DE19950898A1 - Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

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Abstract

Beschrieben werden heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine der Formel I DOLLAR F1 worin die Substituenten R(1) bis R(4) die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben. DOLLAR A Diese Verbindungen I sind als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris geeignet. DOLLAR A Sie inhibieren auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien.

Description

Die Erfindung betrifft heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1) -(CF2)c-CF3;
c Null, 1, 2 oder 3;
R(2) (C1-C9)-Heteroaryl, letzteres über C oder N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
R(3) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 oder (C1-C8)-Alkyl,
R(4) H, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, F, Cl, Br, I, CN oder -(CF2)o-CF3;
o Null, 1 oder 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(1) Trifluormethyl;
R(2) Imidazolyl, oder Benzimidazolyl, über C oder N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino,
R(3) H, F, Cl oder (C1-C4)-Alkyl;
R(4) H, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, F, Cl oder CF3,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(1) Trifluormethyl;
R(2) Imidazolyl oder Benzimidazolyl, über N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3 und Methoxy;
R(3) H;
R(4) H, Methyl, Methoxy, Cl oder CF3;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Unter (C1-C9)-Heteroaryl werden Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als (C1-C9)-Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Benzimidazol, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl; ganz besonders Imidazolyl oder Benzimidazolyl.
Enthält einer der Substituenten R(1) bis R(4) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig wie verzweigt vorliegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der Formel II
mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(5) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppe steht.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio-, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann.
Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäure-Derivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH3 durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldümidazol [L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC2H5 oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium­ tetrafluorborat ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel II mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoesäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol, Isopropanol oder THF von 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreiem Guanidin wurde vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch einer Base wie beispielsweise NaOH als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II mit Guanidin verwendet werden.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.
Ein Teil der zugrundeliegenden Benzoesäurederivate der Formel II ist bekannt und in der Literatur beschrieben. Die unbekannten Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die erhaltenen Benzoesäuren werden nach einer der oben beschriebenen Verfahrensvarianten zu erfindungsgemäßen Verbindungen I umgesetzt.
Die Einführung einiger Substituenten in 2-, 3-, 4- und 5-Stellung gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden bzw. Aryltriflaten mit beispielsweise Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen oder Organokupfer- bzw. -zinkverbindungen.
Benzoylguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren infrage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.
In den europäischen Patentschriften EP 602 523 (HOE 92/F 405 und EP 640 588 (HOE 93/F 254) werden Benzoylguanidine ähnlicher Konstitution beschrieben, die in 5-Stellung neben einer Vielzahl von anderen Substituenten R(1) auch fluorierte Alkylsubstituenten tragen, sowie in 4-Stellung neben einer Vielzahl von Substituenten auch (C1-C9)-Heteroaryle tragen können. Es war aber nicht vorherzusehen, daß gerade diese Verbindungen mit Fluoralkyl- und Hetaryl- Substitution eine überragende Wirkung entfalten würden.
Überraschenderweise stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen NHE-Inhibitoren dar, die zusätzlich den während einer Ischämie induzierten nicht-inaktivierenden Natriumkanal (Veratridin-aktivierbarer Natriumkanal) hemmen, worauf sich die überragende Wirkung zurückführen läßt. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der lnfarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na+/H+ Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten infrage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na+/H+-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw.. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielsweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i. v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
Experimenteller Teil Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I) Variante A: aus Benzoesäuren (II, L = OH)
1.0 eq. des Benzoesäurederivates der Formel II löst bzw. suspendiert man in wasserfreiem THF (5 ml/mmol) und versetzt sodann mit 1.1 eq. Carbonyldümidazol. Nach dem Rühren über 2 Stunden bei RT werden 5.0 eq. Guanidin in die Reaktionslösung eingetragen. Nach dem Rühren über Nacht destilliert man das THF unter vermindertem Druck (Rotavapor) ab, versetzt mit Wasser, stellt mit 2N HCl auf pH 6 bis 7 und filtriert das entsprechende Benzoylguanidin (Formel I) ab. Die so erhaltenen Benzoylguanidine können durch Behandeln mit wäßriger, methanolischer oder etherischer Salzsäure oder anderen pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I) Variante B: aus Benzoesäure-alkylestern (II, L = O-alkyl)
1.0 eq. des Benzoesäure-alkylesters der Formel II sowie 5.0 eq. Guanidin (freie Base) werden in Isopropanol gelöst oder in THF suspendiert und bis zum vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) zum Rückfluss erhitzt (typische Reaktionszeit 2 bis 5 h). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Rotavapor) abdestilliert in EE aufgenommen und 3 × mit NaHCO3-Lösung gewaschen. Es wird über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1 chromatographiert.
(Salzbildung vergleiche Variante A)
Experimenteller Teil Abkürzungen
DCI Direct chemical insertion
DMF N,N-Dimethylformamid
ES+
Elektrospray-Ionisierung
eq. Äquivalente
EtOH Ethanol
h Stunde
HCl Chlorwasserstoff
LM Lösungsmittel
MeOH Methanol
NaOH Natronlauge
RF Rückfluß
RT Raumtemperatur
Smp. Schmelzpunkt
THF Tetrahydrofuran
TMEDA Tetrametylethylendiamin
Beispiel 1 4-N-Imidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid Farblose Kristalle, Smp. 244-248°C Syntheseweg
  • a) 4-N-Imidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 4-Fluor-3-trifluormethyl­ benzoesäure durch Aktivierung mit 1.2 eq. Carbonyldiimidazol in THF bei 50°C. Nach 1.5 h Rühren erfolgt die Zugabe von 3 eq. Guanidin und 2 eq. Imidazol, danach wird weitere 7 h bei 120°C in DMF gerührt und anschließend wäßrig aufgearbeitet. Das Produkt fällt als Feststoff an und wird abgesaugt,
    Smp. 245-250°C, M++H = 298 (DCI).
  • b) 4-N-Imidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 1a) mit 0.5 N EtOH/HCl bei RT, der Feststoff wird abgesaugt.
Beispiel 2 4-N-(4'-Methyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid Farblose Kristalle, Smp. 236°C Syntheseweg
  • a) 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzoesäure­ methylester durch Guanidierung mit 3 eq. Guanidin in THF für 2 h am RF, gefolgt von wäßriger Aufarbeitung und Absaugen des Feststoffs,
    Smp. 165°C, M++H = 250 (ES+).
  • b) 4-N-(4'-Methyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 2a) durch nukleo­ philen Austausch des Fluoratoms mit 2 eq. 4-Methyl-imidazol in Gegenwart von 6 eq. Kaliumcarbonat in DMF unter Erhitzen auf 100°C für 10 h. Nach wäßriger Aufarbeitung folgt eine säulenchromatographische Reinigung,
    M++H = 312 (ES+).
  • c) 4 -N-(4'-Methyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 2,
  • d) mit Ether/HCl bei RT, Feststoff wird abgesaugt.
Beispiel 3 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin­ dihydrochlorid Farblose Kristalle, Smp. 259-262°C, M++H = 326 (ES+) Syntheseweg
  • a) 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 2a) durch nukleophilen Austausch analog 2b), unter Einsatz von 4,5-Dimethyl-imidazol. Nach wäßriger Aufarbeitung wird der Feststoff abgesaugt, Smp. 264°C (Zers.), M++H = 326 (ES+).
  • b) 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 3a) durch Hydrochloridbildung analog 2c).
Beispiel 4 4-N-Benzimidazolyl-3-trifluormethyl-benzoyiguanidin-dihydrochlorid Farblose Kristalle, Smp. 183°C, M++H = 348 (ES+) Syntheseweg
  • a) 4-N-Benzimidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 2a) analog 3a) unter Einsatz von Benzimidazol. Nach wäßriger Aufarbeitung folgt eine säulen­ chromatographische Reinigung an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (20 : 1).
  • b) 4-N-Benzimidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 4a) analog 2c).
Beispiel 5 4-N-(5',6'-Dichlor-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin­ dihydrochlorid Farblose Kristalle, Smp. 226-227°C Syntheseweg
  • a) 4-Fluor-3-trifluormethylbenzoesäuremethylester aus 4-Fluor-3-trifluormethyl­ benzoesäure unter Verwendung von 1.1 eq. Carbonyl-bis-imidazol in THF und Rühren für 2 h bei RT und nachfolgender Zugabe eines Überschusses an Methanol. Nach weiteren 2 h bei RT folgt eine wäßrige Aufarbeitung, Extraktion mit Essigester liefert ein gelbliches Öl, M++H = 223 (DCI).
  • b) 4-N-(5',6'-Dichlor-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoesäure aus 5a) analog 2b) unter Einsatz von 2 eq. 5,6-Dichlor-benzimidazol, M++H = 375 (ES+).
  • c) 4-N-(5',6'-Dichlor-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 5b) durch Aktivierung mit 1 eq. Carbonyl-bis-imidazol bei RT für 2 h in DMF, und anschließender Zugabe von 5 eq. Guanidinhydrochlorid und 7 eq. N-Ethyl-Diisopropyl-Amin. Nach 1 h Rühren bei RT folgt eine wäßrige Aufarbeitung, der Feststoff wird abgesaugt, M++H = 416 (FAB).
  • d) 4-N-(5',6'-Dichlor-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 5c) analog 2c).
Beispiel 6 4-N-(5',6'-Dimethyl-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin­ dihydrochlorid Farblose Kristalle, Smp. 255°C Syntheseweg
  • a) 4-N-(5',6'-Dimethyl-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoesäure aus 5a) durch nukleophilen Austausch mit 2 eq. 5,6-Dimethyl-benzimidazol in Gegenwart von 3.7 eq. Kaliumcarbonat in DMF innerhalb 2 h bei 120°C. Wäßrige Aufarbeitung, Extraktion mit Ether liefert ein Öl, M++H = 335 (ES+).
  • b) 4-N-(5',6'-Dimethyl-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 6a) durch Guanidierung analog 2a) ergibt einen Feststoff nach wäßriger Aufarbeitung, Smp. 233°C.
  • c) 4-N-(5',6'-Dimethyl-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin­ dihydrochlorid aus 5b) analog 2c).
Beispiel 7 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazol)-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin­ dihydrochlorid Farblose Kristalle, Smp. 235°C Syntheseweg
  • a) 4-Fluor-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoesäuremethylester durch Lithiierung von 4- Fluor-3-trifluormethylbenzoesäure mit 3 eq. s-Butyllithium in Gegenwart von 2,95 eq. TMEDA bei -90°C unter Argon in THF und anschließender Reaktion mit 3 eq. Methyliodid. Innerhalb von 1.5 h wird auf RT erwärmt und wäßrig aufgearbeitet. Extraktion mit Essigester liefert ein Öl, welches im Kugelrohr am Hochvakuum destilliert wird und als gelbliches Öl anfällt, M++H = 237(DCI).
  • b) 4-Fluor-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoesäure aus 7a) durch Verseifung mit 2N NaOH in MeOH bei RT über Nacht, gefolgt von wäßriger Aufarbeitung und Extraktion mit Essigester, M++H = 223 (DCI).
  • c) 4-Fluor-2-methyl-5-trifluormethyi-benzoylguanidin aus 7b) durch Reaktion mit 1.1 eq. Thionylchlorid in Toluol unter Erhitzen zum RF für 1 h. Das Lösungsmittel wird daraufhin evaporiert und das intermediäre Säurechlorid in THF mit einer Lösung aus 3 eq. Guanidinhydrochlorid und 5 eq. 2 N NaOH in THF bei RT umgesetzt. Nach wäßriger Aufarbeitung wird der Feststoff abgesaugt,
    Smp. 175-177°C, M++H = 264 (DCI).
  • d) 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazolyl)-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 7c) durch nukleophilen Austausch mit 2 eq. 4,5-Dimethyl-imidazol in Gegenwart von 4 eq. Kaliumcarbonat bei 120°C in DMF innerhalb 12 h. Wäßrige Aufarbeitung, Extraktion mit Essigester und anschließende säulenchromatographische Reinigung (Silicagel) mit Dichlormethan/Methanol (20 : 1) liefert einen Feststoff,
    Smp. 245°C, M++H = 390 (ES+).
  • e) 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazol)-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin- dihydrochlorid aus 7d) analog 2c).
Beispiel 8 4-N-Benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihychlorid Farblose Kristalle, Smp. 199-202°C Syntheseweg
  • a) 4-N-Benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoesäure aus 7a) durch nukleophilen Austausch des Fluors mit Benzimidazol analog 7d) und anschließender Verseifung mit NaOH. Wäßrige Aufarbeitung liefert einen Feststoff, M++H = 321 (ES+).
  • b) 4-N-Benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 8a) durch Guanidierung analog 5c),
    M++H = 362 (ES+).
  • c) 4-N-Benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 8b) durch Hydrochloridbildung analog 2c).
Beispiel 9 2-Chlor-4-N-benzimidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin­ dihydrochlorid Farblose Kristalle, Smp. 193-196°C, M++H = 382 (ES+) Syntheseweg
  • a) 2-Chlor-4-fluor-5-iodbenzoesäure aus 2-Chlor-4-fluor-benzoesäure durch Jodierung mit 1.2 eq. N-Jodsuccinimid in 12 eq. Trifluormethansulfonsäure bei 0°C für 2 h. Die Reaktionsmischung wird auf Eis/H2O gegeben und der Feststoff abgesaugt, Smp. 160-168°C, M++H = 300 (DCI).
  • b) 2-Chlor-4-fluor-5-iod-benzoesäuremethylester aus 9a) durch Veresterung in MeOH/HCl bei RT für 20 h, wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Essigester ergibt ein gelbes Öl, M++H = 315 (DCI).
  • c) 2-Chlor-4-fluor-5-triftuormethyl-benzoesäuremethylester aus 9b) durch Trifluor­ methylierung mit 2 eq. Trifluoressigsäure-Kaliumsalz und 2.05 eq. Kupfer(I)iodid in DMF während 4 h bei 150°C. Wäßrige Aufarbeitung, Extraktion mit Essigester und anschließende Säulenchromatographie an Kieselgel mit n-Heptan/Essigester (9 : 1) liefert eine bräunliche Flüssigkeit, M++H = 257 (DCI).
  • d) 2-Chlor-4-N-benzimidazolyl-5-trifluormethyl-benzoesäuremethylester aus 9c) durch Reaktion mit 1.1 eq. Benzimidazol und 3.2 eq. Kaliumcarbonat bei RT in DMF innerhalb 1.5 h. Wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Essigester liefert ein Öl, M++H = 355 (FAB).
  • e) 2-Chlor-4-N-benzimidazolyl-5-trifluormethyl-benzoesäure aus 9d) durch Verseifung mit 2 N NaOH in Methanol bei RT für 18 h. Wäßrige Aufarbeitung liefert einen Feststoff, M+ = 341 (ES+).
  • f) 2-Chlor-4-N-benzimidazolyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 9e) durch Reaktion mit 2.3 eq. Carbonyl-bis-imidazol für 2 h bei RT in THF, anschließende Zugabe von 4 eq. Guanidin und Rühren für weitere 3 h bei RT liefert, nach wäßriger Aufarbeitung, einen Feststoff, M++H = 382(ES+).
  • g) Hydrochloridbildung von 9f) analog 2c).
Beispiel 10 2-Chlor-4-N-(5',6'-dichlor-benzimidazolyl)-5-trifluormethyl­ benzoylguanidin-dihydrochlorid Farblose Kristalle, Smp. 199-200°C Syntheseweg
  • a) 2-Chlor-4-N-(5',6'-dichlor-benzimidazolyl)-5-trifluormethyl-benzoesäure­ methylester aus 9c) analog 10a), aber unter Einsatz von 5,6-Dichlor-benzimidazol, farbloses Öl, M++H = 423 (FAB).
  • b) 2-Chlor-4-N-(5',6'-dichlor-benzimidazolyl)-5-trifluormethyl-benzoesäure aus 10a) analog 9e), farbloser Feststoff, M++H = 409 (ES+).
  • c) 2-Chlor-4-N-(5',6'-dichlor-benzimidazolyl)-5-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 10 b) analog 9f), farbloser Feststoff, M++H = 450 (ES+).
  • d) 2-Chlor-4-N-(5',6'-dichlor-benzimidazolyl)-5-trifluormethyl-benzoylguanidin­ dihydrochlorid aus 10c) analog 2c).

Claims (16)

1. Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1) -(CF2)c-CF3;
c Null, 1, 2 oder 3;
R(2) (C1-C9)-Heteroaryl, letzteres über C oder N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
R(3) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)-Alkyl,
R(4) H, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, F, Cl, Br, I, CN, -(CF2)o-CF3;
o Null, 1 oder 2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
R(1) Trifluormethyl;
R(2) Imidazolyl oder Benzimidazolyl, über C oder N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino,
R(3) H, F, Cl oder (C1-C4)-Alkyl,
R(4) H, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, F, Cl oder CF3;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
R(1) Trifluormethyl;
R(2) Imidazolyl oder Benzimidazolyl, über N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3 und Methoxy,
R(3) H;
R(4) H, Methyl, Methoxy, Cl oder CF3;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(4) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppe steht.
5. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände bewirkten Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels.
16. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 nach Ansprüchen 1 bis 4.
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