JPH0812643A - ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 - Google Patents

ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法

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JPH0812643A
JPH0812643A JP7161325A JP16132595A JPH0812643A JP H0812643 A JPH0812643 A JP H0812643A JP 7161325 A JP7161325 A JP 7161325A JP 16132595 A JP16132595 A JP 16132595A JP H0812643 A JPH0812643 A JP H0812643A
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alkyl
substituted
perfluoroalkyl
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JP7161325A
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Jan-Robert Dr Schwark
ヤン−ローベルト・シユヴアルク
Heinz-Werner Dr Kleemann
ハインツ−ヴエルナー・クレーマン
Hans-Jochen Dr Lang
ハンス−ヨーヘン・ラング
Andreas Dr Weichert
アンドレーアス・ヴアイヒエルト
Wolfgang Dr Scholz
ヴオルフガング・シヨルツ
Udo Dr Albus
ウードー・アルブス
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジン、それ
らの製造方法およびそれらを含有する医薬を目的とす
る。 【構成】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(１)はＮＲ(５０)Ｒ(６)であり、Ｒ(２)、Ｒ
(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立していて、Ｒ
(１０)−ＳＯa−、Ｒ(１１)Ｒ(１２)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(１
３)−ＣＯ−またはＲ(１４)Ｒ(１５)Ｎ−ＳＯ2−である
か、ＳＲ(２１)、ＯＲ(２２)、−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)ま
たは−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であるか、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｘａ)dg−ＣdaＨ2da+1、−(Ｘ
ｂ)dh−(ＣＨ 2)db−ＣdeＦ2de+1、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケ
ニルまたは−ＣdfＨ2dfＲ(３０)であるか、またはＮＲ
(４０)Ｒ(４１)または−(Ｘｅ)−(ＣＨ2)ebＲ(４５)で
あり、但し、Ｒ(３)およびＲ(４)は水素であることはで
きない〕で表されるｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジ
ン。 【効果】 該化合物は心臓血管系疾患の治療に特に適し
ている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 〔式中、Ｒ(１)はＮＲ(５０)Ｒ(６)であり、Ｒ(５０)お
よびＲ(６)は互いに独立していて、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキル
であり、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに
独立していて、Ｒ(１０)−ＳＯ a−、Ｒ(１１)Ｒ(１２)
Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(１３)−ＣＯ−またはＲ(１４)Ｒ(１５)
Ｎ−ＳＯ2−であり、ａは０、１または２であり、Ｒ(１
０)、Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１４)および
Ｒ(１５)は互いに独立していて、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜
Ｃ6）−アルケニルまたは−ＣabＨ2ab−Ｒ(１６)であ
り、ａｂは０、１、２、３または４であり、Ｒ(１６)は
（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであるか、またはフェニ
ルであって、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(１７)Ｒ(１
８)からなる群より選択される１〜３個の置換基により
置換されており、Ｒ(１７)およびＲ(１８)は互いに独立
していて、Ｈ、ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ 4）−アルキルで
あり、またはＲ(１１)およびＲ(１２)並びにＲ(１４)お
よびＲ(１５)は一緒になって４または５個のメチレン基
であり、そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、
Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されることが
でき、またはＲ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１４)およびＲ
(１５)は互いに独立していて水素であり、または
【０００２】Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は互
いに独立していて、ＳＲ(２１)、ＯＲ(２２)、−ＮＲ
(２３)Ｒ(２４)または−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)で
あり、Ｒ(２１)、Ｒ(２２)、Ｒ(２３)およびＲ(２５)は
互いに独立していて、−ＣbＨ2 b−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテ
ロアリールであって、それは置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、ア
ミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群よ
り選択される１〜３個の置換基により置換されており、
ｂは０、１または２であり、Ｒ(２４)、Ｒ(２６)および
Ｒ(２７)は互いに独立していて、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルで
あり、またはＲ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は互
いに独立していて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｘ
ａ)dg−ＣdaＨ2da+1、−(Ｘｂ)dh−（ＣＨ2)db−ＣdeＦ
2de+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣdfＨ2dfＲ
(３０)であり、(Ｘａ)はＯ、ＳまたはＮＲ(３３)であ
り、Ｒ(３３)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ
1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、ｄｇは０また
は１であり、(Ｘｂ)はＯ、ＳまたはＮＲ(３４)であり、
Ｒ(３４)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、ｄｈは０または
１であり、ｄａは０、１、２、３、４、５、６、７また
は８であり、ｄｂは０、１、２、３または４であり、ｄ
ｅは０、１、２、３、４、５、６または７であり、ｄｆ
は０、１、２、３または４であり、Ｒ(３０)は（Ｃ3〜
Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまた
はナフチルであって、ここでの芳香族基のフェニル、ビ
フェニリルまたはナフチルは置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３１)
Ｒ(３２)からなる群より選択される１〜３個の置換基に
より置換されており、Ｒ(３１)およびＲ(３２)は水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフル
オロアルキルであり、または
【０００３】Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は互
いに独立していて、ＮＲ(４０)Ｒ(４１)または−(Ｘｅ)
−(ＣＨ2)ebＲ(４５)であり、Ｒ(４０)およびＲ(４１)
は互いに独立していて、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキルまたは（ＣＨ
2)e−Ｒ(４２)であり、ｅは０、１、２、３または４で
あり、Ｒ(４２)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルである
か、またはフェニルであって、それは置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(４３)Ｒ(４４)からなる群より選択される１〜３個の
置換基により置換されており、Ｒ(４３)およびＲ(４４)
は互いに独立していて、Ｈ、ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであり、またはＲ(４０)およびＲ(４１)は一
緒になって４または５個のメチレン基であり、そのうち
の１個のＣＨ2基は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3または
Ｎ−ベンジルにより置換されることができ、（Ｘｅ）は
Ｏ、ＳまたはＮＲ(４７)であり、Ｒ(４７)はＨ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロ
アルキルであり、ｅｂは０、１、２、３または４であ
り、Ｒ(４５)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルである
か、またはフェニルであって、それは置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(５
０)Ｒ(５１)および−(Ｘｆａ）−（ＣＨ2)ed−(Ｘｆｂ)
Ｒ(４６)からなる群より選択される１〜３個の置換基に
より置換されており、(Ｘｆａ)はＣＨ2、Ｏ、Ｓまたは
ＮＲ(４８)であり、(Ｘｆｂ)はＯ、ＳまたはＮＲ(４９)
であり、ｅｄは１、２、３または４であり、Ｒ(４６)は
Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パー
フルオロアルキルであり、Ｒ(４８)、Ｒ(４９)、Ｒ(５
０)およびＲ(５１)は互いに独立していて、Ｈ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロア
ルキルであり、但し、Ｒ(３)およびＲ(４)は水素である
ことはできない〕で表されるｏ−アミノ置換ベンゾイル
グアニジンおよびその医薬的に適当な塩に関する。
【０００４】式Ｉの好ましい化合物は式中、Ｒ(１)はＮ
Ｒ(５０)Ｒ(６)であり、Ｒ(５０)およびＲ(６)は互いに
独立していて、水素、ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルであり、Ｒ(２)およびＲ(５)は水素であり、Ｒ(４)
はＲ(１０)−ＳＯa−、Ｒ(１１)Ｒ(１２)Ｎ−ＣＯ−、
Ｒ(１３)−ＣＯ−またはＲ(１４)Ｒ(１５)Ｎ−ＳＯ2−
であり、ａは０、１または２であり、Ｒ(１０)、Ｒ(１
１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１５)は
互いに独立していて、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ8）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アル
ケニルまたは−ＣabＨ2ab−Ｒ(１６)であり、ａｂは
０、１、２、３または４であり、Ｒ(１６)は（Ｃ3〜
Ｃ7）−シクロアルキルであるか、またはフェニルであ
って、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチル、メトキシまたはＮＲ(１７)Ｒ(１８)からな
る群より選択される１〜３個の置換基により置換されて
おり、Ｒ(１７)およびＲ(１８)は互いに独立していて、
Ｈ、ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、また
はＲ(１１)およびＲ(１２)並びにＲ(１４)およびＲ(１
５)は一緒になって４または５個のメチレン基であり、
そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
またはＮ−ベンジルにより置換されることができ、また
はＲ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１４)およびＲ(１５)はまた
互いに独立していて水素であり、
【０００５】Ｒ(３)はＳＲ(２１)、−ＯＲ(２２)、−Ｎ
Ｒ(２３)Ｒ(２４)または−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)
であり、Ｒ(２１)、Ｒ(２２)、Ｒ(２３)およびＲ(２５)
は互いに独立していて、−ＣbＨ2b−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘ
テロアリールであって、それは置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、
アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群
より選択される１〜３個の置換基により置換されてお
り、ｂは０、１または２であり、Ｒ(２４)、Ｒ(２６)お
よびＲ(２７)は互いに独立していて、水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロア
ルキルであり、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立
していて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｘａ)dg−Ｃ
daＨ2da+1、−(Ｘｂ)dh−(ＣＨ2)db−ＣdeＦ2de+1、
（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣdfＨ2dfＲ(３０)
であり、(Ｘａ)はＯ、ＳまたはＮＲ(３３)であり、Ｒ
(３３)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、ｄｇは０または
１であり、(Ｘｂ)はＯ、ＳまたはＮＲ(３４)であり、Ｒ
(３４)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、ｄｈは０または
１であり、ｄａは０、１、２、３、４、５、６、７また
は８であり、ｄｂは０、１、２、３または４であり、ｄ
ｅは０、１、２、３、４、５、６または７であり、ｄｆ
は０、１、３または４であり、Ｒ(３０)は（Ｃ3〜Ｃ8）
−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフ
チルであって、ここでの芳香族基のフェニル、ビフェニ
リルまたはナフチルは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３１)Ｒ(３
２)からなる群より選択される１〜３個の置換基により
置換されており、Ｒ(３１)およびＲ(３２)は互いに独立
していて水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、または
【０００６】Ｒ(３)はＮＲ(４０)Ｒ(４１)または−(Ｘ
ｅ）−(ＣＨ2)ebＲ(４５)であり、Ｒ(４０)およびＲ(４
１)は互いに独立していて、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキルまたは（Ｃ
Ｈ2)e−Ｒ(４２)であり、ｅは０、１、２、３または４
であり、Ｒ(４２)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであ
るか、またはフェニルであって、それは置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(４３)Ｒ(４４)からなる群より選択される１〜３個
の置換基により置換されており、Ｒ(４３)およびＲ(４
４)は互いに独立していて、Ｈ、ＣＦ3または（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルであり、またはＲ(４０)およびＲ(４
１)は一緒になって４または５個のメチレン基であり、
そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
Ｈ3またはＮ−ベンジルにより置換されることができ、
(Ｘｅ)はＯ、ＳまたはＮＲ(４７)であり、Ｒ(４７)は
Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パー
フルオロアルキルであり、ｅｂは０、１、２、３または
４であり、Ｒ(４５)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルで
あるか、またはフェニルであって、それは置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、Ｎ
Ｒ(５０)Ｒ(５１)および−(Ｘｆａ）−（ＣＨ2)ed−(Ｘ
ｆｂ)Ｒ(４６)からなる群より選択される１〜３個の置
換基により置換されており、(Ｘｆａ)はＣＨ2、Ｏ、Ｓ
またはＮＲ(４８)であり、(Ｘｆｂ)はＯ、ＳまたはＮＲ
(４９)であり、ｅｄは１、２、３または４であり、Ｒ
(４６)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、Ｒ(４８)、Ｒ(４
９)、Ｒ(５０)およびＲ(５１)は互いに独立していて、
Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パー
フルオロアルキルである、化合物およびその医薬的に適
当な塩である。
【０００７】式Ｉの特に好ましい化合物は式中、Ｒ(１)
はＮＲ(５０)Ｒ(６)であり、Ｒ(５０)およびＲ(６)は互
いに独立していて、水素またはＣＨ3であり、Ｒ(２)お
よびＲ(５)は水素であり、Ｒ(４)はＲ(１０)−ＳＯ
a−、Ｒ(１１)Ｒ(１２)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(１３)−ＣＯ−
またはＲ(１４)Ｒ(１５)Ｎ−ＳＯ2−であり、ａは２で
あり、Ｒ(１０)、Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ
(１４)およびＲ(１５)は互いに独立していて、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキ
ルまたは−ＣabＨ2a b−Ｒ(１６)であり、ａｂは０、１
または２であり、Ｒ(１６)はフェニルであって、それは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
メトキシおよびＮＲ(１７)Ｒ(１８)からなる群より選択
される１〜３個の置換基により置換されており、Ｒ(１
７)およびＲ(１８)は互いに独立していて、Ｈ、ＣＦ3ま
たはＣＨ3であり、またはＲ(１１)およびＲ(１２)並び
にＲ(１４)およびＲ(１５)は一緒になって４または５個
のメチレン基であり、そのうちの１個のＣＨ2基は酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置
換されることができ、またはＲ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ
(１４)およびＲ(１５)は互いに独立していて水素であ
り、Ｒ(３)は−ＯＲ(２２)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)
であり、Ｒ(２２)およびＲ(２３)は互いに独立してい
て、−ＣbＨ2b−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであっ
て、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される
１〜３個の置換基により置換されており、ｂは０、１ま
たは２であり、Ｒ(２４)は水素、ＣＨ3またはＣＦ3であ
り、または
【０００８】Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立してい
て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｘａ)dg−ＣdaＨ
2da+1または−(Ｘｂ)dh−（ＣＨ2)db−ＣdeＨ2de+1であ
り、(Ｘａ)はＯ、ＳまたはＮＲ(３３)であり、Ｒ(３３)
はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パ
ーフルオロアルキルであり、ｄｇは０であり、(Ｘｂ)は
Ｏ、ＳまたはＮＲ(３４)であり、Ｒ(３４)はＨ、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロ
アルキルであり、ｄｈは０であり、ｄａは１、２、３ま
たは４であり、ｄｂは０であり、ｄｅは１、２、３また
は４であり、ｄｆは０、１、２、３または４であり、ま
たはＲ(３)はＮＲ(４０)Ｒ(４１)または−(Ｘｅ)−(Ｃ
Ｈ2)ebＲ(４５)であり、Ｒ(４０)およびＲ(４１)は互い
に独立していて、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキルまたは（ＣＨ2)e−Ｒ
(４２)であり、ｅは０、１または２であり、Ｒ(４２)は
（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであるか、またはフェニ
ルであって、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(４３)Ｒ(４
４)からなる群より選択される１〜３個の置換基により
置換されており、Ｒ(４３)およびＲ(４４)は互いに独立
していて、Ｈ、ＣＦ3またはＣＨ3であり、またはＲ(４
０)およびＲ(４１)は一緒になって４または５個のメチ
レン基であり、そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、硫
黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
れることができ、(Ｘｅ)はＯ、ＳまたはＮＲ(４７)であ
り、Ｒ(４７)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ
3であり、ｅｂは０、１または２であり、Ｒ(４５)は
（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであるか、またはフェニ
ルであって、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(５０)Ｒ(５１)お
よび−(Ｘｆａ)−(ＣＨ2) ed−(Ｘｆｂ)Ｒ(４６)からな
る群より選択される１〜３個の置換基により置換されて
おり、(Ｘｆａ)はＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ(４８)であ
り、(Ｘｆｂ)はＯ、ＳまたはＮＲ(４９)であり、ｅｄは
１または２であり、Ｒ(４６)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルまたはＣＦ3であり、Ｒ(４８)、Ｒ(４９)、Ｒ(５
０)およびＲ(５１)は互いに独立していて、Ｈ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3である、化合物およびその
医薬的に適当な塩である。
【０００９】（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは特に、フ
ェニルまたはナフチルから誘導される基であって、そこ
では１個以上のＣＨ基がＮにより置換されており、そし
て／または少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまた
はＯにより置換されている（その結果、５員環芳香族環
を形成する）基を意味する。さらにまた、二環式基の融
合点での一方のまたは双方の原子はＮ原子であることも
可能である（インドリジニルの場合のような）。
【００１０】ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルを意味する。置換
基Ｒ(１)〜Ｒ(５)のうちの１つが１個以上の不斉中心を
有する場合には、これらはＳまたはＲ配置のいずれか一
方であることができる。それらの化合物は光学異性体、
ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物の形
態であることができる。
【００１１】さらに本発明は化合物Ｉの製造方法に関す
る。それは式II
【化４】 （式中Ｒ(１)〜Ｒ(５)は前述の意味を有しそしてＬは求
核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物をグ
アニジンと反応させることからなる。
【００１２】式IIにおいてＬがアルコキシ基好ましくは
メトキシ基、フェノキシ基またはフェニルチオ、メチル
チオもしくは２−ピリジルチオ基または複素環好ましく
は１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体はそれ
の基となるカルボニルクロリド（式II，Ｌ＝Ｃｌ）か
ら、それ自体知られている方法で得るのが有利である。
該カルボニルクロリドそれ自体は、それの基の基となる
カルボン酸（式II，Ｌ＝ＯＨ）からそれ自体知られてい
る方法で例えばチオニルクロリドを用いて順次製造され
うる。
【００１３】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロリドの
外に、式IIで表される他の活性酸誘導体もまたそれ自体
知られた方法で直接その基となる安息香酸誘導体（式I
I，Ｌ＝ＯＨ）から製造することができ、例えばＬ＝Ｏ
ＣＨ3を有する式IIのメチルエステルをメタノール中に
おいて気体ＨＣｌで処理することにより、式IIのイミダ
ゾリドをカルボニルジイミダゾールで処理することによ
り〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab, Angew, Chem. Int.
Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)〕、混合無水物IIを不活
性溶媒中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2
Ｈ5またはトシルクロリドで処理することにより、並び
にジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレート(“ＴＯＴＵ”)により安息香酸を活性化する
ことにより〔Proceedings of the 21st European Pepti
de Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and
D. Andreu, Escom, Leiden 1991〕製造することができ
る。式IIの活性カルボン酸誘導体を製造するのに適当な
多数の方法はJ. March, Advanced Organic Chemistry,
Third Edition (John Wiley ＆ Sons, 1985)p. 350中に
原典文献を記述して示されている。
【００１４】式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応はそれ自体知られた方法で、プロトン性または
非プロトン性極性不活性有機溶媒中で実施される。それ
に関して、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦ
は、２０℃ないし核溶媒の沸点でのメチルベンゾエート
（II，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応の場合には適
当であることが判明した。化合物IIと塩不含グアニジン
との反応の大部分では、非プロトン性不活性溶媒例えば
ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはイソプロパノールを使
用するのが有利であった。しかし、水もまた溶媒として
使用することができる。
【００１５】Ｌ＝Ｃｌの場合には、例えば過剰グアニジ
ン形態での酸スカベンジャーを加えてハロゲン化水素酸
を結合させるのが有利である。置換された硫黄、酸素ま
たは窒素求核性原子の導入は芳香族化合物における求核
性置換に関して文献で知られた方法により実施される。
この置換に適した脱離基はハロゲン化物またはトリフル
オロメタンスルホネートであることが判明した。双極性
非プロトン性溶媒例えばＤＭＦまたはＴＭＵは０℃〜該
溶媒の沸点、好ましくは８０℃〜該溶媒の沸点で使用す
るのが有利である。酸スカベンジャーとしては、高塩基
性および低求核性を有する陰イオンとのアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属塩例えばＫ2ＣＯ3を使用するのが
有利である。
【００１６】アルキルまたはアリール置換基の導入は、
文献で知られているアリールハライドのパラジウム仲介
による交叉結合に関する方法により例えば有機亜鉛化合
物、有機スタナン、有機ボロニック酸または有機ボラン
を用いて実施される。一般に、ベンゾイルグアニジンＩ
は弱塩基であって、酸と結合して塩を形成することがで
きる。適当な酸付加塩は薬理学的に適当な全ての酸の
塩、例えば塩酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢
酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエ
ンスルホン酸塩である。
【００１７】化合物Ｉは置換グアニジンである。アシル
グアニジンの最も顕著な代表物はピラジン誘導体のアミ
ロリドであり、それはカリウム貯留性利尿剤として治療
に使用されている。アミロリド型のその他の多数の化合
物例えばジメチルアミロリドまたはエチルアミロリドは
文献に記載されている。
【００１８】
【化５】 アミロリド：Ｒ′，Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロリド：Ｒ′，Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ″＝
ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１９】さらに、アミロリドの抗不整脈性質を示す
研究が開示されている〔Circulation 79, 1257-63 (198
9)〕。しかし、抗不整脈として広く使用するのに障害で
あるのは、この作用の顕著性が極く僅かであるにすぎ
ず、しかも降圧および塩分排泄性作用を伴いそしてこれ
らの副作用が心臓不整脈の治療に望ましくないという点
にある。また、アミロリドの抗不整脈性質の指摘は単離
した動物心臓での実験でもなされた〔Eur. Heart J. 9
(suppl. 1): 167 (1988)(アブストラクトの書物）〕。
例えば、ラット心臓において、人工的に生起させた心室
細動がアミロリドによって完全に抑制されうることが見
出された。前記アミロリド誘導体のエチルイソプロピル
アミロリドは、このモデルでアミロリドよりも強力でさ
えあった。米国特許第３,７８０,０２７号には、構造的
に式Ｉの化合物と類似していて、商業的に入手しうるル
ープ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシルグア
ニジンが請求されている。強い塩利尿活性が相応してこ
れらの化合物について報告されている。
【００２０】本発明化合物が所望されない不利な塩利尿
性質を示さないで、極めて良好な抗不整脈性質を有し、
それ故に例えば酸素欠乏症の発現に関して惹起する疾患
の治療に極めて適していることは意外であった。それら
の薬理学的性質の結果として、該化合物は梗塞予防およ
び梗塞治療並びに狭心症治療のための心臓保護成分を有
する抗不整脈製剤として非常に適している。それらはま
た虚血で生起される障害特に虚血で生起される心臓不整
脈の発生における病態生理学的過程を予防的に防げるか
または大いに減少させる。病理学上の低酸素および虚血
状態に対するそれらの保護作用のために、式Ｉの本発明
化合物は細胞性Ｎａ+／Ｈ+交換機序の抑制の結果、虚血
またはそれにより惹起される一次もしくは二次性疾患に
より生ずる急性または慢性の全障害の治療製剤として使
用されうる。これは例えば臓器移植のような外科的処置
関与の際の製剤としてのそれらの使用に関する。そこで
は本発明化合物を、除去前または除去中のドナーの臓器
および除去された臓器を保護するために、例えばそれを
生理学的浴液中で処置または貯蔵中並びにレシピエント
の身体への移植中の両方の場合に使用することができ
る。該化合物はまた例えば心臓血管および末梢血管の血
管形成外科関与の処置中に保護作用を有する有用な製剤
でもある。虚血で惹起される損傷に対する保護作用によ
って、該化合物はまた神経系特にＣＮＳの虚血の治療用
製剤としても適当である。例えばそれらは発作または脳
水腫の治療に適している。さらにまた、式Ｉの本発明化
合物はショック形態例えばアレルギー性、心臓性、血液
量減少性および細菌性ショックの治療に適している。
【００２１】さらに、式Ｉの本発明化合物は細胞増殖例
えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞の増殖に対
する強力な阻止作用を有することを特徴とする。すなわ
ち、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次原因であ
る疾患のための価値ある治療剤として適している。従っ
て、該化合物は抗アテローム性動脈硬化剤として並びに
遅発性の糖尿病合併症、癌、繊維症性疾患例えば肺繊維
症、肝繊維症もしくは腎繊維症、臓器肥大および過形成
特に前立腺過形成もしくは肥大に対する剤として使用す
ることができる。
【００２２】本発明化合物は細胞性ナトリウム／プロト
ン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活性阻害剤であ
る。この交互輸送機構は多くの疾患（本能性高血圧，ア
テローム性動脈硬化，糖尿病等）において、容易に測定
可能な細胞例えば赤血球、血小板または白血球中にも高
められている。従って、本発明化合物はある種の形態の
高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症または糖尿
病、増殖性疾患等の測定および鑑別のための診断剤とし
ての使用において、優れていて簡単な科学的ツールとし
て適当である。さらに、式Ｉの化合物は高血圧例えば本
能性高血圧の発症を防止するための予防治療にも適して
いる。
【００２３】〔製剤の調製〕さらに、化合物Ｉを含有す
る製剤は経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与さ
れうるが、好ましい投与は疾患の個々の種類による。化
合物Ｉは獣またはヒトの両医薬において単独でまたは製
剤補助剤と一緒に使用されうる。所望の製剤に適した個
々の補助剤は当業者ならば自らの専門知識に基づいてよ
く知っている。溶剤、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤化用補
助剤および他の活性物質ビヒクルの外に、例えば抗酸化
剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存剤、溶
解剤または着色剤を使用することができる。
【００２４】経口用の形態では、活性化合物を経口用に
適した添加物例えば賦形剤、溶解剤または不活性希釈剤
と混合し次に慣用法で適当な剤形例えば錠剤、コーティ
ング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、または水性、ア
ルコール性もしくは油性溶液にする。使用できる不活性
ビヒクルとしては例えばアラビアゴム、マグネシア、炭
酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコ
ースまたはデンプン特にコーンスターチがある。この調
製は乾湿の両顆粒として実施されうる。適当な油性賦形
剤または溶剤の例としては植物性または動物性油例えば
ヒマワリ油もしくは魚肝油である。
【００２５】皮下または静脈内投与では活性化合物を、
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液
にする。適当な溶剤は例えば水、生理食塩溶液またはア
ルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロー
ル、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶剤の混合物であ
る。エーロゾルまたはスプレー形態での投与に適当な製
剤は例えば、医薬的に許容しうる溶剤特にエタノールま
たは水またはこれら溶剤の混合物中に入れた式Ｉの活性
物質の溶液、懸濁液または乳液である。また必要によ
り、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば界面活性
剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスを含有すること
もできる。このような製剤は通常、活性物質を約０.１
〜１０重量％特に約０.３〜３重量％の濃度で含有す
る。
【００２６】投与すべき式Ｉの活性物質の量および投与
頻度は用いる化合物の効力および作用期間、さらに治療
すべき疾患の性質および重度並びに治療すべき哺乳動物
の性、年齢、重量および個々の反応性に左右される。平
均して、約７５kgの患者の場合では式Ｉの化合物の１日
当たりの用量は体重１kgにつき少なくとも０.００１m
g、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは１mgで
ある。疾患の急性発現では例えば心筋梗塞に罹患した直
後では、より多くの特により多くの頻度での投与量、例
えば１日当たり４回までの個別用量が必要とされうる。
特に、例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に静脈内投
与する際には、１日当たり１００mgまでが必要とされう
る。
【００２７】〔製造実施例〕後述の本発明による式Ｉの
化合物およびその生理学的に許容しうる塩は、実施例に
示された方法と類似の方法で製造することができる。 略語表 ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾ−ビス−イソブチロニトリル ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ 当量 ＥＳ 電子噴霧イオン化 Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル Ｂｎ ベンジル ＣＮＳ 中枢神経系 Ｂｒｉｎｅ 飽和ＮａＣｌ水溶液
【００２８】実験 アシルグアニジン（Ｉ）を製造するための一般的方法 方法Ａ：カルボン酸（II，Ｌ＝ＯＨ）から式IIのカルボ
ン酸誘導体１.０eqを無水ＴＨＦ（５ml／mmol）中に溶
解または懸濁し、次いでカルボニルジイミダゾール１.
１eqを加える。ＲＴで２時間撹拌した後に、その反応溶
液中のグアニジン５.０eqを導入する。一夜撹拌後にＴ
ＨＦを減圧蒸留（回転蒸発器）により除去し、水を加
え、そのpHを２Ｎ ＨＣｌで６〜７に調整し、対応する
アシルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。こうして得られ
たアシルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテ
ル性の塩酸またはその他の薬理学的に適当な酸での処理
によって対応する塩に変換されうる。
【００２９】アシルグアニジン（Ｉ）を製造するための
一般的方法 方法Ｂ：アルキルカルボキシレート（II，Ｌ＝Ｏ−アル
キル）から式IIのアルキルカルボキシレート１.０eqお
よびグアニジン（遊離塩基）５.０eqをイソプロパノー
ル中に溶解するかまたはＴＨＦ中に懸濁し、反応が完了
するまで（薄層チェック）(典型的な反応時間２〜５時
間）加熱還流する。溶媒を減圧蒸留（回転蒸発器）によ
り除去し、ＥＡ中に取り入れ、ＮａＨＣＯ3溶液で３回
洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空蒸留
で除去し、生成物を適当な移動相例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに
かける。（塩形成については方法Ａを参照されたい）
【００３０】実施例１ ２−アミノ−４−クロロ−５−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン ジ塩酸塩 対応する安息香酸エステルから方法Ｂにより製造され
た。 ｍｐ：２８８〜２９０℃ 実施例２ ２−アミノ−４−クロロ−５−（Ｎ−エチルスルファモ
イル）ベンゾイルグアニジン ジ塩酸塩 対応する安息香酸エステルから方法Ｂにより製造され
た。 ｍｐ：２４２℃ 実施例３ ２−（Ｎ−ブチルアミノ）−４−クロロ−５−スルファ
モイルベンゾイルグアニジン ジ塩酸塩 対応する安息香酸エステルから方法Ｂにより製造され
た。 ｍｐ：２８６℃
【００３１】実施例４ ２−（Ｎ−エチルアミノ）−４−クロロ−５−スルファ
モイルベンゾイルグアニジン ジ塩酸塩 対応する安息香酸エステルから方法Ｂにより製造され
た。 ｍｐ：２９０℃ 実施例５ ２−アミノ−５−（１−ピペリジル）ベンゾイルグアニ
ジン ジ塩酸塩 対応する安息香酸エステルから方法Ｂにより製造され
た。 ｍｐ：１７０℃ 実施例６ ２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル−ベンゾイルグア
ニジン ジ塩酸塩 対応する安息香酸から方法Ａにより製造された。 ｍｐ：＞３００℃
【００３２】実施例７ ２−アミノ−３−メチル−ベンゾイルグアニジン ジ塩
酸塩 対応する安息香酸メチルから方法Ｂと類似の方法により
製造された。 ｍｐ：＞２７０℃ 実施例８ ２−アミノ−３,５−ジクロロ−ベンゾイルグアニジン
ジ塩酸塩 対応する安息香酸から方法Ａにより製造された。 ｍｐ：１９０℃ 実施例９ ２−アミノ−５−クロロ−ベンゾイルグアニジン ジ塩
酸塩 対応する安息香酸から方法Ａにより製造された。 ｍｐ：＞３９０℃（分解） Ｒf＝０.２７（酢酸エチル）
【００３３】実施例１０ ２−アミノ−４,５−ジメトキシ−ベンゾイルグアニジ
ン ジ塩酸塩 対応する安息香酸から方法Ａにより製造された。 ｍｐ：１７７℃ 実施例１１ ２−アミノ−４,５−ジブロモ−ベンゾイルグアニジン 対応する安息香酸メチルから方法Ｂにより製造された。 ｍｐ：１５８℃ 実施例１２ ２−ジメチルアミノ−５−クロロ−ベンゾイルグアニジ
ン ジ塩酸塩 対応する安息香酸メチルから方法Ｂにより製造された。 ｍｐ：１３５〜１４５℃
【００３４】〔薬理データ〕 ラット赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻止 白色ニュージーランドラット（Ivanovas社製）に２％コ
レステロール含有の標準食を６週間受けさせてＮａ+／
Ｈ+交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換を介しての赤血球
中へのＮａ+流入を炎光光度法により測定できるように
した。血液を耳動脈から採取し、２５IU／mlのカリウム
ヘパリンにより凝血を阻止した。各試料の一部分を遠心
分離によるヘマトクリットの二重測定のために使用し
た。１００μｌのアリコートそれぞれを使用して、赤血
球の初期Ｎａ+含量を測定した。
【００３５】アミロリド感受性ナトリウム流入を測定す
るために、各血液試料１００μｌをそれぞれ過浸透性塩
／スクロース培地（mmol／リットル：１４０ ＮａＣ
ｌ，３ＫＣｌ，１５０スクロース，０.１ウアバイン，
２０トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン）５ml中に
おいてpH７.４および３７℃でインキュベートした。次
に赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（mmol／リ
ットル：１１２ ＭｇＣｌ 2，０.１ウアバイン）で３回
洗浄し、蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内ナトリウ
ム含量を炎光光度法により測定した。ネットＮａ+流入
を初期ナトリウムレベルとインキュベーション後の赤血
球のナトリウム含量との差から計算した。アミロリドに
より阻止されうるナトリウム流入は、アミロリド３×１
０-4mol／リットルを含有する場合および含有しない場
合のインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量に
おける差から検出された。本発明化合物をさらにこの操
作に付した。
【００３６】結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻止実施例 ＩＣ50（μmol／リットル） １ ２−３ ９ １−２ １１ ０.１ １２ １−２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/19 7419−4Ｈ 317/44 7419−4Ｈ (72)発明者 ハンス−ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．リユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ(１)はＮＲ(５０)Ｒ(６)であり、Ｒ(５０)およびＲ
    (６)は互いに独立していて、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキルであ
    り、 Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して
    いて、Ｒ(１０)−ＳＯ a−、Ｒ(１１)Ｒ(１２)Ｎ−ＣＯ
    −、Ｒ(１３)−ＣＯ−またはＲ(１４)Ｒ(１５)Ｎ−ＳＯ
    2−であり、ａは０、１または２であり、Ｒ(１０)、Ｒ
    (１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１５)
    は互いに独立していて、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
    1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アル
    ケニルまたは−ＣabＨ2ab−Ｒ(１６)であり、ａｂは
    ０、１、２、３または４であり、Ｒ(１６)は（Ｃ3〜
    Ｃ7）−シクロアルキルであるか、またはフェニルであ
    って、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
    3、メチル、メトキシまたはＮＲ(１７)Ｒ(１８)からな
    る群より選択される１〜３個の置換基により置換されて
    おり、Ｒ(１７)およびＲ(１８)は互いに独立していて、
    Ｈ、ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ 4）−アルキルであり、また
    はＲ(１１)およびＲ(１２)並びにＲ(１４)およびＲ(１
    ５)は一緒になって４または５個のメチレン基であり、
    そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
    またはＮ−ベンジルにより置換されることができ、また
    はＲ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１４)およびＲ(１５)は互い
    に独立していて水素であり、またはＲ(２)、Ｒ(３)、Ｒ
    (４)およびＲ(５)は互いに独立していて、ＳＲ(２１)、
    ＯＲ(２２)、−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)または−ＣＲ(２５)
    Ｒ(２６)Ｒ(２７)であり、Ｒ(２１)、Ｒ(２２)、Ｒ(２
    ３)およびＲ(２５)は互いに独立していて、−ＣbＨ2 b−
    （Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであって、それは置換さ
    れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
    シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチ
    ルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基に
    より置換されており、ｂは０、１または２であり、Ｒ
    (２４)、Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立してい
    て、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
    −パーフルオロアルキルであり、またはＲ(２)、Ｒ
    (３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立していて、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｘａ)dg−ＣdaＨ2da+1、−
    (Ｘｂ)dh−(ＣＨ2)db−ＣdeＦ2de+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−ア
    ルケニルまたは−ＣdfＨ2dfＲ(３０)であり、（Ｘａ)は
    Ｏ、ＳまたはＮＲ(３３)であり、Ｒ(３３)はＨ、（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ 1〜Ｃ4）−パーフルオロ
    アルキルであり、ｄｇは０または１であり、（Ｘｂ)は
    Ｏ、ＳまたはＮＲ(３４)であり、Ｒ(３４)はＨ、（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロ
    アルキルであり、ｄｈは０または１であり、ｄａは０、
    １、２、３、４、５、６、７または８であり、ｄｂは
    ０、１、２、３または４であり、ｄｅは０、１、２、
    ３、４、５、６または７であり、ｄｆは０、１、２、３
    または４であり、Ｒ(３０)は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
    キル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであっ
    て、ここでの芳香族基のフェニル、ビフェニリルまたは
    ナフチルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３１)Ｒ(３２)から
    なる群より選択される１〜３個の置換基により置換され
    ており、Ｒ(３１)およびＲ(３２)は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル
    であり、またはＲ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は
    互いに独立していて、ＮＲ(４０)Ｒ(４１)または−(Ｘ
    ｅ)−（ＣＨ2)ebＲ(４５)であり、Ｒ(４０)およびＲ(４
    １)は互いに独立していて、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
    キル、（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキルまたは（Ｃ
    Ｈ2)e−Ｒ(４２)であり、ｅは０、１、２、３または４
    であり、Ｒ(４２)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであ
    るか、またはフェニルであって、それは置換されていな
    いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
    ＮＲ(４３)Ｒ(４４)からなる群より選択される１〜３個
    の置換基により置換されており、Ｒ(４３)およびＲ(４
    ４)は互いに独立していて、Ｈ、ＣＦ3または（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルであり、またはＲ(４０)およびＲ(４
    １)は一緒になって４または５個のメチレン基であり、
    そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
    Ｈ3またはＮ−ベンジルにより置換されることができ、
    （Ｘｅ)はＯ、ＳまたはＮＲ(４７)であり、Ｒ(４７)は
    Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パー
    フルオロアルキルであり、ｅｂは０、１、２、３または
    ４であり、Ｒ(４５)は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルで
    あるか、またはフェニルであって、それは置換されてい
    ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、Ｎ
    Ｒ(５０)Ｒ(５１)および−(Ｘｆａ)−（ＣＨ2)ed−(Ｘ
    ｆｂ)Ｒ(４６)からなる群より選択される１〜３個の置
    換基により置換されており、（Ｘｆａ)はＣＨ2、Ｏ、Ｓ
    またはＮＲ(４８)であり、（Ｘｆｂ)はＯ、ＳまたはＮ
    Ｒ(４９)であり、ｅｄは１、２、３または４であり、Ｒ
    (４６)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
    Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、Ｒ(４８)、Ｒ(４
    ９)、Ｒ(５０)およびＲ(５１)は互いに独立していて、
    Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パー
    フルオロアルキルであり、 但し、Ｒ(３)およびＲ(４)は水素であることはできな
    い〕で表されるｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンお
    よびその医薬的に適当な塩。
  2. 【請求項２】 式ＩにおいてＲ(１)はＮＲ(５０)Ｒ(６)
    であり、Ｒ(５０)およびＲ(６)は互いに独立していて、
    水素、ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、 Ｒ(２)およびＲ(５)は水素であり、 Ｒ(４)はＲ(１０)−ＳＯa−、Ｒ(１１)Ｒ(１２)Ｎ−Ｃ
    Ｏ−、Ｒ(１３)−ＣＯ−またはＲ(１４)Ｒ(１５)Ｎ−Ｓ
    Ｏ2−であり、ａは０、１または２であり、Ｒ(１０)、
    Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１
    ５)は互いに独立していて、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−
    アルケニルまたは−ＣabＨ2ab−Ｒ(１６)であり、ａｂ
    は０、１、２、３または４であり、Ｒ(１６)は（Ｃ3〜
    Ｃ7）−シクロアルキルであるか、またはフェニルであ
    って、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
    3、メチル、メトキシまたはＮＲ(１７)Ｒ(１８)からな
    る群より選択される１〜３個の置換基により置換されて
    おり、Ｒ(１７)およびＲ(１８)は互いに独立していて、
    Ｈ、ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、また
    はＲ(１１)およびＲ（１２)並びにＲ（１４)およびＲ
    （１５)は一緒になって４または５個のメチレン基であ
    り、そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−
    ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されることがで
    き、またはＲ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１４)およびＲ(１
    ５)はまた互いに独立していて水素であり、 Ｒ(３)はＳＲ(２１)、−ＯＲ(２２)、−ＮＲ(２３)Ｒ
    (２４)または−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であり、Ｒ
    (２１)、Ｒ(２２)、Ｒ(２３)およびＲ(２５)は互いに独
    立していて、−ＣbＨ2b−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリー
    ルであって、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
    メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択
    される１〜３個の置換基により置換されており、ｂは
    ０、１または２であり、Ｒ(２４)、Ｒ(２６)およびＲ
    (２７)は互いに独立していて、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであ
    り、またはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立していて、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｘａ)dg−Ｃ
    daＨ2da+1、−(Ｘｂ)dh−(ＣＨ2)db−ＣdeＦ2de+1、
    （Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣdfＨ2dfＲ(３０)
    であり、（Ｘａ)はＯ、ＳまたはＮＲ(３３)であり、Ｒ
    (３３)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
    Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、ｄｇは０または
    １であり、（Ｘｂ)はＯ、ＳまたはＮＲ(３４)であり、
    Ｒ(３４)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
    Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、ｄｈは０または
    １であり、ｄａは０、１、２、３、４、５、６、７また
    は８であり、ｄｂは０、１、２、３または４であり、ｄ
    ｅは０、１、２、３、４、５、６または７であり、ｄｆ
    は０、１、３または４であり、Ｒ(３０)は（Ｃ3〜Ｃ8）
    −シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフ
    チルであって、ここでの芳香族基のフェニル、ビフェニ
    リルまたはナフチルは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(３１)Ｒ(３
    ２)からなる群より選択される１〜３個の置換基により
    置換されており、Ｒ(３１)およびＲ(３２)は互いに独立
    していて水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜
    Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、またはＲ(３)は
    ＮＲ(４０)Ｒ(４１)または−(Ｘｅ）−(ＣＨ2)ebＲ(４
    ５)であり、Ｒ(４０)およびＲ(４１)は互いに独立して
    いて、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
    パーフルオロアルキルまたは（ＣＨ2)e−Ｒ(４２)であ
    り、ｅは０、１、２、３または４であり、Ｒ(４２)は
    （Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであるか、またはフェニ
    ルであって、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(４３)Ｒ(４
    ４)からなる群より選択される１〜３個の置換基により
    置換されており、Ｒ(４３)およびＲ(４４)は互いに独立
    していて、Ｈ、ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルで
    あり、またはＲ(４０)およびＲ(４１)は一緒になって４
    または５個のメチレン基であり、そのうちの１個のＣＨ
    2基は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
    により置換されることができ、（Ｘｅ)はＯ、Ｓまたは
    ＮＲ(４７)であり、Ｒ(４７)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ 4）−アル
    キルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであ
    り、ｅｂは０、１、２、３または４であり、Ｒ(４５)は
    （Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであるか、またはフェニ
    ルであって、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(５０)Ｒ(５１)お
    よび−（Ｘｆａ）−（ＣＨ2)ed−（Ｘｆｂ)Ｒ(４６)か
    らなる群より選択される１〜３個の置換基により置換さ
    れており、（Ｘｆａ)はＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ(４８)
    であり、（Ｘｆｂ)はＯ、ＳまたはＮＲ(４９)であり、
    ｅｄは１、２、３または４であり、Ｒ(４６)はＨ、（Ｃ
    1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロ
    アルキルであり、Ｒ(４８)、Ｒ(４９)、Ｒ(５０)および
    Ｒ(５１)は互いに独立していて、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
    ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであ
    る、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式ＩにおいてＲ(１)はＮＲ(５０)Ｒ(６)
    であり、Ｒ(５０)およびＲ(６)は互いに独立していて、
    水素またはＣＨ3であり、 Ｒ(２)およびＲ(５)は水素であり、 Ｒ(４)はＲ(１０)−ＳＯa−、Ｒ(１１)Ｒ(１２)Ｎ−Ｃ
    Ｏ−、Ｒ(１３)−ＣＯ−またはＲ(１４)Ｒ(１５)Ｎ−Ｓ
    Ｏ2−であり、ａは２であり、Ｒ(１０)、Ｒ(１１)、Ｒ
    (１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１５)は互いに独
    立していて、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
    パーフルオロアルキルまたは−ＣabＨ2a b−Ｒ(１６)で
    あり、ａｂは０、１または２であり、Ｒ(１６)はフェニ
    ルであって、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１７)Ｒ(１
    ８)からなる群より選択される１〜３個の置換基により
    置換されており、Ｒ(１７)およびＲ(１８)は互いに独立
    していて、Ｈ、ＣＦ3またはＣＨ3であり、またはＲ(１
    １)およびＲ(１２)並びにＲ(１４)およびＲ(１５)は一
    緒になって４または５個のメチレン基であり、そのうち
    の１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
    −ベンジルにより置換されることができ、またはＲ(１
    １)、Ｒ(１２)、Ｒ(１４)およびＲ(１５)は互いに独立
    していて水素であり、 Ｒ(３)は−ＯＲ(２２)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であ
    り、Ｒ(２２)およびＲ(２３)は互いに独立していて、−
    ＣbＨ2b−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであって、そ
    れは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
    Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
    およびジメチルアミノからなる群より選択される１〜３
    個の置換基により置換されており、ｂは０、１または２
    であり、Ｒ(２４)は水素、ＣＨ3またはＣＦ3であり、ま
    たはＲ(３)およびＲ(４)は互いに独立していて、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｘａ)dg−ＣdaＨ2da+1または
    −(Ｘｂ)dh−（ＣＨ2)db−ＣdeＨ2de+1であり、(Ｘａ)
    はＯ、ＳまたはＮＲ(３３)であり、Ｒ(３３)はＨ、（Ｃ
    1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロ
    アルキルであり、ｄｇは０であり、（Ｘｂ)はＯ、Ｓま
    たはＮＲ(３４)であり、Ｒ(３４)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルで
    あり、ｄｈは０であり、ｄａは１、２、３または４であ
    り、ｄｂは０であり、ｄｅは１、２、３または４であ
    り、ｄｆは０、１、２、３または４であり、またはＲ
    (３)はＮＲ(４０)Ｒ(４１)または−(Ｘｅ)−(ＣＨ2)eb
    Ｒ(４５)であり、Ｒ(４０)およびＲ(４１)は互いに独立
    していて、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ8）−パーフルオロアルキルまたは（ＣＨ2)e−Ｒ(４
    ２)であり、ｅは０、１または２であり、Ｒ(４２)は
    （Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであるか、またはフェニ
    ルであって、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(４３)Ｒ(４
    ４)からなる群より選択される１〜３個の置換基により
    置換されており、Ｒ(４３)およびＲ(４４)は互いに独立
    していて、Ｈ、ＣＦ3またはＣＨ3であり、またはＲ(４
    ０)およびＲ(４１)は一緒になって４または５個のメチ
    レン基であり、そのうちの１個のＣＨ2基は酸素、硫
    黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
    れることができ、（Ｘｅ)はＯ、ＳまたはＮＲ(４７)で
    あり、Ｒ(４７)はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはＣ
    Ｆ3であり、ｅｂは０、１または２であり、Ｒ(４５)は
    （Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルであるか、またはフェニ
    ルであって、それは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(５０)Ｒ(５１)お
    よび−(Ｘｆａ)−(ＣＨ2) ed−（Ｘｆｂ)Ｒ(４６)からな
    る群より選択される１〜３個の置換基により置換されて
    おり、（Ｘｆａ)はＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ(４８)であ
    り、（Ｘｆｂ)はＯ、ＳまたはＮＲ(４９)であり、ｅｄ
    は１または２であり、Ｒ(４６)はＨ、（Ｃ 1〜Ｃ4）−ア
    ルキルまたはＣＦ3であり、Ｒ(４８)、Ｒ(４９)、Ｒ(５
    ０)およびＲ(５１)は互いに独立していて、Ｈ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3である、請求項１または２
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式II 【化２】 (式中Ｒ(１)〜Ｒ(５)は請求項１記載の定義を有しそし
    てＬは求核的に容易に置換されうる離脱基である)の化
    合物をグアニジンと反応させ、次いで所望により医薬的
    に適当な塩に変換することからなる式Ｉで表される請求
    項１記載の化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 不整脈治療用医薬を製造するための請求
    項１記載の化合物の使用。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物の有効量を慣用の
    添加物と混合し、適当な剤形で投与することからなる不
    整脈の治療方法。
  7. 【請求項７】 心筋梗塞の治療または予防用医薬を製造
    するための請求項１記載の化合物の使用。
  8. 【請求項８】 狭心症の治療または予防用医薬を製造す
    るための請求項１記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 心臓の虚血状態の治療または予防用医薬
    を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血状態およ
    び卒中の治療または予防用医薬を製造するための請求項
    １記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 末梢の器官および四肢の虚血状態の治
    療または予防用医薬を製造するための請求項１記載の化
    合物の使用。
  12. 【請求項１２】 ショック状態の治療用医薬を製造する
    ための請求項１記載の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 外科手術および臓器移植用医薬を製造
    するための請求項１記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 外科処置で用いる移植物の保存および
    貯蔵用医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使
    用。
  15. 【請求項１５】 細胞増殖が一次または二次原因を示す
    疾患を治療するための医薬の製造における請求項１記載
    の化合物の使用、すなわち抗アテローム性動脈硬化剤と
    しておよび遅発性糖尿病合併症、癌、繊維形成性疾患例
    えば肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症および前立腺過
    形成に対する薬剤としての使用。
  16. 【請求項１６】 高血圧症および増殖性疾患の診断にお
    ける、Ｎａ+／Ｈ+交換体を阻止する科学的ツールを製造
    するための請求項１記載の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物の有効量を含有する医薬。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622370A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB966816A (en) * 1961-09-05 1964-08-19 Ciba Ltd New guanidines and process for their preparation
US3780027A (en) 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

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