CN1119643A - 杂环-n-氧化物取代的苯甲酰胍、制法、用途及药物 - Google Patents

杂环-n-氧化物取代的苯甲酰胍、制法、用途及药物 Download PDF

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H-J·朗
J-R·西瓦克
A·维谢特
W·肖尔兹
U·阿尔布斯
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Abstract

本说明书叙述了式I的苯甲酰胍，是具有对心脏-循环系统有优良作用的化合物，它是由式Ⅱ化合物与胍反应而生成。本说明书还叙述了式Ⅲ的中间物。式中R(1)到R(5)的定义见正文所述，L为离去基团。

Description

杂环—N—氧化物取代的苯 甲酰胍、制法、用途及药物
本发明涉及式I的苯甲酰胍及其药用盐：
Figure A9511629700101
其中R(1)、R(2)和R(3)三个取代基中的一个为经C或N连接的(C1—C9)—杂芳基—N—氧化物，该基团未被或被1—3个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或R(1)、R(2)和R(3)三个取代基中的一个为—SR(10)、—OR(10)、—NR(10)R(11)或—CR(10)R(11)R(12)；
R(10)为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基—N—氧化物，该
 基团未被或被1—3个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、
 甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；
 a为0、1或2 R(11)和R(12)各自独立为R(10)的含义，氢或(C1—C4)—烷基；以及R(1)、R(2)和R(3)中的另两个取代基各自独立为(C1—C8)—烷基，(C2—C8)—链烯基或—CmH2mR(14)；
m为0、1或2R(14)为(C3—C8)—环烷基或苯基，其上未被或被1—3个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(15)R(16)，R(15)和R(16)为氢或甲基；或R(1)、R(2)和R(3)中的另两个取代基各自独立为氢、F、Cl、Br、I、C≡N、X—(CH2)p—(CqF2q＋1，R(22)—SOu，R(23)R(24)N—CO、R(25)—CO—或R(26)—R(27) N—SO2—，其中金氟烷基为直链或支链，X为一键、氧、S或NR(28)；u为0、1或2；p为0、1或2；q为0、1、2、3、4、5或6；R(22)、R(23)、R(25)和R(26)各自独立为(C1—C8)—烷基、(C2—C6)—链烯基—CnH2n—R(29)或CF3，n为0、1、2、3或4；R(28)为氢或(C1—C3)—烷基；R(29)为(C3—C7)—环烷基或苯基，其上未被或被1—3
个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和
NR(30)R(31)；
R(30)和R(31)为氢或(C1—C4)—烷基；或
R(23)、R(25)或R(26)也为氢；
R(24)和R(27)各自独立为氢或(C1—C4)—烷基；
或
R(23)与R(24)、以及R(26)与R(27)共同为4或
5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、S、NH、
N—CH3或N—苄基替代；或R(1)、R(2)和R(3)中的另两个取代基各自独立为OR(35)或NR(35)R(36)；R(35)和R(36)各自独立为氢或(C1—C6)—烷基；或R(35)和R(36)共同为4—7个亚甲基，其中1个CH2—基可
被氧、S、NH、N—CH3或N—苄基替代；R(4)和R(5)各自独立为氢、(C1—C4)烷基、F、Cl、—OR(32)、—NR(33)R(34)或CrF2r＋1；R(32)、R(33)和R(34)各自独立为氢或(C1—C3)—烷
基；r为1、2、3或4。
式I优选的化合物及其药用盐为：R(1)为(C1—C4)—烷基、(C2—C4)—链烯基或—CmH2mR(14)，
m为0、1或2；
R(14)为(C5—C6)—环烷基或苯基，其上未被或被1—2个
如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(15)R(16)；
(R15)和R(16)为氢或甲基；或R(1)为氢、F、Cl、Br、I、—C≡N、R(22)—SO2，
R(23)R(24)N—CO，R(25)—CO—或R(26)R(27)N—SO2—；
R(22)、R(23)、R(25)和R(26)各自独立为(C1—
C4)—烷基、(C2—C4)—链烯基、CnH2n—R(29)或
CF3；
n为0、1或2；
R(29)为(C5—C6)—环烷基或苯基，其上未被或被1—
2个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)；
R(30)和R(31)为氢或甲基；或
R(23)、R(25)和R(26)为氢，
R(24)和R(27)各自独立为氢或甲基；或
R(23)与R(24)、以及R(26)与R(27)共同为4或5个
亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、S、NH、
N—CH3或N—苄基取代；或R(1)为OR(35)或NR(35)R(36)；
R(35)和R(36)各自独立为氢，(C1—C4)—烷基，或
R(35)和R(36)共同为4—5个亚甲基，其中1个
CH2—基可被氧、S、NH、N—CH3或N—苄基替代；取代基R(2)和R(3)中的一个是经C或N相连接的(C1— C9)—杂芳基—N—氧化物，该基团未被或被1—2个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或取代基R(2)和R(3)中的一个是—SR(10)、—OR(10)、— NR(10)R(11)或—CR(10)R(11)R(12)；R(10)为—CH2a—(C1—C9)—杂芳基—N—氧化物，该基
  团未被或被如下1—2个基团取代：F、Cl、CF3、
  CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；
  a为0或1；R(11)、R(12)为氢或甲基；以及取代基R(2)和R(3)的另一个各自独立为(C1—C4)—烷基、氢、F、Cl、Br或I；R(4)和R(5)各自独立为氢、甲基、F、Cl、—OR(32)、
—NR(33)R(34)或CF3；
R(32)、R(33)和R(34)各自独立为氢或甲基。
式I化合物及其药用盐尤其优选为：R(1)为(C1—C4)—烷基，(C2—C4)—链烯基或—CmH2mR (14)；m为0、1或2；R(14)为(C5—C6)—环烷基或苯基，该基团未被或被1—2
  个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(15)R(16)；
  R(15)和R(16)为氢或甲基；或R(1)为氢、F、Cl、Br、I、—C≡N，R(22)—SO2，R(23)
 R(24)N—CO，R(25)—CO—或R(26)R(27)N—SO2—；
 R(22)、R(23)、R(25)和R(26)各自独立为甲基或
 CF3；或
 R(23)、R(25)和R(26)为氢，
 R(24)和R(27)各自独立为氢或甲基；或R(1)为OR(35)或NR(3S)R(36)；
R(35)和R(36)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基；或
R(35)和R(36)共同为4—5个亚甲基，其中1个CH2—基
  可被氧、S、NH、N—CH3或N—苄基替代；取代基R(2)和R(3)中的1个为经C或N相连接的(C1—
C9)—杂芳基—N—氧化物，该基团未被或被1—2个如下基
团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基和二甲胺基；或取代基R(2)和R(3)中的1个为—SR(10)、—OR(10)、
—NR(10)R(11)或—CR(10)R(11)R(12)；
R(10)为(C1—C9)—杂芳基—N—氧化物，该基团未被或
    被1—2个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧
    基、羟基和二甲胺基；
R(11)、R(12)各自独立为氢或甲基，以及取代基R(2)或R(3)中的另一个各自独立为(C1—C4)—烷基、氢、F、Cl、Br或I；R(4)和R(5)各自独立为氢、甲基、F、Cl、—OR(32)、—NR(33)R(34)或CF3；R(32)、R(33)和R(34)各自独立为氢或甲基。
(C1—C9)—杂芳基尤其可理解为由苯基或萘基衍生的基团，环中1个或多个CH—基可被N替代，和(或)环中至少2个相邻的CH—基被S、NH或O替代(形成五员芳环)。此外，双环基缩合点的1个或2个原子可以是N—原子(如中氮茚基)。
作为杂芳基—N—氧化物尤其适宜的是：咪唑基—N—氧化物、吡唑基—N—氧化物、三唑基—N—氧化物、四唑基—N—氧化物、噁唑基—N—氧化物、异噁唑基—N—氧化物、噻唑基—N—氧化物、异噻唑基—N—氧化物、吡啶基—N—氧化物、吡嗪基—N—氧化物，嘧啶基—N—氧化物、哒嗪基—N—氧化物、吲唑基—N—氧化物、喹啉基—N—氧化物、异喹啉基—N—氧化物、2，3—二氮杂萘基—N—氧化物，喹喔啉基—N—氧化物、喹唑啉基—N—氧化物、噌啉基—N—氧化物。
若取代基R(1)～R(5)中的一个基团含有1个或多个不对称中心，可为S也可为R构型。化合物可以光学异构体、差向异构体、消旋体或它们的混合物存在。
烷基和全氟烷基既可以是直链也可以是支链。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，其特征是，式II化合物与胍反应，式中L为容易发生亲核取代的离去基团。
式II的活化的羧酸衍生物(式中L为烷氧基，优选为甲氧基，苯氧基，苯硫基、甲硫基，2—吡啶硫基，含氮杂环，优选为1—咪唑基)可按已知的方法方便地由基本的羧酰氯(式II，L＝Cl)制备，后者可按已知方法由基本的羧酸(式II，L＝OH)与例如亚硫酰氯反应制得。除了式II的羧酰氯(L＝Cl)外，还可按已知方法直接由基本的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制备，例如用气态HCl于甲醇中处理制备L＝OCH3的式II的甲酯，用羰基二咪唑处理制备式II酰咪唑(L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1,351-367(1962))，用Cl-COOC2H5或对甲苯磺酰氯在惰性溶剂中和三乙胺存在下处理制备式II的混合酐，以及用二环己基羰二亚胺(DCC)或用O—[(氰基(乙氧羰基)—亚甲基)氨基]—1,1,3,3—四甲基脲鎓—四氟硼酸盐(“TOTU”)[第21届欧洲肽讨论会议集，Peptides 1990，EditorsE.Giralt and D.Andreu，Escom，Leiden，1991]处理以活化苯甲酸。一系列制备通式II的活化的羧酸衍生物的适宜方法叙述于J.March，Advanced Organic Chemistry，Third Edition(John Wiley&Sons，1985)，350页所给出的原文献中。
式I活化的羧酸衍生物与胍的反应按已知方法在质子性或非质子性但为惰性有机溶剂中进行。对苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍的反应而言，在甲醇、异丙醇或THF中于20℃到这些溶剂的沸点之间进行是可行的。式II化合物与非盐胍的大多数反应可方便地在惰性溶剂中进行如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷或异丙醇，但也可用水作溶剂。
当L＝Cl时，加入酸结合剂是有利的，例如加入过量的胍以结合氢卤酸。
式II的未知化合物可按文献已知的方法制备，例如4—卤代—3—氯磺酰苯甲酸与氨或胺反应生成3—氨磺酰基—4—卤代苯甲酸，或用弱还原剂如亚硫酸氢钠处理，然后烷基化生成3—烷磺酰基—4—卤代苯甲酸，并按上述的方法使产物转变成本发明化合物I。
按文献已知方法在芳环上进行亲核取代反应，以引入取代的硫—、氧—或氮亲核剂。已经证明卤化物和三氟甲烷磺酸酯作为该取代反应苯甲酸衍生物上的离去基团是合适的。反应在偶极性非质子溶剂中进行有利，如DMF或TMU，温度为0℃到溶剂的沸点之间，优选为80℃到溶剂的沸点。作为酸结合剂用阴离子有较高碱性、较低亲核性的碱金属或碱土金属盐有利，例如K2CO3或CsCO3。
引入烷基或芳基可按文献已知方法，将芳卤化物与例如有机锌、有机锡、有机硼酸或有机硼烷经钯催化的交联偶合反应进行。
杂芳基取代物中氮的氧化按原则上是已知的方法用适宜的中间化合物如苯甲酸酯来进行。例如用间氯过氧苯甲酸在惰性溶剂如二氯甲烷、温度为-30℃到溶剂沸点之间进行。
本发明也涉及为制备化合物I的式III中间产物，式III的中间产物已包含了式I化合物结构的重要部分：
Figure A9511629700181
式中Z为Cl、OR(45)、OMet或OH；
R(45)为(C1—C8)—烷基或(C1—C4)—亚烷基—苯基；
Met为碱—或碱土金属离子。而且还涉及与胍有关的羧酸酯、羧酸盐和游离酸，它们均能转变成胍。
苯甲酰胍I通常是弱碱，可与酸形成盐，作为酸加合盐可考虑是所有药用酸加合盐，例如氢卤酸盐，尤其是盐酸盐，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐、乙酸盐，磷酸盐，甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
式I化合物是取代的酰胍，酰胍中最突出的代表是吡嗪衍生物阿米洛利，它作为贮钾利尿药用于治疗。文献中报导了其它许多阿米洛利型化合物，例如二甲基阿米洛利或乙基异丙基阿米洛利。阿米溶利：R’，R’’＝H；二甲基阿米洛利：R’，R’’＝CH3；乙基异丙基阿米洛利：R’＝C2H5，R’’＝CH(CH3)2
此外，研究表明阿米洛利还呈现有抗心律失常性质(Circula-tion 79，1257-63(1989))。但是，作为抗心律失常药不能广泛的应用，是因为该作用较弱，并伴有降血压和利盐作用，这些副作用在治疗心律失常时是不希望的。
阿米洛利的抗心律失常性质的证据也可在动物离体心脏实验得到(Eur.Heart J.9(Suppl.1)：167(1988)(书摘要)。例如用大鼠心脏证明，用阿米洛利可以抑制人工引起的室颤。上面提及的阿米洛利衍生物乙基异丙基阿米洛利对此模型的作用比阿米洛利更强。
美国专利5091394(HOE89/F288)叙述了苯甲酰胍，在相当于基团R(1)基团的位置是氢原子.德国专利P4204575.4(US5373024)提及了苯甲酰胍，但取代基没有本发明所述及的含义。
在US3780027中述及的酰胍，结构上类似于式I化合物，并且是由市售的蹄系利尿药布美他尼衍变出的。这些化合物报导有强效排盐作用。
因而意外的发现，本发明化合物没有不希望和不利的排盐作用，却有非常良好的抗心律失常性质，这对治疗由于缺氧现象而出现的疾病是重要的。这些化合物由于其药理作用，作为具有心保护成分的抗心律失常药物，适用于预防梗塞和治疗梗塞以及治疗心绞痛，其中也可预防性地抑制或强力阻止由于缺血引起的病理过程，尤其是缺血引起的心律失常。本发明式I化合物用于对病理的缺氧和缺血状态的保护作用，并且因抑制细胞的Na+/H+交换机理，可作为药物治疗因缺血引起的急性或慢性损伤，或因此造成的原发或继发的疾患。这涉及作为药物用于手术干预，如器官移植，本化合物既可在移植前和移植中保护供给者的器官，用于对移植的器官例如在生理浴液中处理或在生理浴液中贮存的保护，也可用在对接受器官者移植的过程中。本化合物对于血管成形手术处置也是有价值的保护作用的药物，例如于心脏和外周血管的成形术，本化合物由于对缺血引起的损伤有保护作用，也可作为药物用于神经系统缺血，特别是中枢神经系统缺血，例如适于治疗卒中或脑出血，此外，本发明式I化合物也适于治疗各种体克，例如过敏性、心源性、血容量减少性和细菌性休克。
此外，本发明式I化合物还具有对细胞增殖有强效抑制作用的特征，例如对成纤维细胞增生和血管平滑肌细胞增生。因此，式I化合物可考虑作为以细胞增生为原发或继发原因的疾病的有价值的治疗药，因而可作为抗动脉硬化病药物，治疗晚期糖尿病综合症、癌症、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和增生，尤其是前列腺肥大和增生。
本发明化合物是细胞钠—质子交换的有效抑制剂，在许多疾病(原发性高血压、动脉硬化、糖尿病等)中也有那些容易测量的细胞如红血球、血小板或白细胞中该钠—质子交换作用增高了。因此本发明化合物适于作为优良的、简便的科研工具药，例如用来作为测定和区分某些高血压、动脉硬化、糖尿病、增生性疾病等的诊断药。此外式I化合物适于预防性治疗抑制高血压遗传，例如治疗原发性高血压。
本发明化合物与已知化合物不同，水溶解度显著地改善了，因此更适于静脉注射应用。
含有化合物I的药物可口服、胃肠外、静脉注射、直肠或吸入用药，优选的用法取决于病情。化合物I可单独或与格林助剂合用，并可用作兽药也可作人用医药。
对于所需的药物制剂适于用什么样的助剂，本领域技术人员是熟悉的。除溶剂外，也可用胶粘剂、栓剂基质，片剂助剂和其它赋形剂作为有效物质的载体，例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消沫利、矫味剂、防腐剂、助溶剂或色素。
口服用制剂是将有效化合物与适宜的添加剂如助剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并按常规方法制成适宜的用药剂型，如片剂、包衣剂、硬胶囊剂、水性、醇性或油性溶液。作为惰性的载体例如可用阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁，磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。制剂既可用干颗粒也可用湿颗粒制成。用于油性载体或溶剂可考虑例如植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
用于皮下或静脉注射时，可将有效物质任选地与常规物质如溶剂、乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浮液或乳剂。作为溶剂例如可考虑水、生理食盐水或醇类如乙醇、丙醇、甘油，此外也可用糖溶液，如葡萄糖液或甘露醇溶液，或者也可用上述各种溶剂的混合液。
可用作气雾剂或喷雾剂的药物制剂，例如为用式I活性化合物与药用溶剂，尤其是乙醇或水，或它们的混合物制成的溶液，悬浮剂或乳剂。
根据需要，制剂中还可含有其它药用助剂，如表面活性剂、乳化剂、稳定剂及气体驱动剂。这样的制剂一般含有效成分的浓度大约为0.1～10％(重量)，尤其是大约0.1～3％(重量)。
服用式I有效物质的剂量与频度取决于所用化合物的作用强度和作用持续时间，此外也取决于受试患者的病情和严重程度，也取决于受试哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应性。
式I化合物日平均剂量按75kg患者体重计至少为0.001mg/kg，优选为0.01mg/kg，直到10mg/kg，优选为1mg/kg(体重)。疾病急性发作时，如心肌梗塞发作时，用较高剂量及频繁给药是必需的，例如每日用4个单位剂量。尤其是静脉注射用于心肌梗塞患者每日需用到200mg。缩写词一览表MeOH甲醇DMF N，N—二甲基甲酰胺TMUN，N，N’，N’—四甲基脲EI电子冲击DCI解吸化学电离RT室温EE乙酸乙酯(EtOAc)DIP二异丙醚MTB叔丁基甲醚mp熔点HEP正庚烷DME二甲氧基乙烷FAB炔原子轰击CH2Cl2二氯甲烷THF四氢呋喃eq当量ES电喷雾—电离Me甲基Et乙基Bn苄基ZNS中枢神经系统Brine饱和食盐水溶液Met金属实验部分制备苯甲酰胍(I)的通法方法A：自苯甲酸制备(II，L＝OH)
0.01mol式II的苯甲酸衍生物溶解或悬浮于60ml无水THF中，加入1.78g(0.011mol)羰基二咪唑。RT搅拌2小时，向反应液中加入2.95g(0.05M)胍。搅拌过夜后，减压蒸除溶剂THF(于旋转蒸发器上)，加入水，用2N HCl调节pH6～7，滤集生成的苯甲酰胍(式I)。这样得到的苯甲酰胍用水性、甲醇制成醚制盐酸或其它药用酸制成相应的盐。制备苯甲酰胍(I)的通法方法B：自苯甲酸烷酯(II，L＝O—烷基)制备
5mmol式II的苯甲酸烷酯与25mmol胍(游离碱)溶解于15ml异丙醇中，或悬浮于15ml THF中，加热回流直到完全反应(薄层层析跟踪)(有代表性的反应时间为2—5h)。减压蒸除溶剂(旋转蒸发器)，加入300ml EE，用NaHCO3溶液洗涤三次，每次50ml，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，硅胶层析，用适当溶剂(如EE/MeOH5：1)洗脱。(成盐方法见方法A)实施例1
Figure A9511629700251
4—(吡啶—N—氧化物—3—基氧)—3—三氟甲基—苯甲酰胍盐酸盐
500mg4-(吡啶—N—氧化物—3—基氧)—3—三氟甲基—苯甲酸甲酯与472mg胍按通法B于5ml异丙醇中胍基化。得到250mg无色油状物，盐酸盐mp.180℃。Rf(EE/MeOH 1∶1)＝0.27MS(ES)：341(M＋H)+a)4—(吡啶—N—氧化物—3—基氧)—3—三氟甲基—苯甲酸甲酯
1.1g 4—(3—吡啶基氧)—3—三氟甲基—苯甲酸甲酯与912mg 3—氯过氧苯甲酸溶于10ml CH2Cl2，于RT搅拌18h。然后加入126mg Na2SO3，真空蒸除溶剂，剩余物溶于100ml EE，用100ml饱和Na2SO3水溶液洗涤1次，饱和Na2CO3水溶液洗涤3次，每次100ml，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得1.1g无色油状物。Rf(EE/MeOH 10∶1)＝0.19，MS(ES)：314(M＋H)+b)4—(3—吡啶基氧)—3—三氟甲基—苯甲酸甲酯
2mmol 4—氟—3—三氟甲基—苯甲酸甲酯，2mmol 3—羟基吡啶和4mmol K2CO3于15ml无水DMF中110℃搅拌1.5h。然后将反应混合物倾入到100ml水中，用EE萃取3次，每次50ml，萃取物用Na2SO4干燥，真空除去溶剂，产物无需进一步纯化，进入下步反应。得500mg无色油状物。Rf(MTB)＝0.33；MS(ES)：298(M＋1)实施例24—(喹那啶—N—氧化物—6—基氧)—3—甲基磺酰基—苯甲酰胍，盐酸盐
Figure A9511629700261
400mg 4—(喹那啶—N—氧化物—6—基氧)—3—甲基酰基—苯甲酸甲酯和300mg胍按通法B所述于15ml异丙醇中胍基化。得到140mg玻璃状固体，盐酸盐mp.247℃，Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.06；MS(ES)：417(M＋H)+a)4—(喹那啶—N—氧化物—6—基氧)—3—甲基磺酰基—苯甲酰甲酯
372mg 4—(6—喹那啶基氧)—3—甲基磺酰基—苯甲酸甲酯按实施例1a)进行N—氧化，不必纯化，进入下一步反应。b)4—(6—喹那啶基氧)—3—甲基磺酰基—苯甲酸甲酯
2g 6—羟基喹那啶、3.12g 4—氯—3—甲基磺酰基—苯甲酸甲酯与12.28g Cs2CO3于50ml无水四甲基脲中110℃加热搅拌1h。冷却后，加入250ml饱和NaHCO3水溶液，用EE萃取3次，每次125ml。Na2SO4干燥后，真空蒸除流剂，剩余物用MTB层析。得3.98g，为无色泡沫状物。Rf(MTB)＝0.31；MS(ES)：372(M＋H)+。
实施例3的化合物按类似实施例2方法合成：实施例34—(喹那啶—N—氧化物—6—基氧)—3—三氟甲基—苯甲酰胍，盐酸盐
Figure A9511629700271
Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.11，MS(ES)：441(M＋H)+药理数据对家兔红血球的Na+/H+交换抑制作用
白色新西兰家兔(Ivanovas)用含2％胆固醇的标准饲料喂养6周，以活化Na+/H+交换，这样能够用火焰分光光度法测定经Na+/H+交换向红血球中的Na+流入。血样从耳动脉采集，加入25IE肝素钾以抗凝。每个样品的一部分经离心后对浆球比例作双测定。每100μl测试液用于测定红血球的Na+初始含量。
为了确定对阿米洛利敏感的钠流入，将每个检样的100μl与5ml高渗盐—蔗糖介质(mmol/l：140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三—羟甲基氨基甲烷)于pH7.437℃温育。然后用冰冷的MgCl2一畦巴因溶液(mmol/L：112mgCL2，0.1畦巴因)洗涤红血球3次，放入2.0ml蒸馏水使溶血。用火焰分光光度法测定细胞内的钠含量。
由初始的钠含量与温育后红血球的钠含量之差，计算Na+的净流入量。由加入3×10-4mol/l阿米洛利和没有加阿米洛利的红血球温育后钠含量之差值，得出阿米洛利抑制的钠流入量。用这个方法也评价本发明化合物。结果
对Na+/H+交换的抑制作用：
  实施例  IC50μmol/l
 1  0.08
 2  0.3
 3  0.019

Claims (18)

1.式I的苯甲酰胍及其药用盐其中R(1)、R(2)和R(3)三个取代基中的一个为经C或N连接的(C1-C9)-杂芳基-N-氧化物，该基团未被或被1—3个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或R(1)、R(2)和R(3)三个取代基中的一个为—SR(10)、— OR(10)、—NR(10)R(11)或—CR(10)R(11)R(12)；R(10)为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基—N—氧化物，该
基团未被或被1—3个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、
甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；
a为0、1或2R(11)和R(12)各自独立为R(10)的含义，氢或(C1—C4)—烷基；以及R(1)、R(2)和R(3)中的另两个取代基各自独立为(C1—C8)—烷基，(C2—C8)—链烯基或—CmH2mR(14)；
m为0、1或2R(14)为C(C3—C8)—环烷基或苯基，其上未被或被1—3个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(15)R   (16)，R(15)和R(16)为氢或甲基；或R(1)、R(2)和R(3)中的另两个取代基各自独立为氢、F、Cl、Br、I、C≡N、X—(CH2)p—(CqF2q＋1，R(22)—SOu，R(23)R(24)N—CO、R(25)—CO—或R(26)—R(27)N—SO2—，其中金氟烷基为直链或支链，X为一键、氧、S或NR(28)；u为0、1或2；p为0、1或2；q为0、1、2、3、4、5或6；R(22)、R(23)、R(25)和R(26)各自独立为(C1—C8)—烷基、(C2—C6)—链烯基—CnH2n—R(29)或CF3，n为0、1、2、3或4；R(28)为氢或(C1—C3)—烷基；R(29)为(C3—C7)—环烷基或苯基，其上未被或被1—3
个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)；
R(30)和R(31)为氢或(C1—C4)—烷基；或
R(23)、R(25)或R(26)也为氢；
R(24)和R(27)各自独立为氢或(C1—C4)—烷基；
  或
  R(23)与R(24)、以及R(26)与R(27)共同为4或
  5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、S、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(1)、R(2)和R(3)中的另两个取代基各自独立为OR(35)或NR(35)R(36)；R(35)和R(36)各自独立为氢或(C1—C6)—烷基；或R(35)和R(36)共同为4—7个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、S、NH、N—CH3或N—苄基替代；R(4)和R(5)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基、F、Cl、—OR(32)、—NR(33)R(34)或CrF2r＋1；R(32)、R(33)和R(34)各自独立为氢或(C1—C3)—烷
基；r为1、2、3或4。
2.权利要求1的式I化合物，其中R(1)为(C1—C4)—烷基、(C2—C4)—链烯基或—CmH2mR
(14)，
m为0、1或2；
R(14)为(C5—C6)—环烷基或苯基，其上未被或被1—2个
如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(15)R(16)；
(R15)和R(16)为氢或甲基；或R(1)为氢、F、Cl、Br、I、—C≡N、R(22)—SO2，
R(23)R(24)N—CO，R(25)—CO—或R(26)R(27)N—SO2—；
R(22)、R(23)、R(25)和R(26)各自独立为(C1—
C4)—烷基、(C2—C4)—链烯基、CnH2n—R(29)或
CF3；
n为0、1或2；
R(29)为(C5—C6)—环烷基或苯基，其上未被或被1—
2个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)；
R(30)和R(31)为氢或甲基；或
R(23)、R(25)和R(26)为氢，
R(24)和R(27)各自独立为氢或甲基；或
R(23)与R(24)、以及R(26)与R(27)共同为4或5个
亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、S、NH、
N—CH3或N—苄基取代；或R(1)为OR(35)或NR(35)R(36)；
R(35)和R(36)各自独立为氢，(C1—C4)—烷基，或
R(35)和R(36)共同为4—5个亚甲基，其中1个
CH2—基可被氧、S、NH、N—CH3或N—苄基替代；取代基R(2)和R(3)中的一个是经C或N相连接的(C1—C9)—杂芳基—N—氧化物，该基团未被或被1—2个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或取代基R(2)和R(3)中的一个是—SR(10)、—OR(10)、—NR(10)R(11)或—CR(10)R(11)R(12)；R(10)为—CH2a—(C1—C9)—杂芳基—N—氧化物，该基
    团未被或被如下1—2个基团取代：F、Cl、CF3、
    CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；
    a为0或1；R(11)、R(12)为氢或甲基；以及取代基R(2)和R(3)的另一个各自独立为(C1—C4)—烷基、氢、F、Cl、Br或I；R(4)和R(5)各自独立为氢、甲基、F、Cl、—OR(32)、
—NR(33)R(34)或CF3；
R(32)、R(33)和R(34)各自独立为氢或甲基。
3.权利要求1的式I化合物，其中
R(1)为(C1—C4)—烷基，(C2—C4)—链烯基或—CmH2m
R(14)；
m为0、1或2；
R(14)为(C5—C6)—环烷基或苯基，该基团未被或被1—2
个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(15)R(16)；
R(15)和R(16)为氢或甲基；或R(1)为氢、F、Cl、Br、I、—C≡N，R(22)—SO2，
R(23)R(24)N—CO，R(25)—CO—或R(26)R(27)N—SO2—；
R(22)、R(23)、R(25)和R(26)各自独立为甲基或
CF3；或
R(23)、R(25)和R(26)为氢，
R(24)和R(27)各自独立为氢或甲基；或R(1)为OR(35)或NR(35)R(36)；
R(35)和R(36)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基；或
R(35)和R(36)共同为4—5个亚甲基，其中1个CH2—基
可被氧、S、NH、N—CH3或N—苄基替代；取代基R(2)和R(3)中的1个为经C或N相连接的(C1—
C9)—杂芳基—N—氧化物，该基团未被或被1—2个如下基
团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基和二甲胺基；或取代基R(2)和R(3)中的1个为—SR(10)、—OR(10)、
—NR(10)R(11)或—CR(10)R(11)R(12)；
R(10)为(C1—C9)—杂芳基—N—氧化物，该基团未被或
或被1—2个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧
基、羟基和二甲胺基；
R(11)、R(12)各自独立为氢或甲基，以及取代基R(2)或R(3)中的另一个各自独立为(C1—C4)—烷基、氢、F、Cl、Br或I；R(4)和R(5)各自独立为氢、甲基、F、Cl、—OR(32)、—NR(33)R(34)或CF3；R(32)、R(33)和R(34)各自独立为氢或甲基。
4.权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征是，式II化合物与胍反应，式中R(1)到R(5)有权利要求1的给定的含义，L为容易发生亲核取代的离去基团。
5.式III化合物，其中Z为Cl、
Figure A9511629700083
、OR(45)、OMet或OH；
R(45)为(C1—C8)—烷基或(C1—C4)—亚烷基—苯基；Met为碱—或碱土金属的离子。
6.权利要求1的化合物I的反应，其特征是可用于制备治疗心律失常的药物。
7.治疗心律失常的方法，其特征是，将有效量的权利要求1的式I化合物与常规添加剂混合，并制成适定的用药剂型。
8.权利要求1的化合物I的应用，用于制备治疗或预防心肌梗塞的药物。
9.权利要求1的化合物I的应用，用于制备治疗或预防心绞痛的药物。
10.权利要求1的化合物I的应用，用于制备治疗或预防心脏缺血状态的药物。
11.权利要求1的化合物I的应用，用于制备治疗或预防外周和中枢神经系统缺血状态和卒中的药物。
12.权利要求1的化合物I的应用，用于制备治疗或预防外周器官和四肢的缺血状态的药物。
13.权利要求1的化合物I的应用，用于制备治疗休克状态的药物。
14.权利要求1的化合物I的应用，用于制备参与外科手术和器官移植的药物。
15.权利要求1的化合物I的应用，用于制备外科处置中保存和贮存移植物的药物。
16.权利要求1的化合物I的应用，用于制备治疗细胞增生为原发或继发原因的疾病的药物，以及因此用作抗动脉硬化药、糖尿病晚期综合症、癌症、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化，前列腺肥大。
17.权利要求1的化合物I的应用，用于制备抑制Na+/H+交换、高血压和增生性疾病诊断的科研工具药。
18.含有有效量的权利要求1的式I化合物的治疗剂。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
CA2493618A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
EP1814838A4 (en) * 2004-11-16 2010-03-17 Merck Sharp & Dohme PRODRUGS FROM (2R) -2-PROPYLOCTANIC ACIDS FOR THE TREATMENT OF APOPLEXIA

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE271903C (zh) *
US3780027A (en) 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE2258276C3 (de) * 1972-11-28 1981-08-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Triazolyl-stilbene, sowie deren Herstellung und Verwendung als optische Aufheller
US3931181A (en) * 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
JPS59510B2 (ja) * 1973-11-22 1984-01-07 塩野義製薬株式会社 ピリジンユウドウタイ ノ セイゾウホウ
US4373024A (en) 1980-12-02 1983-02-08 Phillips Petroleum Company Apparatus useful for foam breaking
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
DD271903A1 (de) * 1988-05-17 1989-09-20 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung stabiler, 2-unsubstituierter imidazol-3-oxide
US4959377A (en) * 1989-06-29 1990-09-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Phenoxypyridinamine compounds which are use as a dermatological composition
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
US5212182A (en) * 1990-10-03 1993-05-18 American Home Products Corpooration Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
DE59302959D1 (de) * 1992-02-15 1996-07-25 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
TW250479B (zh) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag

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