CN1073988C - 取代的杂芳酰胍、其制法、药用及含有它们的药品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ的杂芳酰胍及其药用盐，
式中HA和R(1)～R(5)的含义如权利要求1中所述的含义。本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法以及用于制备治疗缺血状态疾病、治疗脑卒中、脑出血和休克药物的用途。

Description

取代的杂芳酰胍、其制法、药 用及含有它们的药品
本发明涉及式1的杂芳酰胍及其药用盐：
Figure C9510439100061
式中HA为SOm,O,NR(5),m为0、1、2,R(5)为氢、(C1-C8)-烷基，-CamH2amR(81),am为0、1、2R(81)为(C3-C6)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(82)R  (83),R(82)和R(83)为H或CH3；或R(81)为(C1-C9)-杂芳基，杂芳基可经C或N相连，它未  被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基；R(1)和R(2)两基团中的一个为-CO-N=C(NH2)2，而另一个为氢、F、Cl、Br、I、(C1-C3)-烷基，-OR(6),CrF2r+1,-CO-N=C(NH2)2,-NR(6)R(7),R(6),R(7)各自独立为氢，(C1-C3)-烷基
r为1、2、3、4,R(3)、R(4)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、-CN,X-(CH2)p-(Cq-F2q+1),R(8)-SObm,R(9)R(10)N-CO,R(11)-CO-或R(12)R(13)N-SO2-，其中全氟烷基为直链或支链的，X为氧、S、NR(14),
R(14)为H,(C1-C3)-烷基，bm为0、1、2,p为0、1、2,q为0、1、2、3、4、5、6R(8)、R(9)、R(11)和R(12)各自独立为(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-烯基，-CnH2n-R(15),CF3,n为0、1、2、3、4,R(15)为(C3-C7)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17),  R(16)和R(17)为H或C1-C4-烷基，R(a),R(11)和R(12)也可以是H,R(10)和R(13)各自独立为H或(C1-C4)-烷基，其中R(9)和R(10)以及R(12)和R(13)共同可为4或5个亚甲基，其中一个CH2-基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，或R(3)、R(4)各自独立为(C1-C8)-烷基，-CalH2a1R(18)a1为0、1、2R(18)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-3个如下的基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基，或NR(19)R  (20),R(19)和R(20)为H或CH3；或R(3)、(4)各自独立为(C1-C9)-杂芳基，它经C或N结合，它未被取代或被1-3个如下基团取代，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基，羟基，氨基，甲胺基或二甲胺基；或R(3)、R(4)各自独立为：或
Figure C9510439100082
或
Figure C9510439100091
  Y为氧、-S-或-NR(22)-,
  h、ad、ah各自独立为0、1
  i,j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自独立为0、1、2、
3、4，其中
h、j和k不同时为零，
ad、ae和ag不同时为零，
ah、ao和ak不同时为零，
R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氨、(C1-C3)-烷基，或R(3)、R(4)各独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-全氟烷基，(C3-C8)-烯基，-CgH2gR(26),g为0、1、2、3、4,R(26)为(C3-C8)-环烷基，苯基，联苯基，或萘基，芳环上未被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(27)R(28),R(27)和R(28)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；或R(3)、R(4)各自独立为-SR(29),-OR(30),-NR(31)(32)  ,-CR(33)R(34)R(35)；R(29),R(30),R(31)和R(33)各自独立为-CaH2a-(C1-C9)-杂芳基，其上未被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3，甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，a为0、1、2R(32)、R(34)和R(35)各自独立为R(29)的含义，或是氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；或R(3)、R(4)各自独立为
R(96)、R(97)、R(98)各自独立为(C1-C9)-杂芳基，它经过C或N相连，其上未被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基、苄基，
W为氧、S、或NR(36),
R(36)为H、(C1-C4)-烷基，或R(3)、R(4)各自独立为R(37)-SOcm,R(38)R(39)N-SO2,
cm为1或2,
R(37)为(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-全氟烷基，(C3-C8)-烯基，-CsH2s-R(40),
S为0,1,2,3或4,
R(40)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基、芳环上未被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基，甲氧基或NR(41)R(42),R(41)和R(42)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；
R(38)为H、(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-全氟烷基，(C3-C8)-烯基，-CwH2w-R(43),
W为0、1、2、3、4,
R(43)为(C3-C8)-环烷基，苯基、联苯基或萘基，芳环上未被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(44)R(45),R(44)和R(45)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，
R(39)为H、(C1-C4)-烷基，或(C1-C4)-全氟烷基，
其中R(38)和R(39)可共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2基可被O、S、NH、NCH3或N-苄基替代；或R(3)、R(4)各自独立为R(46)X(1)-
X(1)为O、S、NR(47),(D=0)A-,NR(48)C=MN(*)R(49)-,
M为氧、S、
A为氧，NR(50),
D为C、SO
R(46)为(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-烯基，(CH2)bCdF2d+1,-CxH2x-R(51),
b为0、1
d为1、2、3、4、5、6、7
x为0、1、2、3、4
R(51)为(C3-C8)-环烷基，苯基、联苯基、萘基，芳环上未被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(52)R(53)；R(53)和R(53)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，
R(47)、R(48)和R(49)各自独立为H、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-全氟烷基，
R(49)的含义同R(46)
其中R(46)和R(47)，或R(46)和R(48)可共同是4或5个亚甲基，其中1个CH2-基可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，其中A和N(*)连接在苯甲酰胍的苯环上；或R(3)、R(4)各自独立为-SR(64),-OR(65)、-NHR(66),-NR(67)R(68),CHR(69)R(70),
Figure C9510439100131
R(64)、R(65)、R(66)、R(67)、R(69)相同或不相同，为
-(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)nn-(CH2OH)t-R(71)或-(CH2)nb-O(CH2CH2O)ac-R(72),
R(71)、R(72)为H、CH3,
Y、Z、aa相同或不相同，为0、1、2、3或4,
t为1、2、3、4
U为1、2、3、4,
V为0、1、2、3、4,
R(68)、R(70)、R(54)、R(55)相同或不相同，为氢、(C1-C6)-烷基，或
R(69)和R(70)或R(54)和R(55)共同与其所带的碳原子形成(C3-C8)-环烷基，
R(63)为H、(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，-CcH2c-R(73),e为0、1、2、3或4
R(56)、R(57)和R(73)各自独立为苯基，苯环上未被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(74)R(75),R(74)和R(75)为H或(C1-C4)-烷基，或
R(56)、R(57)和R(73)各自独立为(C1-C9)-杂芳基，杂芳基上或未被取代或例如像苯基上的取代；
R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为氢或甲基，或R(3)、R(4)各自独立为R(76)-NH-SO2-,
R(76)为R(77)R(78)N-(C=Y’)-
Y’为O、S、N-R(79)
R(77)和R(78)相同或不相同，为H、(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-烯基，-CfH2f-R(80),
f为0、1、2、3、4,
R(80)为(C5-C7)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-3个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲氧基或(C1-C4)-烷基，或
R(77)和R(78)共同为4-5个亚甲基，其中一个CH2-基可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，
R(79)与R(77)含义相同或为脒基，或R(3)、R(4)各自独立为NR(84)R(85),
R(84)、R(85)各自独立为H、(C1-C4)-烷基，或共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2-基可被O、S、NH、N-CH3,N-苄基替代，或其中1个或2个CH2-基可被CH-CdmH2dm+1替代，
以下化合物排除在外，其中，R(1)到R(4)和HA有如下的组合：
 R(1)  R(2) R(3) R(4) HA
 CON=C(NH2)  H  H  Et  O
 CON=C(NH2)  H  H  Me  O
 CON=C(NH2)  H  H  H  O
优选的式Ⅰ化合物中，HA为SOm,O,NR(5),
m为0、1、2
R(5)为氢、甲基，R(1)和R(2)二者之一为-CON=C(CH2)2，而另一个为氢、F、Cl、CH3,-OH、-CON=C(CH2)2,R(3)为氢、F、Cl、Br、I、-CN、Cq-F2q+1,R(8)-SO2,R(9)R(10)-N-CO．R(11)-CO-,R(12)R(13)N-SO2-，其中全氟烷基为直链或支链的，q为0、1、2、3、4、5、6,  R(8)、R(9)、R(11)和R(12)各自独立为(C1-C8)-烷基，(C3-C4)-烯基，CnH2n-R(15),CF3,n为0、1、2、3、4,R(15)为(C3-C6)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-2个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17),R(16)和R(17)为H或甲基，
其中R(9)、R(11)和R(12)也可是H,R(10)和R(13)各自独立为H或甲基，或R(3)为(C1-C8)-烷基，-CnlH2nlR(18),a1为0、1、2R(18)为(C3-C6)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-2,如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20),R(19)和R(20)为H或CH3，或R(3)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、它们通过C或N相连，其上未被取代或被1-2个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、或二甲胺基，或R(3)为-C≡CR(56)R(56)为苯基，环上未被取代或被1-2个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17),R(16)和R(17)为氢或甲基，R(4)为
Figure C9510439100171
Y为氧、-S-或-NR(22)-,h,ad,ah各自独立为0、1,i、k、ag、ao和ak各自独立为0、1、2、3,j、af和ap各自独立为0、1，但其中h、i和k不同时为0,ad,ae和ag不同时为0,ah,ao和ak不同时为0,
R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氢、甲基、或R(4)为H、F、Cl、Br、CN、(C1-C8)-烷基，Cq-F2q+1,(C3-C8)-烯基，-CgH2gR(26)，
其中全氟烷基为直链或支链的，
q为0、1、2、3、4,
g为0、1、2,
R(26)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-
2个如下基团取代：F、C1、CF3、CH3、甲氧基、或NR(27)R(28)
,R(27)和R(28)为H、CH3，或R(4)为SR(29),-OR(30),-NR(31)R(32),-CR(33)R  (34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为-CnH2n-(C1-C9)-杂芳基，杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吡唑基和吡啶基，杂芳基上未被取代或被1-2个如下基团取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，a为0、1R(32)、R(34)和R(35)各自独立为：氢、甲基，或R(4)为
Figure C9510439100181
R(96)、R(97)和R(98)各自独立为吡咯基、咪唑基、吡唑
基、吡啶基、环上未被取代或被1-2个如下基团取代：F、Cl、
CF3、CH3、甲氧基、二甲胺基、苄基、
W为氧、S、或NR(36)-R(36)
为H、CH3，或R(4)为R(37)-SOcm,R(38)R(39)N-SO2-,R(37)为(C1-C6)-烷基，CF3,(C3-C4)-烯基，-CsH2s-R(40),S为0,1,R(40)为(C3-C6)-环烷基，苯基，它未被取代或被1-2个如下基团取代：F、Cl、CF3，甲基，甲氧基或NR(41)R(42),R(41)和R(42)为H,CH3,R(38)为H、(C1-C4)-烷基，CF3,(C3-C4)-烯基，-CwH2w-R(43),W为0、1R(43)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-2个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(44)R(45),R(44)和R(45)为H、(C1-C4)-烷基，CH3R(39)为H、CH3,
R(38)和R(39)共同可为4或5个亚甲基，其中1个CH2-基
可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；或R(4)为R(46)X(1)-,X(1)为O、S、NR(47),(C=O)A-,NR(48)C=MN(*)R(49)-,M为氧A为氧，NR(50)R(46)为(C1-C6)-烷基，(C3-C4)烯基，(CH2)bCdH2d+1,-CxH2x-R(51),b为0、1,d为1、2、3、4、5、6、7,x为0、1,R(51)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-2个如下取代基取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(52)R(53)；R(52)和R(53)为H,CH3,R(47),R(48)和R(50)为氢，(C1-C4)-烷基，R(49)的定义同R(46)，其中R(46)和R(47)或R(46)和R(48)可共同形成4或5个亚甲基，其中1个CH2-基可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，A和N(*)结合在苯甲酰胍母体的苯环上；或R(4)为-SR(64),-OR(65),-NHR(66),-NR(67)R(68),-CHR(69)R(70),
Figure C9510439100211
Figure C9510439100212
R(64)、R(65)、R(66)、R(67)、R(69)相同或不相同，为-(CH2)Y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH2OH)t-R(71)或-(CH2)ab-O-(CH2CH2O)nc-R(72),R(71)、R(72)为氢、甲基，y、z、aa相同或不相同，为0、1、2t为1、2、3,U为1、2,V为0、1、2,R(68)、R(70)、R(54)、R(55)相同或不相同，为H、CH3,或
R(69)和R(70)或R(54)和R(55)与它们所带的碳原
子共同形成一个(C3-C6)-环烷基，
R(63)为H、(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基，
-CeH2e-R(73),
e为0,1、2
R(56),R(57)和R(73)各自独立为苯基，其上未被取代
或被1-2个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基，或
NR(74)R(75),R(74)和R(75)为H或CH3，或
R(56)、R(57)和R(73)各自独立为(C1-C9)-杂芳基，
选自吡咯基、咪唑基、吡唑基和吡啶基，基上未被取代或如苯
环那样被取代；
R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为H或CH3，
或R(4)为R(76)-NH-SO2-,R(76)为R(77)R(78)-N-(C=Y’)-,Y’为O、S、N-R(79),R(77)和R(78)相同或不相同，为H、(C1-C4)-烷基，(C3-C4)-烯基，-CfH2f-R(80),
f为0、1,
R(80)为(C5-C7)-环烷基，苯基、其上未被取代或被1-2个如下基团取代：F、Cl、CF3、甲氧基或CH3，  R(77)和R(78)可共同为4或5个亚甲基，其中1个亚甲基可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(79)的定义同R(77)，或R(4)为NR(84)R(85),R(84)、R(85)各自独立为H、(C1-C4)-烷基，或共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2-基可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，或1或2个CH2-基被CH-CH3替代；
尤其优选的式Ⅰ化合物中R(1)为-CO-N=C(NH2)2,HA为S、O、NH、NCH3,R(2)到R(4)为如下的组合：
Figure C9510439100241
Figure C9510439100271
Figure C9510439100321
(C1-C9)-杂芳基尤其可理解为由苯基或萘基衍生出的，即其中1个或多个CH-基被N原子替代，和(或)至少2个相邻的CH-基(形成5员芳环)被S、NH或O替代。还可以是，双环基团上的1个或2个稠合原子为N原子(如中氮茚基)。
杂芳基尤其适宜的是：呋喃基、噻吩基、吡咯基咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基，噌啉基。
若取代基R(1)～R(5)中含有一个或多个不对称中心，则可为S-也可为R-构型。化合物可为光学活性体、差向异构体、消旋体或它们的混合物。
烷基可为直链也可为支链的。
本发明还涉及化合物Ⅰ的制备方法，其特征是，将式Ⅱ化合物与胍反应
Figure C9510439100341
L为容易发生亲核取代的离去基团。
式Ⅱ的活化羧酸衍生物-其中L为烷氧基优选为甲氧基，苯氧基；苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基；含氮杂环，优选为1-咪唑基-可按已知方法方便地由酰氯(式Ⅱ,L=Cl)得到，后者又可按已知方法，由基础羧酸(式Ⅱ,L=OH)制得，例如与氯化亚硫酰制备。除酰氟(式Ⅱ,L=Cl)外，还可直接由杂芳羧酸衍生物(式Ⅱ,L=OH)按已知方法制备式Ⅱ的活化羧酸衍生物，例如式Ⅱ中L=OCH3的甲酯用气态HCl于甲醇中处理，式Ⅱ的酰咪唑用羰基二咪唑处理[L=1-咪唑基，Staab,Angew Chem.Int.Ed.Engl 1，351-367(1962)]，混酐Ⅱ于三乙胺存在下在一种惰性溶剂中与Cl-COOC2H5或与甲苯磺酰氯处理，还可用二环己基碳二亚胺(DCC)或用O-[(氰代(乙氧羰基)-亚甲基)氨基＞-1,1,3,3-四甲脲鎓-四氟硼酸盐](TOTU)(第21届欧洲肽讨论会议集，肽1990,E.Giralt和D.Andren编，Escom,Leiden,1991)使杂芳羧酸活化。制备式Ⅱ的活化羧酸衍生物的一系列适宜的方法参见J.March编AdvancedOrganic Chemistry，第3版(John Wiley & Sons,1985)第350页给出的原始文献。
式Ⅰ的活化羧酸衍生物与胍的反应按已知方法在一种质子性或非质子性极性但是惰性的有机溶剂中进行。为此，杂芳酸甲酯(Ⅱ.L=OMe)与胍的反应在甲醇、异丙醇或THF中、温度为20℃到这些溶剂的沸点之间进行。大多数反应是化合物Ⅱ与非呈盐的胍于惰性溶剂如THF、二甲基甲酰胺、二噁烷或异丙醇中进行是有利的。但也可用水作溶剂。
当L=Cl时，加入缚酸剂是有利的，例如用过量胍，以结合卤化氢。
式Ⅱ杂芳羧酸衍生物基本上是已知的或文献报导的，式Ⅱ的未知化合物可按文献已知方法制备，例如5-卤代-4-氯磺酰苯甲酸与氨式胺反应，得4-氨基磺酰基-5-卤代-杂芳羧酸或与弱还原剂如亚硫酸氢钠反应，并再烷基化，生成4-烷磺酰基-5-卤代-杂芳羧酸，并按上述的方法制备本发明化合物1。
在芳环上引入取代的硫-、氧或氮杂核剂，这已按文献已知的亲核取代方法成功地发生了。该取代反应的离去基团可选择卤根和三氟甲烷磺酸根。可方便地在极性非质子传递溶剂中例如DMF或TMU中进行，温度为0℃至溶剂的沸点之间，优选为80℃到溶剂的沸点之间。作为缚酸剂，用负离子有较高的碱性而较小亲核性的碱金属或碱土金属盐，例如K2CO3。
可用文献已知的方法，用钯催化的芳香卤化物与例如有机锌、有机锡、有机硼酸或有机硼烷的交叉偶联来引入烷基或芳基。
杂芳酰胍Ⅰ通常为弱碱，可与酸成盐。作为酸加合盐可考虑所有药用酸盐例如氢卤酸盐、尤其是盐酸盐；乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，磷盐盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
意外地发现本发明化合物没有不希望有的、不利的利盐作用，而是有非常良好的抗心律失常性质，例如治疗呈现缺氧现象的疾病。这类化合物由于其药理性质而作为抗心律失常药物，以其心保护成份，非常适用于心绞痛的预防和治疗以及治疗心肌梗塞。此时它也预防性地抑制或强烈降低缺血引起的损伤、特别是缺血引起的心律失常的病理生理过程。本发明式Ⅰ化合物由于对缺氧和缺血状态的保护作用，能够借且于抑制细胞内Na+/H+交换机理，可作为药物治疗所有急性或慢性缺血造成的损伤或因此引起的原发或继发性疾病，这涉及到作为药物于手术干预中的用途，例如器官移植，此时本化合物既可用于对在摘取前或摘取中对贡献者器官的保护，保护被摘取的器官例如用它处理或贮存在生理溶液中，也可用于对敏感器官的转运。本发明化合物对于进行血管成形手术例如心脏和外周血管的成形术也是有价值的、有保护作用的药物。对于缺血引起的损伤的保护性作用，这些化合物也可作为药物，用于治疗神经系的缺血、特别是中枢神经系统，例如用于治疗卒中或脑出血。此外，本发明式Ⅰ化合物也适于治疗休克，例如过敏性休克、心源性休克、低血容量休克和细菌性休克。
此外，本发明的式Ⅰ化合物对细胞增生有强抑制作用，例如对结缔组织原细胞增生和平滑肌血管细胞的增生。因此，式Ⅰ化合物可考虑对这样的疾病是有价值的治疗剂，即细胞增生是疾病的原发或继发性原因，所以可作为抗动脉硬化症，对晚期糖尿病综合症、癌症、纤维化疾病，如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化疾病，器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生和前列腺肥大。
本发明化合物对细胞钠-质子交换是强效抑制剂，钠-质子交换作用在许多种疾病(主要是高血压、动脉硬化、糖尿病等)的那些容易测定的细胞中增高了，例如在红血球、血小板或白血球中。因而本发明化合物可作为优良的简便的科学工具药，例如作为诊断药用于确定和区别高血压类型，也可用作动脉硬化、糖尿病和增生性疾病。此外，式Ⅰ化合物适于阻止高血压的生成，例如原发性高血压病。
本发明化合物与已知化合物不同，有显著改善了的水溶解性。因而很好地适用于静脉注射应用。
含有化合物Ⅰ的药物可以是口服。肠胃道外、静脉注射、直肠或吸入用药，优选的应用形式取决于各个疾病的状态。式Ⅰ化合物可单独应用或与格林制剂的助剂合用，用作兽药，也可作人药。
什么样的助剂适用于所希望的药物制剂，这是本领域的技术人员所熟悉的。除了溶剂、胶合剂、栓剂基质，片剂助剂和其它载体外，还可用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或色素。
用于口服用制剂，可将有效化合物与适宜的辅料如载体物质、稳定剂或惰性稀释剂相混合，按常规方法制成适当的用药形式，如片剂、包衣剂、硬胶囊，水性、醇性或油性溶液。作为惰性载体的可以用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁，磷酸钾、乳糖，葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。制剂时既可用干颗粒也可用湿颗粒。油性载体或油性剂例如考虑植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
用于皮下或静脉注射时，将有效化合物任选地与常规物质如助溶剂、乳化剂、或其它助剂制成溶液、悬浮液或乳剂。作为溶剂的可考虑用水、生理食盐水或醇，如乙醇、丙醇、甘油，还可用糖溶液，如葡萄糖溶剂或甘露醇溶液，也可用上述各种溶剂的混合物。
作为气雾剂或喷雾剂的药用制剂，可用式Ⅰ的有效物质在适于药用的溶剂例如尤其是乙醇、水或这些溶剂的混合物中，制成溶液、悬浮液或乳剂。也可根据需要在制剂中含有其它助剂，如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及驱动气体。这样的制剂中含有效物质的常规浓度大约为0.1-10％(重量％)，尤其大约为0.3-3％(重量％)。
所用式Ⅰ有效物质的剂量及应用频度取决于化合物的作用强度和作用持续时间；此外也取决于要治疗的疾病的种类和病情严重程度，以及受治哺乳类的性别、年龄、体重和个体敏感性。
式Ⅰ化合物的平均日剂量按患者体重75kg计至少为0.001mg，优选为0.01-10mg，优选为1mg。病情急性发作时，心肌梗塞发作时，也可用较高于常用的剂量，例如每日4个单位剂量。尤其是静脉注射时，对于梗塞患者需用到每日100mg。
按照在实施例提供的步骤，可制得下面列出的本发明式Ⅰ化合物及其药用盐。   缩写字表MeOH     甲醇DMF      N,N-二甲基甲酰胺TMU      N,N,N′,N′-四甲基脲NBS      N-溴代琥珀酰亚胺AIBN     α,α-偶氮-双-异丁腈EI       中子冲击DCI      解极化学电离RT       室温EE       乙酸乙酯DIP      异丙醚MTB      甲基叔丁基醚mp       溶点HEP      正庚烷DME      乙二醇二甲醚FAB      快速原子轰击CH2Cl2二氯甲烷THF      四氢呋喃eq       当量ES       电喷雾-电离Me       甲基Et       乙基Bn       苄基ZNS      中枢神经系统Brine    饱和食盐水溶液实验部分
实施例15-七氟异丙基-1-甲基-吡咯-2-羧酰胍a)5-七氟异丙基-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯
1.1g1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯、1.7ml碘代全氟异丙基碘和1.3gFeSO4×7H2O置于80ml DMSO中，RT中慢慢滴加4.1mlH2O2(35％)，室温下搅拌1.5小时，然后用MTB萃取3次，每次200ml，有机层用1×100ml水洗，2×100ml Brine洗涤，Na2SO4干燥后，真空蒸除溶剂，硅胶层析，EE/HEP 1/4洗脱，得310mg，为无色油状物，Rr(EE/HEP 1/4)=0.62    MS(DCI):308(M+H)+b)5-七氟异丙基-1-甲基-吡咯-2-羧酰胍
310mg5-七氟异丙基-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯和295mg胍于5ml无水异丙醇中加热回流4小时。真空蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯层析，得123mg产物，为无色油状物。Rf(EE)=0.26    MS(ES):335(M+H)+
转变成盐酸盐后为白色结晶，MP.165℃。
按照实施例1合成实施例2-5的标题化合物：
实施例25-七氟代-正丙基-1-甲基-吡咯-2-羧酰胍Rf(EE)=0.20    MS(ES):335(M+H)+mp.(盐酸盐)：207℃。
实施例35-五氟乙基-1-甲基-吡咯-2-羧酰胍Rf(EE)=0.16    MS(DCI):285(M+H)+mp.(盐酸盐)：210℃。
实施例45-三氟甲基-1-甲基-吡咯-2-羧酰胍Rf(EE)=0.16    MS(DIC):235(M+H)+mp.(盐酸盐)：230℃。
实施例51-甲基-吡咯-2-羧酰胍Rf(EE/MeOH 10∶1)=0.13    MS(ES):167(M+H)+mp.(盐酸盐)：255℃。
实施例65-异丙基-4-甲磺酰基-噻吩-2-羧酰胍a)5-溴-噻吩-2-羧酸
10g噻吩-2-羧酸溶解于100ml乙酸和100ml水中，于0℃和1小时内，滴入4ml溴于50ml乙酸和50ml水的溶液。再于0℃搅拌1小时，滤集产物，水重结晶，得到4.8g无色结晶，mp.140℃。Rf(MTB2％HOAc)=0.54    MS(DCI):207(M+H)+b)5-溴-4-氟磺酰-噻吩-2-羧酸
37g5-溴-噻吩-2-羧酸室温下溶解于氯磺酸133ml中，于100℃搅拌45分钟。然后倾入1kg冰中，滤集产物，得到53g无色固体，mp.96℃。Rf(MTB2％HOAc)=0.3    MS(DCI):305(M+H)+c)5-溴-4-羟亚磺酰基-噻吩-2-羧酸
27.5g亚硫酸钠溶解于300ml水，于70℃分次加入总共35g的5-溴-4-氯磺酰-噻吩-2-羧酸，其间加入10N NaOH，使pH保特9-11。于70℃搅拌2小时，用1N HCl调节pH为1，滤集产物，得41g无色结晶。
mp.195℃(分解)。d)5-溴-4-羟亚磺酰-噻吩-2-羧酸二钠盐
41g5-溴-4-羟亚磺酰基-噻吩-2-羧酸悬浮于150ml水，加入90m12N NaOH，使pH=10。真空蒸除水，与1升丙酮搅拌，滤集产物，得46g无色无定形固体，直接进入下步反应。e)5-溴-4-甲磺酰基-噻吩-2-羧酸甲酯
46g 6d)的标题化合物悬浮于150ml DMF中，加入32ml碘甲烷，50℃搅拌5小时。倾入1升水中，滤集产物，得到35g无色固体，mp.135℃。Rf(DIP)=0.20    MS(DCI):299(M+H)+f)5-异丙基-4-甲磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯
将30ml异丙基氯化镁于THF的2M溶液加到140ml氯化锌于HTF的0.5M溶液中，50℃搅拌5小时，得到的异丙基锌衍生物为溶液A，待用。6g 5-溴-4-甲磺酰噻吩-2-羧酸甲酯、0.6g[1,1’-双(二苯膦苯)铁茂]Pd(Ⅱ)Cl2·CH2Cl2和180mg Cul于100ml无水THF中，室温搅拌10分钟，然后滴加溶液A。室温搅拌18小时，真空蒸除溶剂，剩余物悬浮于200ml饱和NaHSO4水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml。Na2SO4干燥后，真空蒸除溶剂，层析用DIP和EE/HEP 1∶3分别洗脱，得1.7g无色油状物。Rf(DIP)=0.29    Rf(EE/HEP 1∶3)=0.32    MS(DCl):263(M+H)+g)5-异丙基-4-甲磺酰基-噻吩-2-羧酰胍
700mg 5-异丙基-4-甲磺酰噻吩-2-羧酸甲酯和790mg胍溶解于5ml无水异丙醇中，加热回流1小时。真空蒸除溶剂，加入水80ml，加HCl水溶液使pH为2，滤集产物。沉淀溶解于50ml饱和Na2CO3溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，每次50ml，有机层经Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到850mg无定形固体。Rf(MeOH/EE 1∶10)=0.41    MS(ES):290(M+H)+mp.(盐酸盐)：267℃    mp.(甲烷磺酸盐)：128℃。
按照实施例6g)合成实施例7、8、10标题化合物。
实施例75-甲基-噻吩-2-羧酰胍mp.(盐酸盐)：236℃    MS(DCI):184(M+H)+
实施例84,5-二溴-噻吩-2-羧酰胍mp.(盐酸盐)：268℃    MS(DCI):326(M+H)+
实施例94-异丙基-5-甲磺酰-噻吩-2-羧酰胍a)4-溴-5-甲硫基-噻吩-2-羧酸
25g 4,5-二溴-噻吩-2-羧酸、12.2g NaSCH3和60g K2CO3于1升DMF中、120℃下搅拌5小时。然后倾于3升水中，用盐酸调节pH为1。滤集产物，不必纯化进入下步反应，产量14g，为无定形粉末。Rf(DIP20％HOAc)=0.46b)4-溴-5-甲磺酰-噻吩-2-羧酸
14g 9a)的甲硫基化合物溶解于500mlCH2Cl2中，分次加入41g间氟过苯甲酸。室温搅拌1.5小时，真空蒸除溶剂，产物不必纯化即进入下步。Rf(DIP20％HOAc)=0.10c)4-溴-5-甲磺酰-噻吩-2-羧酸甲酯
9b)的粗品总量与200mlMeOH中与50mlSOCl2混合，加热回流5小时。真空蒸除过量SOCl2和溶剂，剩余物用异丙醚层析，得11g无色油状物。Rf(DID)=0.28    MS(DCI):299(M+H)+d)4-异丙基-5-甲磺酰-噻吩-2-羧酸甲酯
30ml 2N异丙基氯化镁的乙醚溶液滴加到1M ZnCl2的乙醚溶液中，加热回流6小时(溶液A)。
6g 9c)的溴化物、588mg[1,1-双(二苯膦基)铁茂]Pd(Ⅱ)Cl2、和183mgCul于100mlTHF中、室温下搅拌10分钟，然后与溶液A混合。室温搅拌19小时，加入乙酸乙酯200ml，用200ml水洗涤1次，200ml盐水洗涤1次。真空蒸除溶剂，用EE/HEP 1∶2层析。得2g无色油状物。Rf(EE/HEP 1∶2)=0.25    MS(DCI):263(M+H)+c)4-异丙基-5-甲磺酰基-噻吩-2-羧酰胍
1g 9d)的甲酯按6g)所述方法与1.1g胍反应。得900mg无定形粉末。Rf(EE/MeOH 10∶1)=0.41    MS(ES):290(M+H)+
将此化合物转变为甲磺酸盐，mp.=210℃。
实施例103-甲基-噻吩-2-羧酰胍mp.(盐酸盐)：232℃    MS(DCI):184(M+H)+药理数据对家兔红细胞的Na+/H+交换的抑制作用
新西兰白色家兔(Ivanovas)用含有20％胆固醇的标准饲料喂养6周，以活化Na+/H+-交换，以便能够用火焰光度计测定红细胞经Na+/H+交换后的Na+流入量。经耳动脉采血，加入25IE肝素钾以抗凝。一部分检样经离心后进行血细胞容量的双测定。每个测定部分的100μl用来测定红细胞的Na+初始含量。
为了测定对阿米洛利敏感的钠流入，每个血样的100μl于5ml高渗盐-蔗糖-介质(mmol/l:140NaCl,3KCl,150蔗糖，0.1畦巴因，20三-羟甲基-氨基甲烷)中于pH为7.4的条件下37℃温育。然后将红细胞用冰冷的MgCl2-畦巴因溶液(mmol/l:112MgCl2,0.1畦巴因)洗涤三次，于2.0ml蒸馏水中溶血。用火焰光度计测定细胞内钠含量。
Na+净流入量是由红细胞的钠初始值与经温育后的钠含量之差来计算的。阿米洛利对Na+流入的抑制作用是由红细胞在与阿米洛利3×10-4mol/l或无阿米洛利温育后的钠含量的差值求出的。本发明化合物也是用这个方法测定的。结果：
对Na+/H+交换的抑制作用
实施例 IC50[μmol/l]
    1     0.3
    2     1.0
    3     0.3
    4     O.2
    5     5.O
    6     0.5
    7     3
    8     0.5

Claims (16)

1．式Ⅰ的杂芳酰胍及其药用盐，
Figure C9510439100021
式中HA为SOm,
m为0、1、2,R(1)为-CO-N=C(NH2)2,R(2)为氢、F、Cl、Br、I、(C1-C3)-烷基，
-OR(6),C1F2r+1,-NR(6)R(7),R(6),R(7)各自独立为氢，(C1-C3)
-烷基
r为1、2、3、4,R(3)、R(4)各自独立为F、Cl、Br、I、R(8)SO2、CF3或(C1-C8)-烷基，R(8)为(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-烯基，-CnH2n-R(15),CF3,n为0、1、2、3、4,R(15)为(C3-C7)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-3个如下基团取
代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17),
    R(16)和R(17)为H或C1-C4-烷基。
2．权利要求1的杂芳酰胍I，其特征是，R(1)为-CO-N=C(CH2)2,R(2)为氢、F、Cl、CH3、-OH,R(3)为F、Cl、Br、I、R(8)-SO2、CF3或(C1-C8)-烷基，R(8)为(C1-C8)-烷基，(C3-C4)-烯基，CnH2n-R(15),CF3,n为0、1、2、3、4,R(15)为(C3-C6)-环烷基，苯基，其上未被取代或被1-2个如下基团取
代：F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17),
    R(16)和R(17)为H或甲基，R(4)为F、Cl、Br、(C1-C8)-烷基、CF3。
3．权利要求1的杂芳酰胍I，其特征是，R(1)为-CO-N=C(NH2)2,HA为S,R(2)到R(4)为如下的组合：     R(2)     R(3)     R(4)     H     MeSO2-     i-Pr     H     CF3     CF3     H     Me     Me     H     I     CF3     H     H     t-Bu     H     Me     Cl     H     Br     Me     H     Br     Br     NH2     Br     Me     H     Me2N-     t-Bu     H     Me     Br     H     Cl     F     H     MeSO2- (CH3)2CH-CH2-     H     Cl     i-Pr     H     i-Pr     MeSO2-     H     i-Pr     CF3     NH2     Br     Br     H     Cl     Cl
    H     Br     Me     H     Me     Cl     H     CF3     Br     H     Br     i-Pr     H     CF3     F     H     Br     F     H     Me     CF3     H     CF3     i-Pr     H     叔丁基     异丁基     H     F     CF3     H     叔丁基     异丙基     H     叔丁基     正丁基     H     异丙基     F     H     异丁基     F     H     CF3SO2     异丙基
4．制备权利要求1的式Ⅰ化合物的方法，其特征是，使式Ⅱ化合物与胍反应，
式中R(2)-R(4)和HA有与在权利要求1中的定义，L为容易发生亲核取代的离去基团。
5．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来治疗心律失常药物中的应用。
6．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来治疗或预防心绞痛的药物中的应用。
7．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来治疗或预防心肌梗塞的药物中的应用。
8．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来治疗或预防心脏缺血状态的药物中的应用。
9．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来治疗或预防外周和中枢神经系统的缺血状态和脑卒中的药物中的应用。
10．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来治疗或预防外周器官和四肢缺血状态的药物中的应用。
11．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来治疗休克状态的药物中的应用。
12．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来参与外科手术和器官移植的药物中的应用。
13．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来用于外科手术移植物的保存和贮存的药物中的应用。
14．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来治疗细胞增生是其原发或继发原因的疾病的药物中的应用，以及以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来作为抗动脉硬化药物的应用，以包括抑制Na+/H+交换作用在内的作用机理来治疗晚期糖尿病综合症、癌症，纤维化疾病，前列腺增生的药物的应用。
15．权利要求1的式Ⅰ化合物在制备科研工具药中的应用，该工具药用于抑制Na+/H+交换、诊断高血压和增生性疾病。
16．含有有效剂量的权利要求1的式Ⅰ化合物和常规辅料的药物组合物。
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