RU2160727C2 - Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство - Google Patents
Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2160727C2 RU2160727C2 RU95115511/04A RU95115511A RU2160727C2 RU 2160727 C2 RU2160727 C2 RU 2160727C2 RU 95115511/04 A RU95115511/04 A RU 95115511/04A RU 95115511 A RU95115511 A RU 95115511A RU 2160727 C2 RU2160727 C2 RU 2160727C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- benzoylguanidines
- medicament
- manufacture
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/60—N-oxides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Описываются новые бензоилгуанидины формулы I, где один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) означает -OR(10), R(10) означает CaH2a-(C1 - C9)-гетероарил-N-окись, которая не замещена или замещена 1 - 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из CF3, CH3, a = 0, 1, 2; соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга означают водород, (CH2)p - (CqF2q+1), R(22) -SOu , причем перфторалкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь, u = 0, 1 или 2, q = 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R(22) - (C1 - C8)-алкил или CF3; R(4) и R(5) независимо друг от друга - водород, (C1 - C8)-алкил, CrF2r+1, r = 1, 2, 3, 4, или их фармацевтически приемлемые соли. Описанные соединения оказывают отличное действие на систему кровообращения сердца. Описывается также способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственные средство. 5 с. и 11 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы I
где один из трех заместителей R(1), R(2), и R(3) означает -OR(10),
R(10) означает CaH2a-(C1-C9)-гетероарил-N-окись, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из CF3, CH3,
а = 0, 1, 2;
соответственно, другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга означают
водород, (CH2)p-(CqF2q+1), R(22) -SOu, причем перфторалкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь.
где один из трех заместителей R(1), R(2), и R(3) означает -OR(10),
R(10) означает CaH2a-(C1-C9)-гетероарил-N-окись, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из CF3, CH3,
а = 0, 1, 2;
соответственно, другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга означают
водород, (CH2)p-(CqF2q+1), R(22) -SOu, причем перфторалкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь.
u = 0, 1 и 2,
q = 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R(22) означает (C1-C8) - алкил или CF3,
R(4) и R(5) независимо друг от друга означает водород,
(C1-C8) - алкил, FrF2r+1,
r = 1, 2, 3, 4, или их фармацевтически приемлемым солям.
q = 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R(22) означает (C1-C8) - алкил или CF3,
R(4) и R(5) независимо друг от друга означает водород,
(C1-C8) - алкил, FrF2r+1,
r = 1, 2, 3, 4, или их фармацевтически приемлемым солям.
Под (C1-C9) - гетероарилом подразумевают, в частности, остатки фенила или нафтила, в которых одна или несколько CH-групп замещены через N и/или в которых по меньшей мере две смежные CH-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) замещены через S, NH или O. Затем один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут быть N-атомами.
Гетероарил-N-окись означает, в частности, имидазолил N-окись, пиразолил-N-окись, триазолил-N-окись, тетразолил-N-окись, оксазолил-N-окись, изокса-золил-N-окись, тиазолил-N-окись, изотиазолил-N-окись, пиридил-N-окись, пирахинил-N-окись, пиримидинил-N-окись, пиридазинил-N-окись, индазолил-N-окись, хинолил-N-окись, изохинолил-N-окись, фталазинил-N-окись, хиноксалинил-N-окись, хиназолинил-N-окись, циннолинил-N-окись.
Изобретение относится далее к способу получения соединений формулы I, который отличается тем, что соединение формулы II
в которой R(1) - R(5) имеют выше указанные значения, L означает слабо нуклеофильную замещенную отходящую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.
в которой R(1) - R(5) имеют выше указанные значения, L означает слабо нуклеофильную замещенную отходящую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.
Активированные производные кислоты формулы II, где L означает алкокси-, преимущественно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, преимущественно 1-имидазолил, получают известным образом из хлорангидридов карбоновой кислоты (формула II, L= Cl), которые, в свою очередь, можно получать известным образом из карбоновых кислот (формула II, L=OH), например, при помощи хлористого тионила. Наряду с хлорангидридами карбоновой кислоты формулы II (L=Cl) можно получать также другие активированные производные известным образом, из производных бензойной кислоты (формула II, L=OH), как например метиловый эфир формулы II с L=OCH3 обработкой газообразным HCl в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой карбонилдиимидазолом (1-имидазолил, Staab, Angew, Chem. Int, Ed, Eng. I 1,351-367 (1962)), смешанные ангидриды II с Cl-COOC2H5 или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активирование бензойных кислот с дициклогексилкарбодиимидом (ДОС) или с O-((циано(этоксикарбонил)метилен)амино)-1,1,3,3-тетраметилуроний- тетрафторборатом ("ТОТ") (Broceedings of the 21. Европейский симпозиум по пептидам. Пептиды 1990 Editors E. Giralt, D, Andreu, Escom, Лейден, 1991). Ряд методов получения активированных производных карбоновой кислоты общей формулы II указан в J.March, Advanced Organic Chemistry 3 издание John Wiley Sons 1985, стр. 350.
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы I с гуанидином осуществляют известным способом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При этом при взаимодействии метиловых эфиров бензойной кислоты (II, L=OMe) с гуанидином оказались пригодными метанол, изопропанол или THF (тетрагидрофуран) между 20oC и температурой кипения этих растворителей. При взаимодействии соединений II с обессоленным гуанидином выгодно работать с инертными растворителями, как THF, диметоксиэтан, диоксан или изопропанол, но вода также может служить растворителем.
Если L= Cl, выгодно работать при добавке акцептора кислоты, например в виде избыточного гуанидина для связывания галоидводородной кислоты.
Неизвестные соединения формулы II можно получать по известным из литературы методам, причем, например, 4-галоген-3-хлорсульфонилбензойные кислоты при помощи аммиака или аминов переводят в 3-аминосульфонил-4-галоген-бензойные кислоты или при помощи слабого восстановителя, как бисульфит натрия, и последующего алкилирования в 3-алкилсульфонил-4-галогенбензойные кислоты и по одному из вышеописанных вариантов превращают в соединения I по изобретению.
Введение замещенных сера-кислород- или азотнуклеофильных соединений осуществляют известными из литературы методами нуклеофильного замещения на ароматическом углеводороде. В качестве удаляемой группы при этом замещении оказались пригодными галогениды и трифторметансульфонаты. Работают преимущественно с диполярным апротонным растворителем, как например DMF-(диметилформамид) или TMU при температуре между 0oC и точкой кипения растворителя. Акцептором кислоты служит преимущественно щелочная или щелочноземельная соль с анионом высокой основности и с небольшой нуклеофильностью, как например, K2CO3 или CsCO3. Введение алкил- или арилзаместителей осуществляют известными из литературы методами с использованием палладия, способствующего сочетаниям с арилгалогенидами, например, цинкорганические соединения, органические станнаты, органические борные кислоты или органические бораны.
Окисление азота в гетероарил-заместителе промежуточных соединений, таких как сложный эфир бензойной кислоты, осуществляют известными методами. Например, оказалась пригодной метахлор бензойная кислота в инертном растворителе, как хлористый метилен, при температуре между -30oC и точкой кипения растворителя.
Изобретение относится также к промежуточным продуктам формулы III для получения соединений I, где промежуточные продукты формулы III уже содержат существенные элементы структуры соединений I:
где Z означает Cl, CR (45) или OH, R (45) означает (C1-C8) алкил, R (1) - R (5) - как указано выше.
где Z означает Cl, CR (45) или OH, R (45) означает (C1-C8) алкил, R (1) - R (5) - как указано выше.
При этом речь идет о соответствующих гуанидинам сложных эфирах кислоты, о солях и свободных кислотах, которые превращают в гуанидины.
Бензоилгуанидины представляют, в общем, слабые основания и могут связывать кислоту при образовании солей. В качестве кислых солей присоединения применяются соли всех фармакологически совместимых кислот, например галогениды, особенно гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, p-толуолсульфонаты.
Соединения I представляют замещенные ацилгуанидины.
Известным сложным эфиром, представителем ацилгуанидинов, является производное пиразина, амилорид, который находит применение в терапии как удерживающее калий мочегонное средство. Другие многочисленные соединения типа амилорида описаны в литературе, как например диметиламилорид или этилизопропиламилорид.
амилорид, R', R''= H
диметиламилорид: R', R'' = CH3
этилизопропиламилорид: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2.
Кроме того, известны исследования, которые указывают на противоаритмические свойства амилорида ("Циркуляция" 79, 1257-63 (1989)). Однако его широкому применению в качестве противоаритмического средства противодействует то обстоятельство, что этот эффект выражен только слабо и его появление сопровождается снижением кровяного давления и салуретическим действием, и эти побочные действия при лечении нарушений сердечного ритма нежелательны.
Указания на противоаритмические свойства амилорида получали также при экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur. Heart J. 9 (дополнение 1): 167 (1988) (рефета). Так, например, на сердцах крыс было установлено, что вызванное искусственным путем мерцание желудочков сердца благодаря амилориду можно было полностью подавлять. Еще активнее, чем амилорид было в этой модели вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.
В патенте США 5091394 (HOE 89/F 288) описаны бензоилгуанидины, которые в соответствующем R(1) положении несут атом водорода. В немецкой заявке на патент P 4204575.4 (США 5373024) предлагают бензоилгуанидины, в которых однако заместители не имеют значений, на которые претендует данное изобретение.
В патенте США 3780027 претендуют на ацилгуанидины, которые по структуре подобны соединениям формулы I и образуются от имеющихся в продаже анастомозных мочегонных средств, как буметанид. Соответственно для этих соединений указана сильная мочегонная активность.
Поэтому оказалось неожиданным, что соединения по изобретению не имеют никаких нежелательных и вредных мочегонных свойств, однако имеют очень хорошие противоаритмические свойства, которые имеют важное значение при лечении заболеваний, как например при явлениях гипоксии. Эти соединения вследствие их фармакологических свойств с успехом применяются как противоаритмические лекарственные средства с кардиозащитной компонентной для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также превентивно тормозят или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызванных ишемией повреждений, особенно при возникновении вызванных ишемией аритмий сердца. Благодаря своим защитным действиям против патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения по изобретению формулы I, вследствие торможения клеточного Na+/H+ - механизма обмена, можно применять в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией повреждений, или первичных или вторичных, вызванных этим заболеванием. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств в случае оперативных вмешательств, например при трансплантациях органов, причем эти соединения можно применять как для защиты органов в доноре перед взятием или во время взятия, для защиты взятых органов, например, при лечении или их хранении в физиологических растворах, а также при переносе в организм реципиента. Соединения представляют также ценные, имеющие защитное действие лекарственные средства при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например как на сердце, так и на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием против вызванных ишемией повреждений соединения применяются также как лекарственные средства для лечения ишемий нервной системы, особенно центральной нервной системы, причем они используются, например, для лечения инсульта или отека головного мозга. Кроме того, соединения формулы I по изобретению применяются также для лечения различных форм шока, как например аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.
Помимо этого соединения формулы I по изобретению отличаются сильным тормозящим действием на пролиферации клеток, например, на пролиферацию клеток фибробластов и на пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому соединения формулы I применяются как ценные терапевтические средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, и могут поэтому использоваться как средства против атеросклероза, средства против поздних осложнений диабета, против раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и гиперплазии органов, особенно при гиперплазии или гипертрофии предстательной железы.
Соединения по изобретению представляют очень эффективные ингибиторы клеточного антиносителя протонов натрия (Na+/H+ - обменник), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) также повышен в таких клетках, измерения проводятся легко, как например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Поэтому соединения по изобретению пригодны как отличные и простые научные инструменты, например, при их применении в качестве диагностических средств для определения и распознавания определенных форм гипертонии, но также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Кроме того, соединения формулы I применяются в превентивной терапии для предотвращения генеза высокого кровяного давления, например эссенциоальной гипертонии.
В противоположность известным соединениям, соединения по изобретению имеют значительно улучшенную растворимость в воде. Поэтому они значительно лучше пригодны для внутривенных назначений.
Лекарственные средства, которые содержат соединение I, можно при этом назначать орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительный способ назначения зависит от соответствующей клинической картины заболевания. При этом соединения I можно применять одни или вместе с галеновыми вспомогательными препаратами, а именно как в ветеринарной медицине, так и в гуманной медицине.
Какие вспомогательные вещества пригодны для требуемой рецептуры лекарственного средства, специалисту известно на основании его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для свечей, вспомогательными веществами таблеток и другими носителями активного вещества можно применять, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, вещества, корригирующие неприятный вкус лекарства, консерванты, агенты, растворения или красители.
Для оральной формы применения активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, как вещества-носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными методами переводят в соответствующие формы введения, как таблетки, капсулы в упаковке, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять например гуммиарабик, магнезию, карбонат, магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, особенно кукурузный крахмал. При этом лекарственную форму можно получать как сухим, так и влажным гранулированием. Как масляные вещества-носители, или как растворители применяют, например, растительные или животные жиры, как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного назначения активные соединения, в случае необходимости с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве агентов растворения применяют, например, воду, физиологический раствор хлористого натрия или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахара, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных названных растворителей.
В качестве фармацевтического состава для назначения в форме аэрозолей или распылителей применяют, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически не вызывающем опасений растворителе, как особенно этанол или вода, или в смеси таких растворителей.
Состав в случае необходимости может также содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая лекарственная форма содержит активное вещество обычно в концентрации приблизительно от 0,1 до 10, особенно приблизительно от 0,3 до 3 мас.%.
Дозировка назначаемого активного вещества формулы I и частота назначения зависят от силы активного вещества и продолжительности действия примененных соединений, кроме того, также от вида и тяжести заболевания, которое лечат, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной предрасположенности млекопитающего, которое лечат.
В среднем, ежегодная доза соединения формулы I при весе пациента около 75 кг составляет минимально 0,001 мг/кг, преимущественно 0,01 мг/кг, до максимально 10 мг/кг, преимущественно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, например приблизительно после перенесения инфаркта миокарда, могут потребоваться также более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз за день. В частности, при внутривенном применении, например, для пациента с инфарктом в отделении интенсивной терапии могут потребоваться дозы от 200 мг за день.
Список сокращений:
MeOH - метанол
DMF - N,N-диметилформамид
TMU - N,N,N',N'-тетраметилмочевина
EI - ударный электрон
DCl - десорбция-химическая ионизация
EE - этилацетат (EtAOc)
DIP - простой диизопропиловый эфир
MTB - простой метилтретбутиловый эфир
HEP - n-гептан
DME - диметоксиэтан
FAB - бомбардировка прочными атомами
CH2Cl2 - дихлорметан
THF - тетрагидрофуран
eq - эквивалент
ES - электроионизация распылением
Me - метил
Et - этил
Bn - бензил
ZNS - центральная нервная система
Brine - насыщенный водный NaCl-раствор
Met - металл
Экспериментальная часть
Общая инструкция для получения бензоил-гуанидинов (I)
Вариант A: из бензойных кислот (II, L=OH).
MeOH - метанол
DMF - N,N-диметилформамид
TMU - N,N,N',N'-тетраметилмочевина
EI - ударный электрон
DCl - десорбция-химическая ионизация
EE - этилацетат (EtAOc)
DIP - простой диизопропиловый эфир
MTB - простой метилтретбутиловый эфир
HEP - n-гептан
DME - диметоксиэтан
FAB - бомбардировка прочными атомами
CH2Cl2 - дихлорметан
THF - тетрагидрофуран
eq - эквивалент
ES - электроионизация распылением
Me - метил
Et - этил
Bn - бензил
ZNS - центральная нервная система
Brine - насыщенный водный NaCl-раствор
Met - металл
Экспериментальная часть
Общая инструкция для получения бензоил-гуанидинов (I)
Вариант A: из бензойных кислот (II, L=OH).
0,01 мол производного бензойной кислоты формулы II растворяют или суспендируют в 60 мл безводного THF и затем смешивают с 1,78 г (0,011 мол) карбонилдиимидазола. После перемешивания свыше 2 ч при комнатной температуре вводят в реакционный раствор 2,95 г (0,05 мол) гуанидина. После перемешивания более ночи отгоняют THF при пониженном давлении (в ротационном выпарном аппарате), смешивают с водой, устанавливают при помощи 2 н. HCl величину pH до 6-7 и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формулы I). Полученные таким путем бензоилгуанидины обработкой водной, метаноловой или эфирной соляной кислотой или другими фармакологически совместимыми кислотами можно переводить в соответствующие соли.
Общая инструкция для получения бензоил-гуанидинов (I).
Вариант B: из сложных алкиловых эфиров бензойной кислоты (II, L=O-алкил).
5 ммол сложного алкилового эфира бензойной кислоты формулы II и 25 ммоля гуанидина (сводное основание) растворяют в 15 мл изопропанола или в 15 мл THF суспендируют и до полного превращения (метод контроля тонкого слоя) кипятят при флегме (типичное время реакции от 2 до 5 ч). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), поглощают в 300 мл EE и промывают 3 раза, каждый раз 50 мл раствора NaHCO3. Сушат над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на силикагеле с подходящим растворителем, например, EE/MeOH 5:1 (образование соли см. с вариантом A).
500 мг сложного метилового эфира 4-(пиридин-N-оксид-3-илокси -3-трифторметил-бензойной кислоты и 472 мг гуанидина по общей инструкции варианта B гуанилируют в 5 мл изопропанола. Получают 250 мг бесцветного масла. Т.пл. (гидрохлорида)=180oC.
Rf (EE/MeOH 1:1)=0,27 MS(ES):341 (M+H)+
а) Сложный метиловый эфир 4-(пиридин-N-оксид-3-илокси)-3-трифторметил-бензойной кислоты.
а) Сложный метиловый эфир 4-(пиридин-N-оксид-3-илокси)-3-трифторметил-бензойной кислоты.
1,1 г сложного метилового эфира 4-(3-пиридилокси)-3- трифторметил-бензойной кислоты и 912 мг 3-хлорнадбензойной кислоты растворяют в 10 мл CH2Cl2 и перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 126 мг Na2SO3 и удаляют растворитель в вакууме. Поглощают в 100 мл EE и экстрагируют 1 раз 100 мл водного насыщенного Na2SO3 - раствора и 3 раза по 100 мл насыщенного водного Na2CO3 - раствора. Сушат над Na2SO4 и удаляют растворитель в вакууме.
Получают 1,1 г бесцветного масла.
Rf (EE/MeOH 10:1)=0,19 MS(ES):314 (M+H)+
б) Сложный метиловый эфир 4-(3-пиридилокси)-3-трифторметил-бензойной кислоты
2 ммол сложного метилового эфира 4-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты, 2 ммол 3-гидроксипиридина и 4 ммол K2CO3 перемешивают в 15 мл DMF (безводного) 1,5 часа при 110oC. Затем смесь выливают на 100 мл воды и экстрагируют 3 раза по 50 мл EE. Сушат над Na2SO4, удаляют растворитель в вакууме и превращают продукт дальше без всякой очистки. 500 мг бесцветного масла.
б) Сложный метиловый эфир 4-(3-пиридилокси)-3-трифторметил-бензойной кислоты
2 ммол сложного метилового эфира 4-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты, 2 ммол 3-гидроксипиридина и 4 ммол K2CO3 перемешивают в 15 мл DMF (безводного) 1,5 часа при 110oC. Затем смесь выливают на 100 мл воды и экстрагируют 3 раза по 50 мл EE. Сушат над Na2SO4, удаляют растворитель в вакууме и превращают продукт дальше без всякой очистки. 500 мг бесцветного масла.
Rf(МТВ) = 0,33 MS(ES):296 (M+1)
Пример 2
4-хинальдин-N-окисд-6-илокси)-3-метилсульфонил-бензоилгуанидин, гидрохлорид.
Пример 2
4-хинальдин-N-окисд-6-илокси)-3-метилсульфонил-бензоилгуанидин, гидрохлорид.
400 мг сложного метилового эфира 4-(хинальдин-N-оксид- 6-илокси)-3-метилсульфонил-бензойной кислоты и 300 мг гуанидина по общей инструкции, вариант B, гуанилируют в 15 мл изопропанола.
Получают 140 мг стекловидного твердого вещества.
Т.пл. (гидрохлорида) = 247oC.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,06 MS(ES):417 (M+H)+
а) Сложный метиловый эфир 4-(хинальдин-N-оксид-6-илокси)-3-метилсульфонил-бензойной кислоты.
а) Сложный метиловый эфир 4-(хинальдин-N-оксид-6-илокси)-3-метилсульфонил-бензойной кислоты.
372 мг сложного метилового эфира 4-(6-хинальдинилокси)- 3-метилсульфонил-бензойной кислоты аналогично примеру а) окисляют до N-оксида и без очистки превращают дальше.
б) Сложный метиловый эфир 4-(6-хинальдинилокси)-3-метилсульфонил-бензойной кислоты.
2 г 6-оксихинальдина, 3,12 г сложного метилового эфира 4-хлор-3-метилсульфонил-бензойной кислоты и 12,28 г Cs2CO3 перемешивают в 50 мл безводной тетраметилмочевины 1 час при 110oC. После охлаждения добавляют 250 мл насыщенного водного NaHCO3-раствора и экстрагируют 3 раза, каждый раз 125 мл EE. Сушат над Na2SO4, удаляют растворитель в вакууме и хроматографируют с MTB. Получают 3,98 г бесцветной пены.
Rf (MTB) = 0,31 MS(ES):372 (M+H)+.
Соединение примера 3 синтезировали аналогично примеру 2.
Пример 3
4-(хинальдин-N-оксид-6-илокси)-3-трифторметил-бензоилгуанидин, гидрохлорид
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,11 MS(ES):441 (M+H)+
Фармакологические данные
Торможение Na+/H+ - обменника эритроцитов кролика.
4-(хинальдин-N-оксид-6-илокси)-3-трифторметил-бензоилгуанидин, гидрохлорид
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,11 MS(ES):441 (M+H)+
Фармакологические данные
Торможение Na+/H+ - обменника эритроцитов кролика.
Белые кролики из Новой Зеландии (Ivanovas) получали стандартную диету с 2% холестерина в течение шести недель, чтобы активировать Na+/H+ - обмен и определить при помощи пламенного фотометра Na+ - приток в эритроциты через Na+/H+ - обмен. Кровь брали из артерий уха и благодаря 25 международным единицам калия-гепарина получали несвертываемость крови. Часть каждой пробы использовали для двойного определения гематокрита центрифугированием. Аликвотные части соответственно 100 мл служили для измерения исходного содержания Na+ в эритроцитах.
Чтобы определить приток натрия повышенной чувствительности в амилориде, 100 мкл каждой пробы на наличие крови инкубировали соответственно в 5 мл гиперосмолярной среды соли-сукрозы (ммол/л:140 NaCl, 3 KCl, 150 сукрозы, 0,1 уабаина, 20 трис-гидроксиметиламинометана) при pH 7,4 и 37oC. После этого эритроциты промывали 3 раза холодным как лед раствором MgCl2-уабаина (ммол/л:112 MgCl2, 0,1 уабаина) и вызывали гемолиз в 2,0 мл дистиллированной воды. Внутриклеточное содержание натрия определяли пламенным фотометром.
Na+-неттоприток вычисляли из разности между исходными величинами натрия и содержанием натрия в эритроцитах после инкубирования. Тормозящий приток натрия амилорид получали из разности содержания натрия в эритроцитах после инкубирования с амилоридом или без амилорида 3•10-4 мол/л. Таким образом действовали и при использовании соединений по изобретению.
Результаты
Торможение Na+/H+ - обменника:
Пример - IC50 ммол/л
1 - 0,08
2 - 0,3
3 - 0,019$
Торможение Na+/H+ - обменника:
Пример - IC50 ммол/л
1 - 0,08
2 - 0,3
3 - 0,019$
Claims (16)
1. Бензоилгуанидины формулы I
где один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) означает -OR(10), где R(10) - CaH2a - (C1 - C9) - гетероарил-N-окись, которая незамещена или замещена 1 - 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из CF3, CH3, а = 0, 1, 2; соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга означают водород, (CH2)p - (CqF2q+1), R(22) - SOu, причем перфторалкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь, u = 0, 1 или 2, q = 1, 2, 3, 4, 5 или 6, R(22) - (C1 - C8) - алкил или CF3;
R(4) и R(5) независимо друг от друга - водород; (C1 - C8) - алкил, CrF2r+1, r = 1, 2, 3, 4,
или их фармацевтически приемлемые соли.
где один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) означает -OR(10), где R(10) - CaH2a - (C1 - C9) - гетероарил-N-окись, которая незамещена или замещена 1 - 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из CF3, CH3, а = 0, 1, 2; соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга означают водород, (CH2)p - (CqF2q+1), R(22) - SOu, причем перфторалкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь, u = 0, 1 или 2, q = 1, 2, 3, 4, 5 или 6, R(22) - (C1 - C8) - алкил или CF3;
R(4) и R(5) независимо друг от друга - водород; (C1 - C8) - алкил, CrF2r+1, r = 1, 2, 3, 4,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, используемого при лечении аритмий.
3. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, используемого при лечении и профилактике инфаркта миокарда.
4. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, используемого при лечении или профилактике стенокардии.
5. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, используемого при лечении или профилактике ишемических состояний.
6. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, используемого при лечении или профилактике ишемических состояний периферической и центральной нервной системы.
7. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, используемого при лечении или профилактике ишемических состояний периферических органов и конечностей.
8. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, используемого при лечении состояний шока.
9. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, используемого при консервации и хранения трансплантантов для хирургических мероприятий.
10. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, используемого при хирургических операциях и трансплантациях органов.
11. Бензоилгуанидины формулы I по п. 1 для получения лекарственного средства для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, используемого при лечении заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, т.е. атеросклероза, поздних осложнений диабета, раковых заболеваний, фиброзаболеваний, таких, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазии предстательной железы.
12. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, ингибирующие клеточный Na+/H+ - обмен.
15. Способ ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена введением активного вещества при необходимости вместе с обычными добавками, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
16. Лекарственное средство для ингибирования клеточного Na+/H+ - обмена, содержащее активное вещество и при необходимости фармацевтически приемлемые добавки, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP4432106.6 | 1994-09-09 | ||
DE4432106A DE4432106A1 (de) | 1994-09-09 | 1994-09-09 | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95115511A RU95115511A (ru) | 1997-08-27 |
RU2160727C2 true RU2160727C2 (ru) | 2000-12-20 |
Family
ID=6527788
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95115511/04A RU2160727C2 (ru) | 1994-09-09 | 1995-09-07 | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5641792A (ru) |
EP (1) | EP0700904B1 (ru) |
JP (1) | JP4113262B2 (ru) |
KR (1) | KR960010619A (ru) |
CN (1) | CN1119643A (ru) |
AT (1) | ATE210121T1 (ru) |
AU (1) | AU695342B2 (ru) |
CA (1) | CA2157855C (ru) |
CZ (1) | CZ291188B6 (ru) |
DE (2) | DE4432106A1 (ru) |
DK (1) | DK0700904T3 (ru) |
ES (1) | ES2168324T3 (ru) |
FI (1) | FI954190A (ru) |
HU (1) | HU219976B (ru) |
IL (1) | IL115196A (ru) |
NO (1) | NO305202B1 (ru) |
NZ (1) | NZ272946A (ru) |
PL (1) | PL310346A1 (ru) |
PT (1) | PT700904E (ru) |
RU (1) | RU2160727C2 (ru) |
SI (1) | SI9500280B (ru) |
ZA (1) | ZA957548B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
DE19621319A1 (de) * | 1996-05-28 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19737224A1 (de) | 1997-08-27 | 1999-03-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen |
US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
CA2493618A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
EP1814838A4 (en) * | 2004-11-16 | 2010-03-17 | Merck Sharp & Dohme | PRODRUGS FROM (2R) -2-PROPYLOCTANIC ACIDS FOR THE TREATMENT OF APOPLEXIA |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE271903C (ru) * | ||||
US3780027A (en) | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
DE2258276C3 (de) * | 1972-11-28 | 1981-08-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Triazolyl-stilbene, sowie deren Herstellung und Verwendung als optische Aufheller |
US3931181A (en) * | 1973-07-27 | 1976-01-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines |
JPS59510B2 (ja) * | 1973-11-22 | 1984-01-07 | 塩野義製薬株式会社 | ピリジンユウドウタイ ノ セイゾウホウ |
US4373024A (en) | 1980-12-02 | 1983-02-08 | Phillips Petroleum Company | Apparatus useful for foam breaking |
US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
DD271903A1 (de) * | 1988-05-17 | 1989-09-20 | Univ Halle Wittenberg | Verfahren zur herstellung stabiler, 2-unsubstituierter imidazol-3-oxide |
US4959377A (en) * | 1989-06-29 | 1990-09-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Phenoxypyridinamine compounds which are use as a dermatological composition |
DE3929582A1 (de) | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
US5212182A (en) * | 1990-10-03 | 1993-05-18 | American Home Products Corpooration | Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics |
DE59302959D1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-25 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
TW250479B (ru) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag |
-
1994
- 1994-09-09 DE DE4432106A patent/DE4432106A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-09-04 DK DK95113845T patent/DK0700904T3/da active
- 1995-09-04 DE DE59509899T patent/DE59509899D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 EP EP95113845A patent/EP0700904B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 PT PT95113845T patent/PT700904E/pt unknown
- 1995-09-04 ES ES95113845T patent/ES2168324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 AT AT95113845T patent/ATE210121T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-06 IL IL11519695A patent/IL115196A/xx active IP Right Grant
- 1995-09-06 CN CN95116297A patent/CN1119643A/zh active Pending
- 1995-09-07 FI FI954190A patent/FI954190A/fi unknown
- 1995-09-07 RU RU95115511/04A patent/RU2160727C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-07 KR KR1019950029358A patent/KR960010619A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-09-07 AU AU30504/95A patent/AU695342B2/en not_active Ceased
- 1995-09-07 NZ NZ272946A patent/NZ272946A/en unknown
- 1995-09-08 HU HU9502634A patent/HU219976B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 SI SI9500280A patent/SI9500280B/sl unknown
- 1995-09-08 PL PL95310346A patent/PL310346A1/xx unknown
- 1995-09-08 CZ CZ19952315A patent/CZ291188B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 NO NO953555A patent/NO305202B1/no unknown
- 1995-09-08 CA CA002157855A patent/CA2157855C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 ZA ZA957548A patent/ZA957548B/xx unknown
- 1995-09-08 JP JP23096695A patent/JP4113262B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 US US08/525,156 patent/US5641792A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI954190A (fi) | 1996-03-10 |
DE4432106A1 (de) | 1996-03-14 |
PL310346A1 (en) | 1996-03-18 |
CA2157855A1 (en) | 1996-03-10 |
DK0700904T3 (da) | 2002-03-18 |
CN1119643A (zh) | 1996-04-03 |
KR960010619A (ko) | 1996-04-20 |
JPH0892215A (ja) | 1996-04-09 |
PT700904E (pt) | 2002-05-31 |
ATE210121T1 (de) | 2001-12-15 |
CZ291188B6 (cs) | 2003-01-15 |
JP4113262B2 (ja) | 2008-07-09 |
AU3050495A (en) | 1996-03-21 |
FI954190A0 (fi) | 1995-09-07 |
CA2157855C (en) | 2009-04-21 |
IL115196A (en) | 2003-01-12 |
CZ231595A3 (en) | 1996-04-17 |
DE59509899D1 (de) | 2002-01-17 |
SI9500280B (en) | 2001-12-31 |
US5641792A (en) | 1997-06-24 |
EP0700904B1 (de) | 2001-12-05 |
SI9500280A (en) | 1996-04-30 |
HUT72630A (en) | 1996-05-28 |
HU219976B (hu) | 2001-10-28 |
NO953555L (no) | 1996-03-11 |
EP0700904A1 (de) | 1996-03-13 |
NO953555D0 (no) | 1995-09-08 |
HU9502634D0 (en) | 1995-11-28 |
ZA957548B (en) | 1996-04-17 |
ES2168324T3 (es) | 2002-06-16 |
AU695342B2 (en) | 1998-08-13 |
IL115196A0 (en) | 1995-12-31 |
NZ272946A (en) | 1996-12-20 |
NO305202B1 (no) | 1999-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100376194B1 (ko) | 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
KR100353339B1 (ko) | 치환된 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘 및1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘을 제조하기위한 카복실산 유도체 | |
JPH07291927A (ja) | 置換されたn−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
JPH06345715A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、製剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する製剤 | |
JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
KR100368513B1 (ko) | 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
RU2164913C2 (ru) | Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция | |
JPH06345643A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
JP3828597B2 (ja) | アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
RU2188191C2 (ru) | Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен | |
JPH0776566A (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
JPH0782234A (ja) | ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JPH0812643A (ja) | o−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
RU2214397C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
RU2193025C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
RU2193033C2 (ru) | Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство | |
RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
AU706231B2 (en) | Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them | |
SI9500362A (en) | Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them | |
JP4160650B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬 | |
KR100476796B1 (ko) | 오르토치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030908 |