CN1373757A - 杂环取代的苯甲酰基胍、其制备方法、作为药物或诊断工具的用途和含有它们的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的杂环取代的苯甲酰基胍,其中R(1)是全氟烷基且R(2)是杂芳基。这些化合物(I)适合作为含有心保护组分的抗心律失常药,用于预防梗塞和治疗梗塞,也用于治疗心绞痛。它们还预防性地抑制由缺血诱导的损伤形成的病理生理学过程,特别是缺血诱导的心律失常的引发的病理生理学过程。

Description

杂环取代的苯甲酰基胍、其制备方法、 作为药物或诊断工具的用途和含有它们的药物
本发明涉及式I的杂环取代的苯甲酰基胍
Figure A0081286900051
其中：
R(1)是-(CF2)c-CF3；
    c是0、1、2或3；
R(2)是(C1-C9)-杂芳基，经由C或N连接，
它是未取代的或者被1-3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基组成的组；
R(3)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2或(C1-C8)-烷基；
R(4)是H、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、CN或-(CF2)o-CF3；
    o是0、1或2；
和它们的药学上可耐受的盐。
优选的是这样的式I化合物，其中：
R(1)是三氟甲基；
R(2)是咪唑基或苯并咪唑基，经由C或N连接，
它们各自是未取代的或者被1-3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基组成的组；
R(3)是H、F、Cl或(C1-C4)-烷基；
R(4)是H、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl或CF3；
和它们的药学上可耐受的盐。
特别优选的是这样的式I化合物，其中：
R(1)是三氟甲基；
R(2)是咪唑基或苯并咪唑基，经由N连接，
它们各自是未取代的或者被1-3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、CH3和甲氧基组成的组；
R(3)是H；
R(4)是H、甲基、甲氧基、Cl或CF3；
和它们的药学上可耐受的盐。
(C1-C9)-杂芳基被理解为表示衍生自苯基或萘基的原子团，其中一个或多个CH基团被N代替，和/或其中至少两个相邻的CH基团被S、NH或O代替(形成五元芳族环)。另外，二环原子团稠合位置的一个或两个原子也可以是氮原子(例如在中氮茚基中)。
(C1-C9)-杂芳基特别是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基；更尤其为咪唑基或苯并咪唑基。
如果取代基R(1)至R(4)之一含有一个或多个不对称中心，那么它们可以是S或R构型。化合物可以是旋光异构体、非对映体、外消旋物或它们的混合物。
所述的烷基原子团可以是直链或支链的。
本发明此外涉及化合物I的制备方法，该方法包含使式II化合物其中R(1)至R(4)具有所示含义，L是可以容易地亲核取代的离去基团，与胍反应。
按照本身已知的方式从相应的羧酰氯(式II，L＝Cl)有利地得到式II活化酸衍生物，其中L是烷氧基(优选为甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、氮杂环(优选为1-咪唑基)，该羧酰氯本身可以按照本身已知的方式从相应的羧酸(式II，L＝OH)加以制备，例如使用亚硫酰氯。
除了式II羧酰氯(L＝Cl)以外，其他式II活化酸衍生物也可以按照本身已知的方式直接从相应的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)加以制备，例如，将其中L＝OCH3的式II甲基酯用气态HCl在甲醇中处理，将式II咪唑化物用羰基二咪唑处理(L＝1-咪唑基，Staab《应用化学国际英文版》1，351-367(1962))，在三乙胺的存在下将混合酸酐II用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯在惰性溶剂中处理，苯甲酸的活化还使用二环己基碳二亚胺(DCC)或O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)(《第21次欧洲肽会议文集》《肽》1990，E.Giralt和D.Andreu编，Escom，Leiden，1991)。大量适合的式II活化羧酸衍生物的制备方法参见文献来源J.March《高等有机化学》第三版(John Wiley & Sons，1985)，p.350。
式II活化羧酸衍生物与胍的反应是按照本身已知的方式、在质子或非质子传递的极性惰性有机溶剂中进行的。甲醇、异丙醇和THF从20℃至这些溶剂的沸点已被证实适合于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍的反应。大多数化合物II与不含盐的胍的反应有利地是在非质子传递的惰性溶剂中进行的，例如THF、二甲氧基乙烷和二噁烷。不过，在使用一种碱，例如NaOH的情况下，水也可以用作II与胍的反应溶剂。
如果L＝Cl，那么加入酸清除剂有利于反应的进行，例如过量的胍，用于结合除去氢卤酸。
有些相应的式II苯甲酸衍生物是已知的和在文献描述过的。未知的式II化合物可以通过文献已知的方法加以制备。按照上述方法变例之一使所得苯甲酸反应，得到根据本发明的化合物I。
通过文献已知的、钯介导的芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯例如与有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷、有机铜或有机锌化合物的交叉偶联作用，可以向2、3、4和5位引入一些取代基。
一般来说，苯甲酰基胍I是弱碱，能够与酸结合生成盐。合适的酸加成盐是所有药理学上可耐受的酸的盐，例如卤化物(特别是氢氯化物)、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐。
欧洲专利说明书EP 602 523(HOE 92/F 405)和EP 640 588(HOE93/F 254)描述了相似结构的苯甲酰基胍，除了大量的其他取代基R(1)以外，还在5位携带氟化烷基取代基，并且除了大量的取代基以外，还可以在4位携带(C1-C9)-杂芳基。不过，不可预见尤其具有氟烷基和杂芳基取代基的这些化合物将显示优异的作用。
惊人的是，根据本发明的化合物是NHE抑制剂，它们另外抑制在缺血期间所诱导的非失活性钠通道(藜芦定可活化的钠通道)，优异作用可归因于此。由于其药理性质，化合物杰出地适合作为含有心保护组分的抗心律失常药，用于预防梗塞和治疗梗塞，也用于治疗心绞痛，其中它们还预防性地抑制或者大大减少缺血诱导的损伤的形成、特别是缺血诱导心律失常引发的病理生理学过程。由于它们对病理性缺氧和缺血情形的保护作用，根据本发明的式I化合物作为抑制细胞Na+/H+交换机理的结果，能够作为药物用于治疗所有由缺血导致的急性或慢性损伤或者由此诱导的原发性或继发性疾病。这涉及它们作为用于手术干预药物的用途，例如用于器官移植，其中这些化合物能够用于保护摘除之前与期间的供体器官、保护摘除后的器官，例如在用生理浴液处理或贮存期间和在转移至受者身体期间。这些化合物也是有价值的、起保护作用的药物，在例如对心脏和外周血管进行血管成形手术干预时。由于它们对缺血诱导损伤的保护作用，化合物还适合作为药物用于治疗神经系统、特别是中枢神经系统的缺血，其中它们例如适合于治疗中风或脑水肿。而且，根据本发明的式I化合物还适合于治疗各种形式的休克，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
而且，根据本发明的式I化合物因对细胞增殖的强抑制作用而出众，例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞的增殖。式I化合物因此适合作为有价值的治疗剂，用于其中细胞增殖是原发或继发原因的疾病，因此能够用作抗动脉粥样硬化药和对抗糖尿病晚期并发症、癌症、纤维变性疾病(例如肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性)、器官肥大与增生(特别是前列腺增生或前列腺肥大)的药物。
按照本发明所使用的化合物是有效的细胞钠/质子反向转运泵(Na+/H+交换泵)抑制剂，在大量疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中，所述反向转运泵即使在易于测量的细胞内也是升高的，例如红细胞、血小板或白细胞。根据本发明的化合物因此适合作为优异和简单的科学工具，例如它们作为诊断剂，用于确定和鉴别高血压以及动脉粥样硬化、糖尿病、增殖性疾病等的某些类型。而且，式I化合物适合于预防性疗法，用于预防高血压、例如原发性高血压的发生。
含有化合物I的药物在这种情况下可以通过口服、肠胃外、静脉内、直肠或吸入方式给药，优选的给药途径取决于特定的疾病症状。化合物I在这种情况下可以单独使用，或者与药物赋形剂一起使用，既可用作兽医药也可用作人用药。
本领域技术人员在其专业知识的基础上通晓适合于所需药物配制的助剂。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其他活性化合物载体以外，还有可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
关于口服给药剂型，将活性化合物与适合它的添加剂混合，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂，借助惯用方法制成适合的给药剂型，例如片剂、包衣丸、硬胶囊剂、水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性载体例如有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可以制备成干燥或潮湿的颗粒。合适的油性载体或溶剂例如有植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药，将活性化合物——如果需要的话，与惯用物质，例如增溶剂、乳化剂或其他助剂——制成溶液、悬液或乳液。适合的溶剂例如有水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，另外还有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者所述各种溶剂的混合物。
适合于以气雾剂或喷雾剂方式给药的药物制剂例如是式I活性化合物在药学上可接受的溶剂中的溶液、悬液或乳液，溶剂例如特别是乙醇或水，或这些溶剂的混合物。
如果需要的话，制剂还可以含有其他药物助剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进气体。这样一种制剂习惯上含有浓度从大约0.1至10、特别是从大约0.3至3重量％的活性化合物。
式I活性化合物的给药剂量和给药频率取决于所用化合物的作用效力和持续时间；另外还取决于所治疗疾病的类型与严重性和所治疗哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应。
一般来说，在患者体重大约75kg的情况下，式I化合物的平均每日剂量为至少0.001mg/kg，优选为0.01mg/kg，至多10mg/kg，优选为1mg/kg体重。在疾病的急性发作期，例如心肌梗塞之后不久，甚至更高的剂量、尤其是更频繁的给药也可能是必要的，例如每天多达4次给药。特别是在i.v.给药的情况下，例如处于监护期的梗塞患者的情况下，每天高达200mg也可能是必要的。
实验部分
制备苯甲酰基胍(I)的通用操作
方案A：从苯甲酸(II，L＝OH)开始
将1.0eq式II苯甲酸衍生物溶解或悬浮在无水THF中(5ml/mmol)，然后用1.1eq羰基二咪唑处理。在RT下搅拌2小时后，向反应溶液中引入5.0eq胍。搅拌过夜后，在减压下蒸馏除去THF(Rotavapor)，残余物用水处理，混合物用2N HCl调至pH 6-7，滤出相应的苯甲酰基胍(式I)。将所得苯甲酰基胍用氢氯酸水溶液、甲醇溶液或乙醚溶液或其他药理学上可耐受的酸处理，可以转化为相应的盐。
制备苯甲酰基胍(I)的通用操作
方案B：从苯甲酸烷基酯(II，L＝O-烷基)开始
将1.0eq式II苯甲酸烷基酯和5.0eq胍(游离碱)溶解在异丙醇中或者悬浮在THF中，加热至回流(典型的反应时间为2至5小时)，直至转化完全(薄层监控)。在减压下蒸馏除去溶剂(Rotavapor)，将残余物溶于EE，混合物用NaHCO3溶液洗涤3次。经Na2SO4干燥，在真空中蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，适合的洗脱剂例如为EE/MeOH 5∶1。
(关于盐的生成参照方案A)
实验部分
缩写：
DCI                     直接化学电离
DMF                     N，N-二甲基甲酰胺
ES+                    电子喷射电离
eq                      当量
EtOH                    醇
h                       小时
HCl                     氯化氢
LM                      溶剂
MeOH                    甲醇
NaOH                    氢氧化钠溶液
RF                      回流
RT                      室温
Smp.                    熔点
THF                     四氢呋喃
TMEDA                   四甲基乙二胺
实施例1：4-N-咪唑基-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：无色晶体，Smp.244-248℃
合成途径：
a)4-N-咪唑基-3-三氟甲基苯甲酰基胍：在50℃ THF中将4-氟-3-三氟甲基苯甲酸用1.2eq羰基二咪唑活化。搅拌1.5h后，加入3eq胍和2eq咪唑，然后将混合物在120℃ DMF中进一步搅拌7h，然后进行水处理。产物沉淀出来，为固体，用吸滤法滤出，Smp.245-250℃，M++H＝298(DCI)
b)4-N-咪唑基-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：将1a)在RT用0.5N EtOH/HCl处理；用吸滤法滤出固体。
实施例2：4-N-(4’-甲基咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：无色晶体，Smp.236℃
合成途径：
a)4-氟-3-三氟甲基苯甲酰基胍：在RF THF中将4-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯用3eq胍胍化2h，然后进行水处理，用吸滤法滤出固体，Smp.165℃，M++H＝250(ES+)
b)4-N-(4’-甲基咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍：在6eq碳酸钾的存在下，在100℃ DMF中使2a)与2eq 4-甲基咪唑进行氟原子的亲核取代10h。水处理后，用柱色谱纯化，M++H＝312(ES+)
c)4-N-(4’-甲基咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：将2b)在RT用乙醚/HCl处理；用吸滤法滤出固体。
实施例3：4-N-(4’，5’-二甲基咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：无色晶体，Smp.259-262℃，M++H＝326(ES+)
合成途径：
a)4-N-(4’，5’-二甲基咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍：类似于2b)使2a)与4，5-二甲基咪唑进行亲核取代。水处理后，用吸滤法滤出固体，Smp.264℃(分解)，M++H＝326(ES+)
b)4-N-(4’，5’-二甲基咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：类似于2c)从3a)生成氢氯化物。
实施例4：4-N-苯并咪唑基-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：无色晶体，Smp.183℃，M++H＝348(ES+)
合成途径：
a)4-N-苯并咪唑基-3-三氟甲基苯甲酰基胍：类似于3a)将2a)用苯并咪唑处理。水处理后，用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱。
b)4-N-苯并咪唑基-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：类似于2c)从4a)得到。
实施例5：4-N-(5’，6’-二氯苯并咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：无色晶体，Smp.226-227℃
合成途径：
a)4-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯：在RT THF中将4-氟-3-三氟甲基苯甲酸用1.1eq羰基二咪唑处理，搅拌2h，随后加入过量甲醇。进一步在RT下2h后，进行水处理；用乙酸乙酯萃取，得到浅黄色油，M++H＝223(DCI)
b)4-N-(5’，6’-二氯苯并咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酸：类似于2b)将5a)用2eq 5，6-二氯苯并咪唑处理，M++H＝375(ES+)
c)4-N-(5’，6’-二氯苯并咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍：在RTDMF中将5b)用1eq羰基二咪唑活化2h，随后加入5eq盐酸胍和7eq N-乙基二异丙胺。在RT下搅拌1h后，进行水处理，用吸滤法滤出固体，M++H＝416(FAB)
d)4-N-(5’，6’-二氯苯并咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：类似于2c)从5c)得到。
实施例6：4-N-(5’，6’-二甲基苯并咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：无色晶体，Smp.255℃
合成途径：
a)4-N-(5’，6’-二甲基苯并咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酸：在3.7eq碳酸钾的存在下，在120℃ DMF中使5a)与2eq 5，6-二甲基苯并咪唑进行亲核取代2h。水处理后，用乙醚萃取，得到油，M++H＝335(ES+)
b)4-N-(5’，6’-二甲基苯并咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍：类似于2a)进行6a)的胍化，水处理后得到固体，Smp.233℃
c)4-N-(5’，6’-二甲基苯并咪唑基)-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：类似于2c)从5b)得到。
实施例7：4-N-(4’，5’-二甲基咪唑基)-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：无色晶体，Smp.235℃
合成途径：
a)4-氟-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯：在2.95eq TMEDA的存在下，在氩气氛下，在-90℃ THF中使4-氟-3-三氟甲基苯甲酸与3eq仲丁基锂进行锂化，随后与3eq甲基碘反应。使混合物在1.5h内温热至RT，进行水处理。用乙酸乙酯萃取，得到油，在高真空球管内蒸馏，得到浅黄色油，M++H＝237(DCI)
b)4-氟-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸：在RT MeOH中将7a)用2NNaOH水解过夜，然后进行水处理，用乙酸乙酯萃取，M++H＝223(DCI)
c)4-氟-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰基胍：在RF甲苯中使7b)与1.1eq亚硫酰氯反应1h。然后蒸发溶剂，在RT THF中使中间体酰氯与3eq盐酸胍和5eq 2N NaOH的THF溶液反应。水处理后，用吸滤法滤出固体，Smp.175-177℃，M++H＝264(DCI)
d)4-N-(4’，5’-二甲基咪唑基)-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰基胍：在4eq碳酸钾的存在下，在120℃ DMF中使7c)与2eq 4，5-二甲基咪唑进行亲核取代12h。水处理后，用乙酸乙酯萃取，随后用(硅胶)柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到固体，Smp.245℃，M++H＝390(ES+)
e)4-N-(4’，5’-二甲基咪唑基)-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：类似于2c)从7d)得到。
实施例8：4-N-苯并咪唑基-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：无色晶体，Smp.199-202℃
合成途径：
a)4-N-苯并咪唑基-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸：类似于7d)使7a)与苯并咪唑进行氟的亲核取代，随后用NaOH水解。水处理得到固体，M++H＝321(ES+)
b)4-N-苯并咪唑基-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰基胍：类似于5c)进行8a)的胍化，M++H＝362(ES+)
c)4-N-苯并咪唑基-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：类似于2c)从8b)通过形成氢氯化物得到。
实施例9：2-氯-4-N-苯并咪唑基-3-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：无色晶体，Smp.193-196℃，M++H＝382(ES+)
合成途径：
a)2-氯-4-氟-5-碘苯甲酸：在0℃ 12eq三氟甲磺酸中使2-氯-4-氟苯甲酸与1.2eq N-碘琥珀酰亚胺进行碘化2h。将反应混合物加入到冰/H2O中，用吸滤法滤出固体，Smp.160-168℃，M++H＝300(DCI)
b)2-氯-4-氟-5-碘苯甲酸甲酯：在RT MeOH/HCl中使9a)酯化20h，进行水处理，用乙酸乙酯萃取，得到黄色的油，M++H＝315(DCI)
c)2-氯-4-氟-5-三氟甲基苯甲酸甲酯：在150℃ DMF中使9b)与2eq三氟乙酸钾盐和2.05eq碘化铜(I)进行三氟甲基化4h。进行水处理，用乙酸乙酯萃取，随后进行硅胶柱色谱纯化，用正庚烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到微褐色液体，M++H＝257(DCI)
d)2-氯-4-N-苯并咪唑基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯：在RT DMF中使9c)与1.1eq苯并咪唑和3.2eq碳酸钾反应1.5h。进行水处理，用乙酸乙酯萃取，得到油，M++H＝355(FAB)
e)2-氯-4-N-苯并咪唑基-5-三氟甲基苯甲酸：在RT甲醇中将9d)用2N NaOH水解18h。水处理得到固体，M+＝341(ES+)
f)2-氯-4-N-苯并咪唑基-5-三氟甲基苯甲酰基胍：在RT THF中使9e)与2.3eq羰基二咪唑反应2h，随后加入4eq胍，在RT下进一步搅拌3h，水处理后得到固体，M++H＝382(ES+)
g)类似于2c)从9f)生成氢氯化物。
实施例10：2-氯-4-N-(5’，6’-二氯苯并咪唑基)-5-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：无色晶体，Smp.199-200℃
合成途径：
a)2-氯-4-N-(5’，6’-二氯苯并咪唑基)-5-三氟甲基苯甲酸甲酯：类似于10a)从9c)得到，但是用5，6-二氯苯并咪唑处理，无色的油，M++H＝423(FAB)
b)2-氯-4-N-(5’，6’-二氯苯并咪唑基)-5-三氟甲基苯甲酸：类似于9e)从10a)得到，无色固体，M++H＝409(ES+)
c)2-氯-4-N-(5’，6’-二氯苯并咪唑基)-5-三氟甲基苯甲酰基胍：类似于9f)从10b)得到，无色固体，M++H＝450(ES+)
d)2-氯-4-N-(5’，6’-二氯苯并咪唑基)-5-三氟甲基苯甲酰基胍二氢氯化物：类似于2c)从10c)得到。

Claims (16)

1、式I的杂环取代的苯甲酰基胍
Figure A0081286900021
其中：
R(1)是-(CF2)c-CF3；
c是0、1、2或3；
R(2)是(C1-C9)-杂芳基，经由C或N连接，
它是未取代的或者被1-3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基组成的组；
R(3)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2或(C1-C8)-烷基；
R(4)是H、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、OCN或-(CF2)o-CF3；
o是0、1或2；
及其药学上可耐受的盐。
2、如权利要求1所要求保护的式I化合物，其中：
R(1)是三氟甲基；
R(2)是咪唑基或苯并咪唑基，经由C或N连接，
它们各自是未取代的或者被1-3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基组成的组；
R(3)是H、F、Cl或(C1-C4)-烷基；
R(4)是H、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl或CF3；
及其药学上可耐受的盐。
3、如权利要求1所要求保护的式I化合物，其中：
R(1)是三氟甲基；
R(2)是咪唑基或苯并咪唑基，经由N连接，
它们各自是未取代的或者被1-3个取代基取代，取代基选自由F、Cl、CF3、CH3和甲氧基组成的组；
R(3)是H；
R(4)是H、甲基、甲氧基、Cl或CF3；
及其药学上可耐受的盐。
4、如权利要求1所要求保护的化合物I的制备方法，该方法包含使式II化合物
Figure A0081286900031
其中R(1)至R(4)具有所示含义，L是可以容易地亲核取代的离去基团，
与胍反应。
5、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备治疗或预防由缺血状态所导致的疾病的药物。
6、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备治疗或预防心肌梗塞的药物。
7、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备治疗或预防心绞痛的药物。
8、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备治疗或预防心脏缺血状态的药物。
9、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备治疗或预防外周与中枢神经系统缺血状态和中风的药物。
10、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备治疗或预防外周器官与肢体缺血状态的药物。
11、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备治疗休克状态的药物。
12、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备用于外科手术和器官移植的药物。
13、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备保藏和贮存用于外科措施的移植物的药物。
14、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备治疗其中细胞增殖是原发或继发原因的疾病的药物。
15、如权利要求1所要求保护的化合物I的用途，用于制备治疗或预防脂肪代谢障碍的药物。
16、药物，包含有效量的如权利要求1至4所要求保护的式I化合物。
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