JPH06345715A - 置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、製剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する製剤 - Google Patents

置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、製剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する製剤

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JPH06345715A JP6121616A JP12161694A JPH06345715A JP H06345715 A JPH06345715 A JP H06345715A JP 6121616 A JP6121616 A JP 6121616A JP 12161694 A JP12161694 A JP 12161694A JP H06345715 A JPH06345715 A JP H06345715A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(１）はＲ(６）−ＣＯまたはＲ(７）Ｒ(８）
Ｎ−ＣＯであり、ここでＲ(６）、Ｒ(７）およびＲ
(８）は（ペルフルオロ）アルキル（アルケニル）また
は−(ＣＨ2)n−Ｒ(９）であり、Ｒ(９）はシクロアルキ
ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、こ
こでＲ(７）およびＲ(８）は一緒になって、そのうち１
個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベ
ンジルで置換されうる４または５個のメチレン基を形成
することができ；Ｒ(２）はＲ(１）と同じ意味を有する
か、またはＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、（ペルフルオ
ロ）アルキル（アルケニル）または−(ＣＨ2)nＲ(１
５）などであり、Ｒ(１５）はシクロアルキル、フェニ
ル、ビフェニリルまたはナフチルであり；Ｒ(３）、Ｒ
(４）およびＲ(５）は互いに独立してＲ(１）またはＲ
(２）と同じ意味を有する〕のベンゾイルグアニジン、
およびその医薬上に許容しうる塩。 【効果】 本化合物は抗不整脈剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒ(１）はＲ(６）−ＣＯまたはＲ(７）Ｒ(８)
Ｎ−ＣＯであり、ここでＲ(６）は（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(９）であり、
ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ（９）は（Ｃ3
−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルま
たはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、また
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１
０）Ｒ(１１）（ここでＲ(１０）およびＲ(１１）は
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペル
フルオロアルキルである）からなる群より選択された１
〜３個の置換基により置換される）であり；Ｒ(７）は
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフル
オロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−Ｃn
Ｈ2n−Ｒ(１２）であり、ｎは０、１、２、３または４
であり、Ｒ(１２）は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族
基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(１３）Ｒ(１４）（ここでＲ
(１３）およびＲ(１４）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
または（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルである）か
らなる群より選択された１〜３個の置換基により置換さ
れる）であり、Ｒ(８）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
または（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、こ
こでＲ(７）およびＲ(８）は一緒になって４または５個
のメチレン基を形成することができ、そのうち１個のＣ
Ｈ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
で置換可能であり；
【０００２】Ｒ(２）はＲ(１）と同じ意味を有するか、
あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1
−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアル
キル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2nＲ(１
５）であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ
(１５）は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、
ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換
であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
およびＮＲ(１６）Ｒ(１７）（ここでＲ(１６）および
Ｒ(１７）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−
Ｃ4）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より
選択された１〜３個の置換基により置換される）であ
り；またはＲ(２）はＣまたはＮを介して結合され、そ
して未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メト
キシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメ
チルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基
により置換される（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールであ
り；またはＲ(２）はＳＲ(１８）、−ＯＲ(１８）、−
ＮＲ(１８）Ｒ(１９）または−ＣＲ(１８）Ｒ(１９）Ｒ
(２０）であり；Ｒ(１８）は未置換であるか、または
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、ア
ミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群よ
り選択された１〜３個の置換基により置換される−Ｃ a
Ｈ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール（ここでａは０、
１または２である）であり、Ｒ(１９）およびＲ(２０）
は互いに独立してＲ(１８）と同じ意味を有するか、ま
たは水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルもしくは（Ｃ1−
Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり；または
【０００３】Ｒ(２）はＲ(２１)−ＳＯmまたはＲ(２
２）Ｒ(２３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｍは１または
２であり、Ｒ(２１）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1
−Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アル
ケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(２４）であり、ｎは０、
１、２、３または４であり、Ｒ(２４）は（Ｃ3−Ｃ8）
−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフ
チル（ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(２７）Ｒ(２
８）（ここでＲ(２７）およびＲ(２８）はＨ、（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロア
ルキルである）からなる群より選択された１〜３個の置
換基により置換される）であり；Ｒ(２２）はＨ、（Ｃ1
−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアル
キル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ
(２９）であり、ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｒ(２９）は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニ
ル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未
置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシおよびＮＲ(３０）Ｒ(３１）（ここでＲ(３０）お
よびＲ(３１）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルである）からなる
群より選択された１〜３個の置換基により置換される）
であり、Ｒ(２３）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまた
は（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、ここで
Ｒ(２２）およびＲ(２３）は一緒になって４または５個
のメチレン基を形成することができ、そのうち１個のＣ
Ｈ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
で置換可能であり；または
【０００４】Ｒ(２）はＲ(３３）Ｘ−であり、ここでＸ
は酸素、Ｓ、ＮＲ(３４）、（Ｄ＝Ｏ）Ａ−またはＮＲ
(３４）Ｃ＝ＭＮ(＊)Ｒ(３５）−（ここでＭは酸素また
はＳであり、Ａは酸素またはＮＲ(３４）であり、Ｄは
ＣまたはＳＯである）であり、Ｒ(３３）は（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、(ＣＨ2)
bＣdＦ2d+1または−ＣnＨ2n−Ｒ(３６）であり、ここで
ｂは０または１であり、ｄは１、２、３、４、５、６ま
たは７であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ
(３６）は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、
ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換
であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
およびＮＲ(３７）Ｒ(３８）（ここでＲ(３７）および
Ｒ(３８）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−
Ｃ4）−ペルフルオロアルキルである）からなる群より
選択された１〜３個の置換基により置換される）であ
り、Ｒ(３４）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、Ｒ(３
５）はＲ(３３）と同じ意味を有し、ここでＲ(３３）お
よびＲ(３４）は一緒になって、４または５個のメチレ
ン基を形成することができ、そのうち１個のＣＨ2基が
酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置換
可能であり、ここでＡおよびＮ(＊)はベンゾイルグアニ
ジン出発物質のフェニル核に結合され；または
【０００５】Ｒ(２）は−ＳＲ(４０）、−ＯＲ(４
０）、−ＮＨＲ(４０）、−ＮＲ(４０）Ｒ(４１）、−
ＣＨＲ(４０）Ｒ(４２）、
【化６】 であり、ここでＲ(４０）およびＲ(４１）は同一または
異なって、−(ＣＨ2)p−(ＣＨＯＨ)q−(ＣＨ2)r−(ＣＨ
ＯＨ)t−Ｒ(５１）または−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ 2−Ｃ
Ｈ2Ｏ)q−Ｒ(５１）であり、Ｒ(５１）は水素またはメ
チルであり、ｕは１、２、３または４であり、ｖは０、
１、２、３または４であり、ｐ、ｑおよびｒは同一また
は異なって、０、１、２、３または４であり、ｔは１、
２、３または４であり、Ｒ(４２）およびＲ(４３）は同
一または異なって、水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
であるか、あるいはそれらを有する炭素原子と一緒にな
って（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し；Ｒ(４
４）はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキル、−ＣeＨ2e−Ｒ(４５）であり、ここでｅ
は０、１、２、３または４であり、Ｒ(４５）は未置換
であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
およびＮＲ(５２）Ｒ(５３）（ここでＲ(５２）および
Ｒ(５３）はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）
からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換
されるフェニルであるか、あるいはＲ(４５）は未置換
の、もしくはフェニルと同様に置換される（Ｃ1−Ｃ9）
−ヘテロアリール、または未置換の、もしくは１〜３個
のＯＨにより置換される（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであ
り；Ｒ(４６）、Ｒ(４７）、Ｒ(４８）、Ｒ(４９）およ
びＲ(５０）は水素またはメチルであり；または
【０００６】Ｒ(２）はＲ(５５）−ＮＨ−ＳＯ2−であ
り、ここでＲ(５５）はＲ(５６）Ｒ(５７）Ｎ−（Ｃ＝
Ｙ）−（ここでＹは酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(５８）であ
る）であり、Ｒ(５６）およびＲ(５７）は同一または異
なって、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−
アルケニルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(５９）であり、ｆは
０、１、２、３または４であり、Ｒ(５９）は未置換
の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシおよび（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルからなる群より選択された１〜３個の
置換基により置換される（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル
またはフェニルであるか、あるいはＲ(５６）およびＲ
(５７）は一緒になって４または５個のメチレン基を形
成し、そのうち１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−
ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置換可能であり、ここでＲ
(５８）はＲ(５６）と同じ意味を有するか、またはアミ
ジンであり；そしてＲ(３）、Ｒ(４）およびＲ(５）は
互いに独立してＲ(１）またはＲ(２）と同じ意味を有す
る〕のベンゾイルグアニジンおよびその薬学的に許容し
うる塩に関する。
【０００７】Ｒ(１）はＲ(６）−ＣＯまたはＲ(７）Ｒ
(８）Ｎ−ＣＯであり、ここでＲ(６）は（Ｃ1−Ｃ8）−
アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−
ＣnＨ 2n−Ｒ(９）であり、ｎは０または１であり、Ｒ
(９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(１０）Ｒ(１１）（ここでＲ
(１０）およびＲ(１１）はＨまたはＣＨ3である）から
なる群より選択された１〜３個の置換基により置換され
る（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであ
り；Ｒ(７）はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、
（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２）
であり、ｎは０または１であり、Ｒ(１２）は未置換で
あるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
よびＮＲ(１３）Ｒ(１４）（ここでＲ(１３）およびＲ
(１４）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択さ
れた１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−
シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ(８）はＨま
たはＣＨ3であり；
【０００８】Ｒ(２）はＲ(１）と同じ意味を有するか、
あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1
−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル
または−ＣnＨ2nＲ(１５）であり、ｎは０、１または２
であり、Ｒ(１５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６）Ｒ(１
７）（ここでＲ(１６）およびＲ(１７）はＨまたはＣＨ
3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基
により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは
フェニルであり；またはＲ(２）はＣまたはＮを介して
結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された
１〜３個の置換基により置換される（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテ
ロアリールであり；またはＲ(２）は−ＳＲ(１８）、−
ＯＲ(１８）、ＮＲ(１８）Ｒ(１９）または−ＣＲ(１
８）Ｒ(１９）Ｒ(２０）であり、ここでＲ(１８）は未
置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチ
ルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基に
より置換される−ＣaＨ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリ
ール（ここでａは０または１である）であり、Ｒ(１
９）およびＲ(２０）は互いに独立してＲ(１８）と同じ
意味を有するか、または水素もしくはＣＨ3であり；ま
たは
【０００９】Ｒ(２）はＲ(２１）−ＳＯmまたはＲ(２
２）Ｒ(２３）Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｍは２であ
り、Ｒ(２１）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ
3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2nＲ(２４）であ
り、ｎは０または１であり、Ｒ(２４）は未置換である
か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(２７）Ｒ(２８）（ここでＲ(２７）およびＲ(２
８）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択され
た１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ(２２）はＨ、
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アル
ケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(２９）であり、ｎは０また
は１であり、Ｒ(２９）は未置換であるか、またはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３０）Ｒ
(３１）（ここでＲ(３０）およびＲ(３１）はＨまたは
ＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置
換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルま
たはフェニルであり、Ｒ(２３）はＨまたはＣＨ3であ
り、ここでＲ(２２）およびＲ(２３）は一緒になって４
または５個のメチレン基を形成することができ、そのう
ち１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルで置換可能であり；または
【００１０】Ｒ(２）はＲ(３３）Ｘ−であり、ここでＸ
は酸素、Ｓ、ＮＲ(３４）、（Ｃ＝Ｏ）Ａ−またはＮＲ
(３４）Ｃ＝ＭＮ(＊)Ｒ(３５）−（ここでＭは酸素であ
り、Ａは酸素またはＮＲ(３４）である）であり、Ｒ(３
３）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケ
ニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣnＨ2n−Ｒ(３６）
であり、ここでｂは０または１であり、ｄは１〜７であ
り、ｎは０または１であり、Ｒ(３６）は未置換である
か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(３７）Ｒ(３８）（ここでＲ(３７）およびＲ(３
８）はＨまたはＣＨ 3である）からなる群より選択され
た１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ(３４）はＨま
たは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、Ｒ(３５）はＲ(３
３）と同じ意味を有し、ここでＲ(３３）およびＲ(３
４）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成す
ることができ、そのうち１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置換可能であり、
ここでＡはおよびＮ(＊)はベンゾイルグアニジン出発物
質のフェニル核に結合され；または
【００１１】Ｒ(２）は−ＳＲ(４０）、−ＯＲ(４
０）、−ＮＨＲ(４０）、−ＮＲ(４０）Ｒ(４１）、−
ＣＨＲ(４０）Ｒ(４２）、
【化７】 であり、ここでＲ(４０）およびＲ(４１）は同一または
異なって、−(ＣＨ2)p−(ＣＨＯＨ)q−(ＣＨ2)r−(ＣＨ
ＯＨ)t−Ｒ(５１）または−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ 2−Ｃ
Ｈ2Ｏ)q−Ｒ(５１）であり、Ｒ(５１）は水素またはメ
チルであり、ｕは１、２、３または４であり、ｖは０、
１、２、３または４であり、ｐ、ｑおよびｒは同一また
は異なって、０、１、２、３または４であり、ｔは１、
２、３または４であり、Ｒ(４２）およびＲ(４３）は同
一または異なって、水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
であるか、あるいはそれらを有する炭素原子と一緒にな
って（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し；Ｒ(４
４）はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキル、−ＣeＨ2e−Ｒ(４５）であり、ここでｅ
は０、１、２、３または４であり、Ｒ(４５）は未置換
であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
およびＮＲ(５２）Ｒ(５３）（ここでＲ(５２）および
Ｒ(５３）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択
された１〜３個の置換基により置換されるフェニルであ
るか、あるいはＲ(４５）は未置換の、もしくはフェニ
ルと同様に置換される（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール、
または未置換の、もしくは１〜３個のＯＨにより置換さ
れる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；Ｒ(４６）、Ｒ(４
７）、Ｒ(４８）、Ｒ(４９）およびＲ(５０）は水素ま
たはメチルであり；または
【００１２】Ｒ(２）はＲ(５５)−ＮＨ−ＳＯ2−であ
り、ここでＲ(５５)はＲ(５６）Ｒ(５７)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ)
−（ここでＹは酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(５８）である）
であり、Ｒ(５６）およびＲ(５７）は同一または異なっ
て、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アル
ケニルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(５９）であり、ｆは０また
は１であり、Ｒ(５９）は未置換の、もしくはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メトキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルか
らなる群より選択された１〜３個の置換基により置換さ
れる（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルであ
るか、あるいはＲ(５６）およびＲ(５７）は一緒になっ
て４または５個のメチレン基を形成し、そのうち１個の
ＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルで置換可能であり、ここでＲ(５８）はＲ(５６）と同
じ意味を有し；そしてＲ(３）、Ｒ(４）およびＲ(５）
は互いに独立してＲ(１）またはＲ(２）と同じ意味を有
する式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩が好
ましい。
【００１３】Ｒ(１）はＲ(６)−ＣＯまたはＲ(７）Ｒ
(８)Ｎ−ＣＯであり、ここでＲ(６）は（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキル、ＣＦ3または−ＣnＨ2n−Ｒ(９）であり、ｎ
は０であり、Ｒ(９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１０）Ｒ(１
１）（ここでＲ(１０）およびＲ(１１）はＨまたはＣＨ
3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基
により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは
フェニルであり；Ｒ(７）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、ＣＦ3または−ＣnＨ2n−Ｒ(１２）であり、ｎは０
であり、Ｒ(１２）は未置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１３）Ｒ(１
４）（ここでＲ(１３）およびＲ(１４）はＨまたはＣＨ
3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基
により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは
フェニルであり；Ｒ(８）はＨまたはＣＨ3であり；
【００１４】Ｒ(２）はＲ(１）と同じ意味を有するか、
あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル、ＣＦ3または−ＣnＨ2nＲ(１５）であり、ｎは
０、１または２であり、Ｒ(１５）は未置換であるか、
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
(１６）Ｒ(１７）（ここでＲ(１６）およびＲ(１７）は
ＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜
３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロア
ルキルまたはフェニルであり；またはＲ(２）はＣまた
はＮを介して結合され、そして未置換の、もしくはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より
選択された１〜３個の置換基により置換されるキノリ
ル、イソキノリル、ピロリルまたはピリジルであり；ま
たはＲ(２）は−ＳＲ(１８）、−ＯＲ(１８）または−
ＮＲ(１８）Ｒ(１９）であり、ここでＲ(１８）はＣま
たはＮを介して結合され、そして未置換であるか、また
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、
アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群
より選択された１〜３個の置換基により置換されるキノ
リル、イソキノリル、ピロリルまたはピリジルであり；
または
【００１５】Ｒ(２）はＲ(３３）Ｘ−であり、ここでＸ
は酸素、ＳまたはＮＲ(３４）であり、Ｒ(３３）は（Ｃ
1−Ｃ8）−アルキル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣnＨ
2n−Ｒ(３６）であり、ここでｂは０または１であり、
ｄは１〜７であり、ｎは０または１であり、Ｒ(３６）
は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
メトキシおよびＮＲ(３７）Ｒ(３８）（ここでＲ(３
７）およびＲ(３８）はＨまたはＣＨ3である）からなる
群より選択された１〜３個の置換基により置換されるフ
ェニルであり、Ｒ(３４）はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキルであり；またはＲ(２）は−Ｃ≡ＣＲ(４５）であ
り、ここでＲ(４５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(５２）Ｒ(５
３）（ここでＲ(５２）およびＲ(５３）はＨまたはＣＨ
3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基
により置換されるフェニルであり；Ｒ(３）はＲ(１）と
同じ意味を有するか、あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3または−ＣnＨ2nＲ
(１５）であり、ここでｎは０、１または２であり、Ｒ
(１５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシおよびＮＲ(１６）Ｒ(１７）（ここでＲ
(１６）およびＲ(１７）はＨまたはＣＨ3である）から
なる群より選択された１〜３個の置換基により置換され
る（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであ
り；または
【００１６】Ｒ(３）はＣまたはＮを介して結合され、
そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換
基により置換されるキノリル、イソキノリル、ピロリル
またはピリジルであり；またはＲ(３）はＲ(２１)−Ｓ
ＯmまたはＲ(２２）Ｒ(２３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここ
でｍは２であり、Ｒ(２１）は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
またはＣＦ3であり、Ｒ（２２）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキル、ＣＦ3または−ＣnＨ2n−Ｒ(２９）であり、
ｎは０または１であり、Ｒ(２９）は未置換であるか、
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
(３０）Ｒ(３１）（ここでＲ(３０）およびＲ(３１）は
ＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜
３個の置換基により置換されるフェニルであり、Ｒ(２
３）はＨまたはＣＨ3であり；またはＲ(３）は−Ｃ≡Ｃ
Ｒ(４５）であり、ここでＲ(４５）は未置換であるか、
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
(５２）Ｒ(５３）（ここでＲ(５２）およびＲ(５３）は
ＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択された１〜
３個の置換基により置換されるフェニルであり；そして
Ｒ(４）およびＲ(５）は互いに独立して水素、ＯＨまた
はＮＲ(６０）(ここで、Ｒ(６０）はＨまたは（Ｃ1−Ｃ
4）−アルキルである）である式Ｉの化合物およびその
薬学的に許容しうる塩が特に好ましい。
【００１７】（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールは特に、フ
ェニルまたはナフチルから誘導され、１個以上のＣＨ基
がＮで置換され、そして／または少なくとも２個の隣接
するＣＨ基が（５員の芳香環を形成しながら）Ｓ、ＮＨ
またはＯで置換される基を意味する。その上、二環式基
（例えばインドリジニル）の縮合部位の一方または両方
の原子は窒素原子であってもよい。
【００１８】ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニルまたはシンノリニルを意味する。
置換基Ｒ（１）〜Ｒ（６０）のうち１つが１個またはそ
れ以上の不斉中心を含む場合、それらはＳまたはＲ配置
である。その化合物は光学異性体、ジアステレオマー、
ラセミ化合物またはこれらの混合物として存在しうる。
上記のアルキル基は直鎖または分枝鎖である。
【００１９】本発明はさらに、式II
【化８】 （式中、Ｒ（１）〜Ｒ（５）は上記の意味を有し、そし
てＬは求核性種により容易に置換されうる脱離基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させる、化合物Ｉの製
造法に関する。
【００２０】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基；フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２
−ピリジルチオ基；または窒素ヘテロ環、好ましくは１
−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体はそれ自体知
られている方法で、それらが母体である塩化カルボニル
（式II，Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られ、また後者はそれ
自体知られている方法でそれらが母体であるカルボン酸
（式II，Ｌ＝ＯＨ）例えば塩化チオニルから製造されう
る。
【００２１】式II（Ｌ＝Ｃｌ）の塩化カルボニルの他
に、式IIのその他の活性酸誘導体もまたそれ自体知られ
ている方法で、それらが母体である安息香酸誘導体（式
II，Ｌ＝ＯＨ）から；例えばメタノール中ＨＣｌ気体で
処理することにより式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）のメチルエス
テル、カルボニルジイミダゾールで処理〔StaabのAnge
w.Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367 (1962年）〕する
ことにより式II（Ｌ＝１−イミダゾリル）のイミダゾリ
ド、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−Ｃ
ＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを用いて混合無水物IIが製
造されうる。また、安息香酸はジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカ
ルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラ
メチルユーロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴ
Ｕ）で活性化されうる〔第２１回欧州ペプチドシンポジ
ウムの会報，ペプチド1990，E. GiraltおよびD. Andreu
編，Escom, Leiden, 1991〕。式IIの活性カルボン酸誘
導体の一連の適当な製造法はJ.MarchのAdvanced Organi
c Chemistry, 第３版（John Wiley & Sons, 1985）、第
３５０頁に開示されており、そこには文献の出所が記載
されている。
【００２２】式IIの活性カルボン酸誘導体はそれ自体知
られている方法で、極性であるが不活性のプロトンまた
は非プロトン有機溶媒中、グアニジンと反応させる。メ
チルベンゾエート（II，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンの反
応においてはメタノール、イソプロパノールまたはＴＨ
Ｆが使用され、その温度は２０℃からこれらの溶媒の沸
点までである。化合物IIと塩を含まないグアニジンの反
応の殆んどにおいて、反応はＴＨＦ、ジメトキシエタン
またはジオキサンのような不活性の非プロトン溶媒中で
有利に行なわれた。例えばＮａＯＨのような塩基と共に
水もまた、化合物IIとグアニジンの反応の溶媒として使
用することができる。Ｌ＝Ｃｌである場合、反応はハロ
ゲン化水素酸を結合するため、例えば過剰のグアニジン
の形態で酸スカベンジャーを添加して有利に行なわれ
る。
【００２３】式IIの塩基性安息香酸誘導体の幾つかは知
られており、また文献に記載されている。式IIの未知化
合物は文献で知られている方法により製造することがで
きる。得られる安息香酸は上記の各種方法の１つにより
反応させ、本発明の化合物Ｉを得る。文献で知られてい
る方法により、すなわちパラジウムを触媒として使用す
るアリールハライドまたはアリールトリフレート（trif
late）と、例えば有機スズ、有機ホウ酸、有機ボラン、
もしくは有機銅または有機亜鉛化合物とのクロスカップ
リングにより、幾つかの置換基が３−、４−および５−
位にうまく導入される。
【００２４】一般に、ベンゾイルグアニジンは弱塩基で
あり、酸と結合して塩を生成することができる。適当な
酸付加塩はすべての薬理学的に許容しうる酸の塩、例え
ばハライド、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。化合物Ｉは置
換アシルグアニジンである。アシルグアニジンの最もよ
く知られている代表的な化合物はピラジン誘導体アミロ
リドであり、それはカリウム節約型利尿剤として治療に
使用される。多数の他のアミロリド型化合物、例えばジ
メチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリド
が文献に記載されている。
【００２５】
【化９】 アミロリド：Ｒ′，Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロリド＝Ｒ′，Ｒ″＝ＣＨ エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ″＝
ＣＨ（ＣＨ3)2 その上、アミロリドが抗不整脈作用を有することを示す
試験が知らている〔Circulation 79, 1257〜63 (1989
年）〕。しかしながら、その抗不整脈剤としての広範な
使用はこの作用がほとんど際立っておらず、また降圧お
よび塩分排泄促進する活性を伴なうという事実により制
限される、これらの副作用は心臓不整脈の治療において
望ましくない。
【００２６】単離した動物の心臓における実験もまた、
アミロリドが抗不整脈作用を有することを示した〔Eur.
Heart J. 9 (付録１）：167 (1988年）（要約本）〕。
例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発された心
室性細動がアミロリドにより完全に抑制されることがわ
かった。このモデルにおいて、上記のアミロリド誘導体
エチルイソプロピルアミロリドはアミロリドそれ自体よ
りも強力であった。米国特許第５,０９１,３９４号（Ｈ
ＯＥ ８９／Ｆ ２８８）には、Ｒ（１）基に対応する位
置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンが記載され
ている。しかしながら、ドイツ特許出願Ｐ ４２ ０４
５７５.４（ＨＯＥ ９２／Ｆ ０３４）は置換基が本発
明で定義された意味を持たないベンゾイルグアニジンを
提唱している。米国特許第３,７８０,０２７号には、そ
の構造が化合物Ｉと類似しており、ブメタニドのような
商業的に入手できる係蹄（loop）利尿剤から誘導される
アシルグアニジンが請求されている。また、これらの化
合物の強力な塩類利尿活性が報告されている。
【００２７】したがって、本発明の化合物が望ましくな
い不利益な塩類利尿作用は有しないが、例えば酸素欠乏
に関連して生じる不整脈に対して非常に良好な活性を有
するということは驚ろくべきことであった。その薬理学
的性質により、本化合物は心筋梗塞の予防および治療、
並びに狭心症の治療のための心臓保護成分と共に抗不整
脈剤として使用するのに非常に適しており、またそれに
関係してそれらは特に虚血性不整脈が起った時、虚血性
障害の形成における病態生理学的過程を予防的に阻害
し、または大幅に抑制する。細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構
の阻害により、低酸素および虚血症状に対して保護活性
を有する本発明の式Ｉの化合物は虚血により生じたすべ
ての急性または慢性の障害の治療および直接または間接
に誘発された疾患の治療のための薬剤として使用するこ
とができる。例えば臓器移植に関する外科手術の薬剤と
して使用され、そこで本化合物はドナーの臓器の摘出前
およびその間のそれらの保護、摘出した臓器の例えば浸
漬用生理溶液を用いた処理またはその中での貯蔵による
保護、並びに受容体への転移のために使用されうる。同
様に、本化合物は脈管形成外科手術が例えば心臓または
末梢血管において行なわれる際の有用な保護医薬剤であ
る。虚血性障害に対する保護活性を有するため、本化合
物は神経系、特に中枢神経系の虚血症の治療剤としても
また適当であり、そして例えば発作または脳腫瘍の治療
に適している。その上、本発明の式Ｉの化合物はショッ
ク症状、例えばアレルギー性、心臓性、血液量減少性お
よび細菌性ショックの治療にも適している。
【００２８】さらに、本発明の式Ｉの化合物は細胞増
殖、例えば線維芽細胞の増殖および平滑筋細胞の増殖に
おける強力な阻害作用を特徴とする。そのため、式Ｉの
化合物は細胞増殖が直接または間接の原因である病気の
有用な治療剤として適当である。したがって、これらは
抗アテローム性動脈硬化症剤として、並びに糖尿病性後
期合併症、ガン、線維性疾患、例えば肺線維症、肝線維
症または腎線維症および器官の過形成、特に前立腺過形
成または前立腺肥大に対する薬剤として使用されうる。
本発明の化合物は多数の疾患（本態性高血圧症、アテロ
ーム性動脈硬化症、糖尿病など）において、また赤血
球、血小板、白血球のような容易に測定できる細胞にお
いてでさえ、高められる細胞のナトリウム／水素交互輸
送機構（antiporter）（Ｎａ+／Ｈ+交換）の有用な阻害
剤である。したがって、本発明の化合物は簡便ですぐれ
た科学的手段として適しており、例えば特定の形態の高
血圧症、さらにアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖
性疾患などを検査するための診断剤として使用される。
その上、式Ｉの化合物は高血圧症、例えば本態性高血圧
症の発生を予防するための予防医薬に適している。
【００２９】従来の化合物と比べて、本発明の化合物の
水溶性は相当改善される。したがって、これらは静脈内
投与にかなり適している。化合物Ｉを含有する薬剤は経
口的に、非経口的に、静脈内的に、経腸的に、または吸
入により、疾患の特定の症状に応じて好ましい投与法で
投与されうる。化合物Ｉは単独で、または薬用補助剤と
共に使用することができ、また獣医学および人間医学の
両方に利用されうる。当業者ならば、専門的知識に基づ
いて所望の医薬製剤に適した補助剤を知っている。溶
媒、ゲル生成剤、座剤用基剤、錠剤化補助剤および他の
活性物質用補助剤の他に使用されうる補助剤は、例えば
酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味向上剤、保
存剤、可溶化剤または着色剤である。
【００３０】経口投与形態の場合、活性化合物を慣用の
方法により担体、安定化剤または不活性希釈剤のような
適当な添加剤と混合し、製剤化して錠剤、糖衣錠、硬ゼ
ラチンカプセル剤、または水性、アルコール性もしくは
油状の溶液を得る。使用されうる不活性賦形剤は、例え
ばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン
酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、
特にコーンスターチである。乾燥顆粒または湿潤顆粒を
製剤に使用することができる。油状担体の例または溶媒
の例は、ヒマワリ油またはタラ肝油のような植物油また
は動物油である。
【００３１】皮下または静脈内投与の場合、活性化合物
は必要に応じてこの目的のためよく使用されている物
質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と共に溶
解され、懸濁され、または乳化される。適当な溶媒の例
は水、生理的食塩水、またはアルコール、例えばエタノ
ール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例
えばグルコースまたはマンニトール溶液、他に上記の各
種溶媒の混合物である。
【００３２】エアゾールまたは噴霧の形態で投与するの
に適した医薬製剤は、例えば薬学的に許容しうる溶媒、
特にエタノール、水またはこのような溶媒の混合物中に
おける式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳濁液であ
る。必要ならば、製剤はまた他の薬用補助剤、例えば界
面活性剤、乳化剤、安定化剤および噴射ガスを含有する
ことができる。このような製剤中の活性物質濃度は一般
に約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％である。
【００３３】式Ｉの活性物質の投与量および投与頻度は
使用する化合物の作用の力および期間；さらに治療する
疾患の性質および重篤度、並びに治療する哺乳動物の性
別、年令、体重および個々の反応性に依存する。体重が
約７５kgの患者の場合、式Ｉの化合物の平均的な一日量
は体重１kgあたり少なくとも０.００１mg、好ましくは
０.０１mgから１０mg、好ましくは１mgまでの量であ
る。心筋梗塞の罹患直後のように疾患が急性である場
合、より高い投与量、特により頻繁の投与、例えば１日
あたり４回までの投与が必要となりうる。特に、梗塞症
に罹患し、集中治療下にある患者の場合のような静脈内
投与では、１日あたり２００mgまで必要となりうる。
【００３４】略語の説明： ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ ディソープション−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＥＳ 電子噴霧 ＦＡＢ ファストアトムボンバードメント ＣＨ2Ｃｌ2 塩化メチレン ＴＨＦ テトラヒドロフラン (dppf) １,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
【００３５】
【実施例】
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造するための一般的な
方法Ａ：安息香酸（II，Ｌ＝ＯＨ）から １.０当量の式IIの安息香酸誘導体を無水ＴＨＦ(５ml／
ミリモル）中に溶解または懸濁し、次に１.１当量のカ
ルボニルジイミダゾールを加える。室温で２時間撹拌し
た後、５.０当量のグアニジンを反応溶液に導入する。
一晩撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で留去(回転蒸発器）
し、水を加え、pHを２Ｎ ＨＣｌで６〜７に調整し、そ
して相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾過す
る。このようにして得られたベンゾイルグアニジンは水
性、メタノール性またはエーテル性の塩酸または他の薬
理学的に許容しうる酸で処理してその相当する塩に変換
することができる。
【００３６】方法Ｂ：安息香酸のアルキルエステル（I
I，Ｌ＝Ｏ−アルキル）から １.０当量の式IIの安息香酸アルキルエステルおよび５.
０当量のグアニジン（遊離塩基）をイソプロパノール中
に溶解するか、またはＴＨＦ中に懸濁し、そして変換が
完了する（薄層クロマトグラフィーによりモニターす
る）まで加熱還流する（典型的な反応時間；２〜５時
間）。溶媒を減圧下で留去（回転蒸発器）し、残留物を
ＥＥに取り、そしてＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。
次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で留去し、
そして適当な溶離剤、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ（５：１）
を使用してシリカゲルクロマトグラフィーを行なう。
（塩生成；方法Ａを参照）
【００３７】実施例１ ３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン １ａ） ４−アセトキシ安息香酸をフリース置換により
１４０℃で３当量のＡｌＣｌ3を用いて３−アセチル−
４−ヒドロキシ安息香酸に変換した。 １ｂ） １.０当量の３−アセチル−４−ヒドロキシ安
息香酸を方法Ａに従って１.１当量のカルボニルジイミ
ダゾールおよび５当量のグアニジンと反応させた（無色
の結晶、融点２１８〜２２１℃）。
【００３８】実施例２ ３−アセチル−４−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸
塩 ２ａ） １.１当量の３−アセチル−４−ヒドロキシ安
息香酸〔製造については１ａ）を参照〕をそれぞれ２.
２当量のＫ2ＣＯ3および沃化メチルと無水アセトン中で
反応させてメチル３−アセチル−４−メトキシベンゾエ
ートを生成した（無色の結晶、融点５４〜５８℃）。 ２ｂ） ２ａ）からのエステルを方法Ｂに従ってグアニ
ジンと反応させた（無色の結晶、融点１５６〜１６２
℃）。塩酸塩を方法Ａに従って製造した（無色の結晶、
融点２０６〜２１２℃）。
【００３９】実施例３ ３−アセチル−４−イソプロポキシベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩 ３ａ） １.０当量の３−アセチル−４−ヒドロキシ安
息香酸をそれぞれ２.２当量のＫ2ＣＯ3および臭化イソ
プロピルと無水ＤＭＦ中で反応させてイソプロピル３−
アセチル−４−イソプロポキシベンゾエートを生成した
（黄色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）：２６５（Ｍ＋１））。 ３ｂ） ３ａ）からのエステルを方法Ｂに従ってグアニ
ジンと反応させ、そして塩酸塩に変換した（無色の結
晶、融点１５８〜１７０℃）。
【００４０】実施例４ ３−アセチル−４−ベンジルオキシベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩 ４ａ） １.０当量のメチル３−アセチル−４−ヒドロ
キシベンゾエートをそれぞれ１.１当量のＫ2ＣＯ3およ
び臭化ベンジルと無水ＤＭＦ中で反応させてメチル３−
アセチル−４−ベンジルオキシベンゾエートを生成した
（無色の結晶、融点６８〜７２℃）。 ４ｂ） ４ａ）からのエステルを方法Ｂに従ってグアニ
ジンと反応させ、そして塩酸塩として単離した（無色の
結晶、融点１７５〜１８２℃）。
【００４１】実施例５ ３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイル
グアニジン塩酸塩 文献により知られているメチル３−アセチル−５−ブロ
モ−４−ヒドロキシベンゾエートを方法Ｂに従ってベン
ゾイルグアニジンを変換し、そして塩酸塩として単離し
た（無色の結晶、融点２３０℃、分解）。 実施例６ ３−アセチルベンゾイルグアニジン塩酸塩 １.１当量の３−アセチル安息香酸を方法Ａに従って１.
１当量のカルボニルジイミダゾールおよび５当量のグア
ニジンと反応させ、そして塩酸塩として単離した（無色
の結晶、融点２０２〜２０４℃）。
【００４２】実施例７ ３−ベンゾイルベンゾイルグアニジン塩酸塩 １.０当量の３−ベンゾイル安息香酸を方法Ａに従って
１.１当量のカルボニルジイミダゾールおよび５当量の
グアニジンと反応させ、そして塩酸塩として単離した
（無色の結晶、融点１５０〜１５４℃）。
【００４３】実施例８ ３−アセチル−４−イソプロピルベンゾイルグアニジン
塩酸塩 ８ａ） メチル３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾエ
ートをＣＨ2Ｃｌ2中でピリジンおよび無水トリフルオロ
メタンスルホン酸を使用して４−トリフレート（trifla
te）に変換した（黄色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）：３２７
（Ｍ＋１）)。 ８ｂ） ８ａ）からの１.０当量のトリフレートをＴＨ
Ｆに溶解し、３モル％のＰｄＣｌ2（dppf）および４モ
ル％の沃化銅（Ｉ）を加えた。（グリニヤール試薬およ
び塩化亜鉛から製造された）１.５当量の塩化イソプロ
ピル／亜鉛をこの懸濁液に加え、これを室温で撹拌し
た。１Ｎ ＨＣｌを用いて標準処理を行い、カラムクロ
マトグラフィーにより処理した後、メチル３−アセチル
−４−イソプロピルベンゾエートを得た（油状物、ＭＳ
（ＥＳ）：２２１（Ｍ＋１））。 ８ｃ） ８ｂ）からのメチルベンゾエート誘導体を標準
条件（ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ）下で加水分解し、そして得
られた安息香酸を方法Ａに従ってグアニジドに変換し、
塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点１０７〜１１
８℃）。
【００４４】実施例９ ３−アセチル−４−イソブチルベンゾイルグアニジン塩
酸塩 実施例８と同様にして製造した（無色の結晶、融点１２
４〜１３０℃）。 実施例１０ ３−アセチル−４−シクロペンチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩 実施例８と同様にして製造した（無色の結晶、融点１４
８〜１５４℃）。 実施例１１ ３−アセチル−４−（２,２−ジメチルプロピル）ベン
ゾイルグアニジン塩酸塩実施例８と同様にして製造した
（無色の結晶、融点１３８〜１４８℃）。
【００４５】実施例１２ ３−アセチル−４−フルオロベンゾイルグアニジン塩酸
塩 １２ａ） 文献により知られている方法に従って、メチ
ル３−ブロモ−４−フルオロベンゾエートを（Ｐｈ3Ｐ)
2ＰｄＣｌ2触媒下で（トリメチルシリル）アセチレンと
反応させてメチル４−フルオロ−３−（２−トリメチル
シリルエチニル）ベンゾエートを生成した（ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：２５１（Ｍ＋１））。 １２ｂ） １２ａ）からの生成物を濃硫酸の存在下、９
０％酢酸中で酢酸水銀と反応させてメチル３−アセチル
−４−フルオロベンゾエートを生成した（ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：１９８（Ｍ＋１））。 １２ｃ） １２ｂ）からのメチルベンゾエート誘導体を
標準条件（ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ）下で加水分解し、そし
て得られた安息香酸を方法Ａに従ってグアニジドに変換
し、塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点１７８〜
１８５℃）。
【００４６】実施例１３ ３−アセチル−４−イミダゾリルベンゾイルグアニジン
塩酸塩 １.０当量の３−アセチル−４−フルオロベンゾイルグ
アニジン塩酸塩を１.１当量のＫ2ＣＯ3の存在下、ＤＭ
Ｆ中で２当量のイミダゾールと反応させて４−イミダゾ
リル誘導体を生成し、そして塩酸塩として単離した（無
色の結晶、融点＞２４０℃）。
【００４７】実施例１４ ３−アセチル−４−（２,４−ジフルオロフェノキシ）
ベンゾイルグアニジン塩酸塩 １４ａ） １.０当量のメチル３−アセチル−４−フル
オロベンゾエート〔製造については実施例１２ｂ）を参
照〕を１.１当量のＫ2ＣＯ3および１.３当量の２,４−
ジフルオロフェノールの存在下、ＤＭＦ中で反応させて
メチル３−アセチル−４−（２,４−ジフルオロフェノ
ール）ベンゾエートを生成した（無色の結晶、融点８５
〜８７℃）。 １４ｂ） １４ａ）からのメチルベンゾエート誘導体を
標準条件（ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ）下で加水分解し、そし
て得られた安息香酸を方法Ａに従ってグアニジドに変換
し、塩酸塩として単離した（無色の結晶、融点１８８〜
１９６℃）。
【００４８】実施例１５ ３−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ
イルグアニジン塩酸塩 実施例１４と同様にして製造した（無色の結晶、融点２
００〜２１０℃）。 実施例１６ ３−アセチル−４−〔２−（６−メチル）ピリジルメト
キシ〕ベンゾイルグアニジン塩酸塩 １６ａ） １.２当量の無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸を−３０℃でＣＨ2Ｃｌ2中における１当量のメチル
３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾエート、１.２当
量の２,６−ジメチルピリジンおよび０.２当量のＤＭＡ
Ｐに加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎａ
ＨＣＯ3の飽和溶液を加え、ＥＡで３回振とうして抽出
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮して黄
色の油状物を粗生成物として得た。これをＤＭＦ中に取
り、１等量の５−ヒドロキシキノリンおよびＫ2ＣＯ3を
加え、そして混合物を１２０℃まで加熱した。ＮａＨＣ
Ｏ 3／ＥＡの飽和溶液で処理した後、カラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製した。メチル３−アセチル−４−
〔２−（６−メチル）ピリジルメトキシ〕ベンゾエート
を単離した（ＭＳ（ＥＳ）：３００（Ｍ＋１））。 １６ｂ） １６ａ）からの安息香酸エステル誘導体を方
法Ａに従ってグアニジドに変換した（ＭＳ（ＥＳ）：３
２７（Ｍ＋１））。
【００４９】実施例１７ ３−アセチル−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩 １７ａ） ３−ブロモ安息香酸をクロロスルホン酸で処
理してその相当する３−クロロスルホン酸に変換した。
次に加水分解し、二ナトリウム塩に変換し、そしてＤＭ
Ｆ中沃化メチルでジメチル化してメチル５−ブロモ−３
−メチルスルホニルベンゾエートを得た（結晶、融点８
２〜８５℃）。 １７ｂ） １７ａ）からの安息香酸エステル誘導体を実
施例１２ａ）および１２ｂ）と同様にしてメチル３−ア
セチル−５−メチルスルホニルベンゾエートに変換した
（無色の結晶、融点１０６〜１０８℃）。 １７ｃ） １７ｂ）からのエステルを方法Ａに従ってグ
アニジドに変換し、次いで塩酸塩として単離した（無色
の結晶、融点２２１〜２２３℃）。
【００５０】実施例１８ ３−アセチル−６−ヒドロキシベンゾイルグアニジン塩
酸塩 １.０当量の３−アセチル−６−ヒドロキシ安息香酸を
方法Ａに従って１.１当量のカルボニルジイミダゾール
および５当量のグアニジンと反応させ、そして塩酸塩と
して単離した（無色の結晶、融点１７０〜１８０℃）。
【００５１】実施例１９ ３−アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイル
グアニジン塩酸塩 １９ａ） メチル３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾ
エートをクロロベンゼン中で１.１当量のＮ−ブロモス
クシンイミドおよび痕跡量のＡＩＢＮと反応させて３−
アセチル−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエートを
生成した（無色の結晶、融点１０６〜１０８℃）。 １９ｂ） １９ａ）からのエステルを方法Ｂに従ってグ
アニジドに変換し、そして塩酸塩として単離した（結
晶、融点２３０℃、分解）。
【００５２】実施例２０ ３−アセチル−５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル
グアニジン塩酸塩 ２０ａ） １当量の４−アセトキシ−３−クロロ安息香
酸を３当量のＡｌＣｌ 3と混合し、そして混合物を１４
０℃で１時間加熱した。２Ｎ ＨＣｌで処理して３−ア
セチル−５−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸を得た
（黄色の結晶、融点２２６〜２３４℃）。 ２０ｂ） ２０ａ）からの安息香酸を方法Ａに従ってグ
アニジドに変換し、そして塩酸塩として単離した（黄色
の結晶、融点１９８〜２０３℃）。
【００５３】実施例２１ ３−アセチル−５−ブロモ−４−メトキシベンゾイルグ
アニジン塩酸塩 ２１ａ） １当量のメチル３−アセチル−５−ブロモ−
４−ヒドロキシベンゾエート（製造については実施例１
９を参照）を２.０当量のＫ2ＣＯ3および２.１当量の沃
化メチルとアセトン中で反応させてメチル３−アセチル
−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエートを生成した
（無色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）：２８８（Ｍ＋１））。 ２１ｂ） ２１ａ）からの４−メトキシ安息香酸エステ
ルを標準条件（ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ）下で加水分解し、
そして得られた安息香酸誘導体を方法Ａに従ってグアニ
ジドに変換し、塩酸塩として単離した（無色の結晶、融
点１７５〜１７８℃）。
【００５４】実施例２２ ３−アセチル−５−ブロモ−４−イソプロポキシベンゾ
イルグアニジン塩酸塩 実施例２１と同様にして製造した（無色の結晶、融点１
５８〜１７０℃）。 実施例２３ ３−アセチル−５−ブロモ−４−ベンジルオキシベンゾ
イルグアニジン塩酸塩実施例２１と同様にして製造した
（無色の結晶、融点１７５〜１８２℃）。
【００５５】実施例２４ ３−アセチル−５−シクロペンチル−４-メトキシベン
ゾイルグアニジン塩酸塩 ２４ａ） メチル３−アセチル−５−ブロモ−４−メト
キシベンゾエートを実施例８ｂ）に従って、ＰｄＣｌ2
（dppf）を用いて塩化シクロペンチル亜鉛（脱離基とし
てＣＦ3ＳＯ3 -の代わりにＢｒ-）と反応させた（黄色の
油状物、ＭＳ（ＥＳ）：２７７（Ｍ＋１））。 ２４ｂ） ２４ａ）からの生成物を標準条件（ＭｅＯＨ
／ＮａＯＨ）下で加水分解し、そして得られた安息香酸
誘導体を方法Ａに従ってグアニジドに変換し、塩酸塩と
して単離した（無色の油状物、ＭＳ（ＥＳ）：３０４
（Ｍ＋１））。
【００５６】〔薬理試験〕 ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換によるＮａ
+の赤血球への流入をフレーム光度計で定量することが
できるようにするため、２％コレステロールを含有する
標準食をニュージーランド産白ウサギ（Ivanovas）に６
週間与えた。血液を耳の動脈から採取し、２５IUのカリ
ウムヘパリンを用いて非凝固性にした。各試料の一部を
使用して遠心分離によりヘマトクリットを２回測定し
た。それぞれ１００μｌのアリコートを使用して最初の
赤血球中のＮａ+含量を測定した。
【００５７】アミロリドに敏感なナトリウム流入を定量
するために、１００μｌの各血液試料をそれぞれ５mlの
高浸透圧性塩／スクロース培地（１４０ミリモル／リッ
トルのＮａＣｌ，３ミリモル／リットルのＫＣｌ，１５
０ミリモル／リットルのスクロース，０.１ミリモル／
リットルのウーアバイン，２０ミリモル／リットルのト
リス−ヒドロキシメチルアミノメタン）中、pH７.４お
よび３７℃においてインキュベートした。その後、赤血
球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウーアバイン溶液（１１２ミリモ
ル／リットルのＭｇＣｌ2，０.１ミリモル／リットルの
ウーアバイン）で３回洗浄し、２.０mlの蒸留水中で溶
血させた。フレーム光度計で細胞内ナトリウム含量を測
定した。
【００５８】最初のナトリウム値をインキュベーション
後の赤血球のナトリウム含量との差から、正味のＮａ+
流入を計算した。アミロリドで阻害されるナトリウム流
入は３×１０-4モル／リットルのアミロリドを用いたイ
ンキュベーション後の赤血球のナトリウム含量とそれを
用いないで処理した場合のナトリウム含量との差から得
られた。本発明の化合物について同じ手順を行なった。
【００５９】 結 果 Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害 試験例 ＩＣ50（モル／リットル） １ ２.０×１０-6 ２ １.０×１０-6 ３ １.１×１０-6 ４ １.２×１０-6
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/15 7419−4Ｈ 317/44 7419−4Ｈ 323/62 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/53 233/64 １０１ (72)発明者 ハンス−ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム／タウヌス．リユーデスハイマーシユト ラーセ７ (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツイヒヤーシユトラーセ21 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(１）はＲ(６)−ＣＯまたはＲ(７）Ｒ(８)Ｎ
    −ＣＯであり、ここでＲ(６)は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、(Ｃ3−
    Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(９)であり、ｎ
    は０、１、２、３または４であり、Ｒ(９)は（Ｃ3−
    Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまた
    はナフチル(ここで芳香族基は未置換であるか、または
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１０)
    Ｒ(１１)（ここでＲ(１０)およびＲ(１１)はＨ、（Ｃ1
    −Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロ
    アルキルである）からなる群より選択された１〜３個の
    置換基により置換される）であり；Ｒ(７）はＨ、（Ｃ1
    −Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアル
    キル、(Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ
    (１２)であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ
    (１２)は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビ
    フェニリルまたはナフチル(ここで芳香族基は未置換で
    あるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
    よびＮＲ(１３)Ｒ(１４)（ここでＲ(１３）およびＲ(１
    ４）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）
    −ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択さ
    れた１〜３個の置換基により置換される）であり、Ｒ
    (８）はＨ、(Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）
    −ペルフルオロアルキルであり、ここでＲ(７）および
    Ｒ(８）は一緒になって４または５個のメチレン基を形
    成することができ、そのうち１個のＣＨ2基が酸素、
    Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置換可能で
    あり；Ｒ(２）はＲ(１）と同じ意味を有するか、あるい
    はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2nＲ(１５）で
    あり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(１５）
    は(Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニ
    リルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換である
    か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
    ＮＲ(１６）Ｒ(１７）（ここでＲ(１６）およびＲ(１
    ７）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）
    −ペルフルオロアルキルである）からなる群より選択さ
    れた１〜３個の置換基により置換される）であり；また
    はＲ(２）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置
    換の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒ
    ドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミ
    ノからなる群より選択された１〜３個の置換基により置
    換される(Ｃ1−Ｃ 9）−ヘテロアリールであり；または
    Ｒ(２）はＳＲ(１８）、−ＯＲ(１８）、−ＮＲ(１８）
    Ｒ(１９）または−ＣＲ(１８）Ｒ(１９）Ｒ(２０）であ
    り；Ｒ(１８）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
    アミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された
    １〜３個の置換基により置換される−Ｃ aＨ2a−（Ｃ1−
    Ｃ9）−ヘテロアリール（ここでａは０、１または２で
    ある）であり、Ｒ(１９）およびＲ(２０）は互いに独立
    してＲ(１８）と同じ意味を有するか、または水素、
    （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフ
    ルオロアルキルであり；またはＲ(２）はＲ(２１）−Ｓ
    ＯmまたはＲ(２２）Ｒ(２３）Ｎ−ＳＯ2−であり、ここ
    でｍは１または２であり、Ｒ(２１）は（Ｃ1−Ｃ8）−
    アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフルオロアルキル、（Ｃ
    3−Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(２４）であ
    り、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ(２４）は
    （Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリ
    ルまたはナフチル（ここで芳香族基は未置換であるか、
    またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
    (２７）Ｒ(２８）（ここでＲ(２７）およびＲ(２８）は
    Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペル
    フルオロアルキルである）からなる群より選択された１
    〜３個の置換基により置換される）であり；Ｒ(２２）
    はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−ペルフ
    ルオロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは−Ｃ
    nＨ2n−Ｒ(２９）であり、ｎは０、１、２、３または４
    であり、Ｒ(２９）は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
    フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（ここで芳香族
    基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ル、メトキシおよびＮＲ(３０）Ｒ(３１）（ここでＲ
    (３０）およびＲ(３１）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
    または（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルである）か
    らなる群より選択された１〜３個の置換基により置換さ
    れる）であり、Ｒ(２３）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
    ルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり、
    ここでＲ(２２）およびＲ(２３）は一緒になって４また
    は５個のメチレン基を形成することができ、そのうち１
    個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベ
    ンジルで置換可能であり；またはＲ(２）はＲ(３３）Ｘ
    −であり、ここでＸは酸素、Ｓ、ＮＲ(３４）、（Ｄ＝
    Ｏ）Ａ−またはＮＲ(３４）Ｃ＝ＭＮ(＊)Ｒ(３５）−
    （ここでＭは酸素またはＳであり、Ａは酸素またはＮＲ
    (３４）であり、ＤはＣまたはＳＯである）であり、Ｒ
    (３３）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−ア
    ルケニル、（ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣnＨ2n−Ｒ(３
    ６）であり、ここでｂは０または１であり、ｄは１、
    ２、３、４、５、６または７であり、ｎは０、１、２、
    ３または４であり、Ｒ(３６）は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロ
    アルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（こ
    こで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
    3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３７）Ｒ(３８）（こ
    こでＲ(３７）およびＲ(３８）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−ア
    ルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであ
    る）からなる群より選択された１〜３個の置換基により
    置換される）であり、Ｒ(３４）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−
    アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルキルで
    あり、Ｒ(３５）はＲ(３３）と同じ意味を有し、ここで
    Ｒ(３３）およびＲ(３４）は一緒になって、４または５
    個のメチレン基を形成することができ、そのうち１個の
    ＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
    ルで置換可能であり、ここでＡおよびＮ(＊)はベンゾイ
    ルグアニジン出発物質のフェニル核に結合され；または
    Ｒ(２）は−ＳＲ(４０）、−ＯＲ(４０）、−ＮＨＲ(４
    ０）、−ＮＲ(４０）Ｒ(４１）、−ＣＨＲ(４０）Ｒ(４
    ２）、 【化２】 であり、ここでＲ(４０）およびＲ(４１）は同一または
    異なって、−(ＣＨ2)p−(ＣＨＯＨ)q−(ＣＨ2)r−(ＣＨ
    ＯＨ)t−Ｒ(５１）または−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ 2−Ｃ
    Ｈ2Ｏ)q−Ｒ(５１）であり、Ｒ(５１）は水素またはメ
    チルであり、ｕは１、２、３または４であり、ｖは０、
    １、２、３または４であり、ｐ、ｑおよびｒは同一また
    は異なって、０、１、２、３または４であり、ｔは１、
    ２、３または４であり、Ｒ(４２）およびＲ(４３）は同
    一または異なって、水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
    であるか、あるいはそれらを有する炭素原子と一緒にな
    って（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し；Ｒ(４
    ４）はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シ
    クロアルキル、−ＣeＨ2e−Ｒ(４５）であり、ここでｅ
    は０、１、２、３または４であり、Ｒ(４５）は未置換
    であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
    およびＮＲ(５２）Ｒ(５３）（ここでＲ(５２）および
    Ｒ(５３）はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）
    からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換
    されるフェニルであるか、あるいはＲ(４５）は未置換
    の、もしくはフェニルと同様に置換される（Ｃ1−Ｃ9）
    −ヘテロアリール、または未置換の、もしくは１〜３個
    のＯＨにより置換される（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであ
    り；Ｒ(４６）、Ｒ(４７）、Ｒ(４８）、Ｒ(４９）およ
    びＲ(５０）は水素またはメチルであり；またはＲ(２）
    はＲ(５５）−ＮＨ−ＳＯ2−であり、ここでＲ(５５）
    はＲ(５６）Ｒ(５７）Ｎ−（Ｃ＝Ｙ）−（ここでＹは酸
    素、ＳまたはＮ−Ｒ(５８）である）であり、Ｒ(５６）
    およびＲ(５７）は同一または異なって、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ
    8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニルまたは−Ｃf
    Ｈ2f−Ｒ(５９）であり、ｆは０、１、２、３または４
    であり、Ｒ(５９）は未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メトキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる
    群より選択された１〜３個の置換基により置換される
    （Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルである
    か、あるいはＲ(５６）およびＲ(５７）は一緒になって
    ４または５個のメチレン基を形成し、そのうち１個のＣ
    Ｈ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
    で置換可能であり、ここでＲ(５８）はＲ(５６）と同じ
    意味を有するか、またはアミジンであり；そしてＲ
    (３）、Ｒ(４）およびＲ(５）は互いに独立してＲ(１）
    またはＲ(２）と同じ意味を有する〕のベンゾイルグア
    ニジンおよびその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ(１）はＲ(６）−ＣＯまたはＲ(７）
    Ｒ(８）Ｎ−ＣＯであり、ここでＲ(６）は（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは
    −ＣnＨ2n−Ｒ(９）であり、ｎは０または１であり、Ｒ
    (９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ル、メトキシおよびＮＲ(１０）Ｒ(１１）(ここでＲ(１
    ０）およびＲ(１１）はＨまたはＣＨ3である）からなる
    群より選択された１〜３個の置換基により置換される
    （Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ(７）はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3
    −Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(１２）であ
    り、ｎは０または１であり、Ｒ(１２）は未置換である
    か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
    ＮＲ(１３）Ｒ(１４）(ここでＲ(１３）およびＲ(１
    ４）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択され
    た１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シ
    クロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ(８）はＨまた
    はＣＨ3であり；Ｒ(２）はＲ(１）と同じ意味を有する
    か、あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アル
    ケニルまたは−ＣnＨ2nＲ(１５)であり、ｎは０、１ま
    たは２であり、Ｒ(１５）は未置換であるか、または
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６）
    Ｒ(１７)（ここでＲ(１６）およびＲ(１７）はＨまたは
    ＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置
    換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルま
    たはフェニルであり；またはＲ(２）はＣまたはＮを介
    して結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
    アミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された
    １〜３個の置換基により置換される（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテ
    ロアリールであり；またはＲ(２）は−ＳＲ(１８）、−
    ＯＲ(１８）、ＮＲ(１８）Ｒ(１９）または−ＣＲ(１
    ８）Ｒ(１９）Ｒ(２０）であり、ここでＲ(１８）は未
    置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
    シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチ
    ルアミノからなる群より選択された１〜３個の置換基に
    より置換される−ＣaＨ2a−（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリ
    ール（ここでａは０または１である）であり、Ｒ(１
    ９）およびＲ(２０）は互いに独立してＲ(１８）と同じ
    意味を有するか、または水素もしくはＣＨ3であり；ま
    たはＲ(２）はＲ(２１）−ＳＯmまたはＲ(２２）Ｒ(２
    ３）Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｍは２であり、Ｒ(２
    １）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）
    −アルケニルまたは−ＣnＨ2nＲ(２４）であり、ｎは０
    または１であり、Ｒ(２４）は未置換であるか、または
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(２７）
    Ｒ(２８）（ここでＲ(２７）およびＲ(２８）はＨまた
    はＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の
    置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル
    またはフェニルであり；Ｒ(２２）はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニルまたは
    −ＣnＨ2n−Ｒ(２９）であり、ｎは０または１であり、
    Ｒ(２９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
    メチル、メトキシおよびＮＲ(３０）Ｒ(３１）（ここで
    Ｒ(３０）およびＲ(３１）はＨまたはＣＨ3である）か
    らなる群より選択された１〜３個の置換基により置換さ
    れる（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであ
    り、Ｒ(２３）はＨまたはＣＨ3であり、ここでＲ(２
    ２）およびＲ(２３）は一緒になって４または５個のメ
    チレン基を形成することができ、そのうち１個のＣＨ2
    基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで
    置換可能であり；またはＲ(２）はＲ(３３）Ｘ−であ
    り、ここでＸは酸素、Ｓ、ＮＲ(３４）、（Ｃ＝Ｏ）Ａ
    −またはＮＲ(３４）Ｃ＝ＭＮ(＊)Ｒ(３５）−（ここで
    Ｍは酸素であり、Ａは酸素またはＮＲ(３４）である）
    であり、Ｒ(３３）は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−
    Ｃ8）−アルケニル、（ＣＨ2）bＣdＦ2d+1または−Ｃn
    Ｈ2n−Ｒ(３６）であり、ここでｂは０または１であ
    り、ｄは１〜７であり、ｎは０または１であり、Ｒ(３
    ６）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ル、メトキシおよびＮＲ(３７）Ｒ(３８）（ここでＲ
    (３７）およびＲ(３８）はＨまたはＣＨ3である）から
    なる群より選択された１〜３個の置換基により置換され
    る（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであ
    り、Ｒ(３４）はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであ
    り、Ｒ(３５）はＲ(３３）と同じ意味を有し、ここでＲ
    (３３）およびＲ(３４）は一緒になって４または５個の
    メチレン基を形成することができ、そのうち１個のＣＨ
    2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで
    置換可能であり、ここでＡおよびＮ(＊)はベンゾイルグ
    アニジン出発物質のフェニル核に結合され；またはＲ
    (２）は−ＳＲ(４０）、−ＯＲ(４０）、−ＮＨＲ(４
    ０）、−ＮＲ(４０）Ｒ(４１）、−ＣＨＲ(４０）Ｒ(４
    ２）、 【化３】 であり、ここでＲ(４０）およびＲ(４１）は同一または
    異なって、−(ＣＨ2)p−(ＣＨＯＨ)q−(ＣＨ2)r−(ＣＨ
    ＯＨ)t−Ｒ(５１）または−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ 2−Ｃ
    Ｈ2Ｏ)q−Ｒ(５１）であり、Ｒ(５１）は水素またはメ
    チルであり、ｕは１、２、３または４であり、ｖは０、
    １、２、３または４であり、ｐ、ｑおよびｒは同一また
    は異なって、０、１、２、３または４であり、ｔは１、
    ２、３または４であり、Ｒ(４２）およびＲ(４３）は同
    一または異なって、水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
    であるか、あるいはそれらを有する炭素原子と一緒にな
    って（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルを形成し；Ｒ(４
    ４）はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シ
    クロアルキル、−ＣeＨ2e−Ｒ(４５）であり、ここでｅ
    は０、１、２、３または４であり、Ｒ(４５）は未置換
    であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
    およびＮＲ(５２）Ｒ(５３）（ここでＲ(５２）および
    Ｒ(５３）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択
    された１〜３個の置換基により置換されるフェニルであ
    るか、あるいはＲ(４５）は未置換の、もしくはフェニ
    ルと同様に置換される（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール、
    または未置換の、もしくは１〜３個のＯＨにより置換さ
    れる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；Ｒ(４６）、Ｒ(４
    ７）、Ｒ(４８）、Ｒ(４９）およびＲ(５０）は水素ま
    たはメチルであり；またはＲ(２）はＲ(５５）−ＮＨ−
    ＳＯ2−であり、ここでＲ(５５）はＲ(５６）Ｒ(５７）
    Ｎ−（Ｃ＝Ｙ）−（ここでＹは酸素、ＳまたはＮ−Ｒ
    (５８）である）であり、Ｒ(５６）およびＲ(５７）は
    同一または異なって、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ3−Ｃ6）−アルケニルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(５９）
    であり、ｆは０または１であり、Ｒ(５９）は未置換
    の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシおよび（Ｃ1−
    Ｃ4）−アルキルからなる群より選択された１〜３個の
    置換基により置換される（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル
    またはフェニルであるか、あるいはＲ(５６）およびＲ
    (５７）は一緒になって４または５個のメチレン基を形
    成し、そのうち１個のＣＨ2基が酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−
    ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置換可能であり、ここでＲ
    (５８）はＲ(５６）と同じ意味を有し；そしてＲ(３)、
    Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立してＲ(１）またはＲ
    (２）と同じ意味を有する、請求項１記載の式Ｉの化合
    物およびその薬学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ(１）はＲ(６）−ＣＯまたはＲ(７）
    Ｒ(８）Ｎ−ＣＯであり、ここでＲ(６）は（Ｃ1−Ｃ4）
    −アルキル、ＣＦ3または−ＣnＨ2n−Ｒ(９）であり、
    ｎは０であり、Ｒ(９）は未置換であるか、またはＦ、
    Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１０）Ｒ
    (１１）（ここでＲ(１０）およびＲ(１１）はＨまたは
    ＣＨ3である）からなる群より選択された１〜３個の置
    換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルま
    たはフェニルであり；Ｒ(７）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−ア
    ルキル、ＣＦ3または−ＣnＨ2n−Ｒ(１２）であり、ｎ
    は０であり、Ｒ(１２）は未置換であるか、またはＦ、
    Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１３）Ｒ
    (１４）（ここでＲ(１３）およびＲ(１４）はＨまたは
    ＣＨ 3である）からなる群より選択された１〜３個の置
    換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルま
    たはフェニルであり；Ｒ(８）はＨまたはＣＨ3であり；
    Ｒ(２）はＲ(１）と同じ意味を有するか、あるいはＨ、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＦ3
    または−ＣnＨ2nＲ(１５）であり、ｎは０、１または２
    であり、Ｒ(１５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６）Ｒ(１
    ７）（ここでＲ(１６）およびＲ(１７）はＨまたはＣＨ
    3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基
    により置換される（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは
    フェニルであり；またはＲ(２）はＣまたはＮを介して
    結合され、そして未置換の、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
    アミノおよびジメチルアミノからなる群より選択された
    １〜３個の置換基により置換されるキノリル、イソキノ
    リル、ピロリルまたはピリジルであり；またはＲ(２）
    は−ＳＲ(１８）、−ＯＲ(１８）または−ＮＲ(１８）
    Ｒ(１９）であり、ここでＲ(１８）はＣまたはＮを介し
    て結合され、そして未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、
    ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチ
    ルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択され
    た１〜３個の置換基により置換されるキノリル、イソキ
    ノリル、ピロリルまたはピリジルであり；またはＲ
    (２）はＲ(３３）Ｘ−であり、ここでＸは酸素、Ｓまた
    はＮＲ(３４）であり、Ｒ(３３）は（Ｃ1−Ｃ8）−アル
    キル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣnＨ2n−Ｒ(３６）
    であり、ここでｂは０または１であり、ｄは１〜７であ
    り、ｎは０または１であり、Ｒ(３６）は未置換である
    か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
    ＮＲ(３７）Ｒ(３８）（ここでＲ(３７）およびＲ(３
    ８）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択され
    た１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、
    Ｒ(３４）はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
    またはＲ(２）は−Ｃ≡ＣＲ(４５）であり、ここでＲ
    (４５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
    チル、メトキシおよびＮＲ(５２）Ｒ(５３）（ここでＲ
    (５２）およびＲ(５３）はＨまたはＣＨ3である）から
    なる群より選択された１〜３個の置換基により置換され
    るフェニルであり；Ｒ(３）はＲ(１）と同じ意味を有す
    るか、あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル、ＣＦ3または−ＣnＨ2nＲ(１５）であり、
    ここでｎは０、１または２であり、Ｒ(１５）は未置換
    であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
    およびＮＲ(１６）Ｒ(１７）（ここでＲ(１６）および
    Ｒ(１７）はＨまたはＣＨ3である）からなる群より選択
    された１〜３個の置換基により置換される（Ｃ3−Ｃ8）
    −シクロアルキルまたはフェニルであり；またはＲ
    (３）はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換
    の、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒド
    ロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノ
    からなる群より選択された１〜３個の置換基により置換
    されるキノリル、イソキノリル、ピロリルまたはピリジ
    ルであり；またはＲ(３）はＲ(２１）−ＳＯmまたはＲ
    (２２）Ｒ(２３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｍは２であ
    り、Ｒ(２１）は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3で
    あり、Ｒ(２２）はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3
    または−ＣnＨ2n−Ｒ(２９）であり、ｎは０または１で
    あり、Ｒ(２９）は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、
    ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３０）Ｒ(３１）
    （ここでＲ(３０）およびＲ(３１）はＨまたはＣＨ3で
    ある）からなる群より選択された１〜３個の置換基によ
    り置換されるフェニルであり、Ｒ(２３）はＨまたはＣ
    Ｈ3であり；またはＲ(３）は−Ｃ≡ＣＲ(４５）であ
    り、ここでＲ(４５）は未置換であるか、またはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(５２）Ｒ(５
    ３）（ここでＲ(５２）およびＲ(５３）はＨまたはＣＨ
    3である）からなる群より選択された１〜３個の置換基
    により置換されるフェニルであり；そしてＲ(４）およ
    びＲ(５）は互いに独立して水素、ＯＨまたはＮＲ(６
    ０）（ここで、Ｒ(６０）はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）−ア
    ルキルである）である請求項１記載の式Ｉの化合物およ
    びその薬学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 式II 【化４】 （式中、Ｒ(１）〜Ｒ(５）は請求項１で定義された意味
    を有し、そしてＬは求核性種により容易に置換されうる
    脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させる請求
    項１記載の化合物Ｉの製造法。
  5. 【請求項５】 不整脈の治療剤を製造するための請求項
    １記載の化合物Ｉの使用。
  6. 【請求項６】 有効量の請求項１記載の化合物Ｉを慣用
    添加剤と混合し、そして投与に適した形態で投与する不
    整脈の治療法。
  7. 【請求項７】 心筋梗塞の治療または予防のための薬剤
    を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  8. 【請求項８】 狭心症の治療または予防のための薬剤を
    製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  9. 【請求項９】 心臓の虚血症状の治療または予防のため
    の薬剤を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
  10. 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血症状、並
    びに発作の治療または予防のための薬剤を製造するため
    の請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  11. 【請求項１１】 末梢器官および手足の虚血症状の治療
    または予防のための薬剤を製造するための請求項１記載
    の化合物Ｉの使用。
  12. 【請求項１２】 ショック症状の治療のための薬剤を製
    造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  13. 【請求項１３】 外科手術および臓器移植に使用するた
    めの薬剤を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
  14. 【請求項１４】 外科手術における移植組織の保存およ
    び貯蔵のための薬剤を製造するための請求項１記載の化
    合物Ｉの使用。
  15. 【請求項１５】 細胞増殖が直接または間接の原因であ
    る病気の治療剤を製造するための請求項１記載の化合物
    Ｉの使用、従って抗アテローム性動脈硬化症剤として、
    並びに糖尿病性後期合併症、ガン、線維性疾患、例えば
    肺線維症、肝線維症または腎線維症および前立腺過形成
    に対する薬剤としてのその使用。
  16. 【請求項１６】 Ｎａ+／Ｈ+交換を阻害し、そして高血
    圧症および増殖性疾患を診断するための科学的ツールを
    製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  17. 【請求項１７】 有効量の請求項１記載の化合物Ｉを含
    む薬剤。
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