotové spektrum: M(+) = 312 (vypočt. molekulová hmotnost: 312,36).
Příklad 5
4-Chlor-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-chlor-3-N-pyrrolidinobenzoové a guanidinu (předpis A). Teplota tání: 268-270 °C, hmotové spektrum: M(+) = 358 (vypočt. molekulová hmotnost: 266,73).
Příklad 6
4-Methoxy-3-N-propylaminoguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-methoxy-3-N-propylaminobenzoové a guanidinu (předpis A).
Teplota tání: 231-233 °C, hmotové spektrum: M(+) = 250 (vypočt. molekulová hmotnost: 250,30).
Příklad 7
4-ChIor-3-N-benzylaminoguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-chlor-3-N-benzylaminobenzoové (předpis A).
Teplota tání: 91-93 °C, hmotové spektrum: M(+) = 302 (vypočt. molekulová hmotnost: 302,76).
Příklad 8
4-(2-chlorfenoxy)-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-(2-chlorfenoxy)-3-N-pyrrolidinobenzoové a guanidinu (předpis A).
Teplota tání: 121 °C, hmotové spektrum: M(+) = 358 (vypočt. molekulová hmotnost: 358,82).
-8CZ 284456 B6
Příklad 9
4-(2,3-Dichlorfenoxy)-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-(2,3-dichlorfenoxy)-3-N-pyrrolidinobenzoové a guanidinu (předpis A).
Teplota tání: 169-170 °C, hmotové spektrum: M(+) = 391 (vypočt. molekulová hmotnost: 393,27).
Příklad 10
4-(2-Methylfenoxy)-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-(2-methylfenoxy)-3-N-pyrrolidinobenzoové a guanidinu (předpis A).
Teplota tání: 185-200 °C, hmotové spektrum: M(+) = 338 (vypočt. molekulová hmotnost: 338,4).
Příklad 11
4-(4-Chlorfenoxy)-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-(4-chlorfenoxy)-3-N-pyrrolidinobenzoové a guanidinu (předpis A),
Teplota tání: 120-135 °C, hmotové spektrum: M(+) = 358 (vypočt. molekulová hmotnost: 358,82).
Příklad 12
4-(2-Methoxyfenoxy)-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-(2-methoxyfenoxy)-3-N-pynOlidinobenzoové a guanidinu (předpis A).
Teplota tání: 180-195 °C, hmotové spektrum: (M(+) = 354 (vypočt. molekulová hmotnost: 354,4).
Příklad 13
4-(3-Pyridyloxy)-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-(3-pyridyloxy)-3-N-pyrrolidinobenzoové a guanidinu (předpis A).
Teplota tání: vyšší než 250 °C, hmotové spektrum: M(+) = 325 (vypočt. molekulová hmotnost: 325,36).
-9CZ 284456 B6
Příklad 14
4-Chlor-3-N-piperidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-chlor-3-N-piperidinobenzoové a guanidinu (předpis A). Teplota tání: 210-212 °C, hmotové spektrum: M(+) = 280 (vypočt. molekulová hmotnost: 280,76).
Příklad 15
4-Methyl-3-N-piperidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-methyl-3-N-piperidinobenzoové a guanidinu (předpis A). Teplota tání: 160—162 °C, hmotové spektrum: M(+) - 260 (vypočt. molekulová hmotnost: 260,33).
Příklad 16
4-Chlor-3-N-pentyIaminobenzoylguanidmhydrochlorid
Připraven z methylesteru kyseliny 4-chlor-3-N-pentylaminobenzoové a guanidinu (předpis A). Teplota tání: 80-82 °C, hmotové spektrum: M(+) = 282 (vypočt. molekulová hmotnost: 282,77).
Příklad 17
4-Dimethylaminobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z kyseliny 4-dimethylaminobenzoové a guanidinu (předpis B) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: vyšší než 285 °C.
Příklad 18
4-Piperidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z kyseliny 4-piperidinobenzoové a guanidinu (předpis B) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 189 °C.
-10CZ 284456 B6
Příklad 19
3- Chlor-4-piperidinobenzoylguanidinhydrochlorid
Připraven z kyseliny 3-chlor-4-piperidinobenzoové a guanidinu (předpis B) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 155 °C.
Příklad 20 .
4- N-Methyl-N-(2-fenylethyl)aminobenzoylguanidinacetát
Připraven z kyseliny 4-N-methyl-N-(2-fenylethyl)aminobenzoové a guanidinu (předpis B) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 173 °C.
Farmakologické údaje
Narkotizovaná krysa s koronární ligaturou
a) Metoda
Krysí samečkové Sprague Dawley se narkotizují Thiopentalnatriem v intraperitoneální dávce 100 mg/kg. Po otevření a rozepření hrudního prostoru se vytvoří přístup k levé koronární arterii, načež se pomocí atraumatické jehly zavede okolo levé koronární artérie hedvábný proužek. Po 10 minutové periodě, sloužící k dosažení rovnovážného stavu, se intravenózně podá účinná látka a o 5 minut později se pomocí uvedeného hedvábného proužku uzavře uvedená koronární artérie. Podle směrnic Lambethovy konvence (Londýn, 1987) se určí ventrikulární extrasystoly, ventrikulární tachyarytmie a kmitání komory. Účinné látky se podávají ve směsi dimethylsulfoxidu a roztoku chloridu sodného, přičemž tento roztok obsahuje 1 objemové procento dimethylsulfoxidu. V rámci kontrolního pokusu bylo pokusné zvíře ošetřeno pouze samotným rozpouštědlem. Podaný objem rozpouštědla činí ve všech případech 1 ml/kg.
b) Výsledky
Látka z příkladu 8 byla podána v dávce 1 mg/kg:
doba ventrikulárních tachyarytmií: 4 ± 2 s (n = 6);
u neošetřených kontrolních zvířat doba ventrikulárních tachyarytmií činí 41 ± 19 s (n = 4).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aminosubstituované benzoylguanidiny obecného vzorce I ve kterém
    R1 nebo R2 znamená aminoskupinu -NR3R4, ve které
    R3 a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo R3 znamená fenyl-(CI-I2)p-skupinu, ve které p znamená 0, 1,2,3 nebo 4, nebo fenylovou skupinu, přičemž každá z uvedených fenylových skupin je nesubstituovaná nebo nese jeden až dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, a
    R3 a R4 také mohou společně tvořit přímý nebo rozvětvený methylenový řetězec se 4 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž skupina -CH2- tohoto methylenového řetězce může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou NR5, ve které R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý z obecných substituentů
    R1 nebo R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, skupinu CmF2m+i-CH2-, benzylovou skupinu nebo fenoxy-skupinu, přičemž fenylový zbytek uvedené benzylové skupiny a fenoxy-skupiny je nesubstituovaný nebo nese jeden až dva substituenty z množiny zahrnující methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, atom fluoru a atom chloru a m znamená 1, 2 nebo 3, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Aminosubstituované benzoylguanidiny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém jeden z obou substituentů R1 nebo R2 znamená aminoskupinu -NR3R4, ve které R3 a R4 společně tvoří methylenový řetězec (CH2)n, kde n znamená 4 nebo 5, a druhý substituent R1 nebo R2 znamená atom chloru nebo fenoxy-skupinu.
  3. 3. Aminosubstituované benzoylguanidiny obecného vzorce I podle nároku 1 zvolené z množiny, zahrnující
  4. 4-chlor-3-(l-pyrrolidino)benzoylguanidin, 4-methyl-3-(l-pyrrolidino)benzoylguanidin,
    -12CZ 284456 B6
    4-chlor-3-(l-piperidino)benzoylguanidin,
    4-methyl-3-(l-piperidino)benzoylguanidin,
    4-fenoxy-3-(l-pyrrolidino)benzoylguanidin a
    4-(2-ch lorfenoxy)-3-( 1 -pyrrol id ino)benzoy 1 guan id i n a jejich farmakologicky přijatelné soli.
    4. Způsob přípravy aminosubstituovaných benzoylguanidinů obecného vzorce I podle nároku
    1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém R1 nebo R2 mají výše uvedený význam a X znamená nukleofilně substituovatelnou odštěpitelnou skupinu, uvede v reakci s guanidinem vzorce III xnh2
    HN - C ΧχΝΗ2 (lil) .
  5. 5. Použití aminosubstituovaných benzoylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení arytmií.
  6. 6. Použití aminosubstituovaných benzoylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro kardioprotekci.
    Konec dokumentu
CS924033A 1992-02-15 1992-12-31 Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje CZ284456B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4204577 1992-02-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ403392A3 CZ403392A3 (en) 1993-12-15
CZ284456B6 true CZ284456B6 (cs) 1998-12-16

Family

ID=6451809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS924033A CZ284456B6 (cs) 1992-02-15 1992-12-31 Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5364868A (cs)
EP (1) EP0556672B1 (cs)
JP (1) JP3321473B2 (cs)
KR (1) KR100275603B1 (cs)
AT (1) ATE156485T1 (cs)
AU (1) AU658261B2 (cs)
CA (1) CA2089442C (cs)
CZ (1) CZ284456B6 (cs)
DE (1) DE59307039D1 (cs)
DK (1) DK0556672T3 (cs)
ES (1) ES2104971T3 (cs)
FI (1) FI930603L (cs)
GR (1) GR3024731T3 (cs)
HU (1) HU215851B (cs)
IL (1) IL104715A (cs)
MA (1) MA22798A1 (cs)
MX (1) MX9300784A (cs)
NO (1) NO302029B1 (cs)
NZ (1) NZ245896A (cs)
PH (1) PH30940A (cs)
RO (1) RO114131B1 (cs)
RU (1) RU2085555C1 (cs)
TW (1) TW224455B (cs)
ZA (1) ZA93986B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6190894B1 (en) 1993-03-19 2001-02-20 The Regents Of The University Of California Method and compositions for disrupting the epithelial barrier function
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
DE19502795A1 (de) * 1995-01-30 1996-08-01 Hoechst Ag Benzolsulfonamid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19527305A1 (de) * 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765868A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarhythmika oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622370A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6258829B1 (en) 1997-03-06 2001-07-10 Toa Eiyo Ltd. Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same
US6462043B1 (en) * 1997-08-18 2002-10-08 Syngenta Crop Protection, Inc. Method for producing substituted-2-nitroguanidine derivatives
DE19737224A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
DE19819548A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
DE19919349A1 (de) * 1999-04-28 2000-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2906251B1 (fr) 2006-09-22 2008-11-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3055882A (en) * 1959-06-10 1962-09-25 Ciba Geigy Corp Reduction process for preparation of cyclic nitrogen compounds
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3968243A (en) * 1970-06-05 1976-07-06 Burroughs Wellcome Co. Substituted guanidine compounds in the treating of arrythmias
DE2931735A1 (de) * 1979-08-04 1981-02-19 Beiersdorf Ag Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0087218B1 (en) * 1982-02-10 1985-05-02 Beecham Group Plc Guanidine derivatives
US5190976A (en) * 1986-07-10 1993-03-02 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And University Of Oregon N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
US5006523A (en) * 1989-10-26 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
CA2089442C (en) 2005-08-23
RO114131B1 (ro) 1999-01-29
NO930512L (no) 1993-08-16
DE59307039D1 (de) 1997-09-11
KR930017868A (ko) 1993-09-20
HU215851B (hu) 2000-06-28
KR100275603B1 (ko) 2000-12-15
PH30940A (en) 1997-12-23
CA2089442A1 (en) 1993-08-16
NO930512D0 (no) 1993-02-12
JPH0641049A (ja) 1994-02-15
EP0556672B1 (de) 1997-08-06
MX9300784A (es) 1993-09-01
HUT63379A (en) 1993-08-30
DK0556672T3 (da) 1998-03-02
NO302029B1 (no) 1998-01-12
IL104715A (en) 1998-02-08
NZ245896A (en) 1995-04-27
ZA93986B (en) 1993-09-20
EP0556672A1 (de) 1993-08-25
AU3301393A (en) 1993-08-19
FI930603A7 (fi) 1993-08-16
ATE156485T1 (de) 1997-08-15
CZ403392A3 (en) 1993-12-15
ES2104971T3 (es) 1997-10-16
US5364868A (en) 1994-11-15
FI930603L (fi) 1993-08-16
TW224455B (cs) 1994-06-01
MA22798A1 (fr) 1993-10-01
IL104715A0 (en) 1993-06-10
GR3024731T3 (en) 1997-12-31
AU658261B2 (en) 1995-04-06
FI930603A0 (fi) 1993-02-11
RU2085555C1 (ru) 1997-07-27
JP3321473B2 (ja) 2002-09-03
HU9300368D0 (en) 1993-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284456B6 (cs) Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
FI112076B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
US5091394A (en) Benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicaments and medicaments containing them
JP3490739B2 (ja) ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬
IL107048A (en) 3,4-Substituted benzoylguanidines process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP3875731B2 (ja) ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
RU2190601C2 (ru) Замещенные гуанидиды коричной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
JPH0776566A (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK62996A3 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines, method of their producing, their use and drugs containing them
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
RU2165412C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
JP4101904B2 (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
CZ291538B6 (cs) Antiarytmické a kardioprotektivní substituované indenoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP4039587B2 (ja) 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic