RU2180658C2 - Сульфонимидамиды, фармацевтический состав и способ его получения - Google Patents

Сульфонимидамиды, фармацевтический состав и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2180658C2
RU2180658C2 RU96121572/04A RU96121572A RU2180658C2 RU 2180658 C2 RU2180658 C2 RU 2180658C2 RU 96121572/04 A RU96121572/04 A RU 96121572/04A RU 96121572 A RU96121572 A RU 96121572A RU 2180658 C2 RU2180658 C2 RU 2180658C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
atoms
substituents
hydrogen
group
Prior art date
Application number
RU96121572/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96121572A (ru
Inventor
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАНН (DE)
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАНН
Йоахим БРЕНДЕЛ (DE)
Йоахим БРЕНДЕЛ
Ян-Роберт ШВАРК (DE)
Ян-Роберт Шварк
Андреас ВАЙХЕРТ (DE)
Андреас Вайхерт
Ханс Йохен ЛАНГ (DE)
Ханс Йохен Ланг
Удо АЛЬБУС (DE)
Удо АЛЬБУС
Вольфганг ШОЛЬЦ (DE)
Вольфганг Шольц
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Publication of RU96121572A publication Critical patent/RU96121572A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2180658C2 publication Critical patent/RU2180658C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к сульфонимидамидам общей формулы I, в которой по меньшей мере один из трех заместителей R (1), R (2) и R (3) обозначает бензоилгуанидин. Соединения пригодны в качестве лекарственных средств с воздействием на систему круга кровообращения сердца и в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитными компонентами, а также для лечения ишемически индуцированных состояний. Описан также фармацевтический состав на основе сульфонимидамидов и способ его получения. 3 с. и 2 з. п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к сульфонимидамидам формулы (I):
Figure 00000003

где по меньшей мере один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) обозначает бензоилгуанидин:
Figure 00000004

который в фенильной части незамещен или замещен 1-4 остатками, выбираемыми из группы, состоящей из алкила с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, алкенила с 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -(СН2)m-R(14), F, Cl, Вr, J, -С= N, СF3, R(22)SO2, R(23) R(24)N-СО-, R(25)-СО-, R(26)R(27)N-SO2, -ОR(35), -SR(35) или -NR(35)R(36); m=0, 1 или 2;
R(14) обозначает - (С3-С8)-циклоалкил или фенил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F и Cl, -СF3, метила, метокси-группы и -NR(15) R(16); где
R(15) и R(16), независимо друг от друга, обозначают водород или -СН3;
R(22), R(23), R(25) и R(26), независимо друг от друга, обозначают алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, (СН2)nR(29) или -СF3;
где n=0, 1, 2, 3 или 4;
R(29) обозначает -(С3-С7)-циклоалкил или фенил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, -СF3, метила, метокси-группы и -NR(3O) R(31); где
R(30) и R(31) обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(23), R(25) и R(26) обозначают водород;
R(24) и R(27), независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(23) и R(24), а также R(26) и R(27) вместе обозначают 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, серой, -NH-, -NСН3 или -N-бензилом;
R(35) и R(36), независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
или
R(35) и R(36) вместе обозначают 4-7 метиленовых групп, из которых одна СH2-группа может быть заменена кислородом, серой, -NН-, -NСН3 или -N-бензилом;
или
R(35) обозначает фенил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, -СF3, метила, метокси-группы, SO2R(5), SO2NR(6) R(7) и -NR(32)R(33); где
R(5) обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;
R(6) и R(7), независимо друг от друга, обозначают водород- или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(32) и R(33), независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(35) обозначает (С1-С9)-гетероарил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, СF3, СН2, метокси-группы, гидроксила, амино-группы, метиламино-группы и диметиламино-группы;
и каждый из других заместителей R(1), R(2) и R(3), независимо друг от друга, обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; (CH2)pR(10), где р=0, 1, 2, 3 или 4, а R(10) обозначает фенил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, -СF3, метила, метокси-группы, -SO2NR(17) R(8) и -SО2R(9);
где R(17) и R(8), независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(9) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или каждый из других остатков R(1) и R(3) обозначает водород;
R4 обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
Предпочтительными являются соединения формулы (1), в которых один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) обозначает бензоилгуанидин
Figure 00000005

который в фенильном кольце незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкенила с 2, 3 или 4 С-атомами, -(СН2)mR(14), F, Сl, СF3, R(22) SO2-, R(23)R(24)N -CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N -SO2, -ОР(35), -SR(35) и -NR(35)R(36);
где R(22) и R(25), независимо друг от друга, обозначают метил или -СF3;
R(23), R(24), R(26) и R(27), независимо друг от друга, обозначают водород или метил:
m=0, 1 или 2;
R(14) обозначает - (С3-С6)-циклоалкил или фенил, который незамещен или замещен 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F или Сl, -СF3, метила и метоксигруппы;
R(35) и R(36), независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(35) и R(36) вместе обозначают 4-6 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, серой, -NН- или -NСН3, или
R(35) обозначает фенил, который незамещен или замещен 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, -CF3, метила, метокси-группы, SO2R(5) и SO2NR(6) R(7), где R(5) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(6) и R(7), независимо друг от друга, обозначают водород, метил или этил;
или
R(35) обозначает (С1-С9)-гетероарил, который незамещен или замещен 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, СF3, СН3 и метокси-группы;
и каждый из других заместителей R(1), R(2) и R(3), независимо друг от друга, обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или (СН2)pR(10), где р=0, 1 или 2, а
R(10) обозначает фенил, который незамещен или замещен 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, СF3, метила, метокси-группы, -SO2NR(17)R(8) и -SO2R(9), где R(17) и R(8), независимо друг от друга, обозначают водород, метил или этил;
R(9) обозначает метил или этил;
или каждый из других заместителей R(1) и R(3) обозначает водород;
R(4) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; а также их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны соединения формулы (1), в которых один из заместителей R(1), R(2) и R(3) обозначает бензоилгуанидин:
Figure 00000006

который в фенильной части незамещен или замещен 1-2 остатками, выбираемыми из группы, состоящей из алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, R(14), F, Cl, СF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-СО-, R(25)-СО-, R(26) R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) и -NR(35)R, (36);
где R(22) и R(25), независимо друг от друга, обозначают метил или СF3;
R(23), R(24), R(26) и R(27), независимо друг от друга, обозначают водород или метил;
R(14) обозначает (С3-С6)-циклоалкил или фенил, который незамещен или замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из F и Cl, -СF3, метила и метокси-группы;
R(35) и R(36), независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(35) обозначает фенил, который незамещен или замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из F, Cl, -CF3 метила, метокси-группы, SO2СН3 и SO2NR(6) R(7);
где R(6) и R(7), независимо друг от друга, обозначают водород, метил или этил;
или
R(35) обозначает (С1-С9)-гетероарил, который незамещен или замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из F, Cl, СF3, СН3 и метокси-группы;
и каждый из других заместителей R(1), R(2) и R(3), независимо друг от друга, обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила, метокси-группы, - SO2NR(17) R(8) и -SO2СН3; где
R(17) и R(8), независимо друг от друга, обозначают водород, метил или этил;
или
R(1) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(3) обозначает водород;
R(4) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; а также их фармацевтически приемлемые соли.
Указанные алкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными.
Под (С1-С9)-гетероарилом понимают остатки, которые производятся от фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены на азот и/или в которых, по меньшей мере, две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены на серу, NН или кислород. Далее, также один или оба атома в месте конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут быть атомами азота.
В качестве гетероарила имеют значение, в частности, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.
Если один из заместителей R(1):R(4) содержит один или несколько асимметрических центров, то они, независимо друг от друга, могут иметь конфигурацию как S, так и также R. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, в виде диастереомеров, в виде рацематов или в виде их смесей.
Указанные алкильные остатки могут быть как линейными, так и также разветвленными.
Изобретение относится далее к способу получения соединений формулы (1), отличающемуся тем, что соединения формулы (II):
НS-R(2)' (II),
где R(2)' обозначает в случае необходимости пригодным образом защищенный остаток R(2), вводят во взаимодействие с получаемым in situ по общеизвестным способам монохлор- или монобромамином. Это взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, таком как СН2Сl2, СНСl3 или ССl4, при температуре от комнатной до температуры плавления используемого раствора, предпочтительно при 0÷-40oC. В некоторых случаях можно также использовать предшествующий галогенамину амин или также воду в качестве растворителя. Получают сульфонимидамиды формулы (III):
Figure 00000007

где R(1)', R(2)', R(3)' и R(4)' обозначают в случае необходимости пригодным образом защищенный или "временный" остаток R(1), R(2), R(3) и R(4). Последующее введение остатка R(3) можно осуществлять путем ароматических нуклеофильных замещений, которые общеизвестны для аналогичных сульфонимидамидам формулы (III) сульфонамидов.
Гуанилирование функции бензойной кислоты осуществляют по известным в принципе методам, тем, что легко нуклеофильно отщепляемую удаляемую группу L в соединении формулы (IV), в котором, по меньшей мере, один из заместителей R(1''), R(2'') или R(3'') имеет значение R(1), R(2) и R(3), однако вместо гуанидиновой группы содержит легко отщепляемую удаляемую группу L:
Figure 00000008

замещают гуанидином.
Введение замещенных в фенильной части нуклеофилами серы, кислорода или азота производных бензойной кислоты осуществляют известными из литературы методами нуклеофильного замещения в ароматических углеводородах. В качестве удаляемой группы в производном бензойной кислоты оказываются пригодными при этом замещении галогениды и трифторметансульфонаты. Работают предпочтительно в диполярном органическом растворителе, как ДМФ или тетра-метилмочевина, при температуре от 0oC вплоть до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 80oC до температуры кипения растворителя. В качестве акцептора кислоты служит предпочтительно соль щелочного или щелочноземельного металла с анионом высокой основности и незначительной нуклеофильности, например К2СО3 или СSСО3.
Функциональные группы в остатки R(1)-R(4), которые могут функционировать в качестве восстановителя, предпочтительно вводят после введения сульфонимидамидной группы. Потребности в защитных группах во время введения сульфонимидамидной функциональной группы проистекают от типа реакций. При этом речь идет об окислении сильным окислителем. Азотсодержащие гетероароматические соединения, как, например, пиридильные группы, можно защищать в форме соответствующих N-оксидов.
Окисление азота в гетероарильных заместителях удается осуществлять в пригодных промежуточных соединениях, как в сложном эфире бензойной кислоты, с помощью в принципе известных методов. Оказывается пригодной, например, м-хлорнадбензойная кислота в инертном растворителе, как метиленхлорид, при температуре от -30oС до температуры кипения растворителя. Способы восстановления гетероарил-N-оксидов, как, например, пиридин-N-оксидов, также в принципе известны. Оказывается пригодным, например, взаимодействие с трифенилфосфином или триметилфосфитом (C. Kaneko, A. Yamamоto, M. Gomi, Heterocycles, 12, 227 (1979)).
Введение алкильных или арильных заместителей осуществляют известными из литературы способами перекрестных сочетаний, в присутствии палладия, арилгалогенидов, например, с цинкоорганическими соединениями, оловоорганическими соединениями, борорганическими кислотами или органоборанами.
Сульфонимидамиды формулы (I) представляют собой, в общем, слабые основания и могут связываться с кислотами при образовании солей.
В качестве солей присоединения кислот принимают во внимание соли любых фармакологически приемлемых кислот, например, как галогениды, в частности гидрохлориды, аскорбаты, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.
В патенте США 5 091 394 (НОЕ 89/F 288) и в выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на европейский патент 0 556 674 (НОЕ 92/F 034) описываются бензоилгуанидины, в которых, однако, заместители не имеют значений, заявляемых согласно настоящему изобретению. Не описываются никакие бензолсульфонимидамидные производные. Кроме того, водорастворимость этих известных бензоилгуанидинов оставляет желать лучшего.
Вследствие своих фармакологических свойств соединения превосходно пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитными компонентами для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они профилактически также ингибируют или в сильной степени уменьшают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных повреждений, в особенности при провоцировании ишемически индуцируемых аритмий сердца. Из-за их защищающих действий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) вследствие ингибирования клеточного механизма Nа+/Н+-обмена могут применяться для лечения любых острых или хронических, провоцированных ишемией повреждений или индуцированных благодаря этому первичных или вторичных заболеваний. Это касается их применения в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например при трансплантациях органов, причем соединения могут применяться как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты извлекаемых органов, например, в случае обработки с помощью или при их хранении в физиологических жидкостях, также при перенесении в организм реципицента. Соединения также представляют собой ценные, профилактически эффективные лекарственные средства при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также в случае периферических сосудов. В соответствии с их профилактическим действием против ишемически индуцируемых повреждений соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека мозга. Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) также пригодны для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.
Сверх того, предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) характеризуются сильным ингибирующим воздействием на пролиферации клеток, например на пролиферацию фибробластовых клеток и пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому соединения формулы (I) принимают во внимание в качестве ценных терапевтических средств для лечения заболеваний, в случае которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому их можно применять в качестве антиатеросклеротических средств, средств против поздних осложнений при диабете, раковых заболеваниях, фибротических заболеваниях, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек; против гипертрофии и гиперплазии органов, в частности при гиперплазии простаты, соответственно гипертрофии простаты.
Предлагаемые согласно изобретению соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта (Nа+/Н+ - обмен), который в случае многочисленных заболеваний (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) также повышен в таких клетках, которые легко доступны измерениям, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Предлагаемые согласно изобретению соединения поэтому пригодны в качестве превосходного и простого научного "инструмента", например, при их применении в качестве диагностических средств для определения и распознавания определенных форм гипертонии, однако, также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того, соединения формулы (I) пригодны для профилактической терапии с целью предотвращения генеза высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.
По сравнению с большинством известных соединений соединения согласно изобретению обладают значительно улучшенной водорастворимостью. Поэтому они значительно в лучшей степени пригодны для внутривенного введения.
Предлагаемые согласно изобретению соединения по сравнению с известными, хорошо растворимыми в воде соединениями отличаются своей отличной биодоступностью и фармакокинетикой.
Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I), при этом можно вводить орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительное применение зависит от соответствующей клинической картины заболевания. Соединения формулы (I) при этом можно применять индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, а именно в ветеринарии, также в медицине.
Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной формулировки лекарственного средства, известно специалисту на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами свечей, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями биологически активных веществ, можно применять, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, консерванты, агенты растворения или красители.
Для оральной формы применения активные соединения смешивают с пригодными добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными методами доводят до пригодных дозировочных форм, как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом приготовление можно осуществлять как в виде сухого, так и в виде влажного гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей принимают во внимание, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, в желательном случае вместе с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, растворяют, суспендируют или эмульгируют. В качестве растворителей принимают во внимание, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например, как этанол, пропанол, глицерин, наряду с которыми также растворы cахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смеси из различных указанных растворителей.
В качестве фармацевтической формулировки для введения в форме аэрозолей или пульверизуемых композиций пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активного вещества формулы (I) в фармацевтически приемлемом растворителе, как в особенности этанол или вода, или в смеси таких растворителей. Формулировка в зависимости от потребности может также содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные агенты, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая композиция содержит обычно биологически активное вещество в концентрации примерно 0,1-10, в особенности примерно 0,3-3 мас.%.
Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы (I) и частота приема зависят от эффективности и длительности действия используемых соединений, кроме того, также от рода и интенсивности излечиваемого заболевания, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной предрасположенности излечиваемого млекопитающего.
В среднем суточная доза соединения формулы (I) в случае пациентов весом примерно 75 кг составляет, по меньшей мере, 0,001 мг/кг веса тела, предпочтительно, по меньшей мере, 0,01 мг/кг веса тела, вплоть до самое большее 10 мг/кг веса тела, предпочтительно вплоть до самое большее 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках болезни, например непосредственно после перенесения инфаркта сердца, могут быть необходимыми также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например вплоть до 4 разовых доз в день. В особенности при внутривенном введении, например, в случае пациентов с инфарктом в больнице могут требоваться вплоть до 100 мг в день.
Перечень сокращений
АИБН= = α, α-азо-бис-изобутиронитрил; Вп = бензил; рассол = насыщенный водный раствор хлорида натрия; СН2Сl2 = дихлорметан; DCl = десорбционно-химическая ионизация; ДИП = диизопропиловый эфир; ДМА = диметилацетамид; ДМЭ = диметоксиэтан; ДМФ = N,N-диметилформамид; ЕЕ = этилацетат; Еl = электронный удар; экв. = эквивалент; ES = ионизация электрораспылением; Et = этил; FАВ = бомбардировка быстрыми атомами; ГЕП = н-гептан; НОАс = уксусная кислота; Me = метил; МеОН = метанол; т.пл. = температура плавления; МТБ = метил-трет. -бутиловый простой эфир; NБC = N-бром-сукцинимид; NМП = N-метилпирролидон; КТ = комнатная температура; ТГФ = тетрагидрофуран; ТММ = N, N, N', N'-тетраметилмочевина; Тол = толуол; ЦНС = центральная нервная система.
Экспериментальная часть
Общая методика получения бензоил-гуанидинов формулы (I)
Вариант А: из бензойных кислот (формула (II); L=ОН).
0,01 моль производного бензойной кислоты формулы (II) растворяют или суспендируют в 60 мл безводного ТГФ и затем смешивают с 1,78 г (0,011 моль) карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2-х часов при комнатной температуре в реакционный раствор вносят 2,95 г (0,05 моль) гуанидина. После перемешивания в течение ночи ТГФ отгоняют при пониженном давлении (роторный испаритель), остаток смешивают с водой, с помощью 2 н. НСl устанавливают рН 6-7 и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формулы (I)). Таким образом, полученные бензоилгуанидины путем обработки с помощью водного метанольного или эфирного раствора хлороводорода или других фармакологически приемлемых кислот можно переводить в соответствующие соли.
Общая методика получения бензоилгуанидинов формулы (I):
Вариант Б: из сложных алкиловых эфиров бензойной кислоты (формула (II); L=0-алкил).
5 ммоль Сложного алкилового эфира бензойной кислоты формулы (II), а также 25 ммоль гуанидина (свободное основание) растворяют в 15 мл изопропанола или суспендируют в 15 мл ТГФ и кипятят с обратным холодильником вплоть до полного взаимодействия (контроль путем тонкослойной хроматографии) (обычное время реакции 2-5 часов). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (роторный испаритель), остаток обрабатывают в 300 мл этилацетата и полученный раствор промывают 3 раза по 50 мл раствором бикарбоната натрия. Сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с помощью пригодного элюирующего средства, например с помощью смеси этилацетата с метанолом в соотношении 5:1 (Солеобразование см. вариант А).
Пример 1: 4-(4-Фторбензол-N,N-диэтилсульфимидамоил)-3-метилсульфонилбензоилгуанидин-дигидрохлорид
Figure 00000009

а) N,N'-Диэтилимидамид 4-фторбензолсульфокислоты
146 мл 70%-ного водного раствора этиламина при -30oС смешивают с 30,8 мл брома. Оставляют нагреваться до -5oС, затем прикапывают 19,2 мл 4-фтор-тиофенола и после этого перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем реакционный раствор смешивают сначала со 100 мл насыщенного водного раствора Nа2SO3, потом с 200 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и экстрагируют 5 раз по 200 мл этилацетатом. Сушат экстракт над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата с толуолом и метанолом в соотношении 5: 5: 2. Получают 1,8 г бесцветного масла. Рf (этилацетат (толуол)метанол = 5:5:2) = 0,68. Масс-спектр (ЕS): 231 (М+Н)+.
Б) 5-Карбокси-2-фторбензолсульфиновая кислота
15,6 г (0,24 моль) Сульфита натрия при 70oС растворяют в 120 мл воды. При сохранении температуры одновременно и порциями добавляют 23,8 г (0,1 моль) 4-фтор-3-хлор-сульфонилбензойной кислоты и 10 н. раствор NaOH так, чтобы сохранялось рН-значение в пределах 9-10 (экзотермическая реакция). Перемешивают следующие 3 часа при 70oС, перемешивают далее в течение 15 минут с активным углем и после этого отфильтровывают. Фильтрат при охлаждении льдом с помощью концентрированной соляной кислоты доводят до рН 0-1 и отфильтровывают кристаллическую 5-карбокси-2-фторбензолсульфиновую кислоту. Бесцветные кристаллы. Т.пл. 167-170oС.
в) Динатриевая соль 5-карбокси-2-фторбензолсульфиновой кислоты
Эту соль получают путем внесения 17,2 г (0,084 моль) карбокси-2-фторбензолсульфиновой кислоты в перемешиваемый раствор 6,72 г (0,168 моль) гидроксида натрия в смеси из 150 мл метанола и 30 мл воды. После отфильтровывания от мелкодисперсных частиц веществ растворитель отгоняют в вакууме и остаток вносят в ацетон для кристаллизации. Бесцветное кристаллическое вещество; т.пл. >320oС.
г) Метиловый эфир 4-фтор-3-метилсульфонилбензойной кислоты
В суспензию 15 г (0,06 моль) динатриевой соли 5-карбокси-2-фторбензолсульфиновой кислоты в 80 мл безводного ДМФ добавляют 30 г (0,21 моль) метилиодида, перемешивают в течение 6 часов при 60oС, растворитель отгоняют и остаток смешивают с водой. Перемешивают в течение 30 минут при охлаждении льдом и осадок отфильтровывают. Бесцветное кристаллическое вещество. Т.пл. 102-105oС.
д) Метиловый эфир 4-(4-фторбензол-N,N',-диэтилсульфимидамоил)-3-метилсульфонилбензойной кислоты
461 мг N,N'-Диэтилимидамида 4-фторбензолсульфокислоты и 464 мг метилового эфира 4-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 10 мл NMП, добавляют 2,0 г карбоната цезия и перемешивают 3 часа при 100oС. После охлаждения реакционную смесь разбавляют с помощью 300 мл этилацетата и промывают 3 раза по 100 мл водой. Сушат над сульфатом натрия и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью диизопропилового эфира. Получают 440 мг бесцветного масла. Rf (диизопропиловый эфир)=0,27. Масс-спектр (FAB); 443 (М+Н)+.
е) 4-(4-Фтopбeнзoл-N, N'-диэтилcyльфимидaмoил)-3-метилсульфонил-бензоилгуанидин-дигидрохлорид
180 мг Метилового эфира 4-(4-фторбензол-N,N'-диэтилсульфимидамоил)-3-метилсульфонилбензойной кислоты вводят во взаимодействие согласно общей методике получения бензоилгуанидинов, вариант Б. Получают 140 мг бесцветного масла, которое с помощью водного раствора НСl переводят в дигидрохлорид. Т. пл. (дигидрохлорид) = 193oС (разложение) Rf (этилацетат) = 0,31. Масс-спектр (ЕS): 470 (М+Н)+.
Целевое соединение примера 2 получают аналогично примеру 1 из метилового эфира 4-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты.
Пример 2: 4-(4-Фтopбeнзoл-N,N'-диэтилcyльфимидaмoил)-3-три-фторметил-бензоилгуанидин-дигидрохлорид
Figure 00000010

Аморфное твердое вещество без определенной точки плавления. Rf (этилацетат) = 0,51. Масс-спектр (ЕS): 460 (М+Н)+.
а) Метиловый эфир 4-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты
5 г 4-Фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты и 9 мл SOCl2 в 50 мл метанола перемешивают в течение 8 часов при 60oС. Затем удаляют летучие компоненты в вакууме и получают 5,1 г бесцветного масла, которое без очистки используют далее. Rf (этилацетат/метанол = 10:1)=0,74; Масс-спектр (DСl): 223 (М+Н)+.
Пример 3: 3-Метилсульфонил-4-(4-фторбензолсульфимидамоил)-бензоил-гуанидин
Figure 00000011

a) N,N'-бис-трет.-бутилимидамид-4-фторбензолсульфокислоты
100 мл трет. -Бутиламина в 30 мл воды охлаждают до -30oС, и при этой температуре прикапывают 6,2 мл брома. Продолжают перемешивать при этой температуре в течение 30 минут, затем нагревают до -5oС и прикапывают 4,6 г 4-фтортиофенола. Смесь оставляют стоять для повышения ее температуры до комнатной и перемешивают при этой температуре в течение 10 часов. Реакционную смесь при перемешивании вносят в 200 мл насыщенного водного раствора Na2SO3, добавляют 200 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и перемешивают в течение 30 минут. Экстрагируют 4 раза по 150 мл этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 200 мл водного 1 н. раствора НСl, перемешивают в течение 1 часа, затем с помощью карбоната натрия устанавливают рН 9 и экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетатом. Сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении 1:2. Получают 3,2 г бесцветного масла. Rf (диизопропиловый эфир) = 0,40. Масс-спектр (ЕS):287 (М+Н)+.
б) Имидамид 4-фторбензолсульфокислоты
3,1 г N,N'-бис-трет.-Бутилимидамида 4-фторбензолсульфокислоты растворяют в 55 мл 33%-ного раствора бромоводорода в ледяной уксусной кислоте и перемешивают в течение 10 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь медленно при перемешивании вносят в 400 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и экстрагируют 4 раза по 150 мл этилацетатом. Сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью метил-трет.-бутилового эфира дает 1,4 г бесцветных кристаллов. Т.пл. =111oС. Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,44; Масс-спектр (Е): 175 (М+Н)+.
в) Метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-(4-фторбензолсульфимидамоил)-бензойной кислоты
350 мг Имидамида 4-фторбензолсульфокислоты, 460 мг метилового эфира 4-фтор-3-метилсульфонилбензойной кислоты и 1,96 г карбоната цезия растворяют в 10 мл N-метилпирролидона и перемешивают 4 часа при 100oС. Реакционную смесь затем вносят при перемешивании в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют 3 раза по 100 мл этилацетатом и органическую фазу промывают 3 раза по 50 мл водой. Сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью метил-трет. -бутилового эфира дает 130 мг бесцветного масла. Rf (метил-трет.-бутиловый эфир) = 0,58.
г) 3-Метилсульфонил-4-(4-фторбензолсульфимидамоил)-бензоилгуанидин
120 мг Метилового эфира 3-метилсульфонил-4-(4-фторбензолсульфимидамоил)-бензойной кислоты гуанилируют по общей методике получения бензоил-гуанидинов, вариант Б, с помощью 90 мг гуанидина в 1 мл изопропанола. Продолжительность реакции 3 часа при кипячении с обратным холодильником. Хроматография на силикагеле смесью этилацетата с метанолом в соотношении 5:1 дает 70 мг бесцветного масла. Т.пл. дигидрохлорида: 240oС. Rf (этилацетат/метанол = 5:1) = 0,14; Масс-спектр (ЕS):414 (М+Н)+.
Пример 4: N,N'-Диметилимидамид 2-изопропил-5-гуанидинокарбонил-бензолсульфокислоты
Figure 00000012

a) N,N'-Диметилимидамид 2-изопропилбензолсульфокислоты
110 мл 40%-ного Водного раствора метиламина при -30oС смешивают с 5,7 мл брома. Дополнительно перемешивают в течение 30 минут при этой температуре, затем нагревают до -5oС и прикапывают 5,0 мл 2-изопропилтиофенола. Перемешивают 5 часов при комнатной температуре, после чего реакционную смесь вносят при перемешивании в 200 мл насыщенного водного раствора Na2SО3. Добавляют 200 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетатом. Сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью этилацетата дает 2,8 г бесцветного твердого вещества; т.пл. 84-85oС. Rf (этилацетат) = 0,48.
б) N,N'-Диметилимидамид 2-изопропил-5-иод-бензолсульфокислоты
2,7 г N,N'-Диметилимидамида 2-изопропилбензолсульфокислоты растворяют в 10 мл СF3SО3Н, затем добавляют 2,7 г N-иодсукцинимида и перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь медленно прикапывают к смеси из 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 150 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью метил-трет.-бутилового эфира дает 3,6 г бесцветного масла. Rf (метил-трет.-бутиловый эфир) = 0,51; Масс-спектр (ЕS): 353 (М+Н)+.
в) N, N'-Диметилимидамид 2-изопропил-5-н-бутоксикарбонил-бензолсульфокислоты
3,6 г N,N'-Диметилимидамида 2-изопропил-5-иод-бензол-сульфокислоты, 37,6 мг ацетата палладия-(П), 69,2 мг 1,3-бис-(дифенилфосфино)-пропана и 5,1 мл три-н-бутиламина растворяют в 11 мл н-бутанола и 22 мл ДМФ и перемешивают 6 часов при 100oС. Реакционную смесь обрабатывают с помощью 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, добавляют 100 мл воды и экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетатом. Сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография в вакууме с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении 1:1 дает 340 мг бесцветного масла.
Rf (этилацетат/гептан = 1:1): 0,21. Масс-спектр (ЕS)=327 (М+Н)+.
г) N, N-Диметилимидамид 2-изопропил-5-гуанидинокарбонил-бензолсульфокислоты
177 мг Гуанидин-гидрохлорида растворяют в 2,5 мл ДМФ и добавляют раствор 190 мг трет.-бутилата калия в 2,5 мл ДМФ. Перемешивают 1 час при комнатной температуре, затем добавляют раствор 110 мг N,N'-диметилимидамида 2-изопропил-5-н-бутокси-карбонил-бензолсульфокислоты в 5 мл ДМФ. Перемешивают 24 часа при комнатной температуре, реакционную смесь выливают при перемешивании в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 3 раза по 100 мл этилацетатом. Сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью этилацетата с метанолом в соотношении 1:8, получая 32 мг белого твердого вещества. Т.пл.= 148oС (при разложении). Rf (этилацетат/метанол = 1:8) = 0,21. Масс-спектр (ЕS): 312 (М+Н)+.
Фармакологические данные:
Ингибирование Nа+-/Н+-обмена в эритроцитах кролика
Белые новозеландские кролики (Ivanovas) получают стандартную пищу с 2% холестерина в течение 6 недель, чтобы активировать Na+/Н+ - обмен и таким образом, чтобы можно было пламенно-фотометрически определить приток Na+ в эритроциты через Nа+/Н+-обмен. Кровь отбирают из ушных артерий и придают ей несвертываемость за счет 25 1Е калий-гепарина. Одну часть каждой пробы используют для двойного определения гематокрита путем центрифугирования. Аликвоты, каждая по 100 мкл, служат для измерения исходного содержания Na+ в эритроцитах.
Для определения чувствительного к амилориду притока натрия, 100 мкл каждой пробы крови в 5 мл, каждая, гиперосмолярной среды соль-сахароза (ммоль/л: 140 NaCl; 3 КСl; 150 сахарозы; 0,1 уабаина, 20 трис-гидроксиметил-аминометана) инкубируют при рН 7,4 и 37oС. Эритроциты затем промывают трижды с помощью охлажденного льдом раствора МgСl2-уабаин (ммоль/л: 112 МgСl2; 0,1 уабаина) и гемолизируют в 2,0 мл дистиллированной воды. Внутриклеточное содержание натрия определяют пламенно-фотометрически.
Рассчитывают нетто-приток ионов натрия из разности между исходным содержанием натрия и содержанием натрия в эритроцитах после инкубации. Подавляемый амилоридом приток натрия получают из разницы в содержании натрия в эритроцитах после инкубации с амилоридом 3•10-4 моль/л и без него. Таким образом поступают также в случае предлагаемых согласно изобретению соединений.
Результаты
Ингибирование Nа+/Н+ - обмена (см. в табл.1).
Приведенные в табл.2 данные получены в соответствии с нижеописанным способом измерения.
Для экспериментов использовали мужские особи крыс Spraque -Dawley весом от 240 до 350 г. Крыс анестезировали тиопенталом натрия (TrapanalR, Gulden, Konstanz) при дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно (i.p.). Системное кровяное давление измеряли непосредственно в левой каротидной артерии с использованием датчика давления Statham (P23Db).
Искусственную вентиляцию легких осуществляли при помощи комнатного воздуха при объеме 10-12 мл/кг и скорости 54 пульсации/мин.
Грудную клетку вскрывали торакотомией у грудины и раздвигали при помощи расширителя небольшого размера. После рассечения перикарда, чтобы получить доступ к левой коронарной артерии (LCA), вокруг коронарной артерии примерно на расстоянии 2-3 мм от начала LCA помещали атравматическую иглу с тонкой шелковой нитью (mth 1,5 метрический, 4-0) для последующего наложения лигатуры.
Для перорального введения соединения растворяли в ДМСО, разбавленном дистиллированной водой (5% ДМСО), и вводили за 30 минут до окклюзии (за 15 минут до анестезии). Вводимый объем для обоих соединений и для всех доз составлял 1 мл/кг для перорального введения (р.о.). После периода уравновешивания в течение 5 минут осуществляли окклюзию LCA на период 15 минут.
Для внутривенного введения соединения также растворяли в ДМСО, разбавленном дистиллированной водой (5% ДМСО), и вводили за 5 минут до окклюзии непосредственно в левую яремную вену. Доза и вводимый объем для обоих соединений составили 1 мг/кг и 1 мл/кг соответственно. Период окклюзии также составил 15 минут.
Давление крови и электрокардиограмму измеряли при помощи мостикового усилителя постоянного тока и модуля частоты сердечных сокращений (PLUGSYS; Hugo Sachs Elektronik, March, Germany). Регистрацию данных осуществляли при помощи персонального компьютера через аналоговый цифровой преобразователь. Ранние желудочковые экстрасистолы (VPB), желудочковую пароксизмальную тахикардию (VT) и фибрилляцию желудочков (VF) оценивали в соответствии с указаниями Lambeth Convention (Лондон 1987 г.). Результаты представлены в виде средних значений.

Claims (5)

1. Сульфонимидамид общей формулы I
Figure 00000013

где R(1) - водород или алкильный остаток C1-C4,
один из двух заместителей R(2) и R(3) обозначает бензоилгуанидин
Figure 00000014

который в фенильной части не замещен или замещен остатком, выбираемым из группы, состоящей из алкила с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF3, R(22)SO2-; R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;
каждый из других заместителей R(2) и R(3), независимо друг от друга, обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, (CH2)p R(10), где р= 0, 1, 2, 3 или 4; R(10) обозначает фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, СF3, метила;
R(4) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы I по п. 1, отличающееся тем, что один из двух заместителей R(2) и R(3) обозначает бензоилгуанидин
Figure 00000015

который в фенильном остатке не замещен или замещен заместителем, выбираемым из группы, состоящей из алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, СF3, R(22)SO2-, R(22) обозначают метил;
каждый из других заместителей R(2) и R(3), независимо друг от друга, обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, (CH2)p R(10), где р= 0, 1 или 2; R(10) обозначает фенил, который не замещен или замещен 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, СF3, метила;
R(3) обозначает водород;
R(4) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами.
3. Соединение формулы I по п. 1, отличающееся тем, что один из заместителей R(2) и R(3) обозначает бензоилгуанидин
Figure 00000016

который в фенильной части не замещен или замещен остатком, выбираемым из группы, состоящей из алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, СF3, R(22)SO2-; R(22) независимо обозначает метил;
каждый из других заместителей R(2) и R(3), независимо друг от друга, обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, или фенил, который не замещен или замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила; или
R(3) обозначает водород;
R(4) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами.
4. Способ получения фармацевтического состава, отличающийся тем, что эффективное количество соединения формулы I и, при необходимости, фармацевтически приемлемые добавки переводят в пригодную дозировочную форму.
5. Фармацевтический состав для ингибирования клеточного Na+/Н- обмена, содержащий активное вещество и, при необходимости, фармацевтически приемлемые добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит соединение формулы I или их физиологически переносимые соли в эффективном количестве.
RU96121572/04A 1995-11-03 1996-10-31 Сульфонимидамиды, фармацевтический состав и способ его получения RU2180658C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19540995A DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1995-11-03 Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995.7 1995-11-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96121572A RU96121572A (ru) 1999-01-20
RU2180658C2 true RU2180658C2 (ru) 2002-03-20

Family

ID=7776535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96121572/04A RU2180658C2 (ru) 1995-11-03 1996-10-31 Сульфонимидамиды, фармацевтический состав и способ его получения

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5708034A (ru)
EP (1) EP0771788B1 (ru)
JP (1) JP3924028B2 (ru)
KR (1) KR970025611A (ru)
CN (1) CN1069312C (ru)
AR (1) AR004253A1 (ru)
AT (1) ATE188688T1 (ru)
AU (1) AU707256B2 (ru)
BR (1) BR9605417A (ru)
CA (1) CA2189221C (ru)
CZ (1) CZ290811B6 (ru)
DE (2) DE19540995A1 (ru)
DK (1) DK0771788T3 (ru)
ES (1) ES2143122T3 (ru)
GR (1) GR3032689T3 (ru)
HR (1) HRP960496B1 (ru)
HU (1) HUP9603023A3 (ru)
IL (1) IL119552A (ru)
MX (1) MX9605317A (ru)
MY (1) MY132862A (ru)
NO (1) NO306550B1 (ru)
NZ (1) NZ299682A (ru)
PL (1) PL184570B1 (ru)
PT (1) PT771788E (ru)
RU (1) RU2180658C2 (ru)
SI (1) SI0771788T1 (ru)
SK (1) SK281766B6 (ru)
TR (1) TR199600873A2 (ru)
TW (1) TW352382B (ru)
ZA (1) ZA969211B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2820289C2 (ru) * 2018-07-20 2024-06-03 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения сульфонимидамида в качестве ингибиторов активности интерлейкина-1

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19832428A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832429A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
SG10201608528YA (en) 2011-12-21 2016-12-29 Novira Therapeutics Inc Hepatitis b antiviral agents
CR20200276A (es) 2012-08-28 2021-01-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamientos de la hepatitis b (divisional exp. 2015-0059)
JP6466348B2 (ja) 2013-02-28 2019-02-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
CA2922302C (en) 2013-04-03 2021-08-03 Janssen Sciences Ireland Uc N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
CA2935719C (en) 2013-07-25 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
DE112018000617T5 (de) * 2017-01-31 2019-11-07 The Procter & Gamble Company Geformte Vliesstoffe und diese enthaltende Artikel
US10577722B2 (en) 2017-06-30 2020-03-03 The Procter & Gamble Company Method for making a shaped nonwoven
US11214893B2 (en) 2017-06-30 2022-01-04 The Procter & Gamble Company Shaped nonwoven
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
US11505884B2 (en) * 2019-03-18 2022-11-22 The Procter & Gamble Company Shaped nonwovens that exhibit high visual resolution
CN113795486A (zh) 2019-05-06 2021-12-14 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US5140039A (en) * 1988-01-15 1992-08-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-thiochroman compounds
CA1338894C (en) * 1988-01-15 1997-02-04 John Francis De Bernardis Aminomethyl-chroman and thiochroman compounds as ó-2-adrenergic antagonists
US5185364A (en) * 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0580550T3 (da) * 1992-07-21 1998-02-02 Ciba Geigy Ag Oxamidsyrederivater som hypercholesterolæmiske midler
DK0589336T3 (da) * 1992-09-22 1997-06-16 Hoechst Ag Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika
ES2152938T3 (es) * 1992-09-28 2001-02-16 Hoechst Ag 1(2h)-isoquinolinas sustituidas antiarritmicas y cardioprotectoras, procedimiento para su produccion, medicamento que las contiene y su uso para la produccion de un medicamento para combatir fallos cardiacos.
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250477B (ru) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250479B (ru) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2139965T3 (es) * 1995-01-30 2000-02-16 Hoechst Ag Benzoilguanidinas sustituidas con grupos de caracter basico, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2820289C2 (ru) * 2018-07-20 2024-06-03 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения сульфонимидамида в качестве ингибиторов активности интерлейкина-1

Also Published As

Publication number Publication date
ES2143122T3 (es) 2000-05-01
ATE188688T1 (de) 2000-01-15
JPH09169723A (ja) 1997-06-30
HUP9603023A3 (en) 1998-12-28
AU7060896A (en) 1997-05-08
MY132862A (en) 2007-10-31
IL119552A (en) 2000-09-28
NZ299682A (en) 1997-07-27
US5708034A (en) 1998-01-13
HRP960496B1 (en) 2000-12-31
SI0771788T1 (en) 2000-04-30
DE59604165D1 (de) 2000-02-17
GR3032689T3 (en) 2000-06-30
JP3924028B2 (ja) 2007-06-06
AU707256B2 (en) 1999-07-08
IL119552A0 (en) 1997-02-18
TW352382B (en) 1999-02-11
EP0771788A2 (de) 1997-05-07
PL316440A1 (en) 1997-05-12
MX9605317A (es) 1997-05-31
CN1155538A (zh) 1997-07-30
NO964639D0 (no) 1996-11-01
TR199600873A2 (tr) 1997-05-21
AR004253A1 (es) 1998-11-04
NO964639L (no) 1997-05-05
BR9605417A (pt) 1998-08-04
HRP960496A2 (en) 1998-02-28
DK0771788T3 (da) 2000-06-13
EP0771788A3 (de) 1997-09-03
SK141896A3 (en) 1997-06-04
CZ290811B6 (cs) 2002-10-16
HUP9603023A2 (hu) 1998-01-28
PT771788E (pt) 2000-05-31
PL184570B1 (pl) 2002-11-29
CA2189221C (en) 2006-10-03
CN1069312C (zh) 2001-08-08
KR970025611A (ko) 1997-06-24
SK281766B6 (sk) 2001-07-10
EP0771788B1 (de) 2000-01-12
CA2189221A1 (en) 1997-05-04
ZA969211B (en) 1997-05-03
DE19540995A1 (de) 1997-05-07
HU9603023D0 (en) 1996-12-30
NO306550B1 (no) 1999-11-22
CZ318496A3 (en) 1997-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2180658C2 (ru) Сульфонимидамиды, фармацевтический состав и способ его получения
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP4171078B2 (ja) 置換されたｎ−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JP3563106B2 (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造法およびそれを含有する製剤
KR100275603B1 (ko) 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP3790559B2 (ja) 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
RU2164913C2 (ru) Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция
RU2188191C2 (ru) Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен
JP3860619B2 (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
JPH09124584A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH0812643A (ja) ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
JPH08225514A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP3974677B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP4160650B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
JPH1081662A (ja) ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH09221465A (ja) 置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JPH09169719A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH107644A (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH09169718A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH09328462A (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
MXPA96005675A (en) Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20031101