CZ290027B6 - Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující - Google Patents

Abstract

Benzoylguanidin, kter²m je 4-(2'-fluor-2'-propyl)benzoylguanidin-hydrochlorid, 4-(2'-trifluormethylethyl)benzoylguanidin-hydrochlorid nebo 3-methylsulfonyl-4-(2'-trifluormethylethyl)benzoylguanidin-hydrochlorid, jeho pou it jako l ivo a l ivo tento benzoylguanidin obsahuj c jako · innou l tku.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových benzoylguanidinových sloučenin, jejich použití jako léčiv a léčiv, které tyto benzoylguanidiny obsahující jako účinnou látku.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podle vynálezu jsou substituovanými acylguanidiny. Nejznámějším zástupcem acylguanidinů je pyrazinový derivát amilorid, který nachází použití v lékařské praxi jako draslíkšetřící diuretikum. V literatuře byly popsané četné další sloučeniny typu amiloridu, jako například dimethylamilorid nebo ethylisopropylamilorid. Amilorid, dimethylamilorid a ethylisopropylamilorid lze zahrnout pod společný obecný vzorec

ve kterém v případě amiloridu R' a R - H, v případě dimethylamiloidu R' a R” = CH₃ a v případě ethylisopropylamiloridu R' = C₂H₅ a R = CH(CH₃)₂.

Kromě toho jsou známé výzkum, které poukazují na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257-63 (1989). Širokému použití ve funkci antiarytmika však brání skutečnost, že antiarytmický účinek je jen málo výrazný a zeje doprovázen saluretickým účinkem a účinkem rezultujícím ve snížení krevního tlaku, přičemž tyto vedlejší účinky jsou nežádoucí při léčení poruch srdečního rytmu.

Odkazy na antiarytmické vlastnosti amiloridu byly také popsány po pokusech na izolovaném zvířecím srdci (Eur. Heart J. 9(suspll): 167(1988) (book of abstracts)). Tak bylo například u krys zjištěno, že uměle vyvolané chvění srdeční komory může být amiloridem zcela potlačeno. Ještě potentnější než amilorid byl v tomto modelu výše zmíněný amiloridový derivát ethylisopropylamilorid.

V patentu US 5 091 394 a v evropském zveřejňovacím patentovém dokumentu 0 556 674 A 1 byly popsány benzoylguanidiny, které však nemají žádné (částečně) fluorované alkylové, popřípadě alkenylové boční řetězce pro metabolickou stabilizaci.

V patentu US 3 780 027 jsou nárokovány acylguanidiny, které jsou strukturně podobné sloučeninám obecného vzorce I a které jsou odvozeny od komerčně dostupných diuretik, jejichž příkladem je bumetanid. V souladu s tím je těmto sloučeninám připisována silná salidiuretická účinnost.

-1 CZ 290027 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je benzoylguanidin, kterým je 4-(2'-(2'-fluor-2'-propyl)benzoylguanidinhydrochlorid, 4-(2'-trifluormethylethyl)benzoylguanidin-hydrochlorid nebo 3-methylsulfonyl4-(2'trifluormethylethyl)benzoylguanidin-hydrochlorid.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše uvedeného benzoylguanidinu podle vynálezu pro přípravu léčiva určeného pro léčení arytmií, pro léčení nebo profylaxi srdečního infarktu, pro léčení nebo profylaxi srdeční angíny, pro léčení nebo profylaxi ischemických srdečních příhod, pro léčení nebo profylaxi ischemických příhod periferní a centrální nervové soustavy a záchvatu mrtvice, pro léčení nebo profylaxi ischemických příhod periferních orgánů a okončetin, pro léčení šokových stavů, pro zabránění poškození nebo omezení poškození orgánů vyjmutých z lidského těla při chirurgickém zákroku nebo orgánů, do kterých byl v průběhu chirurgického zákroku přerušen přívod krve, pro konzervaci a uložení transplantátů pro chirurgické zákroky a pro léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a tudíž pro jejich použití jako antiaterosklerotikum nebo jako prostředek proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrózním onemocněním, jakými jsou fibróza plic, fibróza jater nebo fíbróza ledvin a proti hyperplasii prostaty, jakož i pro přípravu prostředku určeného k diagnóze hypertonie a proliferačních onemocnění.

Předmětem vynálezu je konečně i léčivo obsahující účinné množství výše uvedeného benzoylguanidinu podle vynálezu.

Výraznou výhodou benzoylguanidinů podle vynálezu obsahujících fluorovanou alkylovou skupinu je jejich lepší rozpustnost ve vodě ve srovnání s odpovídajícími nefluorovanými benzoylguanidiny. Tato lepší rozpustnost ve vodě je patrná z následující tabulky:

Sloučenina	Rozpustnost ve vodě [mg/ml]
4-(2'-fluor-2-propyl-benzoyl-guanidin-hydrochlorid (příklad 1)	40
4-(2'-propyl)benzoylguanidin-hydrochlorid	13

Benzoylguanidiny podle vynálezu mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém obecné substituenty R(l) až R(4) mají odpovídající významy a L znamená snadno nukleofilně substituovatelnou skupinu, s guanidinem.

Benzoylguanidiny jsou obecně slabými bázemi, které mohou vázat kyseliny za tvorby solí. Tímto způsobem se připraví hydrochloridy výše uvedených benzoylguanidinů.

Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená alkoxy-skupinu, výhodně methoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, fenylthio-skupinu, methylthio-skupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatou heterocyklickou skupinu, výhodně 1-imidazolylovou skupinu, se

-2CZ 290027 B6 výhodně získají o sobě známým způsobem zodpovídajících chloridů karboxylových kyselin (obecný vzorec II, ve kterém L znamená Cl), které se zase získají o sobě známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin (obecný vzorec II, ve kterém L znamená OH), například reakcí s thionylchloridem.

Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II (ve kterém L znamená Cl) mohou být také o sobě známým způsobem přímo zodpovídajících derivátů kyseliny benzoové (obecný vzorec II, ve kterém L znamená OH) připraveny i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L znamená skupinu OCH3, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem /L znamená 1-imidazolylovou skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)/, směsné anhydridy obecného vzorce II reakcí s CI-COOC2H5 nebo stosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, přičemž lze také použít aktivaci benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo 0-/(kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino/-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem (TOTU) /Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vyd. E. Giralt a D. Andreu, Escom Leiden, 1991/. Celá řada vhodných metod pro přípravu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je uvedena v seznamu literatury v: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vyd. (John and Sons, 1985), str. 350.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním avšak inertním organickém rozpouštědle. Přitom se při reakci methylesteru kyseliny benzoové (obecný vzorec II, ve kterém L znamená skupinu OMe) s guanidinem osvědčily methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě v teplotním rozmezí od 20 °C do teploty varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II se soli-prostým guanidinem se výhodně pracuje vaprotických inertních rozpouštědlech, jakými jsou tetrahydrofuran, dimethoxyethan a dioxan. Při reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem může být však jako rozpouštědlo použita také voda za použití báze, jakou je například hydroxid sodný.

V případě, že L znamená Cl, potom se výhodně pracuje za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu, přičemž toto činidlo v daném případě váže kyselinu halogenovodíkovou.

Část příslušných derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce II je známa a popsána v literatuře. Dosud neznámé sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny způsoby, které jsou v literatuře popsány. Získané kyseliny benzoové se převedou některou z výše uvedených způsobových variant na sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.

Zavedení jednotlivých substituentů do polohy 3 a 4 se provádí z literatury známými metodami palladiem zprostředkované křížové kopulace (cross-coupling) arylhalogenidů, popřípadě aryltriflátů za použití například organostannátů, organických kyselin boru nebo organoboranů nebo organomědnatých, popřípadě organozinečnatých sloučenin.

Je překvapující, že sloučeniny podle vynálezu nemají nežádoucí a nevýhodný salidiuretický účinek, přičemž však mají velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které se například uplatňují při stavech kyslíkové nedostatečnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou pro jejich farmakologické vlastnosti obzvláště vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotekční složkou pro profylaxi a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pektoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně omezují patologické procesy, při kterých dochází ke vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem kprotekčním účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům a pro inhibici buněčného výměnného mechanismu Na⁺/H⁺ mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických ischemií iniciovaných poškození a následných primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. To se týká použití ve funkci léčiv pro operační

-3CZ 290027 B6 <

zákroky, například při transplantaci orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v těle dárce před odebráním orgánu nebo v průběhu odebrání orgánu, tak i pro ochranu odebraných orgánů, například při manipulaci s těmito orgány nebo při jejich uložení v lázni fyziologických tekutin, avšak také při převedení do organismu příjemce. Sloučeniny podle 5 vynálezu jsou rovněž cennými protekčně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků, například v srdci nebo v periferních cévách. Vzhledem k protekčnímu účinku proti ischemií indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné také jako léčiva pro léčení ischemií nervové soustavy, zejména centrální nervové soustavy, přičemž jsou například použitelné pro léčení záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Kromě toho se 10 sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I hodí pro léčení šoků, jakými jsou například alergické, kardiogenní, hypovolemické a bakteriální šoky.

Navíc sloučeniny podle vynálezu se vyznačují silnou inhibiční účinností vůči proliferaci buněk, například vůči fibroblastové buněčné proliferaci a vůči proliferaci buněk cév hladkých svalů. 15 Proto přichází sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika pro onemocnění, u kterých znamená uvedená proliferace primární nebo sekundární příčinu, a tyto sloučeniny mohou být proto použity jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrózním onemocněním, mezi která patří fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, proti hypertrofii a hyperplasii orgánů, zejména při 20 hyperplasii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na⁺/H⁺, který je při četných onemocněních (esenciální hypertonie, ateroskleróza, diabetes a podobně) zvýšen také u těch buněk, které jsou snadno přístupné pro stanovení, přičemž těmito buňkami 25 jsou například erythrocyty, thrombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako znamenité a jednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití ve funkci diagnostických činidel při stanovení a rozlišení jednotlivých forem hypertonie, ale také aterosklerózy, cukrovky, proliferačních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro preventivní terapii týkající se inhibice geneze vysokého krevního tlaku, 30 například v rámci esenciální hypertonie.

Léčiva obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou být podávány perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodný způsob podání je v každém konkrétním případě závislý na příznacích léčeného onemocnění. Sloučeniny podle 35 vynálezu mohou být podány samotné nebo společně s pomocnými látkami, které se obvykle používají jak ve veterinární, tak humánní medicíně.

Volba těchto pomocných látek pro požadovanou léčivovou formulaci je pro odborníka běžná vzhledem kjeho odborným znalostem. Vedle rozpouštědel, želatinačních činidel, čípkových 40 základů, tabletových pomocných látek a dalších nosičů účinných látek mohou například použity antioxidační činidla, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovadla, látky korigující chuť, konzervační prostředky, solubilizační přísady nebo barviva.

Při přípravě perorální aplikační formy se účinné sloučeniny smísí s příslušnými vhodnými 45 přísadami, kterými jsou nosičové látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, načež se obvyklým způsobem převedou do odpovídající aplikační formy, jakou jsou tablety, dražé, zasunovatelné kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přípravek může mít přitom formu suchého nebo 50 vlhkého granulátu. Jako olejové nosičové látky nebo rozpouštědla přichází v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako například slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny použijí případně společně s obvyklými pomocnými látkami, jakými jsou solubilizační činidla, emulgátory nebo další 55 pomocné látky, ve formě roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přichází v úvahu

-4CZ 290027 B6 například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin a vedle toho také cukerné roztoky, jako například roztok glukózy nebo manitu, nebo také směsi uvedených rozpouštědel.

Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo spraje jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jakým je zejména ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel.

Výše uvedené formulace mohou podle potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jakými jsou tensidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 % hmotnosti.

Dávky podávané účinné látky podle vynálezu a četnost podání závisí na síle a době trvání účinku použitých sloučenin, jakož i na druhu a vážnosti léčeného onemocnění a na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.

Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta s tělesnou hmotností asi 75 kg alespoň 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti, až nejvýše lOmg/kg tělesné hmotnosti, výhodně až 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutních projevech nemoci, například bezprostředně po zasažení srdečním infarktem, mohou být nezbytné i vyšší a především častější dávky, například až 4 dílčí dávky denně. Zejména při intravenózním podání, například u pacientů s infarktem na stanici intenzivní péče, mohou být nutné dávky činící až 200 mg denně.

Příklady provedení vynálezu

Obecný postup přípravy benzoylguanidinů podle vynálezu

Varianta A: z benzoových kyselin (obecný vzorec II, ve kterém L znamená skupinu OH)

1,0 ekvivalent derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce II se rozpustí nebo případně suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml/mmol), načež se k získanému roztoku, popřípadě suspenzi přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po dvouhodinovém míchání při okolní teplotě se do reakčního roztoku vnese 5,0 ekvivalentů guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku v rotační odparce, přidá se voda, pH se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 6 až 7 a odpovídající benzoylguanidin se odfiltruje. Takto získaný benzoylguanidin podle vynálezu může být převeden na odpovídající soli působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny chlorovodíkové nebo jiné farmaceuticky přijatelné kyseliny.

Obecný postup přípravy benzoylguanidinů podle vynálezu

Varianta B: zalkylesterů kyseliny benzoové (obecný vzorec II, ve kterém L znamená O-alkylovou skupinu)

1,0 ekvivalent alkylesteru kyseliny benzoové obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentů guanidinu (volná báze) se rozpustí v isopropanolu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu, načež se získaný roztok nebo suspenze zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem k dosažení úplného průběhu reakce (kontrola chromatografii na tenké vrstvě). Obvyklá reakční doba činí 2 až 5 hodin. Rozpouštědlo se potom oddestiluje za sníženého tlaku v rotační odparce, zbytek se vyjme ethylacetátem a třikrát promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití vhodné eluční soustavy, jakou je například směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 5:1.

-5CZ 290027 B6 (tvorba soli je obdobná jako v rámci varianty A).

Příklad 1

4-(2 '-Fluor-2 '-propyl)benzoylguanidin-hydrochlorid

Produkt má formu bezbarvých krystalů, teplota tání: 220 °C.

Příprava:

a) Příprava Grignardovy sloučeniny z 4-chlor-alfa-methylstyrenu a Riekeho hořčíku 15 v tetrahydrofuranu a následná reakce s 0,95 ekvivalentu methylesteru kyseliny chlormravenčí při okolní teplotě. Zpracování vodou, extrakce ethylacetátem a sloupcová chromatografie za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 85 : 15, přičemž se izoluje methylester kyseliny 4—izopropenylbenzoové ve formě bezbarvých krystalů.

b) Methylester kyselin 4-(l '-brom-2'-fluor-2'-propeny l)benzoové ze sloučeniny ze stupně a) reakcí s 1,2 ekvivalentu N-bromsukcinimidu v methylenchloridu v přítomnosti 3 ekvivalentů triethylamin-trihydrogenfluoridu při teplotě -10 °C po dobu 15 minut a po dobu dalších 60 minut při okolní teplotě. Po zpracování vodou a následné extrakci a chromatografickém přečištění za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7 : 3 se 25 získá produkt ve formě bezbarvých kiystalů.

Teplota tání: 79 °C.

c) Methylester kyseliny 4-(2'-fluor-2'-propyl)benzoové ze sloučeniny ze stupně b) 30 působením tributylcínhydridu (dvojí přidání 1,6 ekvivalentu v průběhu 6 hodin) v toluenu při okolní teplotě. Po odpaření rozpouštědla a chromatografii za použití nejdříve n-heptanu jako elučního činidla a potom eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4 : 1 se získá bezbarvý olej.

d) 4-(2'-Fluor-2'-propyl)benzoylguanidin-hydrochlorid ze sloučeniny ze stupně c) guanidinací podle varianty B.

Příklad 2

4-(2 '-Trifluormethylethyl)benzoylguanidin-hydrochlorid

Produkt má formu bezbarvých krystalů, teplota tání: 168-172 °C

Příprava:

a) Methylester kyseliny 4-{2'-trifluormethylethenyl)benzoové kopulací zinkem transmetalovaného Grignardova činidla od 2-brom-2-trifluormethylethenu (3 ekvivalenty) s methyl50 esterem kyseliny 4-brombenzoové v tetrahydrofuranu za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti 0,6 ekvivalentu octanu palladnatého a 0,1 ekvivalentu trifenylfosfinu a 0,015 ekvivalentu jodidu mědného. Po vodném zpracování a chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4 : 1 se získá požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.

-6CZ 290027 B6

b) Methylester kyseliny 4-(2'-trifluormethylethyl)benzoové ze sloučeniny z příkladu 2a) hydrogenací v přítomnosti palladia na aktivním uhlí v methanolu po dobu 2 hodin. Po odstranění rozpouštědla se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.

c) 4-(2'-Trifluormethylethyl)benzoylguanidin-hydrochlorid ze sloučeniny ze stupně 2b) podle varianty B.

Příklad 3

3-Methylsulfonyl-4-(2 '-trifluormethylethyl)benzoylguanidin-hydrochlorid.

Produkt má formu bezbarvých krystalů, teplota tání: 197 °C

Příprava:

a) Methylester kyseliny 3-methylsulfonyl-4-(2'-trifluormethylethenyl)benzoové se připraví postupem, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 2a) za použití methylesteru kyseliny 4-brom-3-methylsulfonylbenzoové ve funkci kopulační partnerské složky. Po chromatografíi za použití eluční soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 2 se získá požadovaný produkt ve formě nahnědlého vosku.

b) Methylester kyseliny 3-methylsulfonyl-4-(2'-trifluormethylethyl)benzoové se připraví analogicky jako v příkladu 3b) ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání: 128 °C.

c) 3-Methylsulfonyl-4-(2'-trifluormethylethyl)benzoylguanidin-hydrochlorid se připraví guanidinací podle varianty B.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Benzoylguanidin, kterým je 4-(2'-fluor-2'-propyl)benzoylguanidin-hydrochlorid, 4—(2'— trifluormethylethyl)benzoylguanidin-hydrochlorid nebo 3-methylsulfonyl-4-(2 '-trifluormethylethyl)benzoylguanidin-hydrochlorid.

2. Použití benzoylguanidinu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného pro léčení arytmií.

3. Použití benzoylguanidinu podle nároku profylaxi srdečního infarktu.

4. Použití benzoylguanidinu podle nároku profylaxi srdeční angíny.

5. Použití benzoylguanidinu podle nároku profylaxi ischemických srdečních příhod.

1 pro přípravu léčiva určeného pro léčení nebo

1 pro přípravu léčiva určeného pro léčení nebo

1 pro přípravu léčiva určeného pro léčení nebo

6. Použití benzoylguanidinu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného pro léčení nebo profylaxi ischemických příhod periferní a centrální nervové soustavy a záchvatu mrtvice.

7. Použití benzoylguanidinu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného pro léčení nebo profylaxi ischemických příhod periferních orgánů a končetin.

8. Použití benzoylguanidinu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného pro léčení šokových 5 stavů.

9. Použití benzoylguanidinu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného pro zabránění poškození nebo omezení poškození orgánů vyjmutých z lidského těla v rámci chirurgického zákroku nebo orgánů, do kterých byl při chirurgickém zákroku přerušen přívod krve.

10. Použití benzoylguanidinu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného pro konzervaci a uložení transplantátů pro chirurgické zákroky.

11. Použití benzoylguanidinu podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného k léčení onemocnění, 15 jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a takto pro přípravu léčiva určeného jako antiaterosklerotikum nebo prostředek proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fíbrózním onemocněním, jakými jsou fibróza plic, fíbróza jater nebo fíbróza ledvin, a proti hyperplasii prostaty.

20

12. Použití benzoylguanidinu podle nároku 1 pro přípravu přípravku určeného k diagnóze hypertonie a proliferačních onemocnění.

13. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje účinné množství benzoylguanidinu podle nároku 1.