Nouvelles amidinourées, leur préparation
et leur emploi La présente invention concerne une nouvelle classe de composés et un procédé pour leur préparation. L'invention concerne aussi de nouveaux composés utilisables pour le traitement de la diarrhée, le traitement de l'arythmie,ainsi que comme anesthésiques locaux. L'invention a encore pour objet des préparations pharmaceutiques qui conviennent aux usages indiqués ci-avant.Enfin, l'invention est relative à une classe de composés appelés amidinourées qui possèdent un degré d'activité élevé susceptible de produire un effet anti-diarrhéique,anti-arythmique et/ou anesthésique local chez des mammifères.
La diarrhée est extrêmement répandue parmi la population du monde. Dans certaines maladies, ce trcuble intestinal peut être la cause d'un degré élevé de morbidité et même de mortalité.
Les analgésiques narcotiques demeurent les substances médicamenteuses de choix pour le traitement de la diarrhée et de la dysenterie. Cependant, l'administration des composés de ce groupe ne se fait cependant pas sans entraîner de sérieux inconvénients car ils possèdent, en effet, des propriétés narcotiques qui engendrent l'assoupissement aussi bien que l'analgésie. L'administration de ces composés provoque également une pharmaco-dépendance physique et psychologique. La morphine et la codéine demeurent deux exemples remarquables de composés appartenant à ces groupes.
En 1957 on a introduit le diphénoxylate, à savoir un dérivé de la mépéridine, dans le traitement thérapeutique de la diarrhée. Cet agent possède des propriétés analogues à celles de la morphine
<EMI ID=1.1>
tible,en raison de ses propriétés narcotiques, d'engendrer une dépendance physique vis-à-vis de la morphine chez le singe. Des surdosages peuvent conduire, chez les enfants, à des symptômes et à des inconvénients inévitables qui sont caractéristiques des narcotiques, par exemple, la dépression respiratoire et le renversement de la morbidité par la nalorphine.
Les recherches antérieures n'ont pas permis d'aboutir à un composé qui posséderait des propriétés anti-diarrhéiques sans pour autant entraîner d'assuétude.
La demanderesse a donc cherché â découvrir et à trouver une classe de nouveaux composés chimiques qui possèdent des propriétés anti-diarrhéiques et dont l'administration n'est pas accompagnée
des effets secondaires inhérents aux agents anti-diarrhéiques de la technique antérieure.
La demanderesse a découvert, non sans surprise, que des composés du type amidinourée étaient des agents anti-diarrhéiques efficaces ne comportant qu'un minimum d'effets secondaires.
La demanderesse a également découvert que l'administration d'amidinourées constituait un procédé simple et efficient de traitement de troubles diarrhéiques n'entraînant pas de phénomène de dépendance physique.
<EMI ID=2.1>
Enfin, la demanderesse a également découvert des compositions anti-arythmiques et/ou anesthésiques locales � base de nouvelles amidinourées.
La présente invention a plus particulièrement pour objet une nouvelle classe de composés chimiques de formule générale :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
rents, représentent chacun l'un des éléments où groupes suivants:
hydrogène
halogène
alkyle inférieur
haloalkyle inférieur
nitro
alcoxy inférieur
hydroxy
aralcoxy inférieur
acyloxy
cyano
haloalcoxy,inférieur ou
alkyle inférieur sulfonyle;
R-représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur;
R' et R" représentent de l'hydrogène ou un groupe
alkyle
cycloalkyle
aralkyle;
R' et R" peuvent former ensemble un noyau à 5-7 atomes qui peut comprendre de 0 à 2 hétéroatomes choisis parmi 1 azote.
<EMI ID=5.1>
kyle inférieur avec la condition qu'au moins l'un des symboles R,R', et Rn représente un substituant différent de l'hydrogène; ainsi que leurs tautomères de'transposition protonique pouvant exister lorsqu'un au moins des symboles R, Rn, R' et R" représente de l'hyerogène, ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques de ces composés.
Les composés conformes à l'invention que l'on
<EMI ID=6.1>
représentent de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, nitro, hydroxy ou alcoxy inférieur;et
R et Rn représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs et
R' et R" représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle; avec la condition que les symboles R, R' et R" ne représentent pas tous de l'hydrogène simultanément.
Les composés les plus avantageux conformes à l'invention comprennent ceux dans la formule desquels:
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;
<EMI ID=7.1>
alcoxy inférieurs;
R4 représente de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou un halogène;
<EMI ID=8.1>
R et Rn représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs; et
R' et R" représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle:
avec la condition que les symboles R, R' et R" ne représentent
pas tous de l'hydrogène simultanément.
Des composés tout particulièrement avantageux conformes à la présente invention sont ceux dans la formule desquels:
<EMI ID=9.1>
R3 représente de l'hydrogène, le radical hydroxy ou méthoxy;
R4 représente de l'hydrogène, le radical méthyle, éthyle, hydroxy, méthoxy, du chlore ou du brom�;
<EMI ID=10.1>
tro, méthoxy, éthoxy, du chlore, du brome ou du fluor;
R et Rn représentent de l'hydrogène, le radical méthyle ou éthyle; et
R' et R" représentent de l'hydrogène, le radical méthyle,
<EMI ID=11.1>
représentent pas tous de l'hydrogène simultanément.
Selon l'une de ses caractéristiques particulières, l'invention a trait à des composés dans la formule desquels:
R2 représente un radical alkyle inférieur;
<EMI ID=12.1>
cal alcoxy;
R2 et R6 représentent un radical alkyle inférieur et un halogène;
<EMI ID=13.1>
halogènes.
L'invention concerne tout spécialement les composés dans la formule desquels:
R3 et R représentent des radicaux hydroxy ou alcoxy:
<EMI ID=14.1>
Selon une de ses caractéristiques toutes spéciales, la présente invention est relative à des composés dans la formule desquels:
<EMI ID=15.1>
kyle inférieurs tout en ne représentant pas tous simultanément de l'hydrogène; et
R et R' représentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyle
i inférieurs et R" représente un groupe alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone.
L'invention a également pour objet un nouveau procédé de traitement de la diarrhée, de traitement de l'arythmie cardiaque ou d'anesthésie locale, caractérisé en ce qu'on administre au patient
un composé de formule générale:
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
différents, représentent chacun l'un des éléments ou groupes suivants:
hydrogène
halogène
alkyle inférieur
haloalkyle inférieur
nitro
alcoxy inférieur
hydroxy
aralcoxy inférieur
acyloxy
cyano
haloalcoxy inférieur ou
<EMI ID=18.1>
drogène ou un radical alkyle inférieur;
R' et R" représentent de l'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle ou aralkyle;
<EMI ID=19.1>
ce composé pouvant se trouver en équilibre avec celui-ci lorsqu'un au moins des symboles R,Rn,R' et R" représente de l'hydrogène; ou un sel d'addition d'un acide non toxique d'un tel composé.
Il est bien connu das pharmaciens que les sels d'addition d'acides non toxiques d'aminés pharmaceutiquement actives ne diffèrent guère des bases libres quant à leur efficacité.
Les sels n' apportent simplement qu'un facteur de solu-bilité commode.
Les amines conformes à la présente invention peuvent être aisément transformées en leurs sels d'addition d'acides non toxiques selon des procédés bien connus des spécialistes. Les sels non toxiques de la présente invention sont les sels dont le constituant acide est pharmacologiquement acceptable aux doses où on les utilise; de tels sels peuvent comprendre ceux préparés à partir d'acides inorganiques, d'acides organiques, d'acides gras supérieurs, d'acides à poids moléculaires élevés, etc choisis, par exemple, parmi les suivants:
<EMI ID=20.1>
La nomenclature appliquée aux composés conformes à la présente invention est la suivante:
<EMI ID=21.1>
L'expression "alkyle inférieur" se rapporte à des radicaux alkyle comportant de 1 à 5 atomes.de carbone, qui peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tandis que le terme "alkyle" se rapporte à des radicaux alkyle qui peuvent comporter jusqu'à 10 atomes de carbone.
Le terme "cycloalkyle" se rapporte à des radicaux cycloalkyle possédant de 3 à 7 atomes de carbone.
L'expression "alcoxy inférieur" se rapporte à des radicaux alcoxy contenant de 1 à environ 5 atomes de carbone qui peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.
Le groupe "aryle" préféré est le radical phényle.
Les groupes "aralkyle" préférés sont les radicaux.ben�yle et phénéthyle.
Le groupe "haloalkyle inférieur" préféré est le radical trifluorométhyle.
Le groupe "haloalcoxy inférieur" préféré est le radical trifluorométhoxy.
Afin d'illustrer ce qui est entendu par tautomérisine de transposition protonique des composés suivant l'invention pouvant
<EMI ID=22.1>
sente de l'hydrogène, un certain nombre de structures tautomériques de transposition protonique sont représentées ci-après en se référant au cas particulièrement représentatif où chacun des symboles
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
Ces exemples de structures tautomériques possibles ne sont nullement donnés à titre limitatif et d'autres formes tautomériques sont convenables aussi bien dans le cas où chacun des symboles R, Rn et R' représente de l'hydrogène que dans le cas où seulement
un ou- deux des symboles R, Rn, R' et R" représentent de l'hydrogène.
Les composés conformes à la présente invention peuvent être préparés selon la synthèse générale suivante:
La condensation d'un isocyanate de phényle substitua (préparé à partir d'une aniline et de phosgène de la
façon habituelle) avec de la guanidine donne une 3-(phényl substitué)-1-amidinourée. La réaction s'effectue dans un milieu polaire, en se servant de solvants comme le diméthylformamide,
le tétrahydrofuranne, etc. Il est commode d'effectuer la réaction en préparant l'isocyanate dans le milieu réactionnel et en formant la guanidine in situ en hydrolysant du carbonate de guanidine par une base. La condensation de l'isocyanate a lieu lorsque la guanidine se forme, de façon à engendrer ainsi l'amidinourée.
<EMI ID=26.1>
Ces composés peuvent aussi se préparer par dégra-
<EMI ID=27.1>
biguanide est hydrolysé dans de l'acide à température élevée, on obtient comme produit de la 3-(phényl substitué)-1-amidino-urée. Cette réaction est de préférence effectuée en se servant d'acide chlorhydrique et la durée ainsi que la température de la réaction dépendent évidemment du biguanide particulier mis en oeuvre et de la concentration de l'acide présent. En général, plus l'acide est concentré, moins il exige l'utilisation de températures élevées et de longues périodes de réaction.
<EMI ID=28.1>
Lorsqu'il est souhaitable d'obtenir une substitution R sur l'azote en position 3, la matière de départ peut évidemment être une aniline à substitution N-alkylique. La réaction sur du phosgène engendre le chlorure de carbamoyle que l'on fait ensuite réagir sur la guanidine de façon à préparer l'amidinourée.
<EMI ID=29.1>
Les anilines de départ sont soit connues, soit préparées selon des techniques connues, ou bien on fait référence à la littérature qui a trait à leur préparation. Ainsi, la chloration ou la bromation d'un acétanilide ou d'une aniline peut s'effectuer dans de l'acide acétique, ou en présence d'une faible quantité d'iode en solution dans un solvant inerte, comme le tétrachlorure de carbone. Une solution de chlore ou de brome est ensuite ajoutée, tandis que l'on maintient la température au voisinage de 0[deg.]C. L'iodation peut aussi s'effectuer selon des procédés connus en se servant de monochlorure d'iode (Cl I).
<EMI ID=30.1>
en se servant d'un halogénure d'alkyle et de chlorure d'aluminium, dans des conditions de Friedel-Crafts, de façon à obtenir
<EMI ID=31.1>
La nitration peut s'effectuer en se servant d'acide nitrique fumant à une température d'environ 0[deg.]C.
Un composé du type nitro peut être hydrogéné
en amine correspondante que l'on peut ensuite soumettre à une diazotation et chauffer enfin dans un milieu alcoolique de façon à obtenir le composé du type alcoxy.
On peut aussi soumettre un composé du type amino à une diazotation de façon à obtenir le fluoroborate de diazonium que l'on décompose ensuite par voie thermique en composé du type fluoro.
La diazotation, suivie d'une réaction de Sandmeyer, peut engendrer le composé bromé, chloré ou iodé.
Lorsque l'on soumet un composé du type amino
<EMI ID=32.1>
pondant.
Un composé chloré, bromé ou iodé peut aussi être mis en réaction sur de l'iodure de trifluorométhyle et du cuivre
<EMI ID=33.1>
On peut aussi faire réagir un composé halogéné sur du méthanesulfinate cuivreux dans de la quinoléine à une température d'environ 150[deg.]C, de façon à obtenir le composé du type méthylsulfonyle.
Lorsqu'il est souhaitable que le produit final contienne un groupe hydroxy, il est préférable que l'aniline de départ contienne les groupes acyloxy ou aralkyloxy correspondants. De tels composés peuvent être préparés de la façon habituelle en acylant l'hydroxy aniline de départ avec un anhydride ou un halogénure d'acyle, en présence d'une aminé tertiaire ou en procédant à une aralkylation à l'aide d'un sulfate ou halogénure d'aralkyle. Il est bien évident que la fonction aiiine doit être protégée de la façon habituelle. L'hydrogénation pour obtenir le composé hydroxylé souhaité peut ensuite avoir lieu après la formation de l'amidinourée. Ceci peut être effectué en se servant d'un catalyseur à base de métal (Pd/C, Pt, etc) dans un milieu polaire (éthanol, tétrahydrofuranne, etc) du sodium dans de l'ammoniac liquide, etc.
Ainsi, par exemple, la 3,4-dihydroxy-amidinourée peut être préparée à partir de la 3,4-dibenzyloxyaniline . Les
<EMI ID=34.1>
des composés acylés ou aralkoxylés à l'aide d'un acide.
On peut également réaliser les réactions à d'autres étapes de la synthèse, selon les substituan ts présents et les substituants que l'on souhaite obtenir et les diverses combinaisons des réactions précédemment mentionnées seront déterminées par les spécialistes de manière à engendrer le produit souhaité. Ainsi, on peut halogéner ou nitrer une phénylamidinourée de la façon susmentionnée, etc.
Les matières de départ du type biguanide sont, soit connues, soit préparées selon des procèdes connus, ou bien
<EMI ID=35.1>
ne, en présence d'une quantité équimola.ire d'un acide minerai, engendre le phénylbiguanide correspondant.
<EMI ID=36.1>
Cette réaction s'effectue de préférence sur le sel d'aniline, soit dans un milieu polaire, soit à l'état pur
et en se servant de températures élevées. Le produit substitué de la manière convenable peut être préparé selon les réactions susmentionnées lorsqu'elles sont également effectuées sur le biguanide ou l'amidinourée.
Les composés décrits dans le présent mémoire constituent notamment des agents anti-diarrhéiques intéressants. A cette fin, on peut les administrer par la voie orale, parentérale ou rectale. L1 administration par la voie orale est préférable. On peut ainsi administrer :les composés par la voie orale sous la forme de comprimés, de capsules en gélatine dure ou molle, de suspensions aqueuses ou huileuses, de granules ou poudres dispersibles, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs. La dose optimale dépend évidemment du composé particulier mis en oeuvre et du type et de la gravité de l'état à traiter. Dans un quelconque cas spécifique, la dose appropriée choisie dépend de facteurs qui peuvent influencer la réponse du patient au médicament, par exemple, l'état général, l'âge, le poids, etc du sujet à traiter.
Bien que les quantités optimales des composés conformes à l'invention à utiliser comme agents anti-diarrhéiques dépendent du composé utilisé et du type particulier d'état pathologique à traiter, des doses des composés préférés à administrer par la voie orale à des mammifères variant de 0,01 à 500
mg par kg de poids corporel et par jour, conviennent tout particulièrement bien. La dose préférée fluctue de 0,05 à 200 mg/kg. Pour l'administration par la voie rectale ou parentérale, on peut se servir de doses du même ordre de grandeur.
<EMI ID=37.1>
la voie orale peuvent se préparer selon des procédés bien connus des pharmaciens pour la fabrication de compositions pharmaceuti-
<EMI ID=38.1>
agents choisis parmi les agents édulcorants, les agents aromatisants, les agents colorants, les conservateurs, etc, afin d'obtenir une préparation pharmaceutiquement élégante et possédant une bonne saveur.
On peut aussi administrer les amidinourées actives seules ou en mélange à d'autres agents ayant les mêmes propriétés pharmaceutiques ou des propriétés pharmaceutiques différentes.
La composition peut contenir des excipients choisis parmi les diluants inertes, comme le carbonate de calcium, le lactose, etc; les agents de granulation et de désintégration, comme l'amidon de mais, l'acide alginique, etc; les agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, etc; les agents liants, comme la gélatine d'amidon, etc; les agents de mise en suspension, comme la méthylcellulose, l'huile végétale; etc; les agents dispersants, comme la lécithine, etc; les agents épaississants,, comme la cire d'abeille, la paraffine dure, etc; les agents émulsifs.. comme les gommes naturelles, etc; des excipients non-irritants, comme le beurre de cacao, les polyéthylène glycols, etc; et analogues.
Au surplus, lors de la préparation des compositions conformes à l'invention, on peut incorporer à cette dernière de 5 à 95 parties en poids d'ingrédient actif par
100 parties en poids de la composition. Les doses unitaires contiendront habituellement de 0,1 mg à environ 500 mg des ingrédients actifs conformes à l'invention. Les doses unitaires pré-
<EMI ID=39.1>
actif. Les compositions peuvent être administrées de 1 à 8 fois par jour selon la dose requise.
On peut effectuer divers essais sur des animaux pour démontrer l'aptitude des amidinourées conformes à l'invention à déclencher des réactions qui peuvent être apparentées à une activité anti-diarrhéique chez les êtres humains. Les tests suivants prouvent l'aptitude des composés conformes à l'invention à inhiber la diarrhée chez les animaux et sont des tests connus permettant d'établir une corrélation avec une activité anti-diarrhéique chez les 3tres humains. Ces tests sont considérés comme des essais classiques utilisés pour déterminer des propriétés anti-diarrhéiques. Cette corrélation peut être démontrée par les activités de composés dont l'action clinique est bien connue. En raison des résultats obtenus au cours de ces tests et essais, on peut considérer les amidinourées conformes
à l'invention comme étant des agents anti-diarrhéiques.
<EMI ID=40.1>
dire la dose qui réduit le volume des fèces de 50%) a été déterminée selon un procédé décrit par Bass et coll., 1972. En bref, le procédé consiste à recueillir et à doser le débit fécal en une période de 8 heures (16-24 heures), la pièce étant mainte- <EMI ID=41.1> nue dans le noir à partir de 16 h 30.
Réf.: - Bass, P., Kennedy, J.A. et Willy,
J.N. : Measurement of fecal output in rats. Am. J. Dig. Dis. 10:
925-928, 1972.
2. Test à l'huile de ricin chez la souris: On a administré le composé à tester à des groupes de souris par la voie orale et
une demi-heure plus tard, toutes les souris ont reçu 0,3 ml d'huile de ricin. Trois heures après l'administration de l'huile de ricin, on a vérifié l'existence de la diarrhée chez toutes les souris, la dose du composé à tester qui protégeait 50% des sou-
<EMI ID=42.1>
3. Test à l'huile de ricin chez des rats: On a réalisé cet essai conformément aux prescriptions de Niersegeers et coll. 1972.
Le rat reçoit, par la voie orale, des doses graduelles du composé à tester. Une heure après l'administration de la doser on fait absorber 1 ml d'huile de ricin à chaque animal par la voie orale. On examine le débit fécal 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'administration de l'huile de ricin. L'absence de diarrhée constitue un critère d'efficacité de la substance médicamenteuse.
Réf.: - Niemegeers C.J.E., Lenaerts, F.M. et Janssen, P.A.J.
Difénoxine, puissant agent anti-diarrhéique
<EMI ID=43.1>
22, 516-1518, 1972.
Les exemples qui suivent illustrent les composés conformes à l'invention ainsi que leurs propriétés sans pour
autant limiter l'invention en aucune façon.
EXEMPLE 1
<EMI ID=44.1>
A 12,1 g (0,1 mole) de 2,6-diméthylaniline dans
300 ml de benzène anhydre, on a ajouté 325 ml de phosgène à
12,5% dans du benzène (0,395 mole). On a porté le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures et on � �nassé le benzène sous pression réduite de façon à se débarrasser du phosgène et on a purifié le résidu par distillation. On a ensuite dissous ce
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
à un mélange hétérogène de 11,2 g d'hydroxyde de potassium et
18 g de carbonate de guanidine dans 250 ml de tétrahydrofuranne.
<EMI ID=47.1>
d'acide chlorhydrique concentré et finalement 40 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, en maintenant le mélange froid à l'aide d'un bain d'eau froide.On a ensuite versé le mélange dans 1500 ml d'eau et on a chassé le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On a extrait le mélange par de l'éther, extrait que l'on a ensuite séché et évaporé jusqu'à siccité de façon à obtenir de la 1-amidino-3-(2,6-diméthylphényl)urée.
On a préparé le chlorhydrate du produit précité en dissolvant la base libre dans du méthanol et en y ajoutant une solution méthanolique d'acide chlorhydrique de façon à former le sel. On a réduit le volume du mélange, on y a ajouté de
<EMI ID=48.1>
méthylphényl)urée par filtration.
Lorsque l'on a substitué les anilines apparaissant dans le tableau I qui suit à la 2,6-diméthylaniline lors de
la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, on a obtenu les produits correspondants apparaissant dans le tableau II qui suit.(Tableaux avant les revendications).
L'hydrogénation de la 1-amidino-3-(3,4-diacétyloxyphényl)urée et de la 1-amidino-3-(3,4-dibenzyloxyphényl)urée par du Pd/C dans de l'éthanol a donné de la 1-amidino-3-(3,4-di-
<EMI ID=49.1>
tribenzyloxyphényl)urée par du Pd/C dans de l'éthanol a donné de la 1-amidino-3-(3,4,5-trihydroxyphényl)urée.
EXEMPLE 2
<EMI ID=50.1>
aniline dans 300 ml de benzène anhydre, on a ajouté 325 ml de phosgène à 12,5% dans du benzène (0,40 mole). On a porté le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures et on a chassé le benzène sous pression réduite de manière à éliminer également
<EMI ID=51.1>
te dissous ce composé dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on a ajouté la solution, goutte à goutte. à un mélange hétérogène de
<EMI ID=52.1>
dine dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange pendant environ 10 heures, on l'a acidifié à l'aide d'acide chlor-hydrique concentré et on l'a ensuite alcalinisé à l'aide d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, tout en maintenant
<EMI ID=53.1>
dans 1500 ml d'eau et on a chassé le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On a extrait le mélange par de l'éther, extrait que l'on a ensuite séché et évaporé jusqu'à siccité de façon à
<EMI ID=54.1>
méthylurée.
On a préparé le chlorhydrate sel en dissolvant la base libre dans du méthanol et en y ajoutant du HC1 méthanolique afin de former le sel. L'addition d'éther a permis d'accélérer la précipitation du sel que l'on a séparé par filtration de façon à obtenir du chlorhydrate de 1-amidino-3-(2-méthyl-4,6dichlorophényl)-3-méthylurée.
EXEMPLE 3
<EMI ID=55.1>
On a ajouté une quantité de 20 g de 1-(2-chloro6-méthylphényl)biguanide à 200 mi d'acide chlorhydrique à 10%
et on a ensuite porté le mélange au reflux pendant 3 heures.
On a alors filtré le mélange réactionnel à chaud et on l'a brusquement refroidi. On a ensuite séparé la matière par filtration et on l'a recristallisée dans un mélange d'isopropanol et d'eau de façon à obtenir du chlorhydrate de 1-amidino-3-(2-chloro-6méthylphényl)urée.
On a préparé la base libre en dissolvant le sel dans 200 ml d'eau et en y ajoutant une solution à 10% d'hydroxyde de sodium jusqu'à obtenir l'alcalinité. On a ensuite extrait le mélange réactionnel par du chloroforme, extrait que l'on a séché et évaporé jusqu'à siccité de façon à recueillir de la 1-amidino3-(2-chloro-6-méthylphényl)urée.
Lorsque l'on a utilisé les biguanides figurant dans le tableau I qui suit, au lieu du 1-(2-chloro-5-méthylphé-
<EMI ID=56.1>
dans le tableau II.
TABLEAU I ( exemple 1)
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
TABLEAU I ( exemple 3)
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
Le tableau III suivant indique les points de fusion de quelques sels d'addition avec des acides de composés suivant l'invention.
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>