JP3647901B2 - 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents
尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3647901B2 JP3647901B2 JP18972594A JP18972594A JP3647901B2 JP 3647901 B2 JP3647901 B2 JP 3647901B2 JP 18972594 A JP18972594 A JP 18972594A JP 18972594 A JP18972594 A JP 18972594A JP 3647901 B2 JP3647901 B2 JP 3647901B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- perfluoroalkyl
- group
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*Cc1c(*(C)C)c(*)c(C(N(C*)C*)=O)c(*(C)C)c1C*C Chemical compound C*Cc1c(*(C)C)c(*)c(C(N(C*)C*)=O)c(*(C)C)c1C*C 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
本発明は式I
【化3】
〔式中、
R(1)、R(3)またはR(4)は−NR(6)C=XNR(7)R(8)であり、
Xは酸素またはSであり、
R(6)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CnH2n−R(9)であり、
nは0、1、2、3または4であり、
R(9)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここでの芳香族系は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(10)R(11)からなる群より選択される置換基1〜3個によって置換されており、さらにR(10)およびR(11)はH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、R(7)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CoH2o−R(12)であり、
oは0、1、2、3または4であり、
【0002】
R(12)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族系は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(13)R(14)からなる群より選択される置換基1〜3個によって置換されており、さらにR(13)およびR(14)はH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、R(8)はR(7)と同一の定義を有し、
R(7)およびR(8)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができ、
それぞれの場合に残っている置換基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(3)、R(5)はお互いに独立していて、水素、F、Cl、Br、I、−Ota(C1〜C8)−アルキル、−Otb(C3〜C8)−アルケニル、−Otc(CH2)bCdF2d+1、−OtdCpH2pR(18)または2個までの基CN、NO2、NR(16)R(17)であり、
bは0または1であり、
dは1、2、3、4、5、6または7であり、
taは0または1であり、
tbは0または1であり、
tcは0または1であり、
tdは0または1であり、
pは0、1、2、3または4であり、
【0003】
R(18)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族系は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(19)R(20)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されており、さらにR(19)およびR(20)は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(16)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CqH2q−R(21)であり、
qは0、1、2、3または4であり、
R(21)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族系は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(22)R(23)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されており、さらにR(22)またはR(23)は水素、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(17)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CrH2r−R(24)であり、
rは0、1、2、3または4であり、
R(24)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族系は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(25)R(26)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されており、さらにR(25)およびR(26)は水素、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(16)およびR(17)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができる〕で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれらの医薬的に許容しうる塩に関する。
【0004】
好ましい化合物は式Iにおいて
R(1)、R(3)またはR(4)は−NR(6)C=XNR(7)R(8)であり、
Xは酸素またはSであり、
R(6)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CnH2n−R(9)であり、
nは0または1であり、
R(9)は(C3〜C8)−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここでのフェニルは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(10)R(11)からなる群より選択される置換基1〜3個によって置換されており、さらにR(10)およびR(11)はHまたはCH3であり、
R(7)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CoH2o−R(12)であり、
oは0または1であり、
【0005】
(R)12は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(13)R(14)からなる群より選択される置換基1〜3個によって置換されているフェニルであり、さらにR(13)およびR(14)はHまたはCH3であり、
R(8)はR(7)と同一の定義を有し、
R(7)およびR(8)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができ、
それぞれの場合に残っている置換基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(3)、R(5)はお互いに独立していて、水素、F、Cl、Br、I、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−アルケニル、(C1〜C7)−ペルフルオロアルキル、CpH2pR(18)または2個までの基CN、NO2、NR(16)R(17)であり、
pは0または1であり、
R(18)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(19)R(20)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されているフェニルであり、さらにR(19)およびR(20)は水素、CH3であり、
R(16)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CqH2q−R(21)であり、
qは0または1であり、
【0006】
R(21)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(22)R(23)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されているフェニルであり、さらにR(22)またはR(23)は水素、CH3であり、
R(17)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CrH2r−R(24)であり、
rは0または1であり、
R(24)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(25)R(26)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されているフェニルであり、さらにR(25)およびR(26)は水素またはCH3であり、
R(16)およびR(17)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができる化合物である。
【0007】
特に好ましい化合物は式Iにおいて
R(1)、R(3)またはR(4)は−NR(6)C=XNR(7)R(8)であり、
Xは酸素またはSであり、
R(6)は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(7)は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CoH2o−R(12)であり、
oは0または1であり、
R(12)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(13)R(14)からなる群より選択される置換基1〜3個によって置換されているフェニルであり、さらにR(13)およびR(14)はHまたはCH3であり、
R(8)はR(7)と同一の定義を有し、
R(7)およびR(8)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができ、
それぞれの場合に残っている置換基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(3)、R(5)はお互いに独立していて、水素、F、Cl、Br、I、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキル、CpH2pR(18)または2個までの基CN、NO2、NR(16)R(17)であり、
pは0または1であり、
【0008】
R(18)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(19)R(20)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されているフェニルであり、さらにR(19)およびR(20)は水素、CH3であり、
R(16)は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(17)は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CrH2r−R(24)であり、
rは0または1であり、
R(24)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(25)R(26)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されているフェニルであり、さらにR(25)およびR(26)は水素またはCH3であり、
R(16)およびR(17)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができる化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【0009】
置換基R(1)〜R(5)の1種が1個以上の不斉中心を有する場合には、これらの中心はS−またはR−配置のいずれかを有することができる。該化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物として存在しうる。記載のアルキル基は直鎖状または分枝鎖状のいずれかであることができる。
【0010】
本発明はさらに式Iの化合物の製造方法に関する。それは式II
【化4】
(式中R(1)〜R(5)は前述の意味を有しそしてLは求核的に容易に置換されうる離脱基である)の化合物をグアニジンと反応させることからなる。
【0011】
式IIにおいてLがアルコキシ好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオもしくは2−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましくは1−イミダゾリルである活性化された酸誘導体はそれ自体知られた方法でそれの基となるカルボニルクロリド(式II、L=Cl)から有利に得ることができ、そしてそれらのカルボニルクロリドに関してはそれ自体知られた方法で、例えばチオニルクロリドを用いてそれの基となるカルボン酸(式II、L=OH)から製造されうる。
【0012】
式II(L=Cl)のカルボニルクロリドの外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体もそれの基となる安息香酸誘導体(式II、L=OH)から直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例えばL=OCH3である式IIのメチルエステルはメタノール中において気体HClで処理することにより、式IIのイミダゾリド(L=1−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962))はカルボニルジイミダゾールで処理することにより、混合無水物IIは不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にCl−COOC2H5またはトシルクロリドを用いることにより製造されそしてまた安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−〔(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート(“TOTU”)〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Geralt and D. Andreu, Escom, Leidem, 1991〕を用いてなされる。式IIを有する活性カルボン酸誘導体を製造するための一連の適当な方法はJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) p350に原典文献の詳説の項において示されている。
【0013】
式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応はそれ自体知られた方法で、極性であり不活性のプロトン性または非プロトン性有機溶媒中で実施される。これに関して、メチルベンゾエート(II、 L=OMe)とグアニジンとの反応で使用する場合にはメタノール、イソプロパノールまたはTHFが20℃からこれら溶媒の沸点までの温度で適していることが判明した。非プロトン性の不活性溶媒例えばTHF、ジメトキシエタンおよびジオキサンは、化合物IIと塩を含まないグアニジンとの反応の多くの場合において用いるのが有利である。しかし、IIとグアニジンとの反応における溶媒として、例えばNaOHのような塩基を用いながら水を使用することも可能である。
L=Clの場合にはハロゲン化水素酸を結合させるのに例えば過剰グアニジンの形態での酸捕獲剤を加えるのが有利である。
【0014】
式IIを有する基本的な安息香酸誘導体のいくつかは知られており、文献に記載されている。知られていない式IIの化合物は文献で知られた方法により製造できる。得られた安息香酸を前記手法の1種に従って反応させると本発明の化合物Iが得られる。3、4および5位におけるいくつかの置換基の導入は文献で知られた方法、例えばアリールハライドまたはアリールトリフレートと例えば有機スズ酸塩、有機ホウ素酸(organoboronic acid)もしくは有機ボランまたは有機銅もしくは有機亜鉛の各化合物とのパラジウム媒介による交叉カップリングにより遂行される。
【0015】
ベンゾイルグアニジンIは一般には弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することができる。全ての薬理学的に許容しうる酸の塩例えばハライド特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩が適当な酸付加塩である。
【0016】
化合物Iは置換アシルグアニジンである。該アシルグアニジンの最も優れた代表はピラジン誘導体のアミロライドであり、それはカリウム貯留性利尿剤として治療に用いられている。アミロライド型のその他の多数の化合物例えばジメチルアミロライドまたはエチルイソプロピルアミロライドは文献に記載されている。
【化5】
【0017】
さらにアミロライドの抗不整脈性質を示す研究が知られるようになった(Circulation 79, 1257〜1263(1989))。しかし、アミロライドの抗不整脈剤としての広汎にわたるいずれもの使用に対して不利と考えられる因子は、この作用の顕著性が極く僅かであるにすぎず、しかも降圧および塩分排泄作用を伴い、そしてこれらの副作用が心臓不整脈の治療に望ましくないという点にある。
【0018】
アミロライドが抗不整脈性質を有するという指摘はまた単離した動物の心臓でなされた実験でも得られた(Eur. Heart J. 9(suppl 1): 167(1988)(抄録本))。すなわち例えばラット心臓を使用して、アミロライドが人工的に惹起された心室の細動を完全に抑制することができるということから見出された。このモデル系において前記アミロライド誘導体のエチルイソプロピルアミロライドはアミロライドよりも遥かに強力でさえあった。
【0019】
基R(1)に対応する位置に水素原子を担持しているベンゾイルグアニジン類は米国特許明細書第5091394号(HOE 89/F 288)に記載されている。ドイツ特許出願P 42045754号(HOE 92/F 034 1993年8月16日付公開のカナダ国公開特許出願第2089439号に対応))明細書にはベンゾイルグアニジンが提案されているが、しかしそこでの置換基は本発明に記載の意味を有していない。
米国特許第3780027号には構造的に式Iの化合物に類似していて、商業的に入手可能なループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシルグアニジン類が特許請求されている。強い塩利尿活性が相応してこれらの化合物について報告されている。
【0020】
従って、本発明化合物がいずれもの望ましくなくかつ不利な塩利尿性質を示さずに、例えば酸素欠乏症状に伴って起こるタイプの不整脈に対して極めて良好な活性を示すということは意外であった。それらの薬理性質の結果として、該化合物は梗塞症の予防および治療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈製剤として使用するのに極めて適切である。また該化合物は、特に虚血で惹起される心臓不整脈の顕在化に関連する虚血生起による傷害の発現と共に生ずる病態生理学的進行を予防的に阻止するかまたは強力に減少させる。病理学上の低酸素性および虚血性状態に対するそれらの保護作用のために、式Iの本発明化合物は細胞性Na+/H+交換機序の阻止の結果として、虚血症またはそれにより一次または二次的に惹起される病気によって生ずる急性または慢性の全傷害を治療するための医薬として使用されうる。これは例えば臓器移植に関連の外科的処置関与の際の医薬としての該化合物の使用にも適用され、該化合物を臓器除去中および前のドナーの臓器保護のために使用することおよび例えば生理学的浴液中で処置されている場合またはこれらの液中に貯蔵されている場合およびまたレシピエントの身体中への臓器移植の際における除去された臓器保護のために使用することが可能である。該化合物はまた例えば心臓血管または末梢血管における血管形成外科関与の処置中における有用な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対するそれらの保護作用に従って、該化合物はまた神経系特にCNSの虚血治療例えば卒中または脳水腫治療用の医薬として使用するためにも適当である。これに加えて、本発明の式Iの化合物はまたショック形態例えばアレルギー性、心臓性、血液量減退性および細菌性ショックの治療に使用するにも適している。
【0021】
この外に本発明の式Iの化合物は細胞増殖例えば繊維芽細胞増殖および脈管構造の平滑筋細胞の増殖に及ぼすそれらの強力な阻止作用も注目に値する。このために、式Iの化合物は細胞増殖が一次または二次的原因を示す疾患に使用するための価値ある治療剤として適しており、そのために抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病性二次合併症、癌性疾患、繊維形成性疾患例えば肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症に対する剤および臓器肥大および過形成特に前立腺の過形成または肥大に対する剤として使用されうる。
【0022】
本発明化合物は細胞性ナトリウム/プロトン交互輸送機構(Na+/H+交換体)の効能ある阻害剤である。この交互輸送機構はまた多くの疾患(本態性高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病等)において、容易に測定可能なタイプの細胞例えば赤血球、血小板または白血球中において高められている。従って本発明化合物は例えばある種の形態の高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症または糖尿病、増殖性疾患等の測定および全鑑別のための診断剤としての使用において優れていて簡単な科学的ツールとして適当である。さらに式Iの化合物は高血圧例えば本態性高血圧の生成を防止するための予防治療に使用するのも適している。知られている化合物と比較して、本発明化合物は水中での有意に改善された溶解性を有する。従ってそれらは静脈内投与にかなりよく適している。
【0023】
〔製剤の調製〕
化合物Iを含有する製剤は経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうるが、好ましい投与経路は疾患の発現の状態に左右される。化合物Iは獣またはヒトの医薬の双方において、単独でまたは製薬補助物質と一緒に使用されうる。当業者の専門知識から、当業者ならば所望の製剤に適した補助物質についてよく知っている。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤化用補助物質および他の活性化合物の外に、例えば担体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存剤、溶解剤または色素を使用することができる。
【0024】
経口用形態を調製するには活性化合物を経口用に適した添加物例えば賦形剤物質、安定剤または不活性希釈剤と混合し次に慣用法で投与に適した形態例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤または水性アルコール性もしくは油性溶液にする。不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコーンスターチを使用することができる。ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。油性の賦形剤物質または溶媒として使用するには植物性油または動物性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油が適当である。
【0025】
皮下または静脈内投与では活性化合物を、所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤またはその他の補助物質を用いて溶液、懸濁液または乳液にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液またはアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロールおよびまた糖溶液例えばグルコースもくしはマンニトール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物である。
【0026】
製薬的に無害な溶媒例えば特にエタノールもくしは水、またはこのような溶媒の混合物中に入れた式Iの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液はエーロゾルまたはスプレー形態での投与用の製剤として使用するのに適当である。また必要により、該製剤はさらにその他の製薬補助物質例えば界面活性剤、乳化剤または安定剤並びに噴射ガスを含有することもできる。このような製剤は通常活性化合物を約0.1〜10重量%特に約0.3〜3重量%の濃度で含有する。
投与すべき式Iの活性化合物の量および投与頻度は用いる化合物の強度および作用期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並びに治療すべき哺乳動物の性、年齢、重量および個々の反応性に左右される。
【0027】
平均して、約75kgの患者の場合の式Iの化合物の1日当たりの用量は体重1kg当たり少なくとも0.001mg/kg、好ましくは0.01mg/kg、多くて10mg/kg好ましくは1mg/kgである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に羅患した直後では、より多くの特により多くの頻度での投与量、例えば1日当たり4回までの個別用量が必要とされうる。特に、例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に静脈内投与する際には、1日当たり200mgまでが必要とされうる。
【0028】
略語表:
MeOH メタノール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EI 電子衝撃
DCI 脱着−化学イオン化
RT 室温
EA 酢酸エチル(EtOAc)
m.p. 融点
HEP n−ヘプタン
DME ジメトキシエタン
ES 電子噴霧
FAS 高速原子衝撃
CH2Cl2 ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
eq. 当量
in vac 真空中
【0029】
【実施例】
実験
2−位が尿素で置換されている安息香酸をイサト酸無水物から製造するための一般的説明
方法1A:イサト酸無水物およびシリル化アミンから
CH2Cl2(2ml/mmol)中の1.0eq.のイサト酸無水物に1.1eq.のトリメチルシリル化アミンを加え、その混合物を適当な温度(RT〜還流)で撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に水(1.5ml/mmol)を加えた。晶出した安息香酸誘導体を濾去し、水洗し次いで真空乾燥した。
【0030】
方法1B:N−シリル化イサチン酸無水物およびアミンから
CH2Cl2またはCHCl3(2ml/mmol)中の1.0eq.のイサチン酸無水物および1.0eq.のトリエチルアミンに1.05eq.のトリメチルシリルクロライドをRTで加え、その混合物を適当な時間撹拌した。1.0eq.のアミンを引続き加え、その混合物を適当な温度(RT〜還流)で撹拌した。後処理は方法1Aと類似の方法で実施した。
【0031】
ベンゾイルグアニジン類(I)を製造するための一般的説明
方法2A:安息香酸(II、L=OH)から
1.0eq.の式IIを有する安息香酸誘導体を無水THF(5ml/mmol)中に溶解または懸濁し、次に1.1eq.のカルボニルジイミダゾールを加えた。RTで2時間撹拌後に5.0eq.のグアニジンを反応溶液中に導入した。一夜撹拌後THFを回転蒸発器中で減圧留去し、混合物に水を加え次いで2N HClでpH6〜7に調整し、対応するベンゾイルグアニジン(式I)を濾去した。このようにして得られたベンゾイルグアニジンを水性、メタノール性またはエーテル性塩酸またはその他の薬理学的に許容しうる酸での処理によって対応する塩に変換することができた。
【0032】
方法2B:アルキルベンゾエート(II、L=O−アルキル)から
1.0eq.の式IIを有するアルキルベンゾエートおよび5.0eq.のグアニジン(遊離塩基)をイソプロパノール中に溶解するかまたはTHF中に懸濁し、変換が完了するまで(薄層でチェックする)還流下で加熱した(典型的な反応時間2〜5時間)。溶媒を回転蒸発器中で減圧留去し、残留物をEA中に取入れ、NaHCO3溶液で3回洗浄した。Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で留去し、残留物を適当な溶離剤例えばEA/MeOH 5:1を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。
(塩形成:方法A参照)。
【0033】
アミノ安息香酸エステルおよびイソ−またはイソチオシアネートから尿素−およびチオ尿素置換安息香酸エステルを製造するための一般的説明
方法3:
1.0eq.のアミノ安息香酸エステルをトルエン(2ml/mmol)およびピリジン(4eq.)中においてイソ−またはイソチオシアネートで処理し、80℃で撹拌した。反応の完了(1〜6時間)後に、冷却した溶液を水で処理し次いで2N塩酸で酸性にした。有機相を分離し、水性相をEAでの振盪により2回抽出し、有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。残留固形物をエーテルで洗浄し次いで真空乾燥した。
【0034】
実施例1
5−クロロ−2−(ピペリジノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン
前記の方法1Aおよび2Aに従って5−クロロイサト酸無水物およびN−トリメチルシリルピペリジンから製造された。
(安息香酸中間体:無色結晶、m.p.165℃)
無色結晶、m.p.151℃。
【0035】
実施例2
2−(ピペリジノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン
前記の方法1Aおよび2Aに従ってイサト酸無水物およびN−トリメチルシリルピペリジンから製造された。
(安息香酸中間体:無色結晶、m.p.136℃)
無色結晶、m.p.158℃。
【0036】
実施例3
5−クロロ−2−(ジメチルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法1Aおよび2Aに従って5−クロロイサト酸無水物およびN,N−ジメチル−N−トリメチルシリルアミンから製造された。
(安息香酸中間体:無色結晶、m.p.177℃)
無色結晶、m.p.174℃。
【0037】
実施例4
5−クロロ−2−(モルホリノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩前記方法1Aおよび2Aに従って5−クロロイサト酸無水物およびN−トリメチルシリルモルホリンから製造された。
(安息香酸中間体:無色結晶、m.p.187℃)
無色結晶、m.p.162℃。
【0038】
実施例5
5−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン ジ塩酸塩
前記方法1Bおよび2Aに従って5−クロロイサト酸無水物および4−N−メチルピペラジンから製造された。
(安息香酸中間体:無色結晶、m.p.207℃)
無色結晶、m.p.163℃。
【0039】
実施例6
5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法1Aおよび2Aに従って5−クロロイサト酸無水物およびN−トリメチルシリルピロリジンから製造された。
(安息香酸中間体:無色結晶、m.p.193℃)
無色結晶、m.p.164℃。
【0040】
実施例7
5−クロロ−2−(tert−ブチルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法1Aおよび2Aに従って5−クロロイサト酸無水物およびN−トリメチルシリル−tert−ブチルアミンから製造された。
(安息香酸中間体:無色結晶、m.p.155℃)
無色結晶、m.p.145℃。
【0041】
実施例8
3−(n−プロピルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル3−アミノベンゾエートおよびn−プロピルイソシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.140℃)
無色結晶、m.p.142℃。
【0042】
実施例9
3−(フェニルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル3−アミノベンゾエートおよびフェニルイソシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.159℃)
無色結晶、m.p.182℃。
【0043】
実施例10
3−(シクロヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル3−アミノベンゾエートおよびシクロヘキシルイソシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.122℃)
無定形固形物。
【0044】
実施例11
3−(エチルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル3−アミノベンゾエートおよびエチルイソチオシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.130℃)
無色結晶、m.p.130℃。
【0045】
実施例12
3−(フェニルアミノチオカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル3−アミノベンゾエートおよびフェニルイソチオシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.130℃)
無色結晶、m.p.145℃。
【0046】
実施例13
3−(シクロヘキシルアミノチオカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル3−アミノベンゾエートおよびシクロヘキシルイソチオシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.115℃)
無色結晶、m.p.158℃。
【0047】
実施例14
4−クロロ−3−(n−プロピルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル4−クロロ−3−アミノベンゾエートおよびn−プロピルイソシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.140℃)
無色結晶、m.p.230℃。
【0048】
実施例15
4−クロロ−3−(フェニルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル4−クロロ−3−アミノベンゾエートおよびフェニルイソシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.186℃)
無色結晶、m.p.232℃。
【0049】
実施例16
4−クロロ−3−(シクロヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル4−クロロ−3−アミノベンゾエートおよびシクロヘキシルイソシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.158℃)
無色結晶、m.p.232℃。
【0050】
実施例17
4−クロロ−3−(エチルアミノチオカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル4−クロロ−3−アミノベンゾエートおよびエチルイソチオシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.152℃)
無色結晶、m.p.145℃。
【0051】
実施例18
4−クロロ−3−(フェニルアミノチオカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル4−クロロ−3−アミノベンゾエートおよびフェニルイソチオシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.130℃)
無色結晶、m.p.145℃。
【0052】
実施例19
4−クロロ−3−(シクロヘキシルアミノチオカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル4−クロロ−3−アミノベンゾエートおよびシクロヘキシルイソチオシアネートから製造された。
無色結晶、m.p.190℃。
【0053】
実施例20
3,5−ジクロロ−4−(n−プロピルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従ってメチル3,5−ジクロロ−4−アミノベンゾエートおよびn−プロピルイソシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色油状物)
無色結晶、m.p.220℃。
【0054】
実施例21
3,5−ジクロロ−4−(フェニルアミノカルボニルアミノ)ベンゾイルグアニジン塩酸塩
前記方法3および2Bに従って3,5−ジクロロ−4−アミノベンゾエートおよびフェニルイソシアネートから製造された。
(安息香酸エステル中間体:無色結晶、m.p.82℃)
無色結晶、m.p.234℃。
【0055】
〔薬理データ〕
ラビット赤血球のNa+/H+交換体の阻害
New Zealand Whiteラビット(Ivanovas社製)に2%コレステロールを含有する標準食を6週間摂食させてNa+/H+交換を活性化し、Na+/H+交換を介して赤血球中に入るNa+流入を炎光測光法により測定した。血液を耳の動脈から採取し、25IUのカリウムヘパリンを用いて血液が凝固しないようにした。各試料の一部分を遠心分離によるヘマトクリットの二重測定用に使用した。各場合の適量100μlを用いて、赤血球の初期Na+含量を測定した。
【0056】
アミロライド感受性のナトリウム流入を測定するために、各血液試料100μlをそれぞれ過浸透性塩/スクロース培地(mmol/リットル 140NaCl、3KCl、150スクロース、0.1ウアバイン、20トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)5ml中においてpH7.4および37℃でインキュベートした。次に赤血球を氷冷MgCl2/ウアバイン溶液(mmol/ml:112MgCl2、0.1ウアバイン)で3回洗浄し、蒸留水2.0ml中に溶血させた。細胞内ナトリウム含量を炎光測定法により測定した。
【0057】
Na+の正味流入は初期ナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との間の差から計算した。アミロライド阻害性ナトリウム流入は、アミロライド3×10-4mol/リットルを用いた場合および用いない場合のインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量における差から計算した。この手法はまた本発明化合物の場合にも用いられた。
【0058】
結果
Claims (6)
- 式I
R(1)、R(3)またはR(4)は−NR(6)C=XNR(7)R(8)であり、
Xは酸素またはSであり、
R(6)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CnH2n−R(9)であり、
nは0、1、2、3または4であり、
R(9)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここでの芳香族系は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(10)R(11)からなる群より選択される置換基1〜3個によって置換されており、さらにR(10)およびR(11)はH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(7)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CoH2o−R(12)であり、
oは0、1、2、3または4であり、
R(12)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族系は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(13)R(14)からなる群より選択される置換基1〜3個によって置換されており、さらにR(13)およびR(14)はH、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(8)はR(7)と同一の定義を有し、
R(7)およびR(8)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができ、
それぞれの場合に残っている置換基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(3)、R(5)はお互いに独立していて、水素、F、Cl、Br、I、−Ota(C1〜C8)−アルキル、−Otb(C3〜C8)−アルケニル、−Otc(CH2)bCdF2d+1、−OtdCpH2pR(18)または2個までの基CN、NO2、NR(16)R(17)であり、
bは0または1であり、
dは1、2、3、4、5、6または7であり、
taは0または1であり、
tbは0または1であり、
tcは0または1であり、
tdは0または1であり、
pは0、1、2、3または4であり、
R(18)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族系は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(19)R(20)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されており、さらにR(19)およびR(20)は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(16)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CqH2q−R(21)であり、
qは0、1、2、3または4であり、
R(21)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族系は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(22)R(23)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されており、さらにR(22)およびR(23)は水素、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(17)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CrH2r−R(24)であり、
rは0、1、2、3または4であり、
R(24)は(C3〜C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで芳香族系は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(25)R(26)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されており、さらにR(25)およびR(26)は水素、(C1〜C4)−アルキルまたは(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(16)およびR(17)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができる〕で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれらの医薬的に許容しうる塩。 - 式Iにおいて
R(1)、R(3)またはR(4)は−NR(6)C=XNR(7)R(8)であり、
Xは酸素またはSであり、
R(6)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CnH2n−R(9)であり、
nは0または1であり、
R(9)は(C3〜C8)−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここでのフェニルは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(10)R(11)からなる群より選択される置換基1〜3個によって置換されており、さらにR(10)およびR(11)はHまたはCH3であり、
R(7)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CoH2o−R(12)であり、
oは0または1であり、
(R)12は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(13)R(14)からなる群より選択される置換基1〜3個によって置換されているフェニルであり、さらにR(13)およびR(14)はHまたはCH3であり、
R(8)はR(7)と同一の定義を有し、
R(7)およびR(8)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができ、
それぞれの場合に残っている置換基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(3)、R(5)はお互いに独立していて、水素、F、Cl、Br、I、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)−アルケニル、(C1〜C7)−ペルフルオロアルキル、CpH2pR(18)または2個までの基CN、NO2、NR(16)R(17)であり、
pは0または1であり、
R(18)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(19)R(20)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されているフェニルであり、さらにR(19)およびR(20)は水素、CH3であり、
R(16)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CqH2q−R(21)であり、
qは0または1であり、
R(21)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(22)R(23)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されているフェニルであり、さらにR(22)またはR(23)は水素、CH3であり、
R(17)は水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C8)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CrH2r−R(24)であり、
rは0または1であり、
R(24)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(25)R(26)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されているフェニルであり、さらにR(25)およびR(26)は水素またはCH3であり、
R(16)およびR(17)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができる、請求項1記載の式Iの化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩。 - 式Iにおいて
R(1)、R(3)またはR(4)は−NR(6)C=XNR(7)R(8)であり、
Xは酸素またはSであり、
R(6)は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(7)は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CoH2o−R(12)であり、
oは0または1であり、
R(12)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(13)R(14)からなる群より選択される置換基1〜3個によって置換されているフェニルであり、さらにR(13)および
R(14)はHまたはCH3であり、
R(8)はR(7)と同一の定義を有し、
R(7)およびR(8)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができ、
それぞれの場合に残っている置換基R(2)、R(3)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(4)、R(5)またはR(1)、R(2)、R(3)、R(5)はお互いに独立していて、水素、F、Cl、Br、I、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキル、CpH2pR(18)または2個までの基CN、NO2、NR(16)R(17)であり、
pは0または1であり、
R(18)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(19)R(20)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されているフェニルであり、さらにR(19)およびR(20)は水素、CH3であり、
R(16)は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキルであり、
R(17)は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−ペルフルオロアルキル、(C3〜C8)−アルケニル、−CrH2r−R(24)であり、
rは0または1であり、
R(24)は(C3〜C8)−シクロアルキルであるかまたは置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(25)R(26)からなる群より選択される置換基1〜3個により置換されているフェニルであり、さらにR(25)およびR(26)は水素またはCH3であり、
R(16)およびR(17)はまた一緒になって4または5個のメチレン基であることもでき、そのうちの1個のCH2基は酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルによって置き換えることができる、請求項1記載の式Iの化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩。 - 請求項1記載の化合物の有効量を含有する不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態および卒中、末梢器官および四肢の虚血状態、血液量減退性ショック状態に対する予防または治療のため、または外科手術および臓器移植に用いるための医薬。
- 請求項1記載の化合物を含有するNa+/H+交換体の阻害剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4327244:4 | 1993-08-13 | ||
DE4327244A DE4327244A1 (de) | 1993-08-13 | 1993-08-13 | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0776566A JPH0776566A (ja) | 1995-03-20 |
JP3647901B2 true JP3647901B2 (ja) | 2005-05-18 |
Family
ID=6495131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP18972594A Expired - Fee Related JP3647901B2 (ja) | 1993-08-13 | 1994-08-12 | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5559153A (ja) |
EP (1) | EP0638548B1 (ja) |
JP (1) | JP3647901B2 (ja) |
CN (1) | CN1060763C (ja) |
AT (1) | ATE165342T1 (ja) |
AU (1) | AU683273B2 (ja) |
CA (1) | CA2130031C (ja) |
DE (2) | DE4327244A1 (ja) |
DK (1) | DK0638548T3 (ja) |
ES (1) | ES2115115T3 (ja) |
FI (1) | FI943716A (ja) |
HU (1) | HU217628B (ja) |
IL (1) | IL110625A (ja) |
NO (1) | NO300680B1 (ja) |
NZ (1) | NZ264216A (ja) |
ZA (1) | ZA946074B (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
US5994336A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound |
DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
JPH11502876A (ja) * | 1996-01-26 | 1999-03-09 | 藤沢薬品工業株式会社 | グアニジン誘導体 |
DE19603425A1 (de) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Hoechst Ag | Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US6820824B1 (en) | 1998-01-14 | 2004-11-23 | 3M Innovative Properties Company | Apparatus for spraying liquids, disposable containers and liners suitable for use therewith |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
GB1311432A (en) * | 1971-01-07 | 1973-03-28 | Ici Ltd | Guanidine derivatives their preparation and antiviral compositions containing them |
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
US5276907A (en) * | 1991-01-07 | 1994-01-04 | Motorola Inc. | Method and apparatus for dynamic distribution of a communication channel load in a cellular radio communication system |
DE59302959D1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-25 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
-
1993
- 1993-08-13 DE DE4327244A patent/DE4327244A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-08 DE DE59405764T patent/DE59405764D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 DK DK94112383T patent/DK0638548T3/da active
- 1994-08-08 EP EP94112383A patent/EP0638548B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 AT AT94112383T patent/ATE165342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 ES ES94112383T patent/ES2115115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-11 CN CN94109503A patent/CN1060763C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-11 IL IL11062594A patent/IL110625A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-11 US US08/289,674 patent/US5559153A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-11 NZ NZ264216A patent/NZ264216A/en unknown
- 1994-08-11 FI FI943716A patent/FI943716A/fi unknown
- 1994-08-11 AU AU70223/94A patent/AU683273B2/en not_active Ceased
- 1994-08-12 NO NO942985A patent/NO300680B1/no unknown
- 1994-08-12 ZA ZA946074A patent/ZA946074B/xx unknown
- 1994-08-12 HU HU9402346A patent/HU217628B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 JP JP18972594A patent/JP3647901B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-12 CA CA002130031A patent/CA2130031C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0776566A (ja) | 1995-03-20 |
CN1060763C (zh) | 2001-01-17 |
CA2130031C (en) | 2005-11-15 |
NO300680B1 (no) | 1997-07-07 |
EP0638548B1 (de) | 1998-04-22 |
FI943716A (fi) | 1995-02-14 |
AU683273B2 (en) | 1997-11-06 |
HUT71816A (en) | 1996-02-28 |
DK0638548T3 (da) | 1998-11-23 |
ATE165342T1 (de) | 1998-05-15 |
IL110625A (en) | 1999-03-12 |
DE4327244A1 (de) | 1995-02-16 |
AU7022394A (en) | 1995-02-23 |
EP0638548A1 (de) | 1995-02-15 |
ZA946074B (en) | 1995-03-20 |
NO942985D0 (no) | 1994-08-12 |
IL110625A0 (en) | 1994-11-11 |
NO942985L (no) | 1995-02-14 |
CA2130031A1 (en) | 1995-02-14 |
HU9402346D0 (en) | 1994-10-28 |
HU217628B (hu) | 2000-03-28 |
CN1111618A (zh) | 1995-11-15 |
DE59405764D1 (de) | 1998-05-28 |
FI943716A0 (fi) | 1994-08-11 |
NZ264216A (en) | 1995-10-26 |
ES2115115T3 (es) | 1998-06-16 |
US5559153A (en) | 1996-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3655650B2 (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JP3802582B2 (ja) | ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
JP3756535B2 (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JP3718240B2 (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
CA2177007C (en) | Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
JP3647901B2 (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
US5631293A (en) | Preparation of amino acid-substituted benzoylguanidines as diagnostic agents | |
AU704461B2 (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them | |
JP3962110B2 (ja) | 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
US5747541A (en) | Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them | |
JP3775730B2 (ja) | ジアシル−置換されたグアニジン製造用の中間体 | |
JPH08259515A (ja) | 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
US5641792A (en) | Benzoylguanidines substituted by heterocyclic N-oxide, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
JPH0812643A (ja) | o−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
AU706231B2 (en) | Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them | |
SK93896A3 (en) | 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM | |
JPH08225514A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
SK282356B6 (sk) | Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
AU707619B2 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
JPH09328462A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041005 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041222 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050210 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080218 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090218 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100218 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100218 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110218 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120218 Year of fee payment: 7 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |