PT702001E

PT702001E - Benzoilguanidinas substituidas por trifluorpropilo e sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico

Info

Publication number: PT702001E
Application number: PT95113846T
Authority: PT
Inventors: Hans-Jochen Lang; Scholz Dr Wolfgang; Albus Dr Udo; Kleemann Dr Heinz-Werner; Schwark Dr Jan-Robert; Weichert Dr Andreas
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1994-09-09
Filing date: 1995-09-04
Publication date: 2001-01-31
Also published as: IL115194A; KR960010620A; US5998481A; HU221851B1; EP0702001A1; FI954191A0; HU9502633D0; AU3050595A; CA2157856A1; AU698629B2; IL115194A0; DE59508654D1; JPH0899950A; FI954191A; NO985244D0; ZA957549B; DK0702001T3; ATE195725T1; SI9500281B; SI9500281A

Description

^02,00

DESCRIÇÃO "BENZOILGUANIDINAS SXJBSTITUIDAS POR TRIFLUORPROPILO E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO OU MEIO DE DIAGNÓSTICO" A presente invenção refere-se a benzoilguanidinas I, caracterizadas por se tratar de cloridrato de 4-(2’-trifluor-metil-etil)-benzoilguanidina ou de cloridrato de 3-metil-sulfonil-4-(2'-trifluormetil-etil)-benzoilguanidina.

São obtidas a partir de compostos de fórmula II R (1)

R (4) 0 (II) com a correspondente substituição, na qual L representa um grupo dissociável facilmente substituível por substituição nucleófila, por reacção com guanidina.

Os derivados de ácido activados de fórmula II, na qual L representa um grupo alcoxi, de preferência um grupo metoxi, um grupo fenoxi, grupos feniltio, metiltio ou 2-piridiltio, um heterociclo azotado, de preferência 1-imidazolilo, são obtidos vantajosamente de forma conhecida por si a partir dos cloretos de ácido carboxílico de que são derivados (fórmula II, L = Cl), que, por sua vez, podem ser preparados, igualmente de forma conhecida por si, a partir dos ácidos carboxílicos de que são derivados (fórmula II, L = OH) , por exemplo, com cloreto de tionilo. 1

V Γ L-Cj

Além dos cloretos de ácido carboxílico de fórmula II (L = Cl) também podem ser preparados, de forma conhecida por si, outros derivados de ácido activados de fórmula II, directamente a partir dos derivados de ácido benzóico de que são derivados (fórmula II, L = OH), por exemplo, o éster metílico de fórmula II com L = OCH3 por tratamento com HCl gasoso em metanol, a imidazolida de fórmula II por tratamento com carbonildiimidazol [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], o anidrido misto II com Cl -COOC2H5 ou cloreto de tosilo na presença de trietilamina num dissolvente inerte, como também a activação de ácidos benzóicos com diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou com tetra-fluorborato de 0-[(ciano-(etoxicarbonil)-metileno)--amino]-1,1,3,3-tetrametilurónio ("TOTU") [Proceedings of the 21—. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden 1991]. São dados uma série de métodos apropriados para a preparação de derivados activados de ácidos carboxílicos de fórmula II, com a indicação das fontes de literatura, em J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), página 350. A reacção de um derivado activado de ácido carboxílico de fórmula II com guanidina é realizada de forma conhecida por si num dissolvente orgânico polar, prótico ou aprótico, mas inerte. Neste caso revelaram-se como dissolventes apropriados para a reacção dos benzoatos de metilo (II, L = OMe) com a guanidina o metanol, isopropanol ou THF, desde 2 0 °C até à temperatura de ebulição destes dissolventes. Na maior parte das reacções dos compostos II com a guanidina isenta de sais trabalhou-se vantajosamente em dissolventes inertes apróticos, como THF, dimetoxietano, ou dioxano. No entanto, na reacção do composto II com a guanidina a água também pode ser utilizada como dissolvente, mediante a utilização de uma base, como por exemplo, NaOH. 2 ír~\ι

t

Se for L = Cl, trabalha-se de forma vantajosa mediante a adição de um agente de fixação de ácidos, por exemplo, na forma de um excesso de guanidina, para a ligação dos hidrácidos de halogéneo.

Uma parte dos derivados de ácido benzóico de fórmula II, que servem de composto de partida, é conhecida e está descrita na literatura. Os compostos de fórmula II não conhecidos podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos da literatura. Os ácidos benzóicos obtidos são levados a reagir aos compostos I de acordo com a invenção de harmonia com uma das variantes do processo acima descritas. A introdução de alguns substituintes nas posições 2, 3, 4 e 5 é realizada por meio de métodos, conhecidos da literatura, de acoplamento cruzado, mediado por paládio, de halogenetos de arilo ou de triflatos de arilo, por exemplo, com organo-estananos, ácidos organo-bóricos ou organo--boranos, ou com compostos orgânicos de cobre ou de zinco.

Os compostos I são acilguanidinas substituídas. 0 representante mais destacado das acilguanidinas é o derivado de pirazina amilorida, que tem utilização em terapia como diurético que retém o potássio. São descritos na literatura inúmeros outros compostos do tipo amilorida, como por exemplo, as dimetilamilorida ou etilisopropilamilorida. o NH nh"

C C crI,cr NH, NI R' ^NH, amilorida:.R',R" = H dimetilamilorida: R',R" = CH3 3 - u etilisopropilamilorida: R' = C2Hs/ R" = CH(CH3)2

Além disso, já se tinham tornado conhecidas investigações que dizem respeito às propriedades antiarrítmicas da amilorida (Circulation 79, 1257-63 (1989)). Está, no entanto, contra-indicada uma utilização mais vasta como agente antiarrítmico, visto que este efeito é apenas fracamente pronunciado e surge acompanhado por uma acção hipotensora sanguínea e salurética, e estas acções colaterais são indesejáveis no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco.

Foram também obtidas indicações sobre as propriedades antiarrítmicas da amilorida em experiências no coração de animais isolado (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)) (Book of Abstracts) . Assim, por exemplo, foi descoberto no coração da ratazana que um tremor das câmaras desencadeado artificialmente podia ser totalmente suprimido pela amilorida. Neste modelo revelou-se ainda mais potente que a amilorida o derivado de amilorida acima citado etiolisopropilamilorida.

Na Patente US 5 091 394 e na Publicação de Patente Europeia 0 556 674 A 1 (HOE 92/F 034) são descritas benzoilguanidinas que, no entanto, não possuem qualquer cadeia lateral de alquilo ou alcenilo (parcialmente) fluorada para a estabilização metabólica.

Na Patente US 3 780 027 são reivindicadas acilguanidinas que são estruturalmente semelhantes aos compostos I e que são derivados de diuréticos de desgaste que se encontram no comércio, como a bumetanida. Em conformidade, é atribuída a estes compostos uma forte eficácia salidiurética.

Foi pois surpreendente verificar que os compostos de acordo com a invenção não possuíam quaisquer propriedades 4

salidiuréticas indesejáveis e prejudiciais, mas que possuíam antes propriedades antiarrítmicas muito boas, que ocorrem, por exemplo, em situações de carência de oxigénio. Os compostos, em consequência das suas propriedades farmacológicas, são apropriados, de forma excelente, como medicamentos antiar-rítmicos com uma componente cardioprotectiva, para a profilaxia de infartes e o tratamento de infartes, assim como para o tratamento da angina pectoris, inibindo também ou impedindo acentuadamente, a título preventivo, os processos patofisiológicos no aparecimento de estados induzidos isquemicamente, em especial no desencadeamento de arritmias cardíacas induzidas isquemicamente. Devido às suas acções de protecção contra situações hipóxicas ou isquémicas patológicas os compostos I de acordo com a invenção, em consequência da inibição do mecanismo das permutas celulares de Na+/H+, podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento de todas as lesões agudas ou crónicas provocadas por isquémia ou de doenças induzidas primaria ou secundariamente por aquelas. Isto refere-se à sua utilização como medicamento para operações cirúrgicas, por exemplo, em transplantações de órgãos, podendo os compostos ser utilizados tanto para a protecção dos órgãos no doador, antes e durante a sua remoção, para a protecção dos órgãos retirados, por exemplo, no tratamento ou na sua conservação em banhos de fluidos fisiológicos, como também na transferência para o organismo destinatário. Os compostos são igualmente importantes medicamentos com acção protectiva na realização de operações cirúrgicas angioplásticas, por exemplo, no coração, bem como também nos vasos periféricos. Em conformidade com a sua acção de protecção contra lesões induzidas isquemicamente, os compostos também são apropriados como medicamentos para o tratamento de isquémias do sistema nervoso, em especial do sistema nervoso central (SNC), sendo apropriados, por exemplo, para o tratamento do ataque de apoplexia ou do edema cerebral. Além disso, os compostos de fórmula I de acordo com 5

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t a invenção prestam-se igualmente para tratamentos de formas de choque, como por exemplo, do choque alérgico, cardiógeno, hipovolémico e do choque bacteriano.

Além disso, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são caracterizados por uma forte acção de inibição sobre a proliferação de células, por exemplo, a proliferação das células de fibroblastos e a proliferação das células dos músculos lisos dos vasos sanguíneos. Por conseguinte, os compostos de fórmula I revestem-se de interesse como importantes agentes terapêuticos para doenças nas quais a proliferação das células representa uma causa primária ou secundária e podem, por conseguinte, ser utilizados como meios antiateroscleróticos contra complicações diabéticas posteriores, doenças cancerígenas, doenças fibróticas, como fibrose pulmonar, fibrose hepática ou fibrose renal, hipertrofias e hiperplasias dos órgãos, em especial em hiperplasia da próstata ou hipertrofia da próstata.

Os compostos de acordo com a invenção são inibidores muito activos do antiportador celular sódio-protão (Na+/H+ Exchanger), que é elevado em inúmeras doenças (hipertonia essencial, aterosclerose, diabetes, etc.) e também nas células cujas medições são fáceis de efectuar, como por exemplo, em eritrócitos, trombócitos e leucócitos. Os compostos de acordo com a invenção prestam-se, por conseguinte, como excelentes e simples instrumentos científicos, por exemplo, na sua utilização como meios de diagnóstico para a determinação e diferenciação de determinadas formas da hipertonia, mas também da aterosclerose, das diabetes, de doenças proliferativas, etc. Além disso, os compostos de fórmula I são apropriados para a terapia preventiva, para a prevenção da génese da hipertensão sanguínea, por exemplo, da hipertonia essencial. 6

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Os medicamentos que contêm um composto de fórmula I podem ser aplicados, neste caso, por via oral, parentérica, intravenosa, rectal, ou por inalação, sendo a forma de aplicação preferida dependente, em cada caso, do quadro da sintomatologia da doença. Os composto I podem, nestas condições, ser aplicados isoladamente ou em combinação com substâncias auxiliares galénicas e, nomeadamente, tanto na medicina humana como também na medicina veterinária. A escolha das substâncias auxiliares que são apropriadas para a formulação de medicamento pretendida é do domínio dos especialistas, com base na sua experiência científica. Além de dissolventes, gelificantes, bases de supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos, e outras substâncias veiculares das substâncias activas, podem ser utilizados, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, anti--espumantes, correctores de paladar, conservantes, auxiliares de dissolução ou corantes.

Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos apropriados para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilizadores ou diluentes inertes, e as misturas são transformadas em formas farmacêuticas apropriadas, de harmonia com métodos correntes, como por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, soluções ou suspensões, tanto aquosas ou alcoólicas como oleosas. Como substâncias veiculares inertes podem ser utilizadas por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amidos, especialmente amido de milho. Neste caso a composição pode ser preparada tanto na forma de um granulado seco como de um granulado húmido. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau. 7 1' r-' U ¢. Μ ^

Para a aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, eventualmente com as substâncias comuns para o efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares, são postas em solução, suspensão ou emulsão. Como dissolventes interessam por exemplo, água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerina, e além destes também soluções de açúcares, como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes citados.

Como formulação farmacêutica para a administração na forma de aerossóis ou sprays são apropriadas, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões da substância activa de fórmula I num dissolvente farmaceuticamente aceitável, tal como, em especial, etanol ou água, ou numa mistura destes dissolventes. A formulação, consoante as necessidades, pode também conter ainda outras substâncias activas farmacêuticas, como meios tensioactivos, emulsionantes e estabilizadores, assim como um gás propulsante. Uma composição desta natureza contém a substância activa habitualmente numa concentração de cerca de 0,1 a 10% em peso, em especial de cerca de 0,3 até 3% em peso. A dosagem da substância activa de fórmula I a administrar e a frequência da administração dependem da intensidade e da duração da acção dos compostos utilizados; dependem também, além disso, da natureza e da gravidade da doença a ser tratada, bem como do sexo, idade, peso, e da acessibilidade individual do mamífero a tratar.

Em média, a dose diária de um composto de fórmula I, para um paciente com cerca de 75 kg de peso, ascende a pelo menos 0,001 mg/kg, de preferência a 0,01 mg/kg, até um máximo de 10 8 fj~ mg/kg, de preferência 1 mg/kg de peso corporal. Em manifestações agudas da doença, nomeadamente imediatamente depois da manifestação de um infarte cardíaco, podem também ser necessárias dosagens ainda mais altas e sobretudo mais frequentes, por exemplo, até 4 doses individuais por dia. Em particular no caso de uma aplicação i.v., nomeadamente para um paciente com infarte na área de cuidados intensivos, podem ser necessários até 200 mg por dia.

Lista das abreviaturas:

MeOH metanol DMF N,N-dimetilformamida TA temperatura ambiente AE acetato de etilo (EtOAc) p.f. ponto de fusão THF tetrahidrofurano eq. equivalente Parte exDerimental

Processo geral para a preparação de benzoil-quanidinas (I) Variante A: a partir de ácidos benzóicos (II, L = OH) 1,0 equivalentes (eq.) do derivado de ácido benzóico de fórmula II são dissolvidos ou postos em suspensão em THF anidro (5 ml/mmol) e são misturados em seguida com 1,1 eq. de carbonildiimidazol. Depois de agitação durante 2 horas à temperatura ambiente são incorporados 5,0 eq. de guanidina na solução de reacção. Depois da agitação por uma noite o THF é eliminado por destilação a pressão reduzida (em evaporador rotativo), é misturado com água, é ajustado a um valor de pH de 6 a 7 com HCl 2N e separa-se a correspondente benzoilguanidina (fórmula I) por filtração. As benzoil-guanidinas assim obtidas, por tratamento com ácido clorídrico aquoso, metanólico ou etérico, ou com outros ácidos 9

V Γ~· L—vj ......^ farmacologicamente aceitáveis, podem ser transformadas nos correspondentes sais.

Processo geral para a preparação de benzoil-quanidinas (I) Variante B: a partir de benzoatos de alquilo (II, L = 0--alquilo) 1,0 eq. do benzoato de alquilo de fórmula II, assim como 5,0 eq. de guanidina (base livre) são dissolvidos em

isopropanol ou postos em suspensão em THF e são aquecidos ao refluxo até à reacção completa (controle por cromatografia de camada fina) (tempo de reacção típico 2 a 5 horas). O dissolvente é eliminado por destilação a pressão reduzida (em evaporador rotativo) , é tomado em AE e é lavado três vezes com solução de NaHC03. É seco em sulfato de sódio, o dissolvente é separado por destilação sob vácuo e o produto é cromatografado através de sílica-gel com um eluente apropriado, por exemplo, AE/MeOH 5:1. (formação de sais, ver a variante A)

Exemplo 1

cloridrato de 4-(21-trifluormetil-etil)-benzoilguanidina: cristais incolores, p.f. 168-172°C

Via de síntese a) O 4-(2'-trifluormetil-etenil)-benzoato de metilo é obtido por acoplamento do reagente de Grignard de 2- -bromo-2-trifluormetileteno (3 equivalentes), trans- metalizado com cloreto de zinco, com 4-bromo-benzoato de metilo em THF ao refluxo, na presença de 0,6 equivalentes de acetato de paládio e 0,1 equivalentes de trifenilfosfina e 0,015 equivalentes de iodeto de cobre(I). O tratamento aquoso e a cromatografia com n--heptano/acetato de etilo 4:1 fornecem um óleo amarelo. 10 b) Ο 4-(21 -trifluormetil-etil)-benzoato de metilo é obtido a partir de 2 a) por meio de hidrogenação na presença de paládio sobre carvão activado em metanol, durante 2 horas. Depois da eliminação do dissolvente é obtido um óleo incolor. c) O cloridrato de 4 -(21-trifluormetil-etil)-benzoil-guanidina é obtido a partir de 2 b) de acordo com a variante B.

Exemplo 2 cloridrato de 3-metilsulfonil-4-(2'-trifluormetil-etil)- -benzoilguanidina:

cristais incolores, p.f. 197°C

Via de síntese: a) 0 3-metilsulfonil-4-(2'-trifluormetil-etenil)-benzoato de metilo é obtido analogamente a 2 a) mediante a utilização de 4-bromo-3-metilsulfonil-benzoato de metilo como parceiro de acoplamento.

Cera acastanhada, após a cromatografia com n--heptano/acetato de etilo 3:2. b) O 3-metilsulfonil-4-(2'-trifluormetil-etil)-benzoato de metilo é obtido analogamente a 3 b) , cristais incolores, p.f. 128 °C. c) O cloridrato de 3-metilsulfonil-4-(2'-trifluormetil--etil)-benzoilguanidina é obtido de acordo com a variante B da preparação de guanidinas.

Lisboa, 18 de Outubro de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Benzoilguanidinas caracterizadas por se tratar de cloridrato de 4-(2'-trifluormetil-etil)-benzoilguanidina ou de cloridrato de 3-metilsulfonil-4-(2'-trifluormetil--etil)-benzoilguanidina.
2. Utilização de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de arritmias.
3. Utilização de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia do infarte cardíaco.
4. Utilização de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia da angina pectoris.
5. Utilização de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de estados isquémicos do coração.
6. Utilização de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de estados isquémicos do sistema nervoso periférico e central e do ataque de apoplexia.
7. Utilização de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de estados isquémicos de órgãos periféricos e dos membros. 1
8. Utilização de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados de choque.
9. Utilização de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a utilização em operações cirúrgicas e em transplantações de órgãos.
10. Utilização de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a conservação e a armazenagem de órgãos transplantados para fins cirúrgicos.
11. Utilização de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais a proliferação de células representa uma causa primária ou secundária.
12. Medicamentos, caracterizados por conterem uma quantidade eficaz de uma benzoilguanidina de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 18 de Outubro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE ÍNDl íSTRIAL

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