JP3962110B2 - 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
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Description
本発明は式I
【化7】
〔式中、R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−Y−〔4−R(8)−フェニル〕、−Y−〔3−R(8)−フェニル〕または−Y−〔2−R(8)−フェニル〕であり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−NR(96)R(97)からなる群より選択される1〜2個の置換基により置換され;
R(96)およびR(97)は互いに独立して水素または−CH3であり;
Yは結合、CH2、酸素、−S−または−NR(9)であり;
R(9)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(99)R(10)であり;
aは1または2であり;
bは0または1であり;
a+b=2であり;
R(98)、R(99)およびR(10)は互いに独立して水素、−(C1〜C8)−アルキル、ベンジル、−(C2〜C8)−アルキレン−NR(11)R(12)、(C2〜C8)−アルキレン−NR(13)−(C2〜C8)−アルキレン−NR(37)R(38)または(C0〜C8)−アルキレン−CR(39)R(40)−CR(41)R(42)(C0〜C8)−アルキレン−NR(43)R(44)であり;
R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)およびR(44)は互いに独立して水素、−(C1〜C8)−アルキルまたはベンジルであり;
R(39)、R(40)、R(41)およびR(42)は互いに独立して水素、−(C1〜C8)−アルキルまたは−(C0〜C3)−アルキレンフェニルであり、ここでフェニルは未置換またはF、Cl、−CF3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換され;または
R(99)およびR(10)は一緒になって4〜6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−S−、−NH−、−N−CH3または−N−ベンジルに代えることができ;または
R(8)はSOa〔NR(98)bNR(95)−C〔=N−R(94)〕−NR(93)R(92)であり;
R(92)、R(93)、R(94)およびR(95)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
【0002】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して、未置換のまたはF、Cl、Br、I、−CN、(C2〜C8)−アルカノイル、(C2〜C8)−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−CF3、メチル、メトキシからなる群より選択される1〜4個の置換基により置換されるピロール−1−イル、ピロール−2−イルまたはピロール−3−イルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して水素、−(C1〜C8)−アルキル、−(C2〜C8)−アルケニルまたは−(CH2)mR(14)であり;
mは0、1または2であり;
R(14)は未置換のまたはF、Cl、−CF3、メチル、メトキシおよび−NR(15)R(16)からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換される−(C3〜C8)−シクロアルキルまたはフェニルであり;
R(15)およびR(16)は水素または−CH3であり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−Q−4−〔(CH2)k−CHR(17)−(C=O)R(20)〕−フェニル、−Q−3−〔(CH2)k−CHR(17)−(C=O)R(20)〕−フェニルまたは−Q−2−〔(CH2)k−CHR(17)−(C=O)R(20)〕−フェニルであり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−NR(35)R(36)からなる群より選択される1〜2個の置換基により置換され;
R(35)R(36)は互いに独立して水素または−CH3であり;
Qは結合、酸素、−S−または−NR(18)であり;
R(18)は水素または−(C1〜C4)−アルキルであり;
R(17)は−OR(21)または−NR(21)R(22)であり;
R(21)およびR(22)は互いに独立して水素、−(C1〜C8)−アルキル、−(C1〜C8)−アルカノイル、−(C1〜C8)−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであり;または
R(21)はトリチルであり;
R(20)は−OR(23)または−NR(23)R(24)であり;
R(23)およびR(24)は互いに独立して水素、−(C1〜C8)−アルキルまたはベンジルであり;
kは0、1、2、3または4であり;あるいは
【0003】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して、CまたはNを介して結合される未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換される(C1〜C9)−ヘテロアリールであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は−SR(25)、−OR(25)、−NR(25)R(26)、−CR(25)R(26)R(27)であり;
R(25)は未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換される−CfH2f−(C1〜C9)−ヘテロアリールであり;
fは0、1または2であり;
R(26)およびR(27)は互いに独立してR(25)と同様に定義されるか、または水素もしくは(C1〜C4)−アルキルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して、CまたはNを介して結合される未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換される(C1〜C9)−ヘテロアリールN−オキシドであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−SR(28)、−OR(28)、−NR(28)R(29)または−CR(28)R(29)R(30)であり;
R(28)は未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換される−CgH2g−(C1〜C9)−ヘテロアリールN−オキシドであり;
gは0、1または2であり;
R(29)およびR(30)は互いに独立してR(28)と同様に定義されるか、または水素もしくは(C1〜C4)−アルキルであり;あるいは
【0004】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I、−C≡N、T−(CH2)h−(CfF2f+1)、R(31)SOl−、R(32)R(33)N−CO−、R(34)−CO−またはR(45)R(46)N−SO2であり、ここでペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状であり;
Tは結合、酸素、−S−または−NR(47)であり;
lは0、1または2であり;
hは0、1または2であり;
iは1、2、3、4、5または6であり;
R(31)、R(32)、R(34)およびR(45)は互いに独立して−(C1〜C8)−アルキル、−(C3〜C6)−アルケニル、(CH2)nR(48)または−CF3であり;
nは0、1、2、3または4であり;
R(47)は水素または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(48)は未置換のまたはF、Cl、−CF3、メチル、メトキシおよび−NR(49)R(50)からなる群より選択される1〜3個の置換基により置換される−(C3〜C7)−シクロアルキルまたはフェニルであり;
R(49)およびR(50)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(32)、R(34)およびR(45)は水素であり;
R(33)およびR(46)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(32)およびR(33)、そしてR(45)およびR(46)は一緒になって5または6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−S−、−NH−、−NCH3または−N−ベンジルに代えることができ;あるいは
【0005】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立してR(51)−A−G−D−であり;
R(51)は塩基性のプロトン付加性基(basic protonatable radical)、すなわちアミノ基−NR(52)R(53)、アミジノ基R(52)R(53)N−C〔=N−R(54)〕−またはグアニジノ基R(52)R(53)N−C〔=N−R(54)〕−NR(55)であり;
R(52)、R(53)、R(54)およびR(55)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(52)およびR(53)はCαH2α基であり;
αは4、5、6または7であり、ここでα=5、6または7ならば、CαH2α基の炭素原子はヘテロ原子基O、SOdまたはNR(56)に代えることができ;または
R(53)およびR(54)、またはR(54)およびR(55)、またはR(52)およびR(55)はCyH2y基であり;
yは2、3、4または5であり、ここでy=3、4または5ならば、CyH2y基の炭素原子はヘテロ原子基O、SOdまたはNR(56)に代えることができ;
dは0、1または2であり;
R(56)は水素またはメチルであり;または
R(51)は1〜9個の炭素原子を有する塩基性ヘテロ芳香環系であり;
AはCeH2e基であり;
eは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
CeH2e基の炭素原子は−O−、−CO−、−CH〔OR(57)〕−、−SOr−、−NR(57)−、−NR(57)−CO−、−NR(57)−CO−NH−、NR(57)−CO−NH−SO2−または−NR(57)−SO2−基の一つに代えることができ;
rは0、1または2であり;
Gはフェニレン基
【化8】
であり、
R(58)およびR(59)は互いに独立して水素、メチル、メトキシ、F、Cl、Br、I、CF3または−SO2−R(60)であり;
R(60)はメチルまたはNR(61)R(62)であり;
R(61)およびR(62)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
Dは−CvH2v−Ew−であり;
vは0、1、2、3または4であり;
Eは−O−、−CO−、−CH〔OR(63)〕−、−SOaa−または−NR(63)−であり;
wは0または1であり;
aaは0、1または2であり;
R(63)は水素またはメチルであり;あるいは
【0006】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−CF2R(64)、−CF〔R(65)〕〔R(66)〕、−CF〔(CF2)q−CF3〕〔R(65)〕、−C〔(CF2)p−CF3〕=CR(65)R(66)であり;
R(64)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(65)およびR(66)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
qは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−OR(67)または−NR(67)R(68)であり;
R(67)およびR(68)は互いに独立して水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(67)およびR(68)は一緒になって4、5、6または7個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−S−、SO2、−NH−、−NCH3または−N−ベンジルに代えることができ、
R(4)およびR(5)は互いに独立して水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、−OR(69)、−NR(70)R(71)または−CzF2z+1であり;
R(69)、R(70)およびR(71)は互いに独立して水素または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
zは1、2、3または4であり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
Xは酸素またはNR(72)であり;
R(72)は水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルである〕のベンジルオキシカルボニルグアニジンおよびその薬学的に許容しうる塩、〔R(1)〜R(7)およびR(72)基が水素である化合物は除外される〕に関する。
【0007】
好ましい式Iの化合物は、R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−Y−〔4−R(8)−フェニル〕、−Y−〔3−R(8)−フェニル〕または−Y−〔2−R(8)−フェニル〕であり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、メトキシおよび−NR(96)R(97)からなる群より選択される置換基により置換され;
R(96)およびR(97)は互いに独立して水素または−CH3であり;
Yは結合、酸素、−S−または−NR(9)であり;
R(9)は水素またはメチルであり;
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(99)R(10)であり;
aは1または2であり;
bは0または1であり;
a+b=2であり;
R(98)水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり;
R(99)およびR(10)は互いに独立して水素、1もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、−(C2〜C3)−アルキレン−NR(11)R(12)、(C2〜C3)−アルキレン−NR(13)−(C2〜C3)−アルキレン−NR(37)R(38)または(C0〜C2)−アルキレン−CR(39)R(40)−CR(41)R(42)(C0〜C2)−アルキレン−NR(43)R(44)であり;
R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)およびR(44)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;
R(39)、R(40)、R(41)およびR(42)は互いに独立して水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、ここでフェニルは未置換またはF、Cl、−CF3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され;または
R(99)およびR(10)は一緒になって4、5または6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−S−、−NH−または−N−CH3に代えることができ;または
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(95)−C〔=N−R(94)〕−NR(93)R(92)であり;
R(95)は水素であり;
R(92)、R(93)およびR(94)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
【0008】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して、未置換のまたはF、Cl、Br、I、−CN、(C2〜C5)−アルカノイル、(C2〜C5)−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−CF3およびメチルからなる群より選択される1〜2個の置換基により置換されるピロール−1−イル、ピロール−2−イルまたはピロール−3−イルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−Q−4−〔(CH2)k−CH(NR(21)R(22))−(C=O)R(20)〕−フェニル、−Q−3−〔(CH2)k−CH(NR(21)R(22)−(C=O)R(20)〕−フェニルまたは−Q−2−〔(CH2)k−CH(NR(21)R(22)−(C=O)R(20)〕−フェニルであり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−NR(35)R(36)からなる群より選択される1〜2個の置換基により置換され;
R(35)R(36)は互いに独立して水素または−CH3であり;
Qは結合、酸素、−S−または−NR(18)であり;
R(18)は水素または−(C1〜C4)−アルキルであり;
R(21)およびR(22)は互いに独立して水素、−(C1〜C5)−アルキル、−(C1〜C5)−アルカノイル、−(C1〜C5)−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであり;または
R(21)はトリチルであり;
R(20)は−OR(23)または−NR(23)R(24)であり;
R(23)およびR(24)は互いに独立して水素、−(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルであり;
kは0、1または2であり;あるいは
【0009】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して、CまたはNを介して結合される未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシおよびジメチルアミノからなる群より選択される置換基により置換される(C1〜C9)−ヘテロアリールであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は−SR(25)、−OR(25)、−NR(25)R(26)、−CR(25)R(26)R(27)であり;
R(25)は未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ジメチルアミノからなる群より選択される置換基により置換される−CfH2f−(C1〜C9)−ヘテロアリールであり;
fは0、1または2であり;
R(26)およびR(27)は互いに独立してR(25)と同様に定義されるか、または水素もしくはメチルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して、CまたはNを介して結合される未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される1〜2個の置換基により置換される(C1〜C9)−ヘテロアリールN−オキシドであり;あるいはR(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−SR(28)、−OR(28)、−NR(28)R(29)または−CR(28)R(29)R(30)であり;
R(28)は未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される1〜2個の置換基により置換される−CgH2g−(C1〜C9)−ヘテロアリールN−オキシドであり;
gは0または1であり;
R(29)およびR(30)は互いに独立してR(28)と同様に定義されるか、または水素もしくはメチルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して水素、F、Cl、CF3、R(31)SO2−、R(32)R(33)N−CO−、R(34)−CO−またはR(45)R(46)N−SO2であり;
R(31)およびR(34)は互いに独立してメチルまたは−CF3であり;
R(32)、R(33)、R(45)およびR(46)は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
【0010】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立してR(51)−A−G−D−であり;
R(51)は−NR(52)R(53)、アミジノ基R(52)R(53)N−C〔=N−R(54)〕−またはグアニジノ基R(52)R(53)N−C〔=N−R(54)〕−NR(55)であり;
R(52)、R(53)、R(54)およびR(55)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(52)およびR(53)はCαH2α基であり;
αは4、5、6または7であり、ここでα=5、6または7ならば、CαH2α基の炭素原子はヘテロ原子基O、SOdまたはNR(56)に代えることができ;または
R(53)およびR(54)はCyH2y基であり;
yは2、3、4または5であり、ここでy=3、4または5ならば、CyH2y基の炭素原子はヘテロ原子基O、SOdまたはNR(56)に代えることができ;
dは0または2であり;
R(56)は水素またはメチルであり;または
R(51)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;AはCeH2e基であり;
eは0、1、2、3、4または5であり;
CeH2e基の炭素原子は−O−、−CO−、−CH〔OR(57)〕−、−SOr−、−NR(57)−、−NR(57)−CO−、−NR(57)−CO−NH−、NR(57)−CO−NH−SO2−または−NR(57)−SO2−基の一つに代えることができ;
rは0または2であり;
Gはフェニレン基
【化9】
であり、
R(58)およびR(59)は互いに独立して水素、メチル、F、Cl、CF3または−SO2−R(60)であり;
R(60)はメチルまたはNR(61)R(62)であり;
R(61)およびR(62)は互いに独立して水素またはメチルであり;
Dは−CvH2v−Ew−であり;
vは0、1、2、3または4であり;
Eは−O−、−CO−、−CH〔OR(63)〕−、−SOaa−または−NR(63)−であり;
wは0または1であり;
aaは0または2であり;
R(63)は水素またはメチルであり;あるいは
【0011】
R(2)は−CF2R(64)、−CF〔R(65)〕〔R(66)〕、−CF(CF3)〔R(65)〕、−C(CF3)=CR(65)R(66)であり;
R(64)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(65)およびR(66)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−OR(67)または−NR(67)R(68)であり;
R(67)およびR(68)は互いに独立して水素または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(67)およびR(68)は一緒になって4、5または6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−S−、SO2、−NH−または−NCH3に代えることができ、
R(4)およびR(5)は互いに独立して水素、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、−OR(69)、−NR(70)R(71)または−CF3であり;
R(69)、R(70)およびR(71)は互いに独立して水素またはメチルであり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して水素またはメチルであり;
Xは酸素またはNR(72)であり;
R(72)は水素またはメチルである化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【0012】
特に好ましい式Iの化合物は、R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−O−〔4−R(8)−フェニル〕であり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはF、Cl、−CF3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され;
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(99)R(10)であり;
aは1または2であり;
bは0または1であり;
a+b=2であり;
R(98)水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(99)およびR(10)は互いに独立して水素、1もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、−(C2〜C3)−アルキレン−NR(11)R(12)、(C2〜C3)−アルキレン−NR(13)−(C2〜C3)−アルキレン−NR(37)R(38)または(C0〜C2)−アルキレン−CR(39)R(40)−CR(41)R(42)(C0〜C2)−アルキレン−NR(43)R(44)であり;
R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)およびR(44)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;
R(39)、R(40)、R(41)およびR(42)は互いに独立して水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、ここでフェニルは未置換またはF、Cl、−CF3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され;または
R(99)およびR(10)は一緒になって4、5または6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は−NH−または−N−CH3に代えることができ;または
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(95)−C〔=N−R(94)〕−NR(93)R(92)であり;
R(95)は水素であり;
R(92)、R(93)およびR(94)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
【0013】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して、未置換のまたはF、Cl、Br、I、−CN、アセチル、(C2〜C5)−アルコキシカルボニル、−CF3およびメチルからなる群より選択される1〜2個の置換基により置換されるピロール−1−イルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−Q−4−〔(CH2)k−CH(NR(21)R(22))−(C=O)R(20)〕−フェニルであり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され;
Qは結合または酸素であり;
R(21)およびR(22)は互いに独立して水素、メチル、−(C1〜C5)−アルカノイル、−(C1〜C5)−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであり;
R(20)は−OR(23)または−NR(23)R(24)であり;
R(23)およびR(24)は互いに独立して水素、−(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルであり;
kは0、1または2であり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して、CまたはNを介して結合される未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるイミダゾリルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は−SR(25)、−OR(25)、−NR(25)R(26)、−CR(25)R(26)R(27)であり;
R(25)は未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換される−(C1〜C9)−ヘテロアリールであり;
R(26)およびR(27)は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−SR(28)、−OR(28)、−NR(28)R(29)または−CR(28)R(29)R(30)であり;
R(28)は未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換される−(C1〜C9)−ヘテロアリールN−オキシドであり;
R(29)およびR(30)は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
【0014】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して水素、F、Cl、CF3、R(31)SO2−、R(32)R(33)N−CO−、R(34)−CO−またはR(45)R(46)N−SO2であり;
R(31)およびR(34)は互いに独立してメチルまたは−CF3であり;
R(32)、R(33)、R(45)およびR(46)は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
【0015】
R(2)はR(51)−A−G−D−であり;
R(51)は−NR(52)R(53)、アミジノ基R(52)R(53)N−C〔=N−R(54)〕−またはグアニジノ基R(52)R(53)N−C〔=N−R(54)〕−NR(55)であり;
R(52)、R(53)、R(54)およびR(55)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(52)およびR(53)はCαH2α基であり;
αは4、5、6または7であり、ここでα=5、6または7ならば、CαH2α基の炭素原子はヘテロ原子基O、SOdまたはNR(56)に代えることができ;または
R(53)およびR(54)はCyH2y基であり;
yは2、3、4または5であり、ここでy=3、4または5ならば、CyH2y基の炭素原子はヘテロ原子基O、SOdまたはNR(56)に代えることができ;
dは0または2であり;
R(56)は水素またはメチルであり;または
R(51)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;
AはCeH2e基であり;
eは0、1、2、3、4または5であり;
CeH2e基の炭素原子は−O−、−CO−、−CH〔OR(57)〕−、−SOr−、−NR(57)−、−NR(57)−CO−、−NR(57)−CO−NH−、NR(57)−CO−NH−SO2−または−NR(57)−SO2−基の一つに代えることができ;
rは0または2であり;
Gはフェニレン基
【化10】
であり、
R(58)およびR(59)は互いに独立して水素、メチル、F、Cl、CF3または−SO2−R(60)であり;
R(60)はメチルまたはNR(61)R(62)であり;
R(61)およびR(62)は互いに独立して水素またはメチルであり;
Dは−CvH2v−Ew−であり;
vは0、1、2、3または4であり;
Eは−O−、−CO−、−CH〔OR(63)〕−、−SOaa−または−NR(63)−であり;
wは0または1であり;
aaは0または2であり;
R(63)は水素またはメチルであり;あるいは
R(2)は−CF2R(64)、−CF〔R(65)〕〔R(66)〕、−CF(CF3)〔R(65)〕、−C(CF3)=CR(65)R(66)であり;
R(64)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(65)およびR(66)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
【0016】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−OR(67)または−NR(67)R(68)であり;
R(67)およびR(68)は互いに独立して水素または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(67)およびR(68)は一緒になって4、5または6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−S−、SO2、−NH−または−NCH3に代えることができ、
R(4)およびR(5)は互いに独立して水素、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、−OR(69)、−NR(70)R(71)または−CF3であり;
R(69)、R(70)およびR(71)は互いに独立して水素またはメチルであり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して水素またはメチルであり;
Xは酸素またはNR(72)であり;
R(72)は水素またはメチルである化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【0017】
とりわけ特に好ましい式Iの化合物は、R(2)は−O−〔4−R(8)−フェニル〕であり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはF、Cl、−CF3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され;
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(99)R(10)であり;
aは1または2であり;
bは0または1であり;
a+b=2であり;
R(98)水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(99)およびR(10)は互いに独立して水素、1もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、−(C2〜C3)−アルキレン−NR(11)R(12)、(C2〜C3)−アルキレン−NR(13)−(C2〜C3)−アルキレン−NR(37)R(38)または(C0〜C2)−アルキレン−CR(39)R(40)−CR(41)R(42)(C0〜C2)−アルキレン−NR(43)R(44)であり;
R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)およびR(44)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;
R(39)、R(40)、R(41)およびR(42)は互いに独立して水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、ここでフェニルは未置換またはメチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され;または
R(99)およびR(10)は一緒になって5または6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は−NH−または−N−CH3に代えることができ;または
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(95)−C〔=N−R(94)〕−NR(93)R(92)であり;
R(95)は水素であり;
R(92)、R(93)およびR(94)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
【0018】
R(1)は未置換のまたはF、Cl、Br、I、−CN、アセチル、−CF3およびメチルからなる群より選択される1〜2個の置換基により置換されるピロール−1−イルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(2)は−O−4−〔CH2−CH(NR(21)R(22))−(C=O)R(20)〕−フェニルであり、ここでフェニルは未置換またはF、Cl、−CF3、メチル、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群より選択される置換基により置換され;
R(21)およびR(22)は互いに独立して水素、メチル、−(C1〜C5)−アルカノイル、−(C1〜C5)−アルコキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルであり;
R(20)は−OR(23)または−NR(23)R(24)であり;
R(23)およびR(24)は互いに独立して水素または−(C1〜C4)−アルキルであり;あるいは
R(2)はCまたはNを介して結合される未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるイミダゾリルであり;あるいは
R(2)は−SR(25)または−OR(25)であり;
R(25)はそれぞれ未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;あるいは
R(2)は−SR(28)または−OR(28)であり;
R(28)はそれぞれ未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジルN−オキシド、キノリニルN−オキシドまたはイソキノリニルN−オキシドであり;あるいは
R(1)は水素、F、Cl、CF3、R(31)SO2−、R(32)R(33)N−CO−、R(34)−CO−またはR(45)R(46)N−SO2であり;
R(31)およびR(34)は互いに独立してメチルまたは−CF3であり;
R(32)、R(33)、R(45)およびR(46)は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
【0019】
R(2)はR(51)−A−G−D−であり;
R(51)は−NR(52)R(53)、アミジノ基R(52)R(53)N−C〔=N−R(54)〕−またはグアニジノ基R(52)R(53)N−C〔=N−R(54)〕−NR(55)であり;
R(52)、R(53)、R(54)およびR(55)は互いに独立して水素または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(52)およびR(53)はCαH2α基であり;
αは5または6であり、CαH2α基の炭素原子はNR(56)に代えることができ;
R(56)は水素またはメチルであり;または
R(51)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;
AはCeH2e基であり;
eは0、1、2または3であり;
CeH2e基の炭素原子は−O−、−CO−、−CH〔OR(57)〕−、−SOr−、−NR(57)−、−NR(57)−CO−、−NR(57)−CO−NH−、NR(57)−CO−NH−SO2−または−NR(57)−SO2−基の一つに代えることができ;
rは0または2であり;
Gはフェニレン基
【化11】
であり、
R(58)およびR(59)は互いに独立して水素、メチル、F、Cl、CF3または−SO2−R(60)であり;
R(60)はメチルまたはNR(61)R(62)であり;
R(61)およびR(62)は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
【0020】
R(2)は−CF2R(64)、−CF〔R(65)〕〔R(66)〕、−CF(CF3)〔R(65)〕、−C(CF3)=CR(65)R(66)であり;
R(64)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(65)およびR(66)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−OR(67)または−NR(67)R(68)であり;
R(67)およびR(68)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;または
R(67)およびR(68)は一緒になって4または5個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−NH−または−NCH3に代えることができ、
R(4)およびR(5)は互いに独立して水素、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、−CF3であり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して水素またはメチルであり;
Xは酸素またはNR(72)であり;
R(72)は水素またはメチルである化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【0021】
さらに好ましい式Iの化合物は、R(2)は−O−〔4−R(8)−フェニル〕であり、
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(99)R(10)であり;
aは1または2であり;
bは0または1であり;
a+b=2であり;
R(98)水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(99)およびR(10)は互いに独立して水素、1または2個の炭素原子を有するアルキル、−(C2〜C3)−アルキレン−NR(11)R(12)であり;
R(11)およびR(12)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;または
R(99)およびR(10)は一緒になって5〜6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は−NH−または−N−CH3に代えることができ;または
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(95)−C〔=N−R(94)〕−NR(93)R(92)であり;
R(95)は水素であり;
R(92)、R(93)およびR(94)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(1)は未置換のまたはF、Cl、Br、I、−CN、アセチル、−CF3およびメチルからなる群より選択される1〜2個の置換基により置換されるピロール−1−イルであり;あるいは
【0022】
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(2)は−O−4−〔CH2−CH(NR(21)R(22))−(C=O)R(20)〕−フェニルであり、
R(21)およびR(22)は互いに独立して水素、メチル、−(C1〜C5)−アルカノイル、−(C1〜C5)−アルコキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルであり;
R(20)は−OR(23)または−NR(23)R(24)であり;
R(23)およびR(24)は互いに独立して水素または−(C1〜C4)−アルキルであり;あるいは
R(2)はCまたはNを介して結合されるイミダゾリルであり;あるいは
R(2)は−SR(25)または−OR(25)であり;
R(25)は未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;あるいは
R(2)は−SR(28)または−OR(28)であり;
R(28)は未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジルN−オキシド、キノリニルN−オキシドまたはイソキノリニルN−オキシドであり;あるいは
R(1)は水素、F、Cl、CF3、R(31)SO2−またはR(45)R(46)N−SO2であり;
R(31)はメチルまたは−CF3であり;
R(45)およびR(46)は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
R(2)はR(51)−A−G−D−であり;
R(51)は−NR(52)R(53)であり;
R(52)、R(53)は互いに独立して水素または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(52)およびR(53)はCαH2α基であり;
αは5または6であり、ここでCαH2α基の炭素原子はNR(56)に代えることができ;
R(56)は水素またはメチルであり;または
R(51)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;
AはCeH2e基であり;
eは0、1、2または3であり;
CeH2e基の炭素原子は−O−、−CH〔OR(57)〕−、−SOr−、−NR(57)−または−NR(57)−SO2−基の一つに代えることができ;
rは0または2であり;
Gはフェニレン基
【化12】
であり、あるいは
【0023】
R(2)は−CF2R(64)、−CF〔R(65)〕〔R(66)〕、−CF(CF3)〔R(65)〕、−C(CF3)=CR(65)R(66)であり;
R(64)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(65)およびR(66)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−OR(67)または−NR(67)R(68)であり;
R(67)およびR(68)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;または
R(67)およびR(68)は一緒になって4または5個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−NH−または−NCH3に代えることができ、
R(4)およびR(5)は互いに独立して水素、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、F、Clまたは−CF3であり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して水素またはメチルであり;
Xは酸素またはNR(72)であり;
R(72)は水素またはメチルである化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【0024】
式Iの化合物が1個以上の不斉中心を含有する場合、これらの中心は互いに独立してS−配置またはR−配置を有する。これらの化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在する。
表示したアルキルおよびペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状である。
(C1〜C9)−ヘテロアリールは1個以上のCH基がNに代えられ、そして/または少なくとも2個の隣接するCH基が(5員の芳香環の形成を伴って)S、NHまたはOに代えられる、フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味する。さらに、(インドリジニルのように)二環式基の縮合部位の一方または両方の原子もまたN原子であってよい。
ヘテロアリールは特にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルである。
【0025】
本発明はさらに、式II
【化13】
(式中、R(1)〜R(5)は上記で定義された通りである)の化合物を還元するか、またはそれを炭素求核試薬と反応させることを包含する、化合物Iの製造法に関する。式III
【化14】
(式中、R(1)〜R(7)およびXは上記で定義された通りである)の中間体が得られる。
【0026】
Lがアミノ、アルキルアミノまたはグアニジノ基;アルコキシ、好ましくはメトキシ基;フェノキシ基;フェニルチオ、メチルチオまたは2−ピリジルチオ基;あるいは窒素複素環、好ましくは1−イミダゾリルである式IIの酸誘導体はそれ自体知られている方法で対応するカルボニル塩化物(式II、L=Cl)から有利に得られ、また後者はそれ自体知られている方法で対応するカルボン酸(式II、L=OH)から、例えば塩化チオニルを使用して製造することができる。
【0027】
式II(L=Cl)のカルボニル塩化物の他に、式IIの酸誘導体もまたそれ自体知られている方法で対応する安息香酸誘導体(式II、L=OH)から直接、例えばメタノール中、HCl気体で処理することによりL=OCH3である式IIのメチルエステルを;カルボニルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミダゾリド〔L=1−イミダゾリル;StaabのAngew. Chem. Int. Ed. Engl., 1, 351〜367(1962年)〕を;不活性溶媒中、トリエチルアミンの存在下でCl−COOC2H5または塩化トシルを用いて混合酸無水物IIを;そして安息香酸をジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−〔(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)で活性化〔第21回欧州ペプチドシンポジウム(Peptide 1990)会報、E. GiraltおよびD. Andreu編(1991年)〕することにより製造することができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造するための一連の適当な方法はJ. Marchの「最新の有機化学(Advanced Organic Chemistry)」、第3版、第350頁、John Wiley & Sons(1985年)に引用文献を付記しながら記載されている。
【0028】
式Iのアシルグアニジンを得るための式IIIの中間体の反応は使用する試薬に対して不活性な溶媒、好ましくはDMF、THFまたはトルエン中、−20℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは0℃〜60℃で適当なカルボン酸誘導体、好ましくはホスゲン、ジホスゲン(トリクロロメチルクロロホルメート)、トリホスゲン(ビス(トリクロロメチルカーボネート))、エチルクロロホルメート、i−ブチルクロロホルメート、ビス(1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾリル)カーボネートおよびN,N′−カルボニルジイミダゾールと反応させて、最初に式IV
【化15】
(式中、R(1)〜R(7)およびXは上記で定義された通りであり、そしてL′は使用するカルボン酸誘導体に応じて塩素、エトキシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾール−1−オキシまたは1−イミダゾリルである)の置換されたカルボン酸誘導体を得ることにより行われる。本発明の式Iの化合物を得るたるの式IVのカルボン酸誘導体のグアニル化は好ましくは、同じ溶媒中、0℃〜60℃の温度で、予め精製することなく行われる。
【0029】
知られていない式IIの化合物は文献公知の方法により、例えば4−ハロ−3−クロロスルホニル安息香酸をアンモニアまたはアミンを使用して3−アミノスルホニル−4−ハロ安息香酸に、あるいは重亜硫酸ナトリウムのような弱い還元剤を使用し、その後アルキル化して3−アルキルスルホニル−4−ハロ安息香酸に変換することにより、また本発明の化合物Iを得るための上記の様々な方法の1つに従って反応させることにより製造することができる。
【0030】
フェニル部分が硫黄、酸素または窒素求核種により置換されたベンゼンスルホンアミド誘導体の製造は文献公知の求核性芳香族置換反応により行われる。この置換反応に適していることがわかっている安息香酸誘導体の脱離基はハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネートである。反応はDMFまたはTMUのような極性非プロトン溶媒中、0℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは80℃から溶媒の沸点までの温度で有利に行われる。有利に使用される酸スカベンジャーは高い塩基性および低い求核性のアニオンとのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばK2CO3またはCsCO3である。
【0031】
アルキルまたはアリール置換基の導入はハロゲン化アリールと例えば有機亜鉛化合物、有機スズ、有機ボロン酸または有機ボランの、パラジウムが介在する交差カップリングからなる文献公知の方法により行われる。
【0032】
アシルグアニジンIは一般に弱塩基であり、酸と結合して塩を生成することができる。適当な酸付加塩は薬理学的に許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩である。
【0033】
ベンゾイルグアニジンだけが米国特許5 091 394(HOE 89/F 288)に記載されている。しかしながら、アルカノイルグアニジンまたはそれらにより細胞のNa+/H+交換機構が阻害されることはどこにも述べられていない。
従って、式Iの化合物がこの機構の強力な阻害剤であるということは驚くべきことである。
従来技術と比較して、式Iの化合物は加溶媒分解に対する安定性が著しく高い。
【0034】
これらの薬理学的性質の結果として、化合物Iは梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療において心臓を保護する成分を有する抗不整脈剤として非常に適しており、また本化合物は虚血性損傷の発生に関係がある、特に虚血性の心臓不整脈の誘発に関係がある病態生理学的過程を予防的に抑制し、または著しく縮小する。病理学的な低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用のため、本発明の式Iの化合物は細胞のNa+/H+交換機構の阻害の結果として、虚血により引き起こされるすべての急性または慢性の損傷、あるいはそれにより一次的または二次的に誘発される病気を治療するための薬剤として使用することができる。これは例えば臓器移植に関係がある外科的用途における薬剤としての使用にもあてはまり、例えば生理学的浴液で処理する場合、またはこれらの浴液中で保存する場合、さらに臓器の被移植者への移植に関係して、提供者の臓器を切除前および切除中に保護するため、そして切除した臓器を保護するため本化合物を使用することができる。同様に、本化合物は例えば心臓または末梢血管における血管形成外科手術を行う時に使用される有用な保護剤である。虚血性損傷に対する保護作用により、本化合物はまた神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための薬剤として使用するのに適しており、例えば卒中または脳浮腫の治療に好適である。この他に、本発明の式Iの化合物は例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性のショックのようなショック症状の治療において使用するのに適している。
【0035】
この他に、本発明の式Iの化合物は細胞増殖、例えば、線維芽細胞の増殖および脈管系の平滑筋細胞の増殖において強力な阻害作用を示すことが知られている。このため、式Iの化合物は細胞増殖が一次的または二次的な原因である疾患において有用な治療剤として使用するのに適しており、従って抗アテローム性動脈硬化症剤;糖尿病後期合併症;悪性疾患;肺線維症、肝線維症または腎線維症のような線維症;臓器の肥大および過形成、特に前立腺の過形成または肥大に対する薬剤として使用することができる。
【0036】
本発明の化合物は多くの疾患(本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など)において細胞のナトリウム/プロトン対向輸送体(Na+/H+交換体)の有効な阻害剤であり、それは容易に測定可能な細胞、例えば赤血球、血小板または白血球において高められる、従って、本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧症を決定し、区別するための診断剤として使用する場合、またアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などにおいて使用する場合、非常に簡単な科学的手段として使用するのに適している。さらに、式Iの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧症の発生を予防するため予防的療法において使用するのに適している。
【0037】
本発明において、化合物Iを含有する医薬は経口的に、非経口的に、静脈内的に、経腸的に、または吸入により投与することができ、好ましい投与経路はその症状に依存する。化合物Iは獣医療および人間医療の両方において、単独でまたは薬用補助物質と一緒に使用することができる。
当業者はその専門知識により、どの補助物質が所望の医薬製剤に適しているかについてよく知っている。溶媒、ゲル生成剤、坐剤基剤、錠剤補助物質および他の活性化合物賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、脱泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤または色素を使用することができる。
【0038】
経口投与用剤形を製造するために、活性化合物はその目的に適した添加剤、例えば賦形剤物質、安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法により投与に適した剤形、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤、あるいは水性、アルコール性または油状の液剤に製剤化される。不活性賦形剤として、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチを使用することができる。ここで、製造は乾燥したまたは湿った顆粒として行うことができる。例えば、ヒマワリ油またはタラ肝油のような植物油または動物油は油状の基剤物質または溶媒として使用するのに適している。
【0039】
皮下的または静脈内投与の場合、活性化合物は所望によりその目的において慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質と一緒に溶液、懸濁液または乳濁液にされる。適当な溶媒の例は水、生理学的食塩水;アルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール;さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液;あるいは上記の様々な溶媒の混合物である。
【0040】
薬学的に無害の溶媒、例えばエタノール、水またはこのような溶媒の混合物中における式Iの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液は例えばエアゾールまたはスプレーの形態で投与するための医薬製剤として使用するのに適している。必要に応じて、製剤はさらに界面活性剤、乳化剤および安定剤のような他の薬用補助物質、並びに噴射剤を含有することができる。このような製剤は通常、活性化合物を約0.1〜10、特に約0.3〜3重量%の濃度で含有する。
【0041】
投与される式Iの活性化合物の投与量および投与回数は使用する化合物の効力および作用期間;さらに治療する疾患の性質および程度;治療する哺乳動物の性別、年令、体重および個々の反応性に依存する。
平均して、体重が約75kgの患者に対する式Iの化合物の1日の投与量は少なくとも0.001mg/kg、好ましくは少なくとも0.01mg/kg、多くて10mg/kg、好ましくは多くて1mg/kgである。疾患の急性症状の場合、例えば心筋梗塞に患った直後、より多い投与量、特により頻繁な投与が必要であり、例えば1日に4回の個有投与量となる、静脈内投与の場合、例えば集中治療中の梗塞患者の場合、1日あたり100mgまで必要である。
【0042】
略語表
MeOH メタノール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
TMU N,N,N′,N′−テトラメチル尿素
NBS N−ブロモスクシンイミド
AIBN α,α−アゾビスイソブチロニトリル
EI 電子衝撃
DCI 脱着−化学イオン化
RT 室温
EA 酢酸エチル(EtOAc)
DIP ジイソプロピルエーテル
MTB メチルt−ブチルエーテル
mp 融点
HEP n−ヘプタン
DME ジメトキシエタン
FAB 高速原子衝撃
CH2Cl2 ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
eq 当量
ES エレクトロスプレーイオン化
Me メチル
Et エチル
Bn ベンジル
CNS 中枢神経系
ブライン 飽和NaCl水溶液
CDI N,N′−カルボニルジイミダゾール
【0043】
【実施例】
実施例1
4−(3−ピリジルオキシ)−3−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化16】
a) メチル4−(3−ピリジルオキシ)−3−トリフルオロメチルベンゾエート
2ミリモルのメチル4−フルオロ−3−トリフルオロベンゾエート、2ミリモルの3−ヒドロキシピリジンおよび4ミリモルのK2CO3を15mlのDME(無水)中、110℃で1.5時間撹拌した。次に、混合物を100mlの水に注ぎ、それぞれ50mlのEAを使用して3回抽出した。それをNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、生成物をさらに精製することなく反応させた。500mgの無色の油状物、Rf(MTB)=0.33、MA(ES):298(M+1)+
【0044】
b) 4−(3−ピリジルオキシ)−3−トリフルオロメチルベンジルアルコール
0.9gのメチル4−(3−ピリジルオキシ)−3−トリフルオロメチルベンゾエートを10mlのTHFに溶解し、235mgのLiAlH4を0℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、50mlの1N Na2CO3に注ぎ、50mlのEAで3回抽出した。それをNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。780mgの白色の固体を得、それをさらに精製することなく使用した。融点96℃。Rf(MTB)=0.22、MS(EI):269(M+1)+
c) 4−(3−ピリジルオキシ)−3−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
600mgの4−(3−ピリジルオキシ)−3−トリフルオロメチルベンジルアルコールおよび360mgのCDIを10mlのDMFに溶解し、混合物を室温で24時間撹拌した。次に、660mgのグアニジンを加え、混合物を室温でさらに24時間撹拌した。反応混合物を100mlの水に注ぎ、室温で1時間撹拌し、生成物を濾過した。次に、それを50mlの0.1N HCl水溶液に取り、水および過剰のHClを真空下で除去した。750mgの二塩酸塩を得た。融点130℃(分解)。Rf(EA/MeOH=10:1)=0.08、MS(ES):355(M+H)+
実施例2〜7は実施例1と同様にして合成した。
【0045】
実施例2
4−(6−キナルジニルオキシ)−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化17】
Rf(EA/MeOH=3:1)=0.25、MS(ES):429(M+H)+
【0046】
実施例3
4−(6−キナルジニルオキシ)−3−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化18】
Rf(EA/MeOH=3:1)=0.44、MS(ES):419(M+1)+
【0047】
実施例4
4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化19】
MS(ES):314(M+1)+
【0048】
実施例5
3−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化20】
MS(ES):236(M+1)+
【0049】
実施例6
2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化21】
MS(ES):296(M+1)+
【0050】
実施例7
4−(6−キノリニルオキシ)−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化22】
MS(ES):415(M+1)+
一般法A:THF(1ml/ミリモル)中における1当量の適当なベンジルアミンをTHF中のカルボニルジイミダゾールの溶液(1.1当量のCDI、3ml/ミリモルのTHF)に0℃で滴加した。反応が完了(TLCチェック)するまで反応溶液を室温で撹拌した。次に、4当量のグアニジンを加えた。一晩撹拌した後、THFを(回転蒸発器により)減圧下で留去し、残留物を水で処理し、2NHClを用いてpH6〜8に調整し、そして対応するグアニジンを濾過した。このようにして得られるベンジルアミノカルボニルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸、あるいは他の薬理学的に許容しえる酸で処理することによりその対応する塩に変換することができる。
【0051】
実施例8
3−ブロモ−5−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化23】
3−ブロモ−5−フルオロベンジルアミンを一般法Aに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点125℃、MS(ES):289(M+1)+
【0052】
実施例9
3,5−ジメチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化24】
3,5−ジメチルベンジルアミンを一般法Aに従って反応させ、塩酸塩として単離した。融点97℃、MS(FAB):221(M+1)+
【0053】
実施例10
2−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化25】
2−フルオロベンジルアミンを一般法Aに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点125℃、MS(ES):211(M+1)+
【0054】
実施例11
3−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化26】
3−フルオロベンジルアミンを一般法Aに従って反応させ、塩酸塩(粘稠な油状物)として単離した。MS(ES):211(M+1)+、Rf:0.42(EA/シクロヘキサン/塩化メチレン/MeOH/アンモニア=10:5:5:5:1)
【0055】
実施例12
2,6−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化27】
2,6−ジフルオロベンジルアミンを一般法Aに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点150℃。MS(ES):229(M+1)+
【0056】
実施例13
2,5−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化28】
2,5−ジフルオロベンジルアミンを一般法Aに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点103℃。MS(FAB):229(M+1)+
【0057】
実施例14
3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化29】
3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジルアミンを一般法Aに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点133℃。MS(ES):279(M+1)+
【0058】
実施例15
4−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化30】
4−ジメチルアミノベンジルアミンを一般法Aに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点187℃。MS(ES):236(M+1)+
【0059】
実施例16
3,5−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化31】
3,5−ジフルオロベンジルアミンを一般法Aに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点120℃。MS(ES):229(M+1)+
【0060】
実施例17
3−メチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化32】
3−メチルベンジルアミンを一般法Aに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩(粘稠な吸湿性の油状物)として単離した。MS(ES):207(M+1)+、Rf:0.48(EA/シクロヘキサン/塩化メチレン/MeOH/アンモニア=10:5:5:5:1)
【0061】
実施例18
N−3,5−ジフルオロベンジル−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化33】
3,5−ジフルオロベンジルアミン(標準法に従って製造した:N−ホルミル化、還元)を一般法Aに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点126℃。MS(ES):243(M+1)+
【0062】
実施例19
ベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化34】
ベンジルアミンを一般法Aに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点99℃。MS(ES):193(M+1)+
一般法B:THF(1ml/ミリモル)中における1当量の相当するベンジルアルコールをTHF中のカルボニルジイミダゾールの溶液(1.1当量のCDI、3ml/ミリモルのTHF)に0℃で滴加した。反応が完了(通常30分)するまで反応溶液を室温で撹拌した。次に、1.5当量のグアニジンを加え、混合物を室温でさらに1〜2時間撹拌し、THFを(回転蒸発器により)減圧下で留去し、残留物を水で処理し、2N HClを用いてpH6〜8に調整し、そして対応するグアニジンを濾過した。このようにして得られるベンジルオキシカルボニルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸、あるいは他の薬理学的に許容しうる酸で処理することによりその対応する塩に変換することができる。
【0063】
実施例20
3,5−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化35】
3,5−ジフルオロベンジルアルコールを一般法Bに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点177℃。MS(CI):230(M+1)+
【0064】
実施例21
2,5−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化36】
2,5−ジフルオロベンジルアルコールを一般法Bに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点169℃。MS(ES):230(M+1)+
【0065】
実施例22
2,3,6−トリフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化37】
2,3,6−トリフルオロベンジルアルコールを一般法Bに従って最初にCDIと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点180℃。MS(ES):248(M+1)+
【0066】
実施例23
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化38】
110mlのTHF中における3.0gの3,4−ジクロロベンジルメチルアミンの溶液に3.5gのCDIを加え、それを室温で一晩撹拌した。4.6gのグアニジンを加えた後、反応混合物を再び一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、残留物を120mlの水と一緒に撹拌した。この過程の間に生成した沈澱物を吸引濾過し、真空下で乾燥し、50mlの酢酸エチルおよび7mlのメタノールに溶解した。エーテル性塩酸を加え、沈澱した生成物を吸引濾過した後、3.8gのN−(3,4−ジクロロベンジル)−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点198〜199℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ〔ppm〕=3.05(3H), 4.6(2H), 7.3(1H), 7.6(1H), 7.7(1H), 8.25(2H), 8.65(2H), 10.7(1H)
【0067】
実施例24
N−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化39】
a) 2.1gの2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、15mlのメチルアミンおよび2gの硫酸マグネシウムを室温で2時間撹拌し、殆どの過剰なメチルアミンを蒸発させた。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得たメチルベンズイミンを15mlのTHFに溶解し、15mlのTHF中における1.5gのホウ水素化ナトリウムの懸濁液に滴加した。一晩撹拌した後、混合物を30mlのメタノールで処理し、さらに30分間撹拌し、希塩酸で酸性にした。それをt−ブチルメチルエーテルで抽出し、水相をアルカリ性にし、再びt−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。この抽出物を濃縮した後、1.0gのN−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミンを得た。
【0068】
b) 1.0gのN−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミンを実施例23と同様にして0.75gのCDIおよび1.1gのグアニジンと反応させた。0.6gのN−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点178〜179℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ〔ppm〕=3.1(3H), 4.7(2H), 7.6(1H), 7.75(2H), 8.2(2H), 8.6(2H), 10.6(1H)
【0069】
実施例25
N−メチル−N−(3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンジル)アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩
【化40】
a) 4−フェノキシ−3−メチルスルホニル安息香酸から出発し(EP−OS589 336−HOE 92/F 303に従って)、アルコールに還元し、続いて二酸化マンガンで酸化して4−フェノキシ−3−メチルスルホニルベンズアルデヒドを得、それを実施例24に記載のようにしてメチルアミンと反応させ、続いてホウ水素化ナトリウムで還元することによりN−メチル−N−(3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンジル)アミンに変換した。
【0070】
b) 25mlのTHFに溶解した1.0gのN−メチル−N−(3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンジル)アミンおよび0.7gのCDIを室温で2時間撹拌した。1.1gのグアニジンを加え、混合物を一晩撹拌し、溶媒を回転蒸発器で留去した。残留物を100mlの水に取り、10%塩酸でpH7.6に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。濃縮後、得られるグアニジン誘導体を再び酢酸エチルに溶解し、当量のメタンスルホン酸を加えてメタンスルホン酸塩として沈澱させた。0.8gのN−メチル−N−(3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンジル)アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩を得た。融点209〜210℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ〔ppm〕=2.35(3H), 3.0(3H), 3.4(3H), 4.6(2H), 7.0-7.9(8H), 8.1(4H), 9.7(1H)
【0071】
実施例26
N−メチル−N−(3−メチルスルホニル−4−イソプロピルベンジル)アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩
【化41】
実施例25に記載のようにして、4−イソプロピル−3−メチルスルホニル安息香酸から出発してN−メチル−N−(3−メチルスルホニル−4−イソプロピルベンジル)アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩を得た。融点180℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ〔ppm〕=1.3(6H), 2.4(3H), 3.0(3H), 3.25(3H), 3.8(1H), 4.6(2H), 7.6(1H), 7.7(1H), 7.8(1H), 8.15(4H), 9.8(1H)
【0072】
実施例27
N−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化42】
a) 1.9gの4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、30mlのメチルアミンおよび2gの硫酸マグネシウムを室温で2時間撹拌し、殆どの過剰なメチルアミンを蒸発させた。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得たメチルベンズイミンを30mlのメタノールに溶解し、そして2.0gのホウ水素化ナトリウムを加えた後、混合物を一晩撹拌した。それを真空下で濃縮し、残留物を20mlの10%塩酸で処理し、t−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。次に、水相をアルカリ性にし、再びt−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。これらの抽出物を濃縮した後、1.0gのN−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミンを得た。
【0073】
b) 1.0gのN−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミンおよび1.0gのCDIをTHF中で2時間撹拌した。次に、1.4gのグアニジンを加え、混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水と一緒に撹拌した。生成した沈澱物を吸引濾過し、酢酸エチル/HClを使用して塩酸塩に変換した。1.2gのN−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点150〜152℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ〔ppm〕=3.05(3H), 4.65(2H), 7.5(1H), 7.7(2H), 8.2(2H), 8.6(2H), 10.5(1H)
【0074】
実施例28
4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化43】
合成ルート:
a) 4−イソプロピルベンズアルデヒドを50℃において酢酸中、過ホウ酸ナトリウムで酸化して4−イソプロピル安息香酸を得た。融点118℃。
b) a)の生成物をクロロ硫酸中で95℃に3時間加熱して4−イソプロピル−3−クロロスルホニル安息香酸を得た。融点203〜204℃。
c) b)の生成物を60℃において水酸化ナトリウム水溶液(pH=9〜10)中、亜硫酸ナトリウムで還元して2−イソプロピル−5−カルボキシベンゼンスルフィン酸を得た。融点205〜207℃。
d) c)の生成物を60℃においてDMF中、NaOHの存在下、臭化メチルで3時間アルキル化して4−イソプロピル−3−メチルスルホニル安息香酸を得た。融点209〜211℃。
【0075】
e) 5mlのTHFに溶解した2.3gのエチルクロロホルメートを40mlのTHF中における4.8gの4−イソプロピル−3−メチルスルホニル安息香酸および2.1gのトリエチルアミンの溶液に−10℃で滴加した。1時間撹拌した後、生成した沈澱物を吸引濾過し、濾液を25mlの水中における2.3gのホウ水素化ナトリウムの溶液に滴加した。続いて、反応混合物を5時間撹拌し、塩酸で酸性にし、エーテルで抽出し、有機相を10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。濃縮後、3.1gの4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンジルアルコールを得た。
f) 2.3gの4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンジルアルコールおよび1.95gのCDIを50mlのDMF中、室温で一晩撹拌した。3gのグアニジンを加え、反応混合物を4時間撹拌し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を250mlの水に注ぎ、1時間撹拌した後、結晶性生成物を吸引濾過した。塩酸塩に変換して、1.5gの4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点159〜160℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ〔ppm〕=1.3(6H), 3.3(3H), 3.8(1H), 5.3(2H), 7.75(2H), 7.95(1H), 8.1(2H), 8.5(2H), 11.6(1H)
【0076】
実施例29
3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンジルオキシカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩
【化44】
実施例28と同様にして3−メチルスルホニル−4−フェノキシ安息香酸から出発し、3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンジルオキシカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩を得た。融点177℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ〔ppm〕=2.35(3H), 3.4(3H), 5.3(2H), 7.05(1H), 7.15(2H), 7.3(1H), 7.5(2H), 7.75(1H), 7.9(2H), 8.0(1H), 8.2(2H), 11.3(1H)
a.4−クロロ−3−クロロスルホニル安息香酸
28.05kg(16リットル)のクロロスルホン酸を最初に入れ、4.4kgの4−クロロ安息香酸を10分間にわたって撹拌しながら(加熱しないで)加えた。90分間にわたって混合物を130〜135℃に加熱し、その間にHClの発生が観察された。続いて、混合物を上記の温度で3時間撹拌し、そして冷却し、一晩放置した。次に、反応混合物を温度で約10℃を越えないようにして70kgの氷および30kgの水の混合物に撹拌しながら加えた。生成物を吸引濾過し、40kgの水で洗浄し、40℃で真空乾燥した。
収量:6.2kg(86.5%)の粗生成物;それをさらに精製することなく反応させた。
【0077】
b.4−クロロ−3−ヒドロキシスルフィニル安息香酸
157.55gの亜硫酸ナトリウム(1.25モル)を725mlの水に溶解し、70℃まで加熱した。この温度で255.08gの5−カルボキシ−2−クロロベンゼンスルホニルクロライドを少しずつ加え、その間pH(電極)を320mlの半濃縮水酸化ナトリウム溶液を連続的に加えて8〜10に保持した(反応は僅かに発熱した)。添加終了後、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応が終了したとたんに5gの活性炭を加え、30分後に混合物を清澄層を通して熱濾過し、600mlの水で希釈した。溶液を15〜20℃に冷却し、250mlの濃塩酸を使用してpH0に調整し、粘稠な懸濁液を氷浴中でさらに30分間撹拌し、そして混合物を週末にわたって冷蔵庫の中でよく密閉し放置した。沈澱物を吸引濾過し、100mlの2N塩酸で1回洗浄し、空気流中で吸引乾燥した。物質を真空下、50℃で吸引乾燥した。
収量:280gの粗生成物;高濃度のため、まだ共沈する塩を含有する。生成物をさらに精製することなく反応させた。
【0078】
c.4−クロロ−3−ヒドロキシスルフィニル安息香酸二ナトリウム塩
80.0gのNaOHペレット(2モル)を250mlの水に溶解し、250mlのメタノールで希釈し、220gの5−カルボキシ−2−クロロスルフィン酸(1モル)を少しずつ加えた。続いて、反応混合物を室温で3時間撹拌し、清澄層を通して吸引濾過し、濾液を濃縮した。残留物を500mlのアセトンに取り、十分に撹拌し、吸引濾過した。沈澱物をそれぞれ約200mlのアセトンを使用して4回スラリーにし、再び吸引乾燥した。二ナトリウム塩を真空下、50℃で乾燥した。
収量:まだ過剰の水酸化ナトリウムを含有する260gの粗生成物。生成物をさらに精製することなく反応させた。
【0079】
d.メチル4−クロロ−3−メチルスルホニルベンゾエート
250gの4−クロロ−3−ヒドロキシスルフィニル安息香酸二ナトリウムを室温で500mlの無水ジメチルホルムアミドに懸濁し、218mlの沃化メチル(3.5モル)を加え、反応混合物を60℃に加熱した。続いて、それをこの温度で4時間撹拌し、室温で一晩放置した。混合物は冷却により固体になった。それを70℃まで加温し、250mlの無水ジメチルホルムアミドで希釈し、70℃でさらに3時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を1000mlの水に取り、氷浴中で30分間撹拌し、吸引濾過し、それぞれ約200mlの水で3回洗浄し、吸引乾燥し、そして真空下(50℃)で乾燥した。
粗収量:175.2g(0.7モル)。
生成物をエタノールから再結晶した。収量:171.5g。
【0080】
e.4−フェノキシ−3−メチルスルホニル安息香酸
65.9gのフェノール(0.7モル)をアルゴン雰囲気下、室温で340mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、269.6gの粉砕して乾燥した炭酸カリウム(1.95モル)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、340mlの無水ジメチルホルムアミド中における161.6gのメチル4−クロロ−3−メチルスルホニルベンゾエート(0.65モル)を加え、混合物を還流(150℃)下で14時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を1500mlの水に取り、注意して濃塩酸で酸性にし(泡立った)、室温で一晩放置し、吸引濾過した。沈澱物をそれぞれ約200mlの1N塩酸で3回洗浄し、乾燥した。粗収量:185.4g。
沈澱物を1000mlのジオキサンに溶解し、300mlの水中における24gのNaOH(0.6モル)の溶液を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。ジオキサンを留去し、残留物を1300mlの水に溶解し、溶液を2N塩酸で酸性にし、30分間撹拌し、そして沈澱物を吸引濾過し、乾燥した。最終重量:176.7g(理論量の93%)。融点182〜184℃。
【0081】
実施例30
2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジルカルボニルグアニジン塩酸塩
【化45】
実施例28と同様にして、2−クロロ−5−トリフルオロメチル安息香酸から出発して2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジルカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点170℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ〔ppm〕=5.4(2H), 7.8(2H), 7.95(1H), 8.15(2H), 8.65(2H), 11.9(1H)
【0082】
実施例31
3−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化46】
a.3−イソプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
100gの3−イソプロピルフェノールを1リットルのCH2Cl2に溶解し、最初に95gのルチジン、次に18gの4−ジメチルアミノピリジンを−30℃で加えた。次に、150mlの無水トリフルオロメタンスルホン酸をこの温度でゆっくりと滴加した。反応混合物を室温まで加温し、2リットルの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、CH2Cl2層を分離し、300mlの同じ溶媒でさらに2回抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。EA/HEP=1:8を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより181gの無色の油状物を得た。Rf(EA/HEP=1:8)=0.56
b.メチル3−イソプロピルベンゾエート
180gの3−イソプロピルフェニルトリフルオロメタンスルホネートを340mlのメタノールおよび670mlのDMFに溶解し、187mlのトリエチルアミン、1.5gの酢酸パラジウム(II)および2.8gの1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを加え、混合物をCO2雰囲気下で8時間加熱還流した。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物を1リットルの飽和NaHCO3水溶液および1リットルの水に取り、それぞれ500mlのMTBを使用して3回抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。EA/HEP=1:8を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより25gの無色の油状物を得た。Rf(EA/HEP=1:8)=0.22
c.1.0gのメチル3−イソプロピルベンゾエートから水素化リチウムアルミニウムで還元することにより0.8gの3−イソプロピルベンジルアルコールを得た。
d.実施例28bと同様にして、0.7gの3−イソプロピルベンジルアルコール、1gのCDIおよび1.3gのグアニジンから0.6gの3−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点112℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ〔ppm〕=1.2(6H), 2.9(1H), 5.2(2H), 7.3(4H), 8.15(2H), 8.55(2H), 11.65
【0083】
実施例32
4−(6−キノリルオキシ)−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化47】
実施例24と同様にして、メチル4−(6−キノリルオキシ)−3−メチルスルホニルベンゾエートから出発して4−(6−キノリルオキシ)−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点170℃
a.メチル4−(6−キノリルオキシ)−3−メチルスルホニルベンゾエート
2ミリモルのメチル4−クロロ−3−メチルスルホニルベンゾエート、2ミリモルの6−ヒドロキシキノリンおよび6ミリモルのK2CO3を20mlのDMF(無水)中、130℃で2時間撹拌した。次に、混合物を100mlの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、100mlのEAで3回抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、生成物をさらに精製することなく反応させた。Rf(MTB)=0.15、MS(DCI):358(M+1)+
【0084】
実施例33
3−トリフルオロメチル−4−メトキシベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化48】
a) 9.7gのメチル3−ヨード−4−メトキシベンゾエート、9.4gのトリフルオロ酢酸カリウムおよび12.9gの沃化銅(I)を250mlのDMF中、160℃で5時間加熱した。混合物を500mlのNaHCO3溶液に注ぎ、生成した沈澱物を濾去し、沈澱物および水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を濃縮し、残留物をヘキサン/酢酸エチル=3:1を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。6gのメチル3−トリフルオロメチル−4−メトキシベンゾエートを得た。融点77〜79℃。
b) 実施例31と同様にして、メチル3−トリフルオロメチル−4−メトキシベンゾエートを3−トリフルオロメチル−4−メトキシベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩に変換した。融点143〜144℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ〔ppm〕=3.9(3H), 5.25(2H), 7.3(1H), 7.75(2H), 8.1(2H), 8.5(2H), 11.6(1H)
【0085】
薬理データ:
ウサギの赤血球のNa+/H+交換体の阻害
Na+/H+交換を活性化し、Na+/H+交換による赤血球へのNa+流入量を炎光分析により測定できるように、2%コレステロールを含有する標準食を6週間、ニュージーランド産の白ウサギ(Ivanovas)に与えた。血液を耳の動脈から採取し、25 IUのカリウムヘパリンを使用して非凝固性にした。各試料の一部を使用してヘマトクリットを遠心分離法により二重反復測定した。それぞれ100mlのアリコートを使用して赤血球の初期のNa+含量を測定した。
アミロリド感受性ナトリウム流入量を測定するために、100μlの各血液試料をそれぞれ5mlの高張性塩/スクロース培地(140ミリモル/リットルのNaCl、3ミリモル/リットルのKCl、150ミリモル/リットルのスクロース、0.1ミリモル/リットルのウアバイン、20ミリモル/リットルのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)中、pH7.4および37℃でインキュベートした。次に、赤血球を氷冷MgCl2/ウアバイン溶液(112ミリモル/リットルのMgCl2、0.1ミリモル/リットルのウアバイン)で3回洗浄し、2.0mlの蒸留水中で溶血させた。細胞内のナトリウム含量を炎光分析により測定した。
正味のNa+流入量を初期のナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差から計算した。アミロリド阻害性ナトリウム流入量は3×10-4モル/リットルのアミロリドを用いた場合と用いない場合のインキュベーション後の赤血球のナトリウムを含量の差から計算した。この方法を本発明の化合物の場合においても使用した。
【0086】
Claims (3)
- 式I
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(99)R(10)であり;
aは1または2であり;
bは0または1であり;
a+b=2であり;
R(98)水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(99)およびR(10)は互いに独立して水素、1もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、−(C2〜C3)−アルキレン−NR(11)R(12)であり;
R(11)およびR(12)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;または
R(99)およびR(10)は一緒になって5または6個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は−NH−または−N−CH3に代えることができ;または
R(8)はSOa〔NR(98)〕bNR(95)−C〔=N−R(94)〕−NR(93)R(92)であり;
R(95)は水素であり;
R(92)、R(93)およびR(94)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(1)は未置換のまたはF、Cl、Br、I、−CN、アセチル、−CF3およびメチルからなる群より選択される1〜2個の置換基により置換されるピロール−1−イルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(2)は−O−4−〔(CH2)−CH(NR(21)R(22))−(C=O)R(20)〕−フェニルであり、
R(21)およびR(22)は互いに独立して水素、メチル、−(C1〜C5)−アルカノイル、−(C1〜C5)−アルコキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルであり;
R(20)は−OR(23)または−NR(23)R(24)であり;
R(23)およびR(24)は互いに独立して水素または−(C1〜C4)−アルキルであり;あるいは
R(2)はCまたはNを介して結合されるイミダゾリルであり;または、
R(2)は−SR(25)または−OR(25)であり;
R(25)は未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;あるいは
R(2)は−SR(28)または−OR(28)であり;
R(28)は未置換のまたはF、Cl、CF3、CH3およびメトキシからなる群より選択される置換基により置換されるピリジルN−オキシド、キノリニルN−オキシドまたはイソキノリニルN−オキシドであり;あるいは
R(1)は水素、F、Cl、CF3、R(31)SO2−またはR(45)R(46)N−SO2であり;
R(31)はメチルまたは−CF3であり;
R(45)およびR(46)は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
R(2)はR(51)−A−G−O−であり;
R(51)は−NR(52)R(53)であり;
R(52)およびR(53)は互いに独立して水素または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(52)およびR(53)はCαH2αであり;
αは5または6であり、ここでCαH2α基の炭素原子はNR(56)に代えることができ;
R(56)は水素またはメチルであり;
R(51)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;
AはCeH2e基であり;
eは0、1、2または3であり;
CeH2e基の炭素原子は−O−、−CH〔OR(57)〕−、−SOr−、−NR(57)−または−NR(57)−SO2−基の一つに代えることができ;
rは0または2であり;
Gはフェニレン基
R(2)は−CF2R(64)、−CF〔R(65)〕〔R(66)〕、−CF(CF3)〔R(65)〕、−C(CF3)=CR(65)R(66)であり;
R(64)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(65)およびR(66)は互いに独立して水素または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;あるいは
R(1)、R(2)およびR(3)は互いに独立して−OR(67)または−NR(67)R(68)であり;
R(67)およびR(68)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;または
R(67)およびR(68)は一緒になって4または5個のメチレン基であり、そのうち1個のCH2基は酸素、−NH−または−NCH3に代えることができ;
R(4)およびR(5)は互いに独立して水素、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、F、Clまたは−CF3であり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して水素またはメチルであり;
Xは酸素またはNR(72)であり;
R(72)は水素またはメチルである]の化合物[ただし、R(1)〜R(7)およびR(72)基が水素である化合物は除外される]、またはその薬学的に許容しうる酸との塩。 - 4−(3−ピリジルオキシ−3−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、
4−(6−キナルジニルオキシ)−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、
4−(6−キナルジニルオキシ)−3−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、
4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
3−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
4−(6−キノリニルオキシ)−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、
3−ブロモ−5−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
3,5−ジメチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
2−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
3−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
2,6−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
2,5−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
4−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
3,5−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
3−メチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
N−3,5−ジフルオロベンジル−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
ベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
3,5−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
2,5−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
2,3,6−トリフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
N−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
N−メチル−N−(3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンジル)アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩、
N−メチル−N−(3−メチルスルホニル−4−イソプロピルベンジル)アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩、
N−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、
4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンジルオキシカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩、
2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
3−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、
4−(6−キノリルオキシ)−3−メチルスルホニルベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、および
3−トリフルオロメチル−4−メトキシベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
からなる群より選択される請求項1記載の式Iの化合物。
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