SK2662004A3 - Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz - Google Patents

Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz Download PDF

Info

Publication number
SK2662004A3
SK2662004A3 SK266-2004A SK2662004A SK2662004A3 SK 2662004 A3 SK2662004 A3 SK 2662004A3 SK 2662004 A SK2662004 A SK 2662004A SK 2662004 A3 SK2662004 A3 SK 2662004A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxo
dihydroquinoline
group
carboxylic acid
chloro
Prior art date
Application number
SK266-2004A
Other languages
English (en)
Inventor
Motohide Satoh
Hiroshi Kawakami
Yoshiaharu Itoh
Hisashi Shinkai
Takahisa Motomura
Hisateru Aramaki
Yuji Matsuzaki
Wataru Watanabe
Shiuchi Wamaki
Original Assignee
Japan Tobacco, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32329647&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK2662004(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Japan Tobacco, Inc. filed Critical Japan Tobacco, Inc.
Publication of SK2662004A3 publication Critical patent/SK2662004A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predmetný vynález sa vzťahuje k novej 4-oxochinolínovej zlúčenine a jej farmaceutický akceptovateľnej soli, použiteľnej ako prostriedok proti HIV. Predmetný vynález sa tiež vzťahuje k novému použitiu istej 4-oxochinolínovej zlúčenine a jej farmaceutický akceptovateľnej soli ako prostriedku proti HIV. Predmetný vynález sa vzťahuje zvlášť k prostriedkom proti HIV, obsahujúcim 4-oxochinolínovú zlúčeninu, ktorá hlavne vykazuje pôsobenie proti HIV, založenej na jeho aktivite ako inhibítora integrázy.
Doterajší stav techniky
HIV (vírus ľudskej imunodeficiencie (typ 1)), patriaci k retrovírusom, je vírus podmieňujúci vznik AIDS (syndróm získanej imunodeficiencie).
HIV sa zameriava na skupiny CD4 pozitívnych buniek, ako sú pomocné T bunky, makrofágy a dendritické bunky, ničia tieto imunokompetentné bunky a tým podmieňujú imunodeficienciu.
Podľa toho, farmaceutický prostriedok, ktorý ničí HIV v tele, alebo potlačuje jeho rast, je efektívny na liečenie alebo profylaxiu AIDS.
HIV vlastní bimolekulárny gén RNA v jadrovom proteine, ktorý je pokrytý obálkovým proteínom. Kódy RNA pre niektoré enzýmy (proteáza, reverzná transkriptáza, integráza), charakteristické pre vírus, boli preložené ako reverzná transkriptáza a integráza v jadre a proteáza v jadre i zvonku jadra.
HIV atakuje hostiteľskú bunku a vniká do nej, spôsobuje zvlečenie a uvoľnenie komplexu RNA a integrázy a podobne do cytoplazmy. Z RNA je transkribovaná DNA reverznou transkriptázou a je produkovaná dvojreťazová DNA plnej dĺžky. DNA je importovaná do jadra hostiteľskej bunky a integrovaná integrázou do DNA hostiteľskej bunky. Integrovaná DNA je konvertovaná na mRNA polymerázou hostiteľskej bunky, a z tejto mRNA sú syntetizované HIV proteázou rôzne proteíny potrebné na formovanie vírusu a finálne je formovaná vírusová častica, ktoré sa potom uvoľňujú pučaním.
Vírusovo špecifické enzýmy sa považujú za nepostradáteľné pre rast HIV. Tieto enzýmy priťahujú pozornosť ako cieľ vývoja antivírusových prostriedkov, a niekoľko prostriedkov proti HIV už bolo vyvinutých.
Napríklad zidovudin, didanosin, lamivudin a podobne sú už na trhu ako inhibítory reverznej transkriptázy, a idinavir, neifinavir a podobne ako inhibítory proteázy.
Naviac bola použitá kombinačná terapia s niekoľkými týmito účinnými látkami. Napríklad bolo klinicky aplikované kombinované použitie dvoch inhibitorov reverzných transkriptáz (zidovudinu a didanosinu), a kombinované použitie troch prostriedkov - inhibitorov reverzných transkriptáz (zidovudinu a didanosinu) a inhibítoru proteázy (nelfinaviru). Takáto kombinačná terapia s viacerými účinnými látkami sa stáva hlavným smerom terapie AIDS (viď Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HlV-Infected Adults and Adlescent. August 13, 2001).
Avšak o niektorých týchto farmaceutických činidlách je známe, že spôsobujú vedľajšie účinky, ako zlyhanie funkcie pečene, poruchy centrálneho nervového systému (závraty) a podobne. Naviac vzniká problém získania rezistencie proti farmaceutickému činidlu. A čo je ešte horšie, bolo oznámené objavenie sa HIV, ktorý vykazuje viacnásobnú rezistenciu proti účinným látkam vo viacnásobnej kombinačnej terapii.
Za týchto okolností bol požadovaný ďalší vývoj nového farmaceutického činidla, zvlášť vývoj činidla proti HIV založeného na novom mechanizme, kde je očakávaný vývoj činidla proti HIV majúci aktivitu inhibítoru integrázy, pretože integrázová charakteristika retrovírusu je nutný enzým pre rast HIV.
Avšak doteraz nebol nájdený efektívny inhibítor integrázy.
Známe zlúčeniny porovnateľne podobné činidlu proti HIV podľa predmetného vynálezu sú popísané v nasledujúcom.
WO 02/0704 865 popisuje nasledujúce zlúčeniny A, B a podobné ako činidlá proti HIV majúce aktivitu inhibítora integrázy (viď WO 0 704 865, str. 118, príklad I62, str. 203, príklad 1-152.
zlúčenina [A] zlúčenina [B]
J
K tomu WO02/36 734 popisuje nasledujúcu zlúčeninu C a podobné ako činidlá proti HIV majúce aktivitu inhibítoru integrázy (viď WO/36734, str. 106, príklad 3).
zlúčenina [C]
Naviac WO02/55 079 popisuje nasledujúcu zlúčeninu D a podobné ako činidlá proti HIV majúce aktivitu inhibítora integrázy (viz W002/055 079, str. 79, príklad 1).
Avšak tieto publikáce nezahŕňajú 4-oxochinolínové zlúčeniny uvedené v predmetnom vynáleze, alebo akýkoľvek popis toto pripomínajúci.
Zlúčeniny porovnateľne podobné zlúčeninám podľa predmetného vynálezu sú popísané v nasledujúcom.
US 3 472 859 popisuje nasledujúcu zlúčeninu E a podobné ako antibakteriálne činidlá alebo antimikrobiálne činidlá (viď US 3 472 859, stĺpec 11, riadok 10).
Naviac JP-A-48-26772 popisuje nasledujúcu zlúčeninu F a podobné ako zlúčeniny majúce antibakteriálnu aktivitu (viď JP-A-48-26772, str. 6, príklad 9; KYUSHU KYORITSU UNIVERSITY, Memoirs Department of Engineering, No. 14, str. 21 - 32, marec 1990; Memoirs Kyushu Inst. Tech. (Eng.) No. 14, str. 13 - 16,
1984).
Ako inhibítory dehydrogenázy bola farmaceutický vyhodnotená zlúčenina G a podobné (viď Journal of Medicinal Chemistry, table 1, vol. 15, No. 3, str. 235-237, 1972).
zlúčenina [G]
Ďalej JP-A-2002-534416 (patentová rodina: WOOO/40 561, US 6 248 739, EP 1 140 850) popisuje nasledujúcu zlúčeninu H a podobné, ako syntetické meziprodukty pre zlúčeniny majúce antivírusovú aktivitu (viď JP-A-2002-534416, str. 141, zlúčenina 60).
JP-A-2002-534417 (patentová rodina: WOOO/40 563, US6 248 736, EP 1 140
851) tiež popisuje nasledujúcu zlúčeninu J a podobné ako syntetické meziprodukty pre zlúčeniny majúce antivírusovú aktivitu (viď JP-A-2002-534417, str. 34, zlúčenina
18).
OH
Ďalej WO01/98 275 (patentová rodina US 2001/103 220) tiež popisuje nasledujúcu zlúčeninu K a podobné ako syntetické meziprodukty pre zlúčeniny majúce antivírusovú aktivitu (viď WO01/98 275, str. 39, riadok 29).
Ďalej JP-A-4-360872 (patentová rodina: US 5 985 894, EP 498 721 B1) popisuje nasledujúcu zlúčeninu L a podobné ako zlúčeniny majúce antagonistický účinok proti antiangiotenzinovému receptoru II (viď JP-A-4-360872, str. 64, tabuľka 1).
Ο
Podstata vynálezu
Zo zistení založených na doteraz obdržaných farmakologických výskumoch a klinických výsledkoch vyplynulo, že činidlo proti HiV je efektívne na profylaxiu rozvinutia AIDS a jeho liečenia, a zvlášť zlúčenina majúca aktivitu inhibítora integrázy môže poskytnúť efektívne činidlo proti HIV.
Preto je predmetom tohoto vynálezu poskytnúť farmaceutické činidlo pôsobiace proti HIV, hlavne farmaceutické činidlo majúce pôsobenie inhibície integrázy.
Pôvodci vynálezu viedli intenzívne štúdie v pokuse nájsť zlúčeninu majúcu pôsobenie proti HIV, zvlášť zlúčeninu majúcu pôsobenie inhibície integrázy a uskutočnili tento vynález.
Predmetný vynález je vysvetlený v nasledujúcich bodoch (1) až (41).
(1) Činidlo proti HIV obsahujúce ako aktívnu látku 4-oxochinolínovú zlúčeninu všobecného vzorca I
R
kde kruh Cy je C3_iouhlíkatý kruh, poprípade substituovaný jedným až piatimi substituentami vybranými z nasledujúcej skupiny A, alebo heterocyklické skupina poprípade substituovaná jedným až piatimi substituentami vybranými z nasledujúcej skupiny A, kde heterocyklické skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci vedľa uhlíkových atómov najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíka, kyslíka a síry;
skupina A je skupina, skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, C-m alkylu, halogén-Ci_4 alkylu, halogén-C-M alkyloxyskupiny, -ORa1, SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C1.4 alkylu, benzylu a Ra3 je alkyl;
R1 je substituent vybraný z nasledujúcej skupiny B alebo Ci.10 alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcu skupiny B;
kde skupina B je skupina skladajúca sa zCW0 uhlikatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklické skupiny, ako sú popísané vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORaS, -NRa4CORa6, SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COOR34 a -NRa5COORa6;
kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C1.4 alkylu, C3.10 uhlikatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je opísaná vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z C1.4 alkylu > C3-10 uhlikatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je popísaná vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A;
R2 je vodík alebo C1.4 alkylová skupina;
R31 je vodík, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, halogén, C1.4 alkyl, C-1.4 alkoxyskupina, C1.4 alkyisulfonyl, halogén-C^ alkyl alebo halogén-C-1.4 alkyloxyskupina;
X je C-R32 alebo dusíkový atóm; a
Y je C-R33 alebo dusíkový atóm, kde
R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogénu, C3.10 uhlikatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, ako je popísaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A alebo Cmo alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa1° alebo -N=CHNRa10Ra11;
kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo C-mo alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcu skupinu B, a R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a skladajú sa z vodíka a C-j.4 alkylovej skupiny;
alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(2) Činidlo proti HIV podľa nároku 1, kde X je C-R32 a Y je C-R33.
(3) Činidlo proti HIV podľa nároku 1, kde kruh Cyje
kde R4 a R6 sú rovnaké alebo rôzne a každý je substituent vybraný z nasledujúcej skupiny A, kde skupina A je skupina, skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, C1.4 alkylu, halogén-C-M alkylu, halogén-C-1.4 alkyloxyskupiny, -ORa1, SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Ci-4 alkylu, benzylu a Ra3je C1.4 alkyl;
R5 je substituent vybraný z vodíka a skupiny A, a R4 a R5 môžu tvoriť nasýtený kruh spoločne s benzénovým kruhom, ktorý substituujú; a m je 0 alebo celé číslo od 1 do 3, a ak m je 2 alebo 3, R6 pre každé m môže byť rovnaké alebo rôzne.
(4) Činidlo proti HIV podľa nároku 1, kde R2 je vodík.
(5) 4-oxochinolínová zlúčenina, predstavovaná všeobecným vzorcom H
OH [Hl kde R4 a R6 sú rovnaké alebo rôzne a každý je vybraný z nasledujúcej skupiny A kde skupina A je skupina, skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, Ci.4 alkylu, halogén-C-i_4 alkylu, halogén-Ci.4 alkyloxyskupiny, -ORa1, SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C-i_4 alkylu, benzylu a Ra3 je Cm alkyl;
R5 je substituent vybraný z vodíka a vyššie uvedenej skupiny A, a R4 a R5 môžu tvoriť nasýtený kruh spoločne s benzénovým kruhom, ktorý substituujú; a m je 0 alebo celé číslo od 1 do 3, a ak m je 2 alebo 3, R6 pre každé m môže byť rovnaké alebo rôzne,
R1 je substituent vybraný z nasledujúcej skupiny B alebo C-mo alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B;
kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíka najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, ako je definované vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 a -NRa5COORa6;
kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C-i-4 alkyiu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z C1.4 alkyiu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je opísaná vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, alebo Ci.10 alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa1° alebo -N=CH-NRa10Ra11;
kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Cmo alkylovej skupiny, poprípade substituované jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, Ra9 je C-m alkylová skupina a Ra10a Ra11 sú rovnaké alebo rôzne a skladajú sa z vodíka a C1.4 alkylovej skupiny;
alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(6) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R31 je vodíkový atóm, kyanoskupina, hydroxyskupina alebo Ch alkoxylová skupina, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(7) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 6, kde R31 je vodíkový atóm, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(8) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, kyanoskupiny, halogénu, heterocyklickej skupiny, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami a nasledujúcu skupiny A, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíka najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, a skupina A je skupina, skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu,
C-μ alkylu, halogén-C-M alkylu, halogén-C>,.4 alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, COORa1 a -NRa2COORa3, kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, CV4 alkylu, benzylu a Ra3 je Cv4 alkyl;
Cmo alkylové skupiny, poprípade substituované jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupinu B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3_io uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa4, -SRa4, -NRa4RaS, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORaS, SO2Ra5, -NRa4SO2Ra6, -COOR34 a -NRa5COORa6;
kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Ci_4 alkylu, C3.w uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a RaS je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z Ci_4 alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa7, -SRa7, -NRa7RaS, -NRa7CORa9, -COORa1° alebo -N=CH-NRa10Ra11;
kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Cmo alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, Ra9 je Ch alkylová skupina a Ra10a Ra11 sú rovnaké alebo rôzne a skladajú sa z vodíka a Ci_4 alkylovej skupiny;
alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
(9) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R32 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, kyanoskupiny, halogénu, C-i.10 alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.i0 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, kde heterocyklické skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúcií vedľa atómov uhlíku najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 a -NRa5COORa6;
kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C-Μ alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z C-|.4 alkylu, C3.w uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9 alebo -COORa1°;
kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo C^o alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, Ra9 je C1.4 alkylová skupina a Ra1° je vodík alebo C1.4 alkylová skupina;
alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(10) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 9, kde R32 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, -ORa7alebo -NRa7Ra8, kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Ci.10 alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(11) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 8, kde R33 je vodík alebo Cmo alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3-10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíka najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6,
-NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 a -NRa5COORa6;
kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C-i-4 alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z C1.4 alkylu, C3-10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa7alebo -NRa7Ra8;
kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Cmo alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(12) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 11, kde R33 je vodík, -ORa4alebo NRa4Ra5, kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Cmo alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(13) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nárokov 8 až 12, kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo C-mo alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíka najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Rs6, -COORa4 a -NRa5COORa6;
kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, C3-10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z Cm alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(14) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nárokov 5, kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každý je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, Cm alkylu, halogén-C-M alkylu, halogén-C-M alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C1.4 alkylu, benzylu a Ra3 je C1.4 alkyl;
alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(15) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 14, kde R4 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z fenylu, halogénu, Cm alkylu, halogén-Ci.4 alkyloxyskupiny, -ORa1, NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3 -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3 alebo COORa1;
kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C-i-4 alkylu, benzylu a Ra3 je Cm alkyl;
alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ (16) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 14, kde R4 je halogén, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(17) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R5 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, C^.4 alkylu, halogén-Ci.4 alkylu, -0Ra1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, NRa1CORa3;
kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, benzylu a Ra3 je Cm alkyl;
alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
(18) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R6 je halogén, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(19) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde m je O alebo 1, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(20) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R1 je Cmo alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcu skupiny A, a kde skupina A je skupina, skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, Cm alkylu, halogén-C-i. 4 alkylu, halogén-Ci_4 alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SOzRa3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3, kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, benzylu a Ra3 je Cm alkyl;
substituent vybraný zo skupiny skladajúcej sa z -NRa4Ra5, -NRa4CORa6, NRa4SO2Ra6 a -NRa5COORa6, kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, C3.w uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíka najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z Cm alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, alebo
Cmo alkylové skupiny, poprípade substituované jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcu skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COOR34 a -NRa5COORa6, kde R34, R35, R36 a skupina A sú definované vyššie;
alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(21) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 20, kde R1 je C-|.1O alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.i0 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COOR34 a -NRa5COORa6, kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C1.4 alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a R36 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z CM alkylu, C3.w uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A;
alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(22) 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, ktorá je vybraná zo skupiny, skladajúcej sa z nasledujúcich zlúčenín:
6“(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-1),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-8-fluór-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-2),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-metánsulfonylaminoetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-3),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-imidazol-1 -yletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-4),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-dimetylkarbamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-5),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metylkarbamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-6),
1-karbamoylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-7),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-isopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-8),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-sulfamoylmetyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-9),
1-(2-karboxyetyl)-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-10),
-(2-hydroxyetyl)-6-naftalén-1 -ylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-11),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina, metylester (príklad 1-12),
1-(2-karbamoyletyl)-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-13),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-(2-oxopropyl)-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-14),
1-benzyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-15),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-fenetyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-16),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(3-fenylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-17),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-isobutyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-18),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(4-fenylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-19),
1-bifenyl-2-ylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-20),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(4-hydroxybutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-21),
1-benzo[b]tiofén-2-ylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-22),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(3,4-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-23),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-dimetylaminoetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-24),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-25),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-metoxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-26),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2,2,2-trifluóretyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-27),
1-karboxymetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-28),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-[2-(4-metyltiazol-5-yl)etyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-29),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-30),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-metylsulfanyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-32),
6-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-33),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(5-hydroxypentyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-34),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-morfolín-4-yletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-35),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-36),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-etyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-37),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-propyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-38),
1-butyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-39),
1-cyklopentylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-40),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-metánsulfonyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-41),
1-cyklohexylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-42),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-43),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-fluóretyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-44),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-(2-pyridín-2-yletyl)-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-45),
1-(2-aminoetyl)-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-46),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-47),
1-(2-acetylaminoetyl)-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylová kyselina (príklad 1-48),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-etoxykarbonylaminoetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-49),
6-(2,3-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-50),
6-(2-chlór-4-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-51),
6-(2-chlórbenzyl)-4-oxo-1 -fenetyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-65),
6-(2-chlór-3-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-66),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metylsulfanylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-68),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metánsulfonylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-69),
-terc.-butylsulfamoylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-70),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metylsulfamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-71),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-dimetylsulfamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-72),
6-(2-chlór-3,6-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-73),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-74),
6-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-1-sulfamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-75),
6-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-1-metylsulfamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-76),
6-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-1-dimetylsulfamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-77),
6-(2-chlór-3-metylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-79),
6-(2-brómbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-80),
6-(2-chlór-3-metoxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-82),
1-(2-hydroxyetyl)-6-(2-metánsulfonylbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-85),
6-bifenyl-2-ylmetyl-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-86),
6-(2-chlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-87),
6-(2-chlór-5-metylsulfanylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxyíová kyselina (príklad 1-92),
1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-6-(2-trifluórmetyloxybenzyl)-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-93),
6-(2-chlór-5-metylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-97),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-99), 6-(3-chlór-2,6-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 1-100),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-101),
1-cyklopropyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 1-102),
1-amino-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 2-1),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metoxykarbonylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 2-2),
1-acetylamino-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 2-3),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metánsulfonylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 2-4),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (príklad 2-5),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-dimetylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 2-6),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 2-7),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-etylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 2-8),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-5-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-1),
6-(3-chlór-2-metylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 3-2),
6-(3-chlór-2-metoxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 3-3),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-4),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-5-hydroxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-5),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-7-hydroxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinoiín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-6),
1-(2-hydroxyetyl)-6-(2-metylaminobenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylová kyselina (príklad 3-7),
6-(2-dimetylaminobenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 3-8),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-fenyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-9),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1 -[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etyl]-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (príklad 3-10),
1-cyklobutyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-12),
1-cyklopentyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-13),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-14),
6-(2-dimetylsulfamoylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-16),
6-(3-chlór-2,4-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 3-17),
6-(2-karboxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-18),
1-(2-hydroxyetyl)-6-(2-metylsulfamoylbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 3-19),
6- (2,3-dichlórbenzyl)-7-etoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-
-karboxylová kyselina (príklad 3-20),
7- chlór-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 3-21),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-7-trifluórmetyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-22), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -metyletyl)-4-oxo-1,4-d i hyd roch i nol ín3--karboxylová kyselina (príklad 3-23), (R)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -metyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3--karboxylová kyselina (príklad 3-24),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-8-trifluórmetyl-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (príklad 3-25),
6- (3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[2-hydroxy-(1 -hydroxymetyl)etyl]-4-oxo-1,4- dihydrochinolín--3-karboxylová kyselina (príklad 3-26),
7- kyano-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylová kyselina (príklad 3-27),
6-(2-etylmetylaminobenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-28),
6-[2-(N-metyl-N-propylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (príklad 3-29),
6-[2-(N-benzyl-N-metylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (príklad 3-30),
6-[2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-31),
6-[2-(N-isopropyl-N-metylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (príklad 3-32),
1-terc.-butyl-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-33),
6- (3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-
-karboxylová kyselina (príklad 3-34),
8- amino-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-
-karboxylová kyselina (príklad 3-35),
7- karboxy-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-
-karboxylová kyselina (príklad 3-36),
6-(3-chlór-2,6-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-37),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-dimetylamino-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (príklad 3-38),
8- acetylamino-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4- dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (príklad 3-39),
5- kyano-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylová kyselina (príklad 3-40),
6- [2-(N-acetyl-N-metylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (príklad 3-41),
6-(2-dietylaminobenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 3-42),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1,1-dimetyl-2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (príklad 3-43),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-44),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7,8-dimetoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (príklad 3-45),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-47),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-metylamino-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (príklad 3-48),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-7-propyloxy-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (príklad 3-49),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-(dimetylaminometylenamino)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-50),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina metylester (príklad 3-51),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-8-fenoxy-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-52),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-isopropyloxy-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (príklad 3-53),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-8-propylamino-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-54),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etylamino-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (príklad 3-55), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-56), (S)-6-(3-chlór-2,6-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-57),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-8-propyloxy-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (príklad 3-58),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-isopropyloxy-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-59), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3--karboxylová kyselina (príklad 3-60), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-61),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-dimetylamino-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-62),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-cyklohexylmetoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-63),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-dietylamino-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-64),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-metylamino-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-65),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-7-pyrolidin-1-yl-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-66), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1 -(2-hydroxy-1 -metyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-67), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1-[1-(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-68),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-cyklohexylmetoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-69), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-70), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(1 -hydroxymetyl-3-metylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-71), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymetyl)propyl]-7-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-72), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)propyl]-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-73), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -metyletyl)-7-isopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-74), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[2,2-d imetyf-1 -(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-75),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-(2-hydroxyetyloxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-76),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-(3-hydroxypropyloxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-77),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-(2-hydroxyetylamino)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-78), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)propyl]-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-79), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-dimetylamino-1 -(2-hydroxy-1 -metyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-80), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -fenyletyl)-4-oxo-1,4-d i hyd roch i n ol í n3-karboxylová kyselina (príklad 3-81), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymetyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3--karboxylová kyselina (príklad 3-82),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-((1S,2S)-1-hydroxymetyl-2-metylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-83), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -metyletyl)-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 3-84), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-benzyl-2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (príklad 3-85),
6-(2-chlór-5-metánsulfonylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-1),
6-(2-etylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-4),
6-(2-chlór-5-metylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 4-5),
6-(2-chlór-5-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 4-6),
6-(5-bróm-2-chlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 4-7),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-7-fluór-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 4-9),
6-(2-chlór-5-hydroxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 4-11),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-5-fluór-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (príklad 4-12),
6-(2-etoxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-13),
6-(2-hydroxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-14),
6-(2,3-dichlórbenzyl)-7-metyl-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-15), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -metyletyl)-8-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-16), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymetyl)propyl]-8-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxyíová kyselina (príklad 4-17), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (príklad 4-18), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)-7-isopropyloxy-4oxo--1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-19), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-7isopropyloxy-4--oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-20), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1 -[1 -(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-21), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2-cyklohexyl-1-(hydroxymetyl)etyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-22), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-3-metylbutyl)-7-isopropyloxy-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-23), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)-8-isopropyloxy-4oxo--1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-24), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-3-metylbutyl)-8-isopropyloxy-4oxo-1,4--dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-25), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-8-isopropyloxy-
4--oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-26),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymetyl-2-metylbutyl)-7-metoxy-4oxo--1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-27),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymetyl-2-metylbutyl)-4-oxo1,4--dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-28), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)propyl]-7-metylsulfanyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-29), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1 -(1 -hydroxymetyl-2-metylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-30), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-31), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)-7-metoxy-4-oxo-
1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-32), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-7-metoxy-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-33), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-8-metoxy-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-34), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymetyl)butyl]-7-isopropyioxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-35), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1-[1-(hydroxymetyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-36), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-37), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)butyl]-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-38),
6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-((1S,2S)-1-hydroxymetyl-2-metylbutyl)-7-isopropyloxy-
4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-39), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-7-isopropyloxy-4-oxo-
1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-40), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-8-etoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-41), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-42), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-7-etoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-43), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-44), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1 -(1 -hydroxymetyl-2-metylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-45), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)-8-metoxy-4-oxo1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-46), (S)-6-(3-ch I ó r-2-f I u ó rbenzy I)-1 -[ 1 -(hyd roxymety I) buty J]-8-is op ro py loxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-47), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1 -[1 -(hydroxymetyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-48), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)butyl]-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-49), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-8-isopropyloxy-4-oxo-
1,4--dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-50) a (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (príklad 4-52), alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
(23) Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 4oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič.
(24) Inhibítor integrázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ.
(25) Antivírusové činidlo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako účinnú látku 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ.
(26) Činidlo proti HIV, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že obsahuje ako účinnú látku
4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ.
(27) Farmaceutická kompozícia proti HIV, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako účinné látky 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ, a jeden alebo viac druhov iných aktívnych látok proti HIV.
(28) Činidlo proti HIV, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako účinnú látku 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ, pre násobnú kombinačnú terapiu s iným činidlom alebo inými činidlami proti HIV.
(29) Použitie 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, na výrobu činidla proti HIV.
(30) Použitie 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, na výrobu inhibítora integrázy.
(31) Použitie 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, na výrobu antivírusového činidla.
(32) Spôsob profylaxie alebo liečenia infekčného ochorenia HIV, vyznačujúci sa t ý m, že sa cicavcovi podá účinné množstvo 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
(33) Spôsob profylaxie alebo liečenia infekčného ochorenia HIV podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi ďalej podá účinné množstvo aspoň jednej odlišnej účinnej látky proti HIV.
(34) Spôsob inhibíce integrázy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podá účinné množstvo 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nároko 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
(35) Spôsob profylaxe alebo liečenia vírusového infekčného ochorenia, vyznačujúci sa t ý m, že sa cicavcovi podá účinné množstvo 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
(36) Farmaceutická kompozícia proti HIV, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovatelnú soľ, a farmaceutický akceptovateľný nosič.
(37) Farmaceutická kompozícia pro inhibícii integrázy, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ, a farmaceutický akceptovateľný nosič.
(38) Antivírusová kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 4oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ, a farmaceutický akceptovateľný nosič.
(39) Obchodné balenie obsahujúce kompozíciu podľa nároku 36 a s ňou spojený písomný materiál, vyznačujúci sa tým, že písomný materiál prehlasuje, že kompozícia môže alebo má byť použitá na profylaxiu alebo liečenie infekčného ochorenia HIV.
(40) Obchodné balenie obsahujúce kompozíciu podľa nároku 37 a s ňou spojený písomný materiál, vyznačujúci sa tým, že písomný materiál prehlasuje, že kompozícia môže alebo má byť použitá na inhibíciu integrázy.
(41) Obchodné balenie obsahujúce kompozíciu podľa nároku 38 a s ňou spojený písomný materiál, vyznačujúci sa tým, že písomný materiál prehlasuje, že kompozícia môže alebo má byť použitá na profylaxiu alebo liečenie vírusvého infekčného ochorenia.
Definícia každého substituentu a každej skupiny, použité v tomto popise, sú nasledujúce.
„Halogénový atóm“ znamená atóm fluóru, atóm chlóru, brómu alebo jódu, výhodne atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Ako R32, R33, R4, R5, R5, R6 , R6, R6 a skupina A sú zvlášť uprednostňované fluórový a chlórový atóm, a ako R32 a R5 je chlórový atóm preferovanejší, a ako R31, R33, R4, R6, R6 a halogénový atóm z „Ci_i0alkylovej skupiny, poprípade substituované jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z atómu halogénu a skupiny B“ je viac uprednostňovaný atóm fluóru.
„C^alkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom, majúcim 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je špecificky metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sec.-butylová skupina alebo terc.-butylová skupina.
Ako R2, R31 a Ra6 sú uprednostňované metylová skupina a etylová skupina, ako R4, R5, R6, R6', R6, R6 a skupina A sú uprednostňované metylová skupina, etylová skupina a isopropyl skupina, metylová skupina je uprednostňovaná viac, ako Ra1 a Ra2 sú upednostňované metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina, metylová skupina je uprednostňovaná viac, ako Ra3, Ra9, Ra1°, Ra11 a skupina A je uprednostňovaná metylová skupina, a ako Ra4 a Ra5 sú uprednostňované metylová skupina, etylová skupina a terc.-butylová skupina.
„Halogén-C1.4alkylová skupina“ je „Ci_4alkylová skupina“ definovaná vyššie, ktorá je substituovaná 1 až 9, výhodne 1 až 3 halogénovými atómami, definovanými vyššie.
Ich špecifické príklady zahŕňajú 2-fluóretylovú skupinu, 2-chlóretylovú skupinu,
2-brómmetylovú skupinu, 3-fluórpropylovú skupinu, 3-chlórpropylovú skupinu,
4-fluórbutylovú skupinu, 4-chlórbutylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu,
2,2,2-trifluóretyíovú skupinu, 3,3,3-trifluórpropyiovú skupinu, 4,4,4-trifluórbutylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, 2,2,2-trifluór-1-trifluórmetyl-etylovú skupinu a podobne.
Ako R31, R4, R5, R6, R6, R6, R6 a skupina A je uprednostňovaná trifluórmetylová skupina.
“Cm alkoxyskupina” je alkyloxy skupina, kde jej alkylová část je “Cm alkylskupina definovaná vyššie. Jej špecifickými príkladmi sú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxy- skupina, isopropyloxyskupina, butoxyskupina, isobutyloxyskupina, terc.-butyloxyskupina a podobne.
Pre R31 je upednostňovaná metoxyskupina.
“Cm alkylsulfanylskupina” alkylsulfanylskupina, ktorej alkylová časť je “Cm alkylskupina” definovaná vyššie. Špecifické príklady zahŕňajú metylsuifanylskupinu, etylsulfanylskupinu, propylsulfanylskupinu, isopropyísulfanylskupinu, butylsulfanylskupinu, isobutylsulfanylskupinu, terc.-butylsulfanylskupinu a podobne.
Pre R31 je uprednostňovaná metylsulfanylskupina.
“Halogén Cm alkyloxyskupina” je halogén Cm alkyloxy skupina, ktorého halogénalkylová časť je “halogén C-\.4 alkylskupina” definovaná vyššie.
Špecifickými príkladmi sú 2-fluóretyloxyskupina, 2-chlóretyloxyskupina,
2-brómmetyloxyskupina, 3-fluórpropyloxyskupina, 3-chlórpropyloxyskupina, 4fluórbutyloxy- skupina, 4-chlórbutyloxyskupina, trifluórmetyloxyskupina, 2,2,2trifluóretyloxyskupina, 3,3,3-trifluórpropyloxyskupina, 4,4,4-trifluórbutyloxyskupina, pentafluóretyloxyskupina, 2,2,2-trifluór-1-trifluórmetyl-etyloxyskupina a podobne.
Pre R31, R4, R5, R6, R6, R6', R6 a skupinu A je uprednostňovaná trifluórmetyloxy- skupina.
„C3.10 uhlíkatý kruh“ je nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh majúci 3 až 10 uhlíkových atómov, ktorých špecifickým príkladom je arylová skupina cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alebo ich nasýtený kruh.
Špecifickým príkladom „arylovej skupiny“ sú fenylová skupina, naftylová skupina, pentalenylová skupina, azulenylová skupina a podobne, výhodne fenylová skupina a naftylová skupina, zvlášť výhodne fenylová skupina.
Špecifickými príkladmi „cykloalkylovej skupiny“ sú cykloropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, adamantylová skupina, norbornanylová skupina a podobne, výhodne cyklopropylová skupina, cyklobutylová.
skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
„Cykloalkenylová skupina“ obsahuje aspoň jednu, výhodne 1 alebo 2 dvojité väzby, a ich špecifickým príkladom je cyklopropenylová skupina, cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklopentadienylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklohexadienylová skupina (2,4-cyklohexadien-1-ylová skupina, 2,5cyklohexadien-2-ylová skupina a podobne), cykloheptenylová skupina, cyklooktenylová skupina a podobne.
Špecifické príklady kondenzovaných kruhov týchto „arylových skupín“, „cykloalkylových skupín“ a „cykloalkenylových skupín“ zahŕňajú indenylovú skupinu, indanylovú skupinu, 1,4-dihydronaftylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovú skupinu (1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovú skupinu, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylovú skupinu a podobne), dekahydronaftylovú skupinu a podobne. Výhodne sa jedná o kondenzovaný kruh fenylovej skupiny a inej skupiny, ktorá je napríklad indenylová skupina, indanylová skupina, 1,4-dihydronaftylová skupina, 1,2,3,4tetrahydronaftylová skupina, a indanylová skupina je zvlášť výhodná.
„C3-10 uhlíkatý kruh, poprípade substituovaný 1 až 5 substituentami, vybranými zo skupiny A“ je „C3.10 uhlíkatý kruh“ definovaný vyššie, ktorý je poprípade substituovaný 1 až 5, výhodne 1 až 3 substituentami vybranými z nasledujúcej skupiny A, a zahŕňa nesubstituovaný „C3.10 uhlíkatý kruh“.
„Skupina A“ je skupina skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, „halogénového atómu“ definovaného vyššie, „Cm alkylové skupiny“ definované vyššie, „halogén-Ci_4 alkylové skupiny“ definované vyššie, „halogén-C-|.4 alkyloxyskupiny“ definované vyššie, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3, kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, „Cm alkylovej skupiny“ definovanej vyššie alebo benzylovej skupiny a Ra3 je „Cm alkylová skupina“ definovaná vyššie.
Špecifické príklady ,,-ORa1“ zahŕňajú hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropyloxyskupinu, terc.-butoxyskupinu a podbne, špecifické príklady ,,-SRa1“ zahŕňajú merkaptoskupinu, metylsulfanylskupinu, etylsulfanylskupinu, propylsulfanylskupinu, butylsulfanylskupinu a podobne, špecifické príklady ,,-NRa1Ra2“ zahŕňajú isopropylsulfanylskupinu, terc.aminoskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, butylaminoskupinu, metylaminoskupinu, propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, terc.dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, N-etyl-NN-metyl-N-propylaminoskupinu, N-isopropyl-Nmetylaminoskupinu , N-benzyl-N-metylaminoskupinu a podobne, špecifické príklady ,,-CONRa1Ra2“ zahŕňajú karbamoylovú skupinu, metylamino-karbonylovú skupinu, etylaminokarbonylovú skupinu, propylaminokarbonylovú skupinu, isopropylaminokarbonylovú skupinu, tercbutylaminokarbonylovú skupinu, dimetylamino-karbonylovú šupinu, dietylaminokarbonylovú skupinu, N-etyl-N-metylamino-karbonylovú skupinu a podobne, špecifické príklady ,,-SO2NRa1Ra2“ zahŕňajú sulfoamoylovú skupinu, metylamino-sulfonylovú propylaminosufonylovú butylaminosulfonylovú skupinu, etylaminosulfonylovú skupinu, skupinu, isopropylaminosulfonylovú skupinu, tercskupinu, dimetylamino-sulfonylovú skupinu, dietylaminosulfonylovú skupinu, N-etyl-N-metylaminosulfonylovú skupinu a podobne, špecifické príklady ,,-CORa3“ zahŕňajú acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, isobutyrylovú skupinu, pivaloylovú skupinu a podobne, špecifické príklady ,,-NRa1CORa3“ zahŕňajú acetylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu, isobutyrylaminoskupinu, pivaloylaminoskupinu, N-acetyl-N-metylaminoskupinu a podobne, špecifické príklady ,,-SO2Ra3“ zahŕňajú metylsulfonylskupinu, etylsulfonylskupinu propylsulfonylskupinu, isopropylsulfonylskupinu, terc butylsulfonylskupinu a podobne, špecifické príklady ,,-NRa1SO2Ra3“ zahŕňajúí metylsulfonylaminoskupinu, etylsulfonyl-aminoskupinu, propylsulfonylaminoskupinu, isopropylaminosulfonylskupinu, terc.-butyl-sulfonylaminoskupinu,N-metyl-N (metylsulfonyl)aminoskupinu a podobne, špecifické príklady ,,-COORa1“ zahŕňajú karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonyiovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, isopropoxy-karbonylovú skupinu, terc-.butoxykarbonylovú skupinu a podobne, a špecifické príklady ,,-NRa2COORa3“ zahŕňajú metoxykarbonylaminoskupinu, etoxykarbonylaminoskupinu, propoxykarbonylaminoskupinu, isopropoxykarbonylamino-skupinu, terc.-butoxykarbonylaminoskupinu a podobne.
Ako skupina A sú výhodné kyanoskupina, fenyl, nitroskupina, atóm fluóru, chlóru a brómu, metyl, etyl, isopropyl, trifluórmetylová skupina, trifluórmetyloxyskupina, hydroxyskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, metylsulfanylskupina, aminoskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina, isopropylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, N-etyl-N-metylaminoskupina, N-metyl-N--propylaminoskupina, N-isopropyl-Nmetylaminoskupina, N-benzyl-N-metylaminoskupina, karbamoylová skupina, metylaminokarbonylskupina, dimetylaminokarbonylskupina, sulfamoylskupina, metylaminosulfonylskupina, dimetylaminosulfonylskupina, acetylová skupina, acetylaminoskupina, N-acetyl-N-metylaminoskupina, metylsulfonylskupina, metylsulfonylaminoskupina, N-metyl-N-(metylsulfonyl)aminoskupina, karboxylová skupina, metoxykarbonylskupina, karboxyaminoskupina a metoxykarbonylaminoskupina.
Ako skupina A je zvlášť výhodná kyanoskupina, fenyl, nitroskupina, atóm fluóru, chlóru, brómu, metyl, trifluórmetylskupina, trifluórmetyloxyskupina, hydroxyskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, metylsulfanyiskupina, aminoskupina, metylamino- skupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, N-etyl-Nmetylaminoskupina, N-metyl-N-propylaminoskupina, N-isopropyl-Nmetylaminoskupina, N-benzyl-N--metylaminoskupina, dimetylaminokarbonylskupina, metylaminosulfonylskupina, dimetylaminosulfonylskupina, acetylaminoskupina, Nacetyl-N-metylaminoskupina, metylsulfonylskupina, N-metyl-N(metylsulfonyl)aminoskupina a karboxylová skupina, a výhodnejší je atóm fluóru a chlóru.
Počet substituentov je výhodne 1 až 3, a ak „C3_io uhlíkatý kruh“ je fenyl, kruh Cy je výhodne monosubstituovaný na pozícii 2, monosubstituovaný na pozícii 3, disubstituovaný na pozíciách 2 a 3, disubstituovaný na pozíciách 2 a 4, disubstituovaný na pozíciách 2 a 5, disubstituovaný na pozíciách 2 a 6, trisubstituovaný na pozíciách 2, 3 a 4, trisubstituovaný na pozíciách 2, 3 a 5, trisubstituovaný na pozíciách 2, 3 a 6, trisubstituovaný na pozíciách 2, 3 a 4, zvlášť výhodne disubstituovaný na pozíciách 2 a 3.
Špecifické príklady „C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného 1 až 5 substituentami, vybranými zo skupiny A“ zahŕňajú fenyl, naftyl, 2-fluórfenylskupinu,
2- chlórfenylskupinu, 2-brómfenylskupinu, 3-fluórfenylskupinu, 3-chlórfenylskupinu,
3- brómfenylskupinu, 4-fluórfenylskupinu, 2-nitrofenylskupinu, 3-nitrofenylskupinu,
2-kyanofenylskupinu, 3-kyanofenylskupinu, 2-metylfenylskupinu, 3metylfenylskupinu, 4-metylfenylskupinu, 2-etylfenylskupinu, 3-etylfenylskupinu, 2isopropylfenylskupinu, 3-isopropylfenylskupinu, 2-trifluórmetylfenylskupinu, 3trifluórmetylfenylskupinu, 2-hydroxyfenylskupinu, 3-hydroxyfenylskupinu, 436
2-metoxy-fenylskupinu, 3-metoxyfenylskupinu,
3-etoxyfenylskupinu, 2-propoxyfenylskupinu,
2-(trifluórmetyl)fenylskupinu, 3-(trifluórmetyl)fenylskupinu,
3-(trifluórmetyloxy)-fenylskupinu,
322323-(dimetylamino)fenylskupinu,
3-(acetylamino)fenylskupinu, 2-bifenylskupinu,
2-(metylsulfonyl)fenylskupinu, 3-(metylsulfonyl)fenylskupinu,
2J
3-sulfamoylfenylskupinu,
3-(metylaminosulfonyl)fenylskupinu,
3-(dimetylaminosulfonyl)fenylskupinu,
2-(metylsulfonyl-amino)fenylskupinu,
2-karbamoylfenylskupinu,
223hydroxyfenylskupinu etoxyfenylskupinu, propoxyfenylskupinu (trifluórmetyloxy)fenylskupinu, metylsulfamoylfenylskupinu, 3-metylsulfamoylfenylskupinu, 2-aminofenylskupinu aminofenylskupinu, 2-(metylamino)fenylskupinu, 3-(metylamino)-fenylskupinu, (dimetylamino)fenylskupinu,
2- (acetylamino)fenylskupinu,
3- bifenylskupinu,
2- sulfamoylfenylskupinu, (metylaminosulfonyl)fenylskupinu, (dimetylaminosulfonyl)fenylskupinu, (dimetylsulfonyl)fenylskupinu, (metylsulfonylamino)fenylskupinu,
3- karbamoylfenylskupinu, 2-(metylkarbamoyl)fenylskupinu, 3-(metylkarbamoyl)fenylskupinu, 2-(dimetylkarbamoyl)fenylskupinu, 3-(dimetylkarbamoyl)fenylskupinu, 2,3-difluórfenylskupinu, 2,3-dichlórfenylskupinu, 2,3-dibrómfenylskupinu, 2,4difluórfenyl-skupinu, 2,4-dichlórfenylskupinu, 2,5-dichlórfenylskupinu, 2,6dichlórfenylskupinu, 2-chlór-3--fluórfenylskupinu, 2-chlór-4-fluórfenylskupinu, 2-chlór5-fluórfenylskupinu, 2-chlór-6-fluórfenylskupinu, 3-chlór-2-fluórfenylskupinu, 5-chlór-
2- fluórfenylskupinu, 5-bróm-2--chlórfenylskupinu, 2-chlór-5-nitrofenylskupinu, 2-chlór-
3- metyifenylskupinu, 2-chlór-5-metylfenylskupinu, 2-chlór-3- (trifluórmetyl)fenylskupinu, 2-chlór-5-(trifluórmetyl)-fenylskupinu, hydroxyfenylskupinu, 2-chlór-5-hydroxyfenylskupinu, 2-chlór-3-metoxyfenylskupinu 2-chlór-5-metoxyfenylskupinu metylsulfamoylfenylskupinu, -aminofenylskupinu, (metylamino)fenyl-skupinu, (dimetylamino)fenylskupinu, (acetylamino)fenylskupinu, (metylsulfonyl)fenylskupinu, : (metylsulfonylamino)fenylskupinu, 2,3,4-trifluórfenylskupinu, 2-chlór-3,4difluórfenylskupinu, 2-chlór-3,5-difluórfenylskupinu, 2-chlór-3,6-difluórfenyl-skupinu, 2-chlór-4,5-difluórfenylskupinu, 2-chlór-4,6-difluórfenylskupinu, 3-chlór-2,42-chlór-32-chlór-3-metylsulfamoylfenyl-skupinu,
2-chlór-3-aminofenylskupinu,
2-chlór-3-(metylamino)fenylskupinu,
2-chlór-3-(dimetylamino)fenylskupinu,
2-chlór-3-(acetylamino)fenylskupinu,
2-chlór-3-(metyl-sulfonyl)fenylskupinu,
2-chlór-3-(metylsulfonyl-amino)fenylskupinu
T
2-chlór-52-chlór-52-chlór-52-chlór-52-chlór-52-chlór-52-chlór-537
-difluórfenylskupinu, 3-chlór-2,5-difluórfenylskupinu, 3-chlór-2,6-difluórfenylskupinu,
2,3-dichlór-4-fluórfenylskupinu, 3-chlór-2-fluór-5-trifluórmetylfenylskupinu, 2-chlór-
3,5,6--trifluórfenylskupinu, 3-chlór-2,4,5-trifluórfenylskupinu, 3-chlór-2,4,6- trifluórfenylskupinu, 2,3-dichlór-4,5,6-trifluórfenylskupinu, 3,5-dichlór-3,4,6trifluórfenylskupinu, 2,6-dichlór-3,4,5-trifluórfenylskupinu, perfluórfenylskupinu, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, 2hydroxycyklopropylskupinu, 3-hydroxycyklo-butylskupinu, 3hydroxycyklopentylskupinu, 2-hydroxycyklohexylskupinu, 3-hydroxycyklohexylskupinu, 4-hydroxycyklohexylskupinu, 4-indanylskupinu and 1H-indén-4ylskupinu.
Kruh Cy je výhodne fenyl, naftyl, 2-chlórfenylskupina, 3-chlórfenylskupina,
2-brómfenylskupina, 3-brómfenylskupina, 2-etylfenylskupina, 3-etylfenylskupina,
2- hydroxyfenylskupina, 2-etoxyfenylskupina, 3-(trifluórmetyloxy)fenylskupina,
3- (metylsulfonyl)fenylskupina, 2,3-difluórfenylskupina, 2,3-dichlórfenylskupina, 2- chlór-3--fluórfenylskupina, 2-chlór-4-fluórfenylskupina, 2-chlór-5-fluórfenylskupina, 2chlór-6-fluórfenylskupina, 3-chlór-2-fluórfenylskupina, 5-bróm-2-chlórfenylskupina, 2chlór-5-metylfenylskupina, 2-chlór-5-hydroxyfenylskupina, 2-chlór-5(metylsulfonyl)fenylskupina, 2-chlór-3,6-difluórfenylskupina, 3-chlór-2,4difluórfenylskupina, 3-chlór-2,6-difluórfenyl-skupina, 2-chlór-3-metylfenylskupina, 3chlór-2-metylfenylskupina, 2-chlór-3--metoxyfenylskupina, 3-chlór-2metoxyfenylskupina, 3-nitrofenylskupina, 3-kyanofenyl-skupina, 4-metylfenylskupina,
3-trifluórmetylfenylskupina, 2-(trifluórmetyloxy)fenyl-skupina, 3-hydroxyfenylskupina,
3-etoxyfenylskupina, 3-aminofenylskupina, 2-(metyl-amino)fenylskupina, 2(dimetylamino)fenylskupina, 2-(dietylamino)fenylskupina, 2-(N-etyl-N- metylamino)fenylskupina, 2-(N-isopropyl-N-metylamino)fenylskupina, 2-(N-benzyl-Nmetylamino)fenylskupina, 2-(N-acetyl-N-metylamino)fenylskupina, 2-(N-metyl-Nmetylsulfonylamino)fenylskupina, 3-(metylamino)fenylskupina,
2-karboxyfenylskupina, 3-(dimetylaminokarbonyl)fenylskupina, 3(acetylamino)fenylskupina, 2-bifenylskupina, 2-(metylsulfonyl)fenylskupina, 2-chlór-5metylsulfanylfenylskupina, 2-chlór-5-metylfenylskupina, 2(metylaminosulfonyl)fenylskupina, 2-(dimetylamino-sulfonyl)fenylskupina alebo 3(dimetylaminosulfonyl)fenylskupina, zvlášť výhodne 2-chlórfenylskupina, 2-brómfenylskupina, 2-etylfenylskupina,
2-hydroxyfenylskupina, 2-etoxyfenylskupina, 2,3-difluórfenylskupina, 2,3-dichlórfenyl38 skupina, 2-chlór-3-fluórfenylskupina, 3-chlór-2-fluórfenylskupina, 2-chlór-4fluórfenylskupina, 2-chlór-5-fluórfenylskupina, 2-chlór-6-fluórfenylskupina, 5-bróm-2chlórfenylskupina, 2-chlór--5-hydroxyfenylskupina, 2-chlór-5(metylsulfonyl)fenylskupina, 2-chlór-3,6-difluórfenyl-skupina, 3-chlór-2,6difluórfenylskupina, 2-chlór-3-metylfenylskupina, 2-chlór-3-metoxy-fenylskupina, 2trifluórmetylfenylskupina, 2-(metylsulfonyl)fenylskupina, 2-chlór-5-metylsulfanylfenylskupina, 2-chlór-5-metylfenylskupina alebo 2(dimetylaminosulfonyl)-fenylskupina, a výhodnejšie 2,3-dichlórfenylskupina, 2,3-difluórfenylskupina, 2-chlór-3fluórfenylskupina alebo 3-chlór-2-fluórfenylskupina.
R1 a skupina B sú výhodne fenylskupina, 3,4-dichlórfenylskupina, 2bifenylskupina, cyklopropylskupina, 2-hydroxycyklopropylskupina, cyklobutylskupina,
2-hydroxycyklobutyl-skupina, 3-hydroxycyklobutylskupina, cyklopentylskupina, 2hydroxycyklopentylskupina, 3-hydroxycyklopentylskupina, cyklohexylskupina, 2hydroxycyklohexylskupina, 3-hydroxycyklohexylskupina a 4- hydroxycyklohexylskupina, zvlášť výhodne fenylskupina, 3,4-dichlórfenylskupina, 2bifenylskupina, cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina.
Ako R32, R33, R1 a skupina B sú výhodné fenyl a cyklohexyl.
„Heterocyklická skupina“ znamená nasýtený alebo nenasýtený (vrátane čiastočne alebo úplne nenasýteného) 5- alebo 6-členný heterocyklus obsahujúci vedľa uhlíkového atómu aspoň jeden, výhodne 1 až 4 heteroatómy, vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z atómu dusíka, kyslíka a síry, kondenzované kruhy týchto heterocyklov, alebo kondenzovaný systém z C3-10 uhlíkových atómov a heterocyklu, kde uhlíkatý kruh je vybraný z benzénu, cyklopentánu a cyklohexánu.
Príklady „nasýtené monocyklické heterocyklické skupiny“ zahŕňajú pyrolidinylskupinu, tetrahydrofurylskupinu, tetrahydrotienylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolidinylskupinu, 1,3-dioxolanylskupinu, 1,3-oxatiolanylskupinu, oxazolidinylskupinu, tiazolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperazinylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, tetrahydrotiopyranylskupinu, dioxanylskupinu, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, 2-oxopyrolidinylskupinu, 2oxopiperidinylskupinu, 4-oxopiperidinylskupinu, 2,6-dioxo-piperidinylskupinu a podobne. Výhodne sa jedná o pyrolidinylskupinu, piperidinylskupinu alebo morfolinylskupinu.
Príklady „nenasýtené monocyklické heterocyklické skupiny“ zahŕňajú pyrolylskupinu, furylskupinu, tienylskupinu, imidazolylskupinu, 1,2-dihydro-2oxoimidazolylskupinu, pyrazolylskupinu, diazolylskupinu, oxazolylskupinu, isoxazolylskupinu, tiazolylskupinu, isotiazolylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu, 1,2,3triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, 1,3,4-oxadiazolylskupinu, 1,2,4oxadiazolylskupinu, 1,3,4-tiadiazolylskupinu, 1,2,4-tiadiazolylskupinu, furazanylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, 3,4-dihydro-4oxopyrimidinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrazinylskupinu, 1,3,5-triazinylskupinu, imidazolinylskupinu,
3-oxazolinylskupinu, pyrazolinylskupinu, oxazolinylskupinu (2-oxazolinylskupinu,
4-oxazolinylskupinu), isoxazolinylskupinu, tiazolinylskupinu, isotiazolinylskupinu, pyranylskupinu,
2-oxopyranylskupinu,
2-oxo-2,5dihydrofuranylskupinu a 1,1-dioxo-1 H-isotiazolylskupinu. Výhodné príklady zahŕňajú pyrolylskupinu, furylskupinu, hienylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazolylskupinu, oxazolylskupinu, isooxazolylskupinu, hiazolylskupinu, isohiazolylskupinu, pyridylskupinu, 2-oxo-2,5-dihydrofuranylskupinu a 1,1-dioxo-1H-isohiazolylskupinu.
Ako „heterocyklické skupina s kondenzovanými kruhy“ môže byť mienená indolylskupina (tj. 4-indolylskupina, 7-indolylskupina a podobne), isoindolylskupina,
1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindolylskupina, benzofuranylskupina (tj. 4benzofuranylskupina, 7-benzofuranylskupina a podobné), indazolylskupina, isobenzofuranylskupina, benzotiofenylskupina (tj. 4-benzotiofenylskupina, 7benzotiofenylskupina a podobne), benzoxazolylskupina (tj. 4-benzoxazolylskupina, 7 benzooxazolylskupina a podobne), benzimidazolylskupina (tj. 4benzimidazolylskupina, 7-benzimidazolylskupina a podobne), benzotiazolylskupina (tj. 4-benzotiazolylskupina, 7-benzotiazolylskupina a podobne), indolizinylskupina, chinolylskupina, chinazolinylskupina, chinolizinylskupina, isochinolylskupina,
1,2-dihydro-2-oxochinolylskupina, chinoxalinylskupina, cinnolinylskupina, purylskupina, pteridinylskupina, ftalazinylskupina, indolinylskupina, isoindolinylskupina,
5,6,7,8-tetrahydrochinolylskupina,
1,2,3,4tetrahydrochinolylskupina, benzo[1,3]dioxolylskupina, etyléndioxypyrimidinylskupina, isochromanylskupina a podobne.
2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolylskupina,
3,4-metylendioxypyridylskupina, 4,5chromenylskupina, chromanylskupina,
Výhodné je kondenzované benzénové jsdro s monocyklickým 5- alebo 6členným heterocyklom. Špecifické príklady zahŕňajú indolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, bezimidazolovú skupinu, benzoxazylovú skupinu, benzotiazolovú skupinu, benzo[1,3]dioxolylovú skupinu a podobne.
„Heterocyklické skupina poprípade substituovaná 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny A“ je „heterocyklické skupina“ definovaná vyššie, ktorá je poprípade substituovaná 1 až 5, výhodne 1 až 3 substituentami vybranými zo „skupiny A“ definovanej vyššie a zahŕňa nesubstituovanú „heterocyklickú skupinu“.
„Heterocyklické skupina“ je výhodne monocyklický heterocyklus obsahujúci 1 až 2 heteroatómy, alebo heterocyklus, ktorého kruh je kondenzovaný s benzénovým jadrom.
Špecifické príklady „heterocyklickej skupiny poprípade substituovanej 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny A“ zahŕňajú pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinovú skupinu, pyrolylovú skupinu, 2-pyrolylovú skupinu, 3-pyrolylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 4,5-dichlórtiofen-3-ylovú skupinu, 2-oxo-2,5dihydrofurán-3--ylovú skupinu, 1,1-dioxo-1 H-isotiazol-5-ylovú skupinu, 4-metyltiazol-
5-ylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-imidazolylovú skupinu, 3-imidazolylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, 2-oxazolylovú skupinu, 3isoxazolylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 3-isotiazolylovú skupinu, 3-fluórpyridín-
2-ylovú skupinu, 3-chlórpyridín-2-ylovú skupinu, 3-chlór-4-fluórpyridín-2-ylovú skupinu, 3,5-dichlórpyridín-2—ylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 2-fluórpyridín-3ylovú skupinu, 2-chlórpyridín-3--ylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórpyridín-3-ylovú skupinu,
2-chlór-5-fluórpyridín-3-ylovú skupinu, 2,5-dichlórpyridín-3-ylovú skupinu, 2-chlór-6fluórpyridín-3-ylovú skupinu, 2,6-dichlórpyridín-3-ylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu,
2-fluórpyridín-4-ylovú skupinu, 2-chlórpyridín-4-ylovú skupinu, 2-chlór-3-fluórpyridín-
4-ylovú skupinu, 2,3-difluórpyridín-4—ylovú skupinu, 2,3-dichlórpyridín-4-ylovú skupinu, 2,5-dichlórpyridín-4-ylovú skupinu, 2-chlór-6-fiuórpyridín-4-ylovú skupinu,
2,6-dichlórpyridín-4-ylovú skupinu, 2-chlór-3,6—difluórpyridín-4-ylovú skupinu, 2chlór-3,5-difluórpyridín-4-ylovú skupinu, 2,3,6-trifluór-pyridín-4-yIovú skupinu, 2,3,5,6tetrafluórpyridín-4-ylovú skupinu, 2-indolylovú skupinu, 3-indolylovú skupinu, 4indolylovú skupinu, 7-indolylovú skupinu, 2-benzofuranylovú skupinu, 4benzofuranylovú skupinu, 7-benzofuranylovú skupinu, 2-benzotiofenylovú skupinu, 4benzotiofenylovú skupinu, 7-benzotiofenylovú skupinu, 2-benzimidazolylovú skupinu,
4-benzimidazolylovú skupinu, 2-benzoxazolylovú skupinu, 4-benzoxazolylovú skupinu, 7-benzoxazolylovú skupinu, 2-benzotiazolylovú skupinu, 4-benzotiazolylovú skupinu, 7-benzotiazolylovú skupinu, 2-benzo[1,3]dioxolylovú skupinu, 4benzo[1,3]dioxolylovú skupinu, 5-benzo[1,3]dioxolylovú skupinu a podobne.
Ako kruh Cy sú výhodné 2-pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina, ako R1 a skupina B sú výhodné imidazolylová skupina, 2-pyridylová skupina,
2-benzotiofenylová skupina, morfolínová skupina a 4-metyltiazol-5-ylová skupina, a ako R32 a R33 je výhodná pyrolidinylová skupina.
“Cmo alkylová skupina, poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu a skupiny B“ je Ci_10 alkylová skupina, poprípade substituovaná substituentom vybraným z „halogénového atómu“ definovaného vyššie a „skupiny B“ definovanej nižšie a môže to byť nesubstituovaná alkylová skupina. Alkylový zostatok je alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, majúca 1 až 10 uhlíkových atómov. Špecifické príklady zahŕňajú metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, isopropylskupinu, butylskupinu, isobutylskupinu, secbutylskupinu, terc-butylskupinu, pentylskupinu, isopentylskupinu, 1metylbutylskupinu, 1-etylpropylskupinu, 2-etylpropy!skupinu, 1,1dimetylpropylskupinu, 1,2-dimetylpropylskupinu, terc-pentylskupinu, hexylskupinu, isohexylskupinu, 1-metylpentylskupinu, 1,1-dimetylbutylskupinu, 1,2dimetylbutylskupinu, 1,3-dimetylbutylskupinu, 1-etylbutylskupinu, 1-etyl-1metylpropylskupinu, 1-etyl-2-metylpropylskupinu, 1,1,2-trimetylpropylskupinu, 1,2,2trimetylpropylskupinu, 1-etyl-1-metylpropylskupinu, heptylskupinu, isoheptylskupinu, 1-metylhexylskupinu, 1,1-dimetylpentylskupinu, 1,2-dimetylpentylskupinu, 1,3dimetylpentylskupinu, 1,4-dimetylpentylskupinu, 1,1,2-trimetylbutylskupinu, 1,1,3trimetylbutylskupinu, 1,2,2-trimetylbutylskupinu, 1,2,3-trimetylbutylskupinu, 1,3,3trimetylbutylskupinu, 1-etylpentylskupinu, 1-etyl-2-metylbutylskupinu, 1-etyl-3metylbutylskupinu, 2-etyl-1-metylbutylskupinu, 1-propylbutylskupinu, 1-etyl-2,2dimetylpropylskupinu, 1-isopropyl-2-metylpropylskupinu, 1-isopropyl-1metylpropylskupinu, 1,1-dietylpropylskupinu, 1,1,2,2-tetrametylpropylskupinu, 1isopropylbutylskupinu, 1-etyl-1-metylbutylskupinu, oktylskupinu, nonylskupinu, decylskupinu a podobne, s prednosťou danou alkylovej skupine s priamym alebo rozvetveným reťazcom, majúcim 1 až 6 uhlíkových atómov, zvlášť výhodne alkylová skupiny s vetveným reťazcom, majúcim 1 až 6 uhlíkových atómov.
„Skupina B“ je skupina skladajúca sa z „C3-10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými zo skupiny A“ definovanej vyššie, „heterocyklické skupiny, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A“ definovanej vyššie, -ORa4, -SR34, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORaS, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, COOR34 a -NRa5COORa6.
Ako sú použité tu, Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z atómu vodíka, „C1.4 alkylovej skupiny“ definovanej vyššie, „C3.-10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A“ definovanej vyššie, alebo „heterocyklickej skupiny, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A“ definovanej vyššie, a RaS je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z „Cm alkylovej skupiny“ definovanej vyššie, „C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A“ definovanej vyššie, alebo „heterocyklickej skupiny, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A“ definovanej vyššie.
Špecifické príklady -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2RaS, -COOR34 a -NRa5COORa6 zahŕňajú substituenty citované v definíciách “-ORa1, “-SRa1”, “-NRa1Ra2”, “-CONRa1Ra2”, “SO2NRa1Ra2”, “-CORa3”, “-NRa1CORa3”, “-SO2Ra3”, “-NRa1SO2Ra3”, “-COOR31” a “NRa2COORa3” jednotlivo pre „skupinu A“, a podobne.
Špecifické príklady “Cmo alkylovej skupiny, poprípade substituované 1 až 3 substituentami vybranými z halogénového atómu a skupiny B“ zahŕňajú metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, isopropylskupinu, butylskupinu, isobutylskupinu, sek.-butylskupinu, terc.-butylskupinu, pentylskupinu, isopentylskupinu, 1-metylbutylskupinu, 1-etylpropylskupinu, 2-etylpropylskupinu, 1,1dimetylpropylskupinu, 1,2-dimetyl-propylskupinu, terc.-pentylskupinu, hexylskupinu, isohexylskupinu, 1-metylpentylskupinu, 1,1-dimetylbutylskupínu, 1,2dimetylbutylskupinu, 1,3-dimetylbutylskupinu, 1 -etyl-butylskupinu, 1-etyl-1metylpropylskupinu, 1-etyl-2-metylpropylskupinu, 1,1,2-trimetyl-propylskupinu, 1,2,2trimetylpropylskupinu, 1-etyl-1-metylpropylskupinu, heptylskupinu, isoheptylskupinu, 1-metylhexylskupinu, 1,1-dimetylpentylskupinu, 1,2-dimetylpentyl-skupinu, 1,3dimetylpentylskupinu, 1,4-dimetylpentylskupinu, 1,1,2-trimetylbutylskupinu, 1,1,3trimetylbutylskupinu, 1,2,2-trimetylbutylskupinu, 1,2,3-trimetylbutylskupinu,
1,3,3-trimetylbutylskupinu, 1-etylpentylskupinu, 1-etyl-2-metylbutylskupinu, 1-etyl-343
-metylbutylskupinu, 2-etyl-1-metylbutylskupinu, 1 -propylbutylskupinu, 1-etyl-2,2-dimetylpropylskupinu, 1-isopropyl-2-metylpropylskupinu, 1-isopropyl-1-metylpropylskupinu, 1,1-dietylpropylskupinu, 1,1,2,2-tetrametylpropylskupinu, 1isopropylbutylskupinu, 1 -etyl-1 -metylbutylskupinu, fluórmetylskupinu, trifluórmetylskupinu, chlóretyl-skupinu, 2-fluóretylskupinu, 2-chlóretylskupinu, 3fluórpropylskupinu, 2-chlórpropyl-skupinu, 2,2,2-trifluóretylskupinu, 2hydroxyetylskupinu, 2-hydroxypropylskupinu, 2-hydroxy-1~metyletylskupinu, 2hydroxy-1,1 -dimetyletylskupinu, 1 -(hydroxymetyl)-propylskupinu, 3hydroxypropylskupinu, 2-hydroxybutylskupinu, 4-hydroxybutylskupinu,
2- hydroxypentyl-skupinu, 5-hydroxypentylskupinu, 2,3-dihydroxypropylskupinu,
2,3-dihydroxybutylskupinu, 2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etylskupinu, 2-hydroxy-2-metylpropylskupinu, 1 -(hydroxy-metyl)butylskupinu, 1 -(hydroxymetyl)-2-metylpropylskupinu, 1-(hydroxymetyl)-2,2--dimetylpropylskupinu, 1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylskupinu, 2-hydroxy-1-fenyl-etylskupinu, 2-hydroxy-2-fenyletylskupinu, 1-(hydroxymetyl)-2-fenyletylskupinu, 3-metyl-1-(hydroxymetyl)butylskupinu, 2-etyl-1-(hydroxymetyl)butylskupinu, 3-hydroxy--1-metylpropylskupinu, 1,1-dimetyl-3-hydroxypropylskupinu, 1,2-dimetyl-3-hydroxy-propylskupinu, 1-isopropyl-3-hydroxypropylskupinu, 2,2-dimetyl-1 -(2-hydroxyetyl)propyl-skupinu, 1 -etyl-3-hydroxypropylskupinu, 2hydroxy-1--isopropylpropylskupinu, 1-etyl-1--(hydroxymetyl)propylskupinu, 1,1dimetyl-2-hydroxypropylskupinu, 1,2-dimetyl-2~hydroxypropylskupinu, 1 -etyl-2hydroxypropyl-skupinu, 4-hydroxy-1-metylbutylskupinu, 2-etyl-1-(hydroxymetyl)-2metylbutylskupinu, 3,3-dimetyl-1-(hydroxymetyl)butyl-skupinu, 1- (hydroxymetyl)pentylskupinu, 4-metyl-1-(hydroxymetyl)pentylskupinu, metoxymetylskupinu, 2-metoxyetylskupinu, metylsulfanylmetylskupinu, 2-(metylsulfanyl)etylskupinu, 2-aminoetylskupinu, 2-(dimetylamino)etylskupinu, karboxymetylskupinu, 2-karboxyetylskupinu, 2-karboxypropylskupinu, 3-karboxypropylskupinu, karbamoylmetylskupinu, 2-karbamoyletylskupinu, metylaminokarbonylmetylskupinu, dimetylaminokarbonylmetylskupinu, 2-(fenylaminokarbonyl)etylskupinu, 2-oxopropylskupinu, metylsulfonylmetylskupinu, 2-(metylsulfonyl)etylskupinu, sulfamoylmetylskupinu, metylaminosulfonylmetylskupinu, dimetylaminosulfonylmetylskupinu, terc.butylaminosulfonylmetylskupinu, 2-(acetylamino)etylskupinu, 2-(metylsulfonylamino)etylskupinu, 2-(etoxykarbonylamino)etylskupinu, benzylskupinu, fenetylskupinu,
3- fenylpropylskupinu, 4-fenylbutylskupinu, 2-bifenylmetylskupinu, 3,4- dichlórbenzylskupinu, 2-hydroxy-2-fenyletylskupinu, cyklopentylmetylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, 2-cyklohexyletylskupinu, 1-cyklohexyl-2-hydroxyetylskupinu,
1- cyklohexylmetyl-2-hydroxyetylskupinu, fenylaminokarbonylmetylskupinu, 2-pyridín-
2- yletylskupinu, 2-imidazol-1-yletylskupinu, 2-benzotiofén-2-yľetylskupinu, 2- morfolínoetylskupinu, 2-(4-metyltiazolín-5-yl)etylskupinu, 1-karboxyetylskupinu, 1karbamoyletylskupinu, 1-karboxy-2-metylpropylskupinu, 1-karbamoyl-2metylpropylskupinu, 2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)propylskupinu, 1 -(hydroxymetyl)-2mercaptoetylskupinu, 1 -(hydroxymetyl)-3-(metylsulfanyl)propylskupinu, 2-karboxy-1 (hydroxymetyl)etyl-skupinu, 2-karbamoyl-1-(hydroxymetyl)etylskupinu, 2-(indol-3-yl)1-(hydroxymetyl)-etylskupinu, 2-(imidazol-4-yl)-1-(hydroxymetyl)etylskupinu, 2-(4hydroxyfenyl)-1-(hydroxymetyl)etylskupinu, 3-karbamoyl-1(hydroxymetyl)propylskupinu, 5-amino-1-(hydroxymetyl)pentylskupinu a podobne.
R1 je výhodne metylskupina, etylskupina, propylskupina, isopropylskupina, butylskupina, isobutylskupina, terc.-butylskupina, 2-fluóretylskupina, 2, 2, 2trifluóretyl-skupina, 2-hydroxyetylskupina, 2-hydroxypropylskupina, 3hydroxypropylskupina, 4-hydroxybutylskupina, 5-hydroxypentylskupina, 2,3dihydroxypropylskupina, 2-hydroxy-1-metyletylskupina, 2-hydroxy-1,1dimetyletylskupina, 2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-etylskupina, 1(hydroxymetyl)propylskupina, 2-hydroxy-2-metylpropylskupina,
1-(hydroxymetyl)butylskupina, 1-(hydroxymetyl)-2-metylpropylskupina, 1-(hydroxymetyl)-2,2-dimetylpropylskupina, 1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylskupina,
1- (hydroxymetyl)-3-metylbutyískupina, 2-hydroxy-1-fenyletylskupina, 2-hydroxy-2-fenyletylskupina, 1 -(hydroxymetyl)-2-fenyletylskupina, 2-metoxyetylskupina, metylsulfanylmetylskupina, 2-(metylsulfanyl)etylskupina, 2-aminoetylskupina,
2- (dimetylamino)etylskupina, karboxymetylskupina, 2-karboxyetylskupina, 3- karboxypropylskupina, karbamoylmetylskupina, 2-karbamoyletylskupina, metylaminokarbonylmetylskupina, dimetylaminokarbonylmetylskupina, 2(fenylaminokarbonyl)etyl-skupina, 2-oxopropylskupina, metylsulfonylmetylskupina, 2(metylsulfonyl)etylskupina, sulfamoylmetylskupina, metylaminosulfonylmetylskupina, dimetylaminosulfonylmetyl-skupina, terc.-butylaminosulfonylmetylskupina, 2(acetylamino)etylskupina, 2-(metyl-sulfonylamino)etylskupina, 2(etoxykarbonylamino)etylskupina, benzylskupina, fenetylskupina, 3fenylpropylskupina, 4-fenylbutylskupina, 2-bifenylmetylskupina,
3,4-dichlórbenzylskupina, cyklopentylmetylskupina, cyklohexylmetylskupina, 1cyklohexyl-2-hydroxyetylskupina, 1-cyklohexylmetyl-2-hydroxyetylskupina, 2-pyridín45
2-yletyl-skupina, 2-imidazol-1-yletylskupina, 2-morfolínoetylskupina, 2-(4metyltiazolín-5-yl)etylskupina alebo benzotiofén-2-ylmetylskupina, zvlášť výhodne alkylskupina rozvetvená na pozícii 1 a/alebo alkylskupina substituovaná hydroxyskupinou. Špecifické príklady sú 2-hydroxy-1-metyletylskupina, 1(hydroxymetyl)-2-metylpropylskupina, 1-(hydroxymetyl)-2,2-dimetylpropylskupina, 1(hydroxymetyl)-2-metylbutylskupina, 2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etylskupina a 2fenyl-1-(hydroxymetyl)etylskupina. Ak sú tieto zvlášť výhodné substituenty v opticky aktívnych formách, je viac uprednostňovaná forma S.
R32 a R33 sú výhodne metylskupina, etylskupina a trifluórmetylskupina, a Ra7 a Ra8 sú výhodne metylskupina, etylskupina, propylskupina, isopropylskupina, 2hydroxy-etylskupina, 3-hydroxypropylskupina a cyklohexylmetylskupina, výhodnejšie metylskupina, etylskupina a isopropylskupina, a zvlášť výhodne metylskupina.
Kruh Cy vo vzorci I je výhodne „C3-10 uhlíkatý kruh, poprípade substituovaný jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A“ definovanej vyššie, výhodnejšie
kde R6i, R6“ a R6“ sú substituenty vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z atómu vodíka a „skupiny A“ definovanej vyššie, a R4 a R5 sú ako je definované vyššie.
R4 je výhodne fenyl, „halogénový atóm“ definovaný vyššie, „Cm alkylskupina“ definovaná vyššie, „halogén-CM alkyloxyskupina“ definovaná vyššie, „-ORa1“ definovaná vyššie, ,,-NRa1Ra2 definovaná vyššie, ,,-SO2NRa1Ra2“ definovaná vyššie, „NRa1CORa3“ definovaná vyššie, ,,-SO2Ra3“ definovaná vyššie, ,,-COORa1“ definovaná vyššie alebo ,,-NRa1SO2Ra3“ definovaná vyššie, výhodnejšie „halogénový atóm“, „Cm alkylskupina“, „halogén-CM alkyloxyskupina“ definovaná vyššie, ,,-ORa1“ alebo ,,-NRa1Ra2 a zvlášť „halogénový atóm“ definovaný vyššie,
R5 je výhodne vodíkový atóm, kyanoskupina, nitroskupina, „atóm halogénu“ definovaný vyššie, „Cm alkylskupina“ definovaná vyššie, „halogén-CM alkylskupina“ definovaná vyššie, ,,-ORa1“ definovaná vyššie, ,,-SRa1“ definovaná vyššie, ,,-NRa1Ra2“ definovaná vyššie, ,,-CONRa1Ra2“ definovaná vyššie, ,,-SO2NRa1Ra2,‘ definovaná vyššie alebo ,,-NRa1CORa3 definovaná vyššie, výhodnejšie „halogénový atóm“ alebo „C-m alkylskupina“, a zvlášť výhodne „halogénový atóm“,
R6 je výhodne „halogénový atóm“ definovaný vyššie, „C1.4 alkylskupina“ definovaná vyššie, ,,-SO2NRa1Ra2“ definovaná vyššie, ,,-ORa1“ definovaná vyššie alebo ,,-SRa1“ definovaná vyššie, zvlášť výhodne „halogénový atóm“,
R6‘ a R6‘“ sú výhodne rovnaké alebo rôzne a každý je vodíkový atóm alebo „halogénový atóm“ definovaný vyššie, R6“ je výhodne vodíkový atóm, „halogénový atóm“ definovaný vyššie, „C1.4 alkylskupina“ definovaná vyššie, ,,-SO2NRa1Ra2“ definovaná vyššie, ,,-ORa1“ definovaná vyššie alebo ,,-SRa1“ definovaná vyššie, výhodnejšie vodíkový atóm, „halogénový atóm“, „C^ alkylskupina“ definovaná vyššie alebo ,,-SRa1“ definovaná vyššie, a najvýhodnejšie atóm vodíka.
R1 je výhodne „C3.10 uhlíkatý kruh, poprípade substituovaný jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A“ definovaný vyššie, „heterocyklické skupina, poprípade substituovaná jedným až piatimi substituentami vybranými zo skupiny A“ definovanej vyššie, ,,-ORa4“ definovaná vyššie (tu je to konkrétne výhodne metoxyskupina), ,,-NRa4Ra5“ definovaná vyššie (tu je to konkrétne výhodne aminoskupina, metylaminoskupina, etylaminoskupina alebo dimetylaminoskupina), ,,-NRa4CORa6“ definovaná vyššie (tu je to konkrétne výhodne acetylaminoskupina), ,,-NRa4SO2Ra6“ definovaná vyššie (tu je to konkrétne výhodne metylsulfonylaminoskupina alebo N-metyl-N-(metylsulfonyl)amino-skupina), ,,-NRa5COORa6“ definovaná vyššie (tu je to konkrétne výhodne metoxykarbonylaminoskupina) alebo „C^o alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a skupiny B“ definovanej vyššie, výhodnejšie „C3.10 uhlíkatý kruh, poprípade substituovaný jedným až piatimi substituentami vybranými zo skupiny A“ definovanej vyššie, alebo „C-i-10 alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a skupiny B“, ešte výhodnejšie „C-|. 10 alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a skupiny B“ definovanej vyššie.
R2 je výhodne atóm vodíka,
R31 je výhodne atóm vodíka, kyanoskupina, „atóm halogénu“ definovaný vyššie, hydroxyskupina alebo „C1.4 alkoxyskupina“ definovaná vyššie, výhodnejšie atóm vodíka, kyanoskupina alebo „Cm alkoxyskupina“ definovaná vyššie, zvlášť výhodne vodíkový atóm.
R32 je výhodne atóm vodíka, kyanoskupina, „atóm halogénu“ definovaný vyššie, „heterocyklická skupina poprípade substituovaná jedným až piatimi substituentami vybranými zo skupiny A“ definovanej vyššie, „Ci.10 alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a skupiny B“ definovanej vyššie, ,,-ORa7“ definovaná vyššie, ,,-SRa7“ definovaná vyššie, ,,-NRa7Ra8“ definovaná vyššie, ,,-COORa1°“ definovaná vyššie alebo ,,-N=CH-NRa10Ra11“ definovaná vyššie, výhodnejšie atóm vodíka alebo ,,-ORa7“ definovaná vyššie, zvlášť výhodne ,,-ORa7“.
R33 je výhodne atóm vodíka, „C1.10 alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a skupiny B“ definovanej vyššie, ,,-ORa7“ definovaná vyššie alebo ,,-NRa7Ra8“ definovaná vyššie, výhodnejšie vodíkový atóm alebo ,,-ORa7“ definovaná vyššie, zvlášť výhodne atóm vodíka.
„Jej farmaceutický akceptovateľná soľ“ môže byť akákoľvek vytvorená netoxická sôľ zlúčeniny vyššie uvedeného všobecného vzorca 1 alebo H. Napríklad môže byť získaná reakciou s anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina brómovodíková a podobne; s organickou kyselinou, ako je kyselina šťavelová, kyselina malónová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina metylsulfónová, kyselina benzylsulfónová a podobne; s anorganickou zásadou ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý, hydroxid amónny a podobne; s organickou zásadou, ako je metylamín, dietylamín, trietylamín, trietanolamín, etyléndiamín, tris(hydroxymetyl)-metylamín, guanidín, cholín, cinchonín a podobne; alebo s aminokyselinou ako je lyzín, arginín, alanín a podobne. Predmetný vynález zahŕňa produkty obsahujúce vodu, hydráty a solváty každej zlúčeniny.
Naviac zlúčeniny reprezentované vyššie uvedenými vzorcami I a H majú rôzne izoméry. Napríklad forma E a forma Z sú prítomné ako geometrické izoméry, a pokiaľ existuje asymetrický uhlík, sú prítomné enantioméry a diastereoizomér ako na ňom založené stereoizoméry, a môže byť prítomný tautomér. Podľa toho predmetný vynález zahŕňa všetky tieto izoméry a ich zmesi. Zlúčenina podľa predmetného vynálezu je výhodne izolovaná a čistená od rôznych izomérov, vedľajších produktov, metabolitov alebo proliečiv, kde je výhodná čistota 90 % alebo viac a výhodnejšie čistota je 95 % alebo viac.
Predmetný vynález tiež zahŕňa proliečivá a metabolity každej zlúčeniny.
„Proliečivom“ sa myslí derivát zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktorý má chemicky alebo metabolický rozložiteľnú skupinu a ktorý sa po podaní do tela obnoví na pôvodnú zlúčeninu, aby ukázal svou vlastnú účinnosť, vrátane komplexu a s kovalentnou väzbou bez obsahu soli.
Proliečivo je používané napríklad na zvýšenie absorpcie po orálnom podávaní alebo zacielení na cieľové miesto.
Ako miesto, ktoré má byť modifikované, sú myslené vysoko reaktívne funkčné skupiny v zlúčenine podľa predmetného vynálezu, ako je hydroxyskupina, karboxylová skupina, aminoskupina, tiolová skupina a podobne.
Príklady skupín modifikujúcich hydroxylovú skupinu zahŕňajú acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, isobutyrylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4-metylbenzoylovú skupinu, dimetylkarbamoylovú skupinu, sulfoskupinu a podobne. Príklady skupín modifikujúcich karboxylovú skupinu zahŕňajú etylskupinu, pivaloyloxy-metylskupinu, 1-(acetyloxy)etylskupinu, 1(etoxykarbonyloxy)etylskupinu, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etylskupinu, karboxylmetylskupinu, (5-metyl-2-oxo-1,3--dioxol-4-yl)metylskupinu, fenylovú skupinu, o-tolylovú skupinu a podobne. Príklady skupín modifikujúcich aminoskupinu zahŕňajú hexylkarbamoylovú skupinu, 3-metyltio-1-(acetylamino)propylkarbonylovú skupinu, 1-sulfo-1-(3-etoxy-4-hydroxyfenyl)metylovú skupinu, (5-metyl-2-oxo-1,3dioxol-4-yl)metylovú skupinu a podobne.
Zlúčenina podľa predmetného vynálezu môže byť podaná cicavcovi (človeku, myši, kryse, škrečkovi, králikovi, mačke, psovi, teľaťu, ovciam, ošípanej a podobne) ako činidlo proti HIV, inhibítor integrázy, antivírusové činidlo a podobne.
Ak je zlúčenina podľa predmetného vynálezu použitá ako farmaceutický prostriedok, je zmiešaná s farmaceutický akceptovateľnými nosičmi, excipientami, riedidlami, predlžovacími činidlami, dezintegrantami, stabilizátormi, ochrannými látkami, puframi, emulgátory, aromatickými činidlami, farbivami, sladidlami, zahusťovadlami, korektívami, rozpúšťacími činidlami a inými aditívami, ktoré sú celkovo známe ako také, ako je voda, rastlinný olej, alkohol (tj. etanol alebo benzylalkohol a pod.) poletylénglykol, triacetát glycerolu, želatína, karbohydrát (tj.
laktóza, škrob a pod.) stearánom horečnatým, mastencom, lanolínom, petrolétom a podobne, sformovaná do tabliet, piluliek, prášku, granúl, čípkov, injekcií, očných kvapiek, kvapaliny, kapsúl, pastiliek, aerosólu, elixíru, suspenzie, emulzie, sirupu a podobne konvenčnou metódou, a podá sa systémovo alebo povrchovo, orálne alebo parenterálne.
Zatiaľ čo sa dávka mení v závislosti na veku, telesnej hmotnosti, symptómu, liečebnom efekte, metóde podávania a podobne, všobecne je to 0,01 mg až 1 g na dávku pre dospelého, ktorá je podaná jeden alebo niekoľkokrát denne orálne alebo v dávkovej forme injekcie, ako je intravenózna injekcia a podobne.
Od činidla proti HIV sa všeobecne požaduje, aby podržalo svoju účinnosť počas dlhej doby, takže môže byť účinné nielen na dočasné potlačenie rastu vírusov, ale tiež na zamedzenie znovuobnovenia rastu vírusov. To znamená, že je nutné podávanie počas dlhej doby a že vysoká jednotlivá dávka môže byť často nevyhnutná na podržanie účinnosti počas dlhšej doby cez noc. Takáto dhšia doba a podanie veľkej dávky zvyšuje riziko vzniku vedľajších účinkov.
Z tohoto pohľadu jedným z výhodných spôsobov sú 4-oxochinolínové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré dovoľujú veľkú absorpciu pri orálnom podávaní, a tieto zlúčeniny sú schopné zachovať koncentráciu podanej zlúčeniny v krvi počas dlhšieho časového úseku.
„Profylaxiou AIDS“ sa myslí napríklad podávanie farmaceutického činidla jedincovi, ktorý je testovaný ako HIV pozitívny, ale doteraz nemá rozvinutý chorobný stav AIDS, podávanie farmaceutického činidla jedincovi, ktorý vykazuje zlepšený chorobný stav AIDS po liečení, ale ktorý je stále nosičom vírusu HIV, ktorý je potrebné vyhubiť a kde znepokojuje recidíva AIDS a podaní farmaceutického činidla pred infekciou HIV na odstránenie obáv z možnej infekcie.
Príklady „iných činidiel proti HIV“ a „iných látok aktívnych proti HIV“ na použitie pre násobnú kombinačnú terapiu zahŕňajú protilátku proti HIV, vakcínu proti HIV, imunostimulanty ako je interferón a podobne, HIV ribozým, liečivá znižujúce citlivosť na HIV, inhibítor reverznej transkriptázy, inhibítor proteázy, inhibítor väzby medzi väzobným receptorom (CD4, CXCR4, CCR5 a podobne) hostiteľskej bunky rozoznanej vírusom a podobne.
Špecifické príklady inhibítorov HIV reverznej transkriptázy zahŕňajú Retrovir® (zidovudín), Epivir® (lamivudín), Zerit® (sanilvudin), Videx® (didanosín), Hivid® (zalcitabín), Ziagen® (abacavir sulfát), Viramune® (nevirapín), Stocrin® (efavirenz),
Rescriptor® (delavirdín mesylát), Combivir® (zidovudín+lamivudín), Trizivir® (abacavir sulfát+lamivudín +zidovudín), Coactinon® (emivirín), Phosphonovir®, Coviracil®, alovudín (3’-fluór-3'--deoxytymidin), Tiovir (kyselina tiofosfonomravčia), Capravirin (5-[(3,5-dichlórfenyl)tio]-4-isopropyl-1-(4-pyridylmetyl)imidazol-2metánolkarbamová kyselina), Tenofovir disoproxil fumarát ((R)-[[2-(6-amino-9Hpuri η-9-y I)-1 -metyletoxy]metyl]fosfonová kyselina bis(isopropoxykarbonyloxymetyl)ester fumarát), DPC-083 ((4S)-6-chlór-4-[(1E)cyklopropyl-etenyl]-3,4-dihydro-4-trifluórmetyl-2(1 H)-chinazolinon), DPC-961 ((4S)-6chlór-4-(cyklopropyletynyl)-3,4-dihydro-4-(trifluórmetyl)-2(1 H)-chinazolinon), DAPD (()-3-D-2,6-diaminopurín dioxolán),lmmunocal, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV01, TMC-120, DPC-817.GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirin, UC-781, emtricitabin, alovudin, Fosfazid, UC-781, BCH-10618, DPC-083, Etravirin, BCH13520, MIV-210, Abacavir sulfát/lamivudin, GS-7340, GW-5634, GW-695634 a podobne, kde ® znamená registrovanú ochrannú známku (ďalej to isté) a názvy ostatných farmaceutických činidiel sú generické názvy.
Špecifické príklady inhibítorov HIV proteázy zahŕňajú Crixivan® (indinavir sulfát etánolát), saquinavir, Invirase® (saquinavir mesylát), Norvir® (ritonavir), Viracept® (nelfinavir mesylát), lopinavir, Prozei® (amprenavir), Kaletra® (ritonavir+lopinavir), mozenavir dimesylát ([4R-(4a,5a,6p)]-1-3—bis[(3aminofenyl)metyl]hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7-bis(fenylmetyl)-2H-1J3-diazepín-2ón-dimetánsulfonát), tipranavir (3 ’-[(1 R)-1 -[(6R)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6fenyletyl-6-propyl-2H-pyrán-3-yl]propyl]-5-(trifluórmetyl)-2-pyridínsulfonamid), lasinavir (N-[5(S)-(terc.-butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(2,3,4trimetoxybenzyl)hexanoyl]-L-valín 2-metoxyetylenamid), KNI-272 ((R)-N-terc.-butyl-3[(2S,3S)-2-hydroxy-3-N-[(R)-2-N-(isochinolín-5-yloxyacetyl)amino-3-metyltiopropanoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dímetyl-1,3-tiazolidín-4-karboxamid), GW-433908, TMC-126, DPC-681, buckminsterfulleren, MK-944A (MK944 (N-(2(R)hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-[4-(2-benzo[b]furanylmetyl)2(S)-(terc—butylkarbamoyl)piperazín-1-yl]pentanamid)+indinavir sulfát), JE-2147 ([2(S)-oxo-4--fenylmetyl-3(S)-[(2-metyl-3-oxy)fenylkarbonylamino]-1-oxabutyl]-4-[(2metylfenyl)-metylamino]karbonyl-4(R)-5,5-dimetyl-1,3-tiazol), BMS-232632 ((3S,8S,9S,12S)-3,12-bis(1,1-dimetyletyl)-8-hydroxy-4,11-dioxo-9-(fenylmetyl)-6-[[4(2-pyridínyl)fenyl]metyl]-2,5,6,10,13-pentaazatetradekandikarboxylová kyselina, dimetylester), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1 -(3-amino-1 H-indazol-5-ylmetyl)-4,751 dibenzyl-3-butyl-5,6-dihydroxy-perhydro-1,3-diazepín-2-ón), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, Fosamprenavir nátrium,
Fosamprenavir calcium, Darunavir, GW-0385, R-944, RO-033-4649, AG-1859 a podobne.
Inhibítor HIV integrázy predstavuje S-1360, L-870810 a podobne, inhibítor DNA polymerázy alebo inhibítor DNA syntézy predstavuje Foscavir®, ACH-126443 (L-2’,3’--didehydro-dideoxy-5-fluórcytidín), entecavir ((1 S,3S,4S)-9-[4-hydroxy-3(hydroxymetyl)-2-metylencyklopentyl]guanín), calanolid A ([10R-(10a,11p,12a)J11,12-dihydro-12-hydroxy--6,6,10,11-tetrametyl-4-propyl-2H,6H,10H-benzo[1,2b:3,4-b’:5,6-b”]tripyrán-2-ón), calanolid B, NSC-674447 (1,1’-azobisformamid), Iscador (extrakt imela bieleho), Rubutecan a podobne, liečivá znižujúce citlivosť na HIV predstavuje HGTV-43, GEM-92 a podobne, protilátky proti HIV alebo iné protilátky predstavuje NM-01, PRO-367, KD-247, Cytolin®, TNX-355 (protilátka proti CD4), AGT-1, PRO-140 (protilátka proti CCR5), Anti-CTLA-4 MAb a podobne, HIV vakcínu alebo inú vakcínu predstavuje ALVAC®, AIDSVAX®, Remune®, vakcína HIV gp41, vakcína HIV gp120, vakcína HIV gp140, vakcína HIV gp160, vakcína HIV p17, vakcína HIV p24, vakcína HIV p55, AlphaVax Vector Systém, vakcína canarypox gp160, AntiTat, vakcína MVA-F6 Nef, vakcína HIV rev, peptid C4-V3, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B a podobne, Antiferon (vakcína interferón-α) a podobne, interferón alebo interferanového agonistu predstavuje Sumiferon®, MultiFeron®, interferón-τ, retikulóza, ľudský leukocytový interferón-α a podobne, antagonistu CCR5 predstavuje SCH-351125 a podobne, farmaceutické činidlo pôsobiace na HIV p24 predstavuje GPG-NH2 (glycyl-prolyl-glycinamid) a podobne, fúzny inhibítor HIV predstavuje FP-21399 (1,4-bis[3—[(2,4dichlórfenyl)karbonylamino]-2-oxo-5,8-dinátriumsulfonyl]naftyl-2,5-dimetoxyfenyl-1,4-dihydrazón), T-1249, Synthetic Polymeric Construction No3, pentafusid, FP21399, PRO-542, Enfuvirtid a podobne, agonistu alebo antagonistu IL-2 predstavuje interleukín-2, Imunace®, Proleukin®, Multikine®, Ontak® a podobne, antagonistu TNF-α predstavuje Thalomid® (thalidomide), Remicade® (infliximab), curdlansulfát a podobne, inhibítor α-glukozidázy predstavuje Bucast® a podobne, inhibítor fosforylázy purínových nukleosidov predstavuje peldezín (2-amino-4-oxo-3H,5H-7[(3-pyridyl)metyl]pyroI[3,2-d]-pyrimidín) a podobne, agonistu alebo inhibítor apoptózy predstavuje Arkin Z®, Panavir®, koenzým Q10 (2-deka(3-metyl-2-butenylen)-5,652 dimetoxy-3-metyl-p-benzochinón) a podobne, inhibítor cholínesterázy predstavuje
Cognex(R) a podobne, a imunomodulátor predstavuje Imunox®, Prokine®, Metenkefaiín (6-de-L-arginín-7-de-L-arginín-8-de-L-valinamid-adrenorfín), WF-10 (10x zriedený roztok tetrachlórdekaoxidu), Perthon, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD070, AK-602 a podobne.
Naviac sú uvedené Neurotropin®, Lidakol®, Ancer 20®, Ampligen®, Anticort®, Inactivin® a podobne, PRO-2000, gen Rev M10, HIV špecifická cytotoxická T-bunka (CTL imunoterapia, ACTG protokol 080 terapie, 0ϋ4-ζ génová terapia), väzobný protein SCA, komplex RBC-CD4, Motexafin gadolínium, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, BufferGel®, VivaGei®, vaginálny gél Glyminox, laurylsulfát sodný, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 a podobne.
Ako „iné činidlá proti HIV“ a „iné aktívne látky proti HIV“, ktoré sa používaú na násobnú kombinačnú terapiu sú zlúčeninou podľa predmetného vynálezu, uprednostňované inhibítor reverznej transkriptázy a inhibítor proteázy. Dva alebo tri, alebo dokonca väčší počet farmaceutických činidiel, majúcich rôzny mechanizmus pôsobenia, je jedno z výhodných vyhotovení. Naviac je uprednostňovaný výber takých farmaceutických činidiel, kde nedochádza k duplikácii vedľajších účinkov.
Špecifická kombinácia farmaceutických činidiel zahŕňa kombináciu skupiny skladajúcej sa z liečiv Efavirenz, Tenofovir, Emtricitabin, Indinavir, Nelfinavir, Atanazavir, Ritonavir+ Indinavir, Ritonavir+Lopinavir, Ritonavir+Saquinavir, Didanosín+Lamivudín, Zidovudín+ Didanosín, Stavudín+Didanosín,
Zidovudín+Lamivudín, Stavudín+Lamivudí a Emtriva a 4-oxochinolínová zlúčenina [I] podľa predmetného vynálezu (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIVInfected Adults and Adolescents. August 13, 2001). Ako zvlášť výhodné môžu byť spomínané kombinácie dvoch liečiv obsahujúce Efavirenz, Indinavir, Nelfinavir,
Tenofovir, Emtricitabin, Zidovudín a Lamivudín a kombinácie troch liečiv obsahujúce
Zidovudín+Lamivudín,
T enofovir+Efavirenz,
Tenofovir+Emtricitabin, Emtricitabin+Efavirenz, Nelfinavir+Lamivudin,
Tenofovir+Lamivudín,
Tenofovir+Nelfinavir,
Emtricitabin+Lamivudín,
Emtricitabin+Nelfinavir,
Nelfinavir+Zidovudin,
Tenofovir+Zidovudín,
Tenofovir+lndinavir,
Emtricitabin+Zidovudín,
Emtricitabin+ Indinavir,
Nelfinavir+I
Nelfinavir+Efavirenz, ndinavir, Efavirenz+Lamivudín, Efavirenz+Zidovudín a Efavirenz+lndinavir.
Niektoré príklady spôsobov výroby zlúčenín použitých na vyhotovenie predmetného vynálezu sú ukázané v nasledujúcom. Avšak spôsoby výroby zlúčenín podľa predmetného vynálezu nie sú týmito príkladmi obmedzené.
Dokonca pri absencii popisu v spôsobe výroby môže byť uskutočnená efektívna výroba, kde je to nutné, zavedením chrániacej skupiny do funkčnej skupiny, nasledovanej jej odstránením v nasledujúcom kroku, použitím zlúčeniny s funkčnou skupinou ako prekurzor v každom stupni a konverziou skupiny na požadovanú funkčnú skupinu vo vhodnom kroku, zámenou poradí jednotlivých spôsobov výroby a krokov, alebo inou metódou.
Rozpracovanie v každom kroku môže byť uskutočnené obvyklým spôsobom, kde sa izolácia a čistenie uskutočňuje výberom alebo kombináciou konvenčných metód, ak je to nutné, ako je kryštalizácia, rekryštalizácia, destilácia, gélová chromatografia, chromatografia na silikagéle, preparatívna HPLC a podobne.
Spôsob výroby 1-1
[l -1] [l -2] kde Hal je halogénový atóm ako je atóm chlóru, atóm brómu a podobne; Hal1 je halogénový atóm, ako je atóm brómu, jódu a podobne; R1A je „C-mo alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a skupiny B“ definovanej vyššie; R2A je „C-m alkylová skupina“ definovaná vyššie, ktorá je výhodne metylová alebo etylová skupina; v zlúčenine [6] môže byť každý R2A rôzny, ale výhodne rovnaký; (R3)n je substituent ktoréhokoľvek z R31, R32 a R33, ktorý môže byť rovnaký alebo rôzny; n je celé číslo od 1 do 3; kde substituent R3 nesubstituuje súčasne na pozíciách označených *, všetky symboly znamenajú to, čo je definované vyššie.
Krok 1
Pod prúdom argónu alebo dusíka reaguje zinkový prášok a 1,2-dibrómetán v rozpúšťadle so zahrievaním a pridá sa trimetylsilylchlorid, aby sa umožnila reakcia. Potom sa do reakčného roztoku pridá roztok zlúčeniny 1, aby v reakcii vznikla zlúčenina 2.
Ako výhodné rozpúšťadlá môžu byť spomínané éterové rozpúšťadlá, ako
1,4-dioxán, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán (THF) a podobne; a uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako benzén, toluén, hexán, xylén a podobne.
Krok 2
Zlúčenina 2 zreaguje so zlúčeninou 3 v rozpúšťadle za prítomnosti katalyzátora, a ak je to nutné, ligandu ako je trifenylfosfín, tri(2-furyl)fosfín a podobne, a pod prúdom argónu alebo dusíka počas chladenia alebo zahrievania za vzniku zlúčeniny 4.
Ako katalyzátory môžu byť spomínané paládiové katalyzátory, ako je bis(dibenzylidenacetón)paládium, tris(dibenzylidenacetón)dipaládium, dichlórbis(trifenylfosfín)paládium, dichlórbis(benzonitril)paládium, dichlóretyléndiamínpaládium, acetát paládia, tetrakis(trifenylfosfín)paládium a podobne a niklový katalyzátor a podobne.
Ako výhodné rozpúšťadlá môžu byť spomínané éterové rozpúšťadlá, ako
1,4-dioxán, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán (THF) a podobne; a uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako benzén, toluén, hexán, xylén a podobne.
Krok 3
Zlúčenina 4 sa redukuje obvyklým spôsobom, ako je redukcia zinkom alebo železom za neutrálnych alebo alkalických podmienok; železo a kyselina; cín alebo chlorid cínatý a koncentrovaná kyselina chlorovodíková; sulfid alkalického kovu; hydrogénsiričitan alkalického kovu a podobne, katalytickou redukciou vo vodíkovej atmosfére a podobne za vzniku zlúčeniny 5.
Napríklad k zlúčenine 4 sa pridá kyselina octová a zinkový prášok počas chladenia a zmes sa nechá zreagovať pri teplote miestnosti za vzniku zlúčeniny 5. Alternatívne sa k roztoku zlúčeniny 4 v miešanom roztoku THF a metanolu pridá paládium na uhlie a zmes sa nechá zreagovať vo vodíkovej atmosfére pri teplote miestnosti za vzniku zlúčeniny 5.
Krok 4
Zlúčenina 5 zreaguje so zlúčeninou 6 v rozpúšťadle.
Ako výhodné rozpúšťadlá môžu byť spomínané alkoholové rozpúšťadlá, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol a podobne; uhlovodíkové rozpúšťadlá, ako benzén, toluén, hexán, xylén a podobne; halogénované rozpúšťadlá, ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a podobne; éterové rozpúšťadlá, ako 1,4-dioxán, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Potom po odstránení rozpúšťadla sa zostatok nechá zreagovať v rozpúšťadle, ako je difenyléter alebo zmes difenyléteru a bifenylu, ako je Dowtherm® (Fluka) a podobne, počas zahrievania a vzniku zlúčeniny 7.
Krok 5
Zlúčenina 7 zreaguje so zlúčeninou 8 v rozpúšťadle za prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny 1-1.
Ako báza môžu byť spomínaný uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid lítny, hydrid sodný, hydrid draselný a podobne, výhodne uhličitan draselný.
Ako rozpúšťadlá môžu byť spomínané uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako benzén, toluén, hexán, xylén a podobne; éterové rozpúšťadlá, ako 1,4-dioxán, dietyléter, 1,2dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne; polárne rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril a podobne a zmesi techto rozpouštedel.
Krok 6
Zlúčenina 1-1 sa podrobí hydrolýze v rozpúšťadle pri teplote miestnosti alebo pri zahrievaní pri zásaditých podmienkach s hydroxidom sodným, hydroxidom draselným, hydroxidom lítnym a podobne, alebo za kyslých podmienok s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou a pod. za vzniku zlúčeniny I-2.
Ako rozpúšťadlá môžu byť spomínané alkoholové rozpúšťadlá, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol a podobne; uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako benzén, toluén, hexán, xylén a podobne; halogénované rozpúšťadlá, ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a podobne; éterové rozpúšťadlá, ako 1,4-dioxán, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne; polárne rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril a podobne; voda a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Reakciou rovnakým spôsobom, aký byl uvedený vo výrobnom spôsobe 1-1, s použitím zlúčeniny 20 reprezentovanej vzorcom
namiesto zlúčeniny [3] sa môže získať zlúčenina [I],
Výrobný spôsob 1-2
Príklad výrobného spôsobu s použitím zlúčeniny [9], v ktorom bola zavedená chrániaca skupina hydroxylu
Krok 2 £7
kde r je celé číslo od 1 do 6, RP1 je skupina chrániaca hydroxyl a ostatné symboly sú definované vyššie.
Krok 1
Zlúčenina 7, získaná rovnakým spôsobom ako vo výrobnom spôsobe 1-1, a zlúčenina 9 sa nechajú zreagovať rovnakým spôsobom, ako vo výrobnom spôsobe 1 · 1, kroku 5, za vzniku zlúčeniny 10.
Krok 2
Chrániaca skupina sa zo zlúčeniny 10 odstráni obvyklým spôsobom za vzniku zlúčeniny I-3.
Ako skupina chrániaca hydroxyl môžu byť spomínaná acetylová skupina, metyloxy-karbonylová skupina, metoxymetylová skupina, metoxyetoxymetylová skupina, trimetylsilylová skupina, terc.-butyldimetylsilylová skupina, terc.butyldifenylsilylová skupina a podobne.
Napríklad ak RP1 je acetylová alebo metoxykarbonylová skupina, reakciou so zahrievaním v prítomnosti bázy, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobne sa dosiahne odstránenie chrániacej skupiny. Môže byť tiež uplatnené pôsobenie obsahujúce pridanie koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zahrievanie, zahrievanie v koncentrovanom vodnom amoniaku a podobne.
Napríklad ak RP1 je terc.-butyldimetylsilylová skupina, odstránenie chrániacej skupiny môže byť dosiahnuté pôsobením fluoridom tetrabutylamónnym v THF pri teplote miestnosti, pôsobením hydroxidu sodného v THF pri teplote miestnosti, pôsobením zmesi kyseliny octovej, vody a THF pri teplote miestnosti alebo so zahrievaním a podobne. V tomto kroku sa odstránenie chrániacej skupiny a hydrolýza R2A môžu uskutočniť v dvoch stupňoch.
Výrobný spôsob 2-1
kde Hal2 je atóm halogénu a výhodne atóm fluóru alebo chlóru, RC3 a RC4 sú rovnaké alebo rôzne a každá je nižšia alkylová skupina, ako je metyl, etyl a podobne, R1B je „C1-10 alkylová skupina, poprípade substituovaná 1 až 3 substituentami, vybranými z atómu halogénu a skupiny B“ definovanej vyššie, „C3.10 uhlikatý kruh, poprípade substituovaný 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny A“ definovanej vyššie, „heterocyklická skupina substituovaná 1 až 5 substituentami vybranými zo skupiny A“ definovanej vyššie alebo ,,-ORA4“ definovaná vyššie a ostatné symboly sú definované vyššie, kde substituent R3 nie je substituovaný na pozíciách označených *.
Krok 1
Tu je Hal1 výhodne bróm alebo jód, a zlúčenina 12 môže byť získaná konvenčnou halogenáciou.
Napríklad zlúčenina 11 sa nechá zreagovať s halogenačným činidlom, ako je N-brómsukcinimid, N-jódsukcinimid a podobne v rozpúšťadle, ako je kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina octová, koncentrovaná kyselina sírová, DMF a podobne pri teplote miestnosti alebo so zahrievaním za vzniku zlúčeniny 12.
Krok 2
Halogenid kyseliny sa získa obvyklým spôsobom, napríklad reakciou zlúčeniny 12 pri zahrievaní s halogenačnym činidlom, ako je oxalylchlorid, tionylchlorid a podobne v rozpúšťadle, ako sú uhľovodíkové rozpúšťadlá (tj. toluén, xylén atd.); halogénované rozpúšťadlá (tj. dichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2dichlóretán apod.), etylacetát a podobne.
Ak sa tu ako halogenačné činidlo použije napríklad tionylchlorid, môže sa pridať katalytické množstvo dimetylformamidu.
Potom sa zlúčenina 13 pridá na uskutočnenie reakcie do rozpúšťadla v prítomnosti bázy ako je trietylamín, diisopropyletylamín, uhličitan draselný, pyridin a podobne pri teplote miestnosti alebo so zahrievaním, po ktorom sa výsledná zlúčenina nechá zreagovať so zlúčeninou 14 pri teplote miestnosti alebo so zahrievaním za vzniku zlúčeniny 15.
Ako výhodné rozpúšťadlá môžu byť spomínané uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako benzén, toluén, hexán, xylén a podobne; halogénované rozpúšťadlá, ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a podobne; éterové rozpúšťadlá, ako 1,4-dioxán, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne, polárne rozpúšťadlá, ako je acetonitril a podobne, etylacetát a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Krok 3
Zlúčenina 15 sa nechá zreagovať v prítomnosti bázy ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný hydroxid lítny, terc.-butoxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný a podobne v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny
16.
Pri jednom z výhodných spôsobov výroby sa môže nechať zreagovať zlúčenina 15 za prítomnosti 1,8-diazabycyklo[5,4,0]-7-undecénu v rozpúšťadle pri teplote miestnosti alebo so zahrievaním za vzniku zlúčeniny 16.
Ako výhodné rozpúšťadlá môžu byť spomínané uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako benzén, toluén, hexán, xylén a podobne; halogénované rozpúšťadlá, ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a podobne; éterové rozpúšťadlá, ako 1,4-dioxán, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne, polárne rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril a podobne a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Krok 4
Zlúčenina 16 sa nechá zreagovať so zlúčeninou 2 rovnakým spôsobom ako vo výrobnom zpôsobe 1-1, krok 2, za vzniku zlúčeniny I-4.
Krok 5
Zlúčenina I-4 sa podrobí hydrolýze rovnakým spôsobom ako vo výrobnom spôsobe 1 -1, krok 6, za vzniku zlúčeniny I-5.
Výrobný spôsob 2-2
Príklad výrobného spôsobu, obsahujúceho zavedenie a odstránenie skupiny chrániacej hydroxyl
Haľ ) ( H xor“
Sh C1 31 Krok 1 Haľ
(R3)/ HjN— (CHjJ r—OH L
[1 2] [1 7] [18] (CH2) r—OH
kde každý symbol je definovaný vyššie.
Krok 1
Zlúčenina 12, získaná rovnakým spôsobom ako pri výrobnom spôsobe 2-1, krok 1, sa nechá zreagovať so zlúčeninou 13 a zlúčeninou 17 rovnakým spôsobom ako pri výrobnom spôsobe 2-1, krok 2 za vzniku zlúčeniny 18.
Krok 2
Chrániaca skupina sa zavedie na hydroxylovú skupinu zlúčeniny 18 obvyklým spôsobom a potom sa zlúčenina cyklizuje rovnakým spôsobom ako pri výrobnom spôsobe 2-1, krok 3 za vzniku zlúčeniny 19.
Alternatívne sa zlúčenina 18 cyklizuje rovnakým spôsobom ako pri výrobnom spôsobe 2-1, krok 3 a potom sa zavedie chrániaca skupina na hydroxylovú skupinu obvyklým spôsobom za vzniku zlúčeniny 19.
Napríklad ak RP1 je terc.-butyldimetylsilylová skupina, zlúčenina 18 sa môže nechať zreagovať s pyridínom a metylkarbonátchloridom v rozpúšťadle, ako je chloroform, za chladenia alebo pri teplote miestnosti.
Podobný výrobný spôsob sa môže použiť pre NH2-R1A, kde R1A je Cno alkylová skupina, substituovaná aspoň jednou hydroxylovou skupinou namiesto zlúčeniny 17.
Krok 3
Zlúčenina 1-6 sa podrobí hydrolýze obvyklým spôsobom rovnakým ako vo výrobnom spôsobe 1-2, krok 2, za vzniku zlúčeniny I-7. V tomto kroku sa odblokovanie RP1 a hydrolýza R2A môže ukutočňovať v dvoch stupňoch.
Výrobný spôsob 3
kde RA7’je C-mo alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a skupiny B, a ostatné symboly sú definované vyššie.
Fluórový atóm na 4- oxochinolíne sa môže previesť na -ORa7, -SRa7 alebo NRa7RaS reakciou s nukleofilným činidlom obvyklým spôsobom. Ty sa môžu ďalej previesť na -NRa7CORa9 alebo -N=CH-NRa10Ra11 obvyklým spôsobom.
Tento spôsob výroby je vhodný na zavedenie substituentu na pozíciu 7 4oxochinolínu.
Výrobný spôsob 3-1
Alkoxyskupina sa zavedie do zlúčeniny 21 obvyklým spôsobom za vzniku zlúčeniny I-8.
Zlúčenina I-8 sa môže získať napríklad reakciou s alkoxidom kovu so zahrievaním v alkoholickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, propanol, butanol a podobne, a potom hydrolýzou.
Rozpúšťadlo a aikoxid kovu je treba použiť podľa požadovanej alkoxyskupiny. V prípade metoxyskupiny sa nechá zreagovať metanolát sodný alebo draselný v metanolu, a v prípade etoxyskupiny etanolát sodný alebo draselný v etanolu.
Výrobný spôsob 3-2
Zlúčenina 21 sa podrobí aminácii obvyklým spôsobom za vzniku zlúčeniny I-9. Napríklad zlúčenina I-9 sa môže získať reakciou s amínom v neaktívnom organickom rozpúšťadle, ako je THF, dioxán, chloroform, dichlórmetán, metanol, etanol, pyridín a podobne pri zahrievaní.
Naviac sa môže zlúčenina 1-9 získať tiež reakciou s amínom pri mikrovlnnom ožarovaní v DMF.
Výrobný spôsob 4
Príklady výrobných spôsobov intermediátov zlúčeniny 12 sú uvedené nižšie.
kde každý symbol je definovaný vyššie.
Krok 1
Chrániaca skupina sa zavedie na karboxylovú kyselinu zlúčeniny 22 obvyklým spôsobom za vzniku zlúčeniny 23.
V prípade esterifikácie sa môže napríklad zlúčenina UU získať reakciou s alkylačným činidlom, ako je jódmetán a podobne v rozpúšťadlách, ako je DMF, THF, toluén a podobne v prítomnosti bázy ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrid draselný a podobne.
Krok 2
Zlúčenina 23 sa zredukuje obvyklým spôsobom rovnakým ako vo výrobnom spôsobe 1-1, krok 3 za vzniku zlúčeniny 24.
Krok 3
Zlúčenina 24 sa podrobí halogenácii obvyklým spôsobom rovnakým ako vo výrobnom spôsobe 2-1, krok 1 za vzniku zlúčeniny 25.
Krok 4
Zlúčenina 25 sa podrobí diazotácii dusitanom sodným a kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou vo vode alebo v neaktívnom organickom rozpúšťadle, ako je THF, dioxán, etylacetát, chloroform, dichlórmetán metanol, etanol, pyridín a podobne počas chladenia alebo pri teplote miestnosti, a potom sa podrobí halogenácii s halogenidom medi, ako je chlorid meďnatý a podobne a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou počas chladenia alebo zahrievania za vzniku zlúčeniny 26. Tu je Hal2 výhodne atóm chlóru.
Krok 5
Hydroxylová skupina zlúčeniny 26 sa odblokuje obvyklým spôsobom za vzniku zlúčeniny 27.
Napríklad ak RP1 je metylová skupina, zlúčenina 27 sa môže získať reakciou s bromidom boritým v dichlórmetáne počas chladenia.
Krok 6
Zlúčenina 27 sa nechá zreagovať so zlúčeninou 8 za prítomnosti bázy v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny 28.
Ako zlúčenina 8 môže byť uvedené alkylačné činidlo, ako je jódetán a podobne.
Ako báza môže byť uvedený uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid lítny, hydrid sodný, hydrid draselný a podobne, s výhodou uhličitan draselný.
Ako rozpúšťadlá môžu byť spomínané alkoholové rozpúšťadlá, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol a podobne; uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako benzén, toluén, hexán, xylén a podobne; halogénované rozpúšťadlá, ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a podobne; éterové rozpúšťadlá, ako 1,4-dioxán, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne; polárne rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril a podobne; voda a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Krok 7
Zlúčenina 28 sa podrobí hydrolýze obvyklým spôsobom rovnakým ako vo výrobnom spôsobe 1-1, krok 6 za vzniku zlúčeniny 12‘.
Krok 8
Ak RP1 v zlúčenine 26 je požadovaný substituent, zlúčenina 12‘ sa môže získať rovnakým spôsobom ako v kroku 7.
Výrobný spôsob 5
[2] [1-10] EI-11J
kde každý symbol je definovaný nižšie.
Krok 1
Zlúčenina 28 sa podrobí hydrolýze obvyklým spôsobom rovnakým ako vo výrobnom zpôsobe 2-1, krok 1 za vzniku zlúčeniny 30.
Krok 2
Zlúčenina 30 sa podrobí reakcii so zlúčeninou 13 a zlúčeninou 17 rovnakým spôsobom ako vo výrobnom spôsobe 2-1, krok 2 za vzniku zlúčeniny 3£.
Krok 3
Zlúčenina 31 sa podrobí reakcii rovnakým spôsobom ako vo výrobnom spôsobe 2-1, krok 3 za vzniku zlúčeniny 32.
Krok 4
Zlúčenina 32 sa podrobí reakcii rovnakým spôsobom ako vo výrobnom spôsobe 2-2, krok 2 za vzniku zlúčeniny 33.
Krok 5
Zlúčenina 33 sa podrobí reakcii so zlúčeninou 2 rovnakým spôsobom ako vo výrobnom spôsobe 1-1, krok 2 za vzniku zlúčeniny 1-10.
Krok 6
Zlúčenina 1-10 sa podrobí hydrolýze rovnakým spôsobom ako vo výrobnom spôsobe 1-2, krok 2 za vzniku zlúčeniny 1-11.
Krok 7
Zlúčenina 1-12 sa môže získať zavedením alkoxyskupiny do zlúčeniny 1-11 obvyklým spôsobom podobným ako vo výrobnom spôsobe 3-1.
4-oxochinolínová zlúčenina predstavovaná vzorcom I podľa predmetného vynálezu, jej farmaceutický prijateľná soľ a spôsob výroby sú vysvetlené v detailoch odkazom na príklady vyhotovení, ktoré nie sú stavané ako obmedzujúce.
Príklad 1
Príprava roztoku chloridu 2,3-dichlórbenzylzinočnatého v THF
Pod prúdom argónu sa k suspenzii zinkového prachu (55,1 g, 843 mmol) v tetrahydrofuránu (THF; 56 ml) pridá 1,2-dibrómetán a zmes sa zahrieva pod refluxom 5 min.. Potom sa pridá trimetylsilylchlorid (8,6 ml, 421,7 mmol) pri 0 °C a zmes sa mieša pri 0 °C 5 min., po ktorých sa po kvapkách pridáva roztok 2,3dichlórbenzylchlóridu (82,4 g, 421,7 mmol) v THF (330 ml) za chladenia ľadom. Po dokončení pridávania po kvapkách sa zmes zahriala na teplotu miestnosti a miešala 1 hodinu za vzniku chloridu 2,3-dichlór-benzylzinočnatého v THF.
Príklad 1-1
Syntéza 6-(2,3-d ichlórbenzy I)-1,4-d ihyd ro-1 -(2-hydroxyetyl)-4-oxo-3chinolínkarboxylovej kyseliny
Krok 1 Syntéza 1,2-dichlór-3-(4-nitrobenzyl)benzénu
Pod prúdom argónu sa rozpustili (dibenzylidenacetón)paládium(O) (0) (3,2 g,
5,6 mmol) a tri(2-furyl)fosfín (2,6 g, 11,2 mmol) v THF (310 ml). K tomuto roztoku sa po kvapkách pridal roztok chloridu 2,3-dichlórbenzylzinočnatého v THF, získaný v príklade 1, kanylou počas chladenia ľadom, a potom sa pridal roztok 4jódnitrobenzénu (70 g, 281 mmol) v THF (700 ml) po kvapkách. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 2 hodín sa k reakčnému roztoku pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa sfiltrovala cez Celit. Filtrát sa skoncentroval počas zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku a pevný podiel vyzrážaný počas koncentrovania sa sfiltroval. Filtrát sa opäť skoncentroval za zníženého tlaku a pevný podiel vyzrážaný počas koncentrovania sa sfiltroval. Pevné podiely sa spojili, premyli N-hexánom a vysušili vo vákuu za vzniku predmetného produktu 60,2 g, výťažok (76 %) ako svetlo hnedej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ) 10'4 %: 4,24(2H,s), 7,09(1H,d,J=7,7Hz), 7,18(1H,dd,J=7,8Hz,7,9Hz), 7,32(2H,d,J=8,9Hz), 7,40(1H,d,J=8,0Hz),
8,15(2H,d,J=8,7Hz)
MS(ESI): M-280
Krok 2 Syntéza 4-(2,3-dichlórbenzyl)fenylamínu
1,2-dichlór-3-(4-nitrobenzyl)benzén (25,0 g, 88,6 mmol), získaný v kroku 1, sa rozpustil v kyseline octovej (400 ml) a po častiach sa pridal zinkový prach (70 g, 1,1 mol) pri 0 °C. zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa sfiltrovala cez Celit a premyla etanolom. Filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku a pevný podiel vyzrážaný počas koncentrovania sa sfiltroval. Pevná látka získaná filtráciou sa premyla dietyléterom a rozpustila v etylacetáte (500 ml) a vode (500 ml).
K neutralizácii vodnej vrstvy sa pridal 4N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa ďalej extrahovala etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili, premyli vodou a nasýtenou solankou a vysušili nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku a pevný podiel vyzrážaný počas koncentrovania sa sfiltroval. Získaná pevná látka sa premyla n-hexánom a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (18,1 g, výťažok 81 %) ako svetlohnedej pevnej látky.
1H NMR (CDCIs 400MHz) (δ) 10’4 %: 3,52(2H,brs), 4,01(2H,s),
6,63(2H,d,J=8,2Hz), 6,97(2H,d,J=8,1Hz), 7,02(1H,d,J=7,6Hz),
7,09(1H,dd,J=7,8Hz,7,8Hz), 7,31 (1 H,d,J=7,8Hz)
MS(ESI): M+ 252
Krok______3 Syntéza etyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylátu
Cl Cl 0
CO2Et
U I H
4-(2,3-Dichlórbenzyl)fenyiamín rozpustil v toluéne (100 ml) a pridal (10,0 g, 39,7 mmol), získaný sa dietyletoxymetylénmalonát v kroku 2, sa (8,8 ml, 43,7
mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 3 hodiny. Reakčný roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku a pridal sa difenyléter (100 ml) na rozpustenie zvyšku. Zmes sa miešala pri zahrievaní na 250 °C 3 hodiny. Potom ako zmes schladia, sa do reakčného roztoku pridal n-héxán a zrazenina sa sfiltrovala, premyla chloroformom a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (10,1 g, výťažo 68 %) ako svetložltej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-d5 400MHz) (δ)10’4 %: 1,27(3H,t,J=7,1Hz),
4,20(2H,q,J=7,1Hz), 4,27(2H,s), 7,34-7,41(2H,m), 7,55-7,57(3H,m), 7,90(1H,s), 8,49(1H,d,J=6,6Hz), 12,26(1 H,brs)
MS(ESI): M+ 376
Krok 4 Syntéza etyl-1-(2-acetoxyetyl)-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-
3--chinolínkarboxylátu
Etyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylát, získaný v kroku 3 (400 mg, 1,1 mmol), sa suspendoval v dimetylformamide (DMF, 8 ml) a pridal sa 2-brómetyl-acetát (152 μΙ, 1,4 mmol) a uhličitan draselný (400 mg, 3,2 mmol). Zmes sa miešala pri zahrievaní na 80 °C. Počas zahrievania sa pridal dvakrát
2-brómetylacetát (152 μΙ, 1,4 mmol) a zmes sa miešala pri 80 °C celkom 1,5 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa pridal nasýtený vodný chlorid amónný k reakčnej zmesi, zrazenina sa sfiltrovala, premyla vodou a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (468 mg, výťažok 95 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-ds 400MHz) (δ)10’4 %: 1,25(3H,t,J=9,3Hz), 1,88(3H,s), 4,20(2H,q,J=9,3Hz), 4,27(2H,s), 4,33-4,41 (2H,m), 4,59-4,62(2H,m), 7,32-7,41 (3H,m), 7,54(1 H,dd,J=2,9Hz,10,2Hz), 7,64(1 H,dd,J=2,4Hz, 11,2Hz), 7,81 (1 H,d, J=11,7Hz),
7,88(1H,d,J=2,4Hz), 8,57(1 H,s)
Krok 5 Syntéza 6-(2,3-dichlórbenzyl)-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Etyl-1-(2-acetoxyetyl)-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylát, získaný v kroku 4 (6,0 g, 13,0 mmol), sa suspendoval v etanole (480 ml) a pridal sa 4N vodný roztok hydroxidu sodného (84 ml, 21 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 30 min. Po schladení zmesi sa reakčná zmes čiastočne skoncentrovala za zníženého tlaku. Pridala sa kyselina chlorovodíková a zrazenina sa sfiltrovala, premyla vodou a etanolom a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (4,5 g, výťažok 85 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR (DMSO-cfe 400MHz) (δ)10’4 %: 3,75(2H, t, J=4,7Hz), 4,36(2H, s), 4,60(2H, t, J=4,8Hz), 4,98(1 H, brs), 7,37-7,39(1 H, m), 7,45(1 H, dd, J=1,4, 7,6Hz),
7,57(1H, dd, J=1,5, 8,0Hz), 7,81(1H, dd, J=2,1, 8,9Hz), 8,02(1H, d, J=8,8Hz), 8,15(1 H, d, J=1,8Hz), 8,86(1H, s), 15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 392
b.t.: 247-249 °C
Príklad 1-2 Syntéza 6-(2,3-dichlórbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluór-1-(2hydroxyetyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Krok 1 Syntéza 2,3-difluór-5-jódbenzoovej kyseliny
2,3-Difluórbenzoová kyselina (5,0 g, 31,6 mmol) sa rozpustila v trifluórmetánsulfónovej kyseline (25 ml) a pridal sa N-jodsukcinimid (8,55 g, 38 mmol) po častiach pri 0 °C pod prúdom argónu. Zmes sa miešala 3 hod. pri laboratórnej teplote, a reakčná zmes sa naliala do siričitanu sodného v ľadovej vode. Zmes sa miešala a zrazenina sa sfiltrovala, premyla vodou a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (7,5 g, výťažok 84 %) ako svetlo ružovej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10’4 %: 7,74(1 H,m), 8,11(1 H,m)
MS(ESI): M- 283
Krok 2 Syntéza etyl 2-(2,3-difluór-5-jódbenzoyl)-3-(2-
hydroxyetylamino)akrylátu
0
I ^C02Et
Vf u ^NH
F F S
OH
2,3-Difluór-5-jódbenzoová kyselina (3,0 g, 10,6 mmol), získaná v kroku 1, sa rozpustila v toluéne, a pridal sa tionylchlorid a DMF (katalytické množstvo). Zmes sa zahrievala pod refluxom 3 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku a pridal sa THF (15 ml) na rozpustenie zvyšku. Výsledný roztok sa pridal po kvapkách k roztoku etyl-3-dimetyl-aminoakrylátu (1,66 g, 11,6 mmol) a trietylamínu ( (1,77 ml, 12,7 mmol) v THF (10 ml) a zmes sa miešala pri zahrievaní na 50 °C 2,5 hodiny. Po schladnutí zmesi sa reakčná zmes sfiltrovala a premyla THF (10 ml).
K filtrátu sa pridal aminoetanol (0,77 ml, 12,7 mmol) a zmes sa miešala pri zahrievaní na 40 °C 1 hodinu. Po schladnutí zmesi sa k reakčnému roztoku pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solankou, a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát koncentroval za zníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát: hexán 2 : 1) za vzniku predmetnej zlúčeniny (3,8 g, výťažok 85 %) zmesi foriem E a Z ako žltej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ)10’4 %: 0,91-1,09(3H,m), 1,80-1,89(1 H,m), 3,523,63(2H,m), 3,83-3,91 (2H,m), 3,98-4,09(2H,m), 7,36-7,52(2H,m),
8,15(1 H,d,J=14,4Hz), 9,6(0,22H,brs), 11,0(0,78H,brs)
MS(ESI): M+ 426
Krok_______3 Syntéza etyl-2-(2,3-difluór-5-jódbenzoyl)-3-[2-(terc.butyldimetylsilyloxy)-etylamino]akrylátu
n 0
F S F S
OH OTBDMS
Etyl 2-(2,3-difluór-5-jódbenzoyl)-3-(2-hydroxyetylamino)akrylát (2,0 g, 4,7 mmol), získaný v kroku 2, sa rozpustil v DMF (10 ml), pridal sa imidazol (705 mg, 10,4 mmol) a terc.-butyldimetylsilylchlorid (1,49 g, 9,9 mmol) a miešal sa pri teplote miestnosti 4 hodiny. K reakčnému roztoku sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku a získaný zbytok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 1 : 4) za vzniku predmetnej zlúčeniny (2,8 g, výťažok 91 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10'4 %: 0,07(6H,s), 0,90(9H,s),
1,07(3H,t,J=7,1 Hz), 3,45-3,55(2H,m), 3,70-3,80(2H,m), 4,04(2H,q,J=7,1 Hz), 7,307,50(2H,m), 8,14(1 H,d,J=14,1 Hz), 10,80-11,10(1H,m)
MS(ESI): M+ 540
Krok_________4 Syntéza etyl-1,4-dihydro-8-fluór-6-jód-1-[2-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylátu
OTBDMS
Etyl-2-(2,3-difluór-5-jódbenzoyl)-3-[2-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etylamino]akrylát (2,3 g, 4,3 mmol), získaný v kroku 3, sa rozpustil v THF (25 ml) a pridal sa hydrid sodný (256 mg, 6,4 mmol) počas chladenia ľadom. Zmes sa miešala pri 0 °C počas 1 hodiny. Pridala sa 1N kyselina chlorovodíková (6,4 ml. 6,4 mmol) na neutralizáciu reakčného roztoku. Ďalej sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát: hexán 1 : 2 až etylacetát: hexán 2 : 1) za vzniku predmetného produktu (2,0 g, výťažok 92 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10'4 %: -0,12(6H,s), 0,79(9H,s),
1,38(3H,t,J=7,1 Hz), 3,90-4,00(2H,m), 4,37(2H,q,J=7,1 Hz), 4,40-4,50(2H,m),
7,69(1H,dd,J=2,0Hz,13,7Hz), 8,40(1H,s), 8,69(1 H,d,J=2,0Hz)
MS(ESI): M+ 520
Krok 5 Syntéza etyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluór-1-[2-(terc.-butyl-
Pod prúdom argónu sa pridal 1M roztok (2,9 ml, 2,9 mmol) chloridu 2,3-dichlórbenzylzinočnatého v THF, získaný rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 1, do THF (20 ml), a potom sa pridali bis(dibenzylidénacetón)paládium(O) (22 mg, 0,039 mmol), tri(2-furyl)fosfín (18 mg, 0,077 mmol) a etyl-1,4-dihydro-8fluór-6-jód-1-[2-(terc.-butyldimetyl-silyloxy)etyl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylát (1,0 g, 1,9 mmol), získaný v kroku 4. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 17 hodín, a potom sa pridal roztok (1,0 ml, 1,0 mmol) chloridu 2,3-dichlórbenzylzinočnatého v THF. Zmes sa zahrievala pod refluxom 1 hodinu. Po schladení zmesi sa pridal nasýtený roztok chloridu amónneho a nerozpustné podiely sa odfiltrovali s Celitom. Filtrát sa extrahoval etylacetátom, a organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát: hexán 1 : 1) a potom preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (etylacetát: chloroform 1 : 2) za vzniku predmetného produktu (562 mg, výťažok 53 % ako svetložltého oleja.
1H NMR(CDCI3 300MHz) <Ô)10’4 %: -0,13(6H,s), 0,79(9H,s),
1,38(3H,t, J=7,1 Hz), 3,90-4,00(2H,m), 4,23(2H,s), 4,37(2H,q, J=7,1 Hz), 4,404,50(2H,m), 7,10-7,50(4H,m), 8,20-8,30(1 H,m), 8,39(1 H,s)
MS(ESI): M+552
Krok 6 Syntéza etyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluór-1-(2-hydroxyetyl)-
4--oxo-3-chinolínkarboxylátu
Etyl-6-(2,3-d ich lórbenzy I)-1,4-d i hyd ro-8-f I uór-1 -[2-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylát (350 mg, 0,63 mmol), získaný v kroku 5 sa rozpustil v THF (25 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (1M roztok v THF; 1,9 ml, 1,9 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa pridala voda a zrazenina sa sfiltrovala, premyla vodou a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (279 mg, kvantitatívny výťažok) ako svetložltá pevná látka.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4 %: 1,27(3H,t,J=7,1 Hz), 3,65-3,80(2H,m), 4,21(2H,q,J=7,1Hz), 4,40-4,50(2H,m), 4,99(1H,m), 7,30-7,90(5H,m), 8,47(1 H,s)
MS(ESI): M+438
Krok 7 Syntéza 6-(2,3-dichlórbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluór-1-(2-hydroxyetyl)-4oxo-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Etyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluór-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-3chinolín-karboxylát (80 mg, 0,18 mmol), získaný v kroku 6, sa rozpustil v zmesi etanolu (2 ml) a THF (1 ml), a pridal sa 1N vodný roztok hydroxidu sodného. Zmes sa miešala so zahrievaním na 60 °C 1 hodinu. Po schladení zmesi sa pridal 10% vodný roztok kyseliny citrónovej. Zrazenina sa sfiltrovala, premyla 30% vodným etanolom a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (70 mg, výťažok 93 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR (DMSO-cfe 300MHz) (δ)10’4 %: 3,78 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,81 (1H, s),
14,80 (1H, s)
MS (ESI): M+409
Príklad 3-38
Krok 1
Kyselina 2-chlór-3-nitrobenzoová (6,00 g, 29,77 mmol) sa rozpustila v kyseline trifluórmetánsulfónovej (40 ml) a po častiach sa pridal N-jódsukcinimid (7,37 g, 32,76 mmol) pri 0 °C. Zmes sa miešala pri 40 °C 4 hodiny a reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody. Po miešaní sa zrazenina sfiltrovala, premyla vodou a vysušila vo vákuu. Získaná zrazenina sa rozpustila v metanole (50 ml), pridalo sa katalytické množstvo kyseliny sírovej, a zmes sa zahrievala pod refluxom 5,5 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 1 : 4) za vzniku predmetného produktu 5,35 g, výťažok 53 %) ako svetložltej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10'4 %: 3,98(3H, s), 8,11 (1H, d, J=2,1Hz), 8,24 (1H, d, J=2,1Hz)
Krok 2
Zlúčenina získaná v kroku 1 (5,35 g, 15,67 mmol) sa rozpustila v metanole (25 ml) a pridal sa 4N roztok hydroxidu draselného (10,00 ml, 4 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 30 min. Po vychladnutí zmesi sa pridala 1N kyselina chlorovodíková k reakčnej zmesi a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (4,99 g, výťažok 97 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (Ô)10’4 %: 8,14 (1H, d, J=2,0Hz), 8,39 (1H, d, J=2,1Hz)
Krok 3
no2 no2
OH
Zlúčenina získaná v kroku 2 (4,99 g, 15,24 mmol) sa rozpustila v toluéne (50 ml) a pridal sa tionylchlorid (5,00 ml, 68,54 mmol) a dimetylformamid (katalytické množstvo). Zmes sa zahrievala pod refluxom 1 hodinu. Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku a pridal sa tetrahydrofurán (80 ml) na rozpustenie zvyšku. Výsledný roztok sa po kvpkách pridal k roztoku etyl-3,3-dimetylaminoakrylátu (2,29 g, 16,00 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a zmes sa miešala počas zahrievania na 50 °C 10 hodín. Po vychladení zmesi sa k reakčnej zmesi pridal aminoetanol (1,10 ml, 18,23 mmol) a zmes sa miešala pri zahrievaní na 40 °C 1,5 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa k reakčnej zmesi pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 2 : 1) za vzniku predmetného produktu (5,35 g, výťažok 75 %) zmesi E a Z formy ako žltej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (5)10'4 %: 0,82-1,01 (3H, m), 3,63 (2H, br), 3,85-4,06
11,15 (0,84H, br)
Krok 4
Zlúčenina
získaná v kroku
OTBDMS (5,35 g, 11,42 mmol) sa rozpustila v dimetylformamide (50 ml) a pridal sa imidazol (1,71 g, 25,12 mmol) a terc.76 butyldimetylsilylchlorid (3,62 g, 24,02 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti min.. K reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom.
Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii dala koncentrácia za zníženého tlaku pevný produkt (7,10 g) ako svetložltú pevnú látku.
Krok 5
OTBDMS
OTBDMS
Pevný produkt získaný v kroku 4 (7,10 g) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (70 ml) a pridal sa hydrid sodný (731 mg, 18,27 mmol) počas chladenia ľadom. Zmes sa miešala pri 0 °C 45 minút. K reakčnej zmesi sa pridala 1N kyselina chlorovodíková (18,3 ml) a voda a zmes sa miešala, a potom sa extrahovala etylacetátom.
Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 1 : 4 až 1 : 2) za vzniku predmetného produktu (5,58 g, výťažok 84 %) ako žltej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (0)10-4 %: -0,14 (6H, s), 0,73 (9H, s), 1,39 (3H, t,
J=7,1Hz), 3,74 (2H, t, J=4,6Hz), 4,02 (2H, t, J=4,6Hz), 4,39 (2H, q, J=7,1Hz), 8,13 (1H, d, J=2,2Hz), 8,50 (1H, s), 9,02 (1H, d, J=2,2Hz)
Krok 6
0 F 0
. cliV
i
xo; k, no, <
OTBDMS OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 5 (5,00 g, 9,15 mmol) sa rozpustila
v tetrahydrofuráne (100 ml) a pridal sa bis(dibenzylidénacetón)paládium(O) (105 mg,
0,18 mmol) a tri(2-furyl)fosfín (85 mg, 0,37 mmol) pod prúdom argónu. Po kvapkách sa pri 60 °C pridal roztok bromidu 3-chlór-2--fluórbenzylzinočnatého (11,90 mmol) v tetrahydrofuránu, pripravený podľa príkladu 4-32, krok 4. Po ukončení pridávania sa zmes zahrievala pod refluxom 4 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa k reakčnej zmesi pridal nasýtený roztok vodného chloridu amónneho a nerozpustný materiál sa odfiltroval s Celitem. Filtrát sa extrahoval etylacetátom, organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 1 : 2 až 1 : 1) za vzniku predmetného produktu (2,67 g, výťažok 52 %) ako hnedého oleja.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10’4 %: -0,19 (6H, s), 0,70(9H, s), 1,39 (3H, t,
J=7,1Hz), 3,73 (2H, t, J=4,6Hz), 4,03 (2H, t, J=4,6Hz), 4,14 (2H, s), 4,38 (2H, q, J=7,1Hz), 7,02-7,14 (2H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=2,2Hz), 8,50 (1H, s),
8,59 (1H, s)
Krok 7
OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 6 (1,00 g, 1,79 mmol) sa rozpustila v kyseline octovej (20 ml) a pridal sa zinkový prášok (1,16 g, 17,76 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny. Reakčná zmes sa sfiltrovala cez Celit a k filtrátu sa pridal nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný. Zmes sa extrahovala etylacetátom, organická vrstva sa dostatočne premyla nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát). K získanému zvyšku sa pridal dietyléter a zmes sa ošetrila ultrazvukom. Po filtrácii sa vysušil vo vákuu za vzniku predmetného produktu (730 mg, výťažok 77 %) ako svetlooranžovej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10’4 %: -0,06 (6H, s), 0,77(9H, s), 1,41(3H, t, J=7,1Hz), 4,01 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=4,7Hz), 4,39 (2H, q, J=7,1Hz), 4,50 (2H, brs),
4,75 (2H, t, J=4,7Hz), 6,81 (1H, s), 6,94-7,08 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,34 (1H, s)
Krok 8
OTBDMS
OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 7 (100 mg, 0,19 mmol) sa rozpustila v dimetylformamide (2 ml) a pridal sa jódmetán (0,029 ml, 0,47 mmol) a hydrid sodný 23 mg, 0,56 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridal 10% vodný roztok kyseliny citrónovej, a zmes sa miešala a extrahovala etylacetátom, organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 1 : 2) za vzniku hrubého produktu (45 mg) ako svetlo červenej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (Ô)10‘4 %: -0,33 - -0,29 (6H, m), 0,64-0,69 (9H, m), 1,23-1,41 (3H, m), 2,66-2,70 (6H, m), 3,55-3,59 (2H, m), 4,36-4,4,2 (4H, m), 4,824,96 (2H, m), 6,96-7,11 (2H, m), 7,23-7,30(2H, m), 8,16-8,15 (1H, m), 8,40-8,66 (1H, m)
Krok 9
OTBDMS
Hrubý produkt, získaný v kroku 8 (45 mg), sa rozpustil v tetrahydrofuránu (1 ml), a pridal sa 1M roztok tetrabutylamóniumfluoridu (1,00 ml, 1,00 mmol) v THF. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 minút. K reakčnej zmesi sa pridal etanol (1 ml) a 1N vodný roztok hydroxidu sodného (1, ml, 1,00 mmol), a zmes sa zahrievala pod refluxom 2 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa k reakčnej zmesi pridal 10% vodný roztok kyseliny citrónovej. Zmes sa miešala a extrahovala dvakrát chloroformom. Organická vrstva sa premyla nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku a podrobil silikagélovej chromatografii (chloroform : metanol : kyselina octová 10 : 1 : 0,1) za vzniku pevného vyčisteného produktu. K pevnému vyčistenému produktu sa pridal vodný etanol a zmes sa ošetrila ultrazvukom. Po filtrácii sa filtrát vysušil vo vákuu za vzniku predmetného produktu (22 mg, výťažok 27 %) ako béžovej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-ds 300MHz) (δ)10'4 %: 2,67 (6H, s), 3,39 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,72 (1H, t), 4,97 (2H, t), 7,20-7,22 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,84 (1H, s), 15,10 (1H, s)
MS(ESI): M+419
Príklad 3-62
Krok 1
Kyselina 2,4-difluór-5-jódbenzoová (3,00 g, 10,60 mmol) získaná v príklade 433, krok 1 sa rozpustila v toluéne (10 ml) a pridal sa tionylchlorid (3,00 ml, 41,10 mmol) a dimetylformamid (katalytické množstvo). Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku a na rozpustenie zvyšku sa pridal tetrahydrofurán (15 ml). Výsledný roztok sa pridal po kvapkách k roztoku etyl-3,3-dimetylaminoakrylátu (1,66 g, 11,60 mmol) a trietylamínu (1,77 ml, 12,70 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml), a zmes sa miešala so zahrievaním na 50 °C počas 2,5 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa reakčná zmes sfiltrovala a premyla tetrahydrofuránom (10 ml). K filtrátu sa pridal aminoetanol (0,77 ml, 12,76 mmol) a zmes sa miešala so zahrievaním na 40 °C 1 hodinu. Po vychladnutí zmesi sa pridala voda k reakčnej zmesi a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 2 : 1) za vzniku hrubého produktu (3,00g, výťažok 67 %) zmesi E a Z formy ako žltej pevnej látky.
Krok 2
Zlúčenina získaná v kroku 2 (3,00 g, 7,06 mmol) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (35 ml) a a za chladenia ľadom sa pridal hydrid sodný (358 mg,
8,95 mmol). Zmes sa miešala pri 0 °C 2,5 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridal 1N kyselina chlorovodíková (8,9 ml, 8,9 mmol) a voda (35 ml) a zmes sa miešala.
Zrazenina sa sfiltrovala a vyčistila silikagélovou chromatografiou (etylacetát: hexán 1 : 2 až : 1) za vzniku predmetného produktu (2,52 g, výťažok 81 %) ako svetložltej látky.
1H NMR(CDCI3 300ΜΗζ) (δ)10’4 %: -0,11(6H, s), 0,79 (9H, s), 1,39 (3H, t, J=7,1Hz), 3,96 (2H, t, J=4,8Hz), 4,23(2H, t, J=4,8Hz), 4,38(2H, q, J=7,1Hz), 7,14 (1H, d, J=9,3Hz), 8,47 (1H, s), 8,93 (1H, d, J=7,2Hz)
Krok 4
0 F 0
i v C‘U.,E t T Y T CFVz'-V TV CO ,E t
* II W !] X
s S
OTBDMS OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 3 (1,00 g, 1,93 mmol) sa rozpustila
v tetrahydrofuráne (20ml). Pod prúdom argónu sa pridalo
bis(dibenzylidenacetón)paládium(O) (22 mg, 0,039 mmol) a tri(2-furyl)fosfín (18 mg, 0,077 mmol). K tejto zmesi sa pridal roztok bromidu 3-chlór-2-fluórbenzylzinočnatého (2,89 mmol) v tetrahydrofuráne, pripraveného ako je uvedené vyššie, po kvapkách pri 60 °C. Po ukončení pridávania sa zmes zahrievala pod refluxom 1 hodinu. Po vychladnutí zmesi sa pridal k reakčnej zmesi nasýtený roztok chloridu amónneho. Nerozpustný materiál sa odfiltroval s Celitom. Filtrát sa extrahoval etylacetátom, a organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 2 : 1) za vzniku predmetného produktu (573 mg, výťažok 55%) ako svetložltej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10'4 %: -0,12(6H, s), 0,78 (9H, s), 1,38 (3H, t,
J=7,1Hz), 3,99 (2H, t), 4,13(2H, s), 4,23 (2H
t), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,96-7,13 (3H,
m), 7,25-7,31(1 H, m), 8,39 (1H, d), 8,46 (1H, s)
Krok 5
F 0 F 0
αϊΎ7ι /^TV,C0,Et Cl
I II * l j J! λ a
v F n F N
S s
OTBDMS OH
Zlúčenina získaná v kroku 4 (170 mg, 0,32 mmol) se rozpustila v tetrahydrofuranu (1 ml) a pridal se 2N vodný roztok hydroxidu sodného (2,00 ml, 4,00 mmol). Zmes se zahrievala pod refluxem 3,5 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa pridal 10% vodný roztok kyseliny citrónovej k reakčnej zmesi, a srazenina sa zfiltrovala, premyla 50% vodným etanolom a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (117 mg, výťažok 94 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4 %: 3,73(2H, br), 4,25 (2H, s), 4,58(2H, br), 4,96(11-1, br), 7,19-7,22 (1H, m), 7,30-7,36 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 8,03 (1H, d),
8,30 (1H, d), 8,88(1 H, s), 15,42 (1H, brs)
Krok 6
OH
Zlúčenina získaná v kroku 5 (65 mg, 0,17 mmol) se rozpustila v dimetylsulfoxidu (2,5 ml) a ožiarená mikrovlnami pri 50 W a 120 °C alebo menej po min..Po vychladnutí zmesi se pridal 10% vodný roztok kyseliny citrónovej, a srazenina se zfiltrovala, premyla vodou a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (66 mg, výťažok 96 %) ako bilej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-dg 300MHz) (δ)10’4 %: 2,88 (6H, s), 3,70-3,80 (2H, m),
4,22(2H, s), 4,60-4,70 (2H, m), 5,05 (1H, t), 7,20-7,31 (3H, m), 7,50-7,60 (1H, m),
7,80 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40(1H, brs)
MS(ESI): M+419
Príklad 3-73
Krok 1
Kyselina 2,4-difluór-5-jódbenzoová (5,00 g, 17,60 mol) se rozpustila v toluénu (25 ml), a pridal se oxalylchlorid (2,00 ml, 22,93 mmol) a dimetylformamid (katalytické množství). Zmes se miešala pri teplote miestnosti 12 hodín. Po sfiltrovaní reakčnej zmesi se filtrát skoncentroval za sníženého tlaku a pridal se toluén (20 ml). Nerozpustný materiál se odfiltroval s Celitem. Filtrát se skoncentroval za sníženého tlaku a pridal se tetrahydrofuran (20 ml) na rozpustenie získaného zvyšku. Výsledný roztok se pridal po kapkách k roztoku etyl-3,3-dimetylaminoakrylátu (3,28 g, 2,91 mmol) a trietylamínu (3,70 ml, 26,55 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Zmes sa zahrievala pod refluxem 1 hodinu. Po vychladnutí zmesi se k reakčnej zmesi pridala voda a etylacetát (50 ml). Zmes se miešala a nechala rozdeliť. Organická vrstva sa dostatečne promyla 1N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a vodou (200 ml) a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii se filtrát skoncentroval za sníženého tlaku za vzniku hrubého produktu (7024 g) ako hnedého oleja:
Krok 2
Hrubý produkt, získaný v kroku 1, (7,24 g) se rozpustil v tetrahydrofuránu (20 ml) a pridal se (S)-aminol-butanol (1,89 ml, 21,24 ml). Zmes sa miešala so zahrievaním na 60 °C 1,5 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa reakčná zmes skoncentrovala za sníženého tlaku a získaný zvyšok se rozpustil v dimetylformamide (20 ml). Pridal se uhličitan draselný (7,33 g, 53,02 mmol) a zmes sa miešala pri zahrievaní na 70 °C 1 hodinu. Po vychladnutí zmesi sa reakčná zmes skoncentrovala za sníženého tlaku. Pridala se voda (150 ml) ke zvyšku a zmes sa miešala pri teplote místnosti 30 min.. Srazenina sa sfiltrovala. Získaná pevná látka se premyla vodou (50 ml) a potom zmesou (50 ml) hexan : dimetyléter, a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (4,69 g, výťažok 61 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10'4 %: 0,97(3H, t, J=7,4Hz), 1,40(3H, t, J=7,1Hz),
1,95-2,05 (1H, m), 2,11-2,21 (1H, m), 4,05 (1H, br), 4,34-4,39 (5H, m), 5,59 (1H, br),
7,30 (1H, d, J=10,0Hz), 8,04 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,58(1 H, s)
Krok 3
OTBD.MS
Zlúčenina získaná v kroku 2 (4,69 g, 10,82 mmol) sa rozpustila v dimetylformamide (20 ml) a pridal se imidazol (950 mg, 13,95 mmol) a terc.butyldimetylsilylchlórid (1,95 g, 12,96 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti
14,5 hodiny. K reakčnej zmesi se pridala voda a zmes se extrahovala etylacetátom (50 ml). Organická vrstva se trikrát premyla vodou a potom nasýtenou solankou, a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zvyšok se vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexan 3 : 7) za vzniku predmetného produktu (5,06 g, výťažok 86 %) ako žltého oleja.
1H NMR(CDCI3 300ΜΗζ) (δ)10'4 %: -0,08 (3H, s), -0,05 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,98 (3H, t, J=7,5Hz), 1,40 (3H, t, J=7,2Hz), 1,94-2,10(2H, m), 3,90 (2H, br), 4,354,43(3H, m), 7,26 (1H, d, J=9,9Hz), 8,59 (1H, s), 8,95 (1H, d, J=7,2Hz)
Krok 4
OTBDMS
F 0
A^CO.Et
O fa4 'N
-S OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 3 (5,06 g,
9,24 mmol) se rozpustila v tetrahydrofurane (20 ml), a pridalo sa bis(díbenzylidenaceton)paládium(0) (266 mg, 0,46 mmol) a tri(2-furyl)fosfin (215 mg, 0,92 mmol) pod prúdom argónu. Roztok brómidu 3-chlór-2-fluórbenzylzinečnatého (18,5 mmol) v tetrahydrofurane, pripravený ako je uvedené vyššie, se pridal po kapkách. Po ukončení pridávania sa zmes miešala pri zahrievaní na 60 °C 1 hodinu Po vychladnutí zmesi sa k reakčnej zmesi pridala voda a etylacetát a zmes sa miešala a nechala rozdeliť. Organická vrstva sa dostatočne premyla 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným vodným hydrouhličitanomm sodným a nasýtenou solankou, a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a zvyšok se vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 1 : 1 až 2 : 1) za vzniku predmetného produktu (3,86 g, výťažok 74 %) ako hnedého oleje.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10’4 %: -0,10(3H, s), -0,06(3H, s), 0,752(9H, s),
0,98(3H, t, J=7,4Hz), 1.403H, t, J=7,1 Hz), 1,90-2,12(2H, m), 3,89 (2H, br), 4,12 (2H,
s), 4,35-4,49(3H, m)
6,97-7,08 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 8,40 (1H, d, J=8,7Hz),
8,58(1H, s)
Krok 5
0H
Ke zlúčenine získanej v kroku 3 (3,86 g, 6,85 mmol) se pridal 28% metánolát sodný v metánolu (40,00 ml, 0,20 mol) a voda (2,00 ml, 0,11 mol), a zmes sa zahrievala pod refluxem 5,5 hodiny. Po vychladnutí zmesi se reakčná zmes skoncentrovala za sníženého tlaku a k získanému zvyšku se pridala 6N kyselina chlorovodíková. Zmes se miešala a extrahovala dvakrát etylacetátom. Organická vrstva se dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom horečnatým, zfiltrovala a skoncentrovala za sníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu (200 ml) za vzniku predmetného produktu (2,03 g, výťažok 68 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4 %: 0,87 (3H, t, J=7,3Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,00-5,19 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS(ESI): M+ 434
Príklad 3-75
Krok 1
Kyselina 2-fluór-5-jódbenzoová (6,60 g, 24,81 mmol) se rozpustila v chloroforme 70 ml) a pridal se oxalylchlorid (4,30 ml, 42,29 mmol) a dimetylformamid (katalytické množstvo). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakční zmes sa skoncentrovala za sníženého tlaku a pridal sa chloroform (35 ml) na rozpustenie zvyšku. Získaný roztok se po kapkách pridal k roztoku etyl-
3,3-dimetylaminoakrylátu (4,26 g, 29,75 mmol) a trietylamínu (5,19 ml, 37,24 mmol) v chloroforme (35 ml), a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 15 hodín. Na rozdelenie reakčnej zmesi sa pridala voda, a organická vrstva s nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát: hexán 1 : 2 až 2 : 1) za vzniku predmetného produktu (6,40 g, výťažok 66 %) zmesi E a Z formy ako oranžovej látky.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (5)10'4 %: 0,94 (3H, t, J=7,2Hz), 2,88 (3H, brs), 3,31 (3H, brs), 3,97 (2H, q), 6,78 (1H, dd, J=8,4, 10,0Hz), 7,65-7,67 (1H, m), 7,78(1H, s),
7,85 (1H, brs)
MS(ESI): M+ 392
Krok 2
OH
Zlúčenina získaná v kroku 1 (300 mg, 0,77 mmol) se rozpustila v tetrahydrofuráne (1,5 ml) a pridal sa (S)-(+)-terc.-leucin (0,12 ml, 0,95 mmol). Zmes sa miešala pri zahrievaní na 60 °C 1 hodinu. Reakčný roztok sa skoncentroval za sníženého tlaku a získaný zvyšok se rozpustil v dimetylformamide (1,2 ml). Pridal sa uhličitan draselný (318 mg, 2,30 mmol) a zmes sa miešala pri zahrievaní na 70 °C
5,5 hodiny. Po vychladnutí se k reakčnej zmesi pridala 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a zmes sa miešala za chlazenia ľadom 30 min.. Srazenina sa sfiltrovala a získaná pevná látka sa premyla 30% vodným etanolom (6 ml) a potom zmesou (5 ml) hexan : dietyléter 2:1a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (275 mg, výťažok 81 %) svetložltej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10'4 %: 0,98 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,0Hz), 4,254,41 (4H, m), 4,64-4,70(1H, m), 5,14 (1H, br), 7,46 (1H, d, J=9,eOHz), 7,89(1H, dd, J=2,2, 9,1Hz), 8,06 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,69(1 H, s)
Krok 3
>-S ' OH ' OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 2 (276 mg, 0,62 mmol) sa rozpustila v dimetylformamide (1 ml) a pridal se imidazol (51 mg, 0,75 mmol) a terc.butyldimetylsilylchlórid (122 mg, 0,81 mmol). Zmes sa miešala pri teplote místnosti 30 min.. K reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes se dvakrát extrahovala etylacetátom, a organická vrstva se dvakrát premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii se filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zvyšok se vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexan 3 : 5) za vzniku predmetného produktu (314 mg, výťažok 91 %) ako bielej amorfnej formy.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10’4 %: -0,09 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,66 (9H, s), 1,04 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,2Hz), 4,10-4,14 (2H, m), 4,40 (2H, q, J=7,0Hz), 4,584,63 (1H, m), 7,39(1H, d, J=9,3Hz), 7,89 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 8,67 (1H, s), 8,87 (1 H, d, J=2,1Hz)
Krok 4
s
OTBDMS >r
F 0
I I Tí T íl
I Uý Ύ í ! OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 3 (314 mg, 0,56 mmol) se rozpustila v tetrahydrofuráne (1,2 ml), a pridalo se bis(dibenzylidenaceton)paládium(0) (16 mg, 0,028 mmol) a tri(2-furyl)-fosfin (13 mg, 0,056 mmol) pod prúdem argónu. Po kvapkách se pridal roztok brómidu 3-chlór-2-fluórbenzyízinočnatého. Po ukončení pridávania sa zmes miešala pri zahrievaní na 50 °C 1,5 hodiny. Po vychladnutí zmesi se pridala voda a etylacetát k reakčnému roztoku a zmes sa miešala. Nerozpustný materiál sa odfiltroval s Celitem. Filtrát se rozdelil a organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zvyšok se vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát: hexán 1 : 1) za vzniku predmetného produktu (283 mg, výťažok 87 %) ako hnedej amorfnej formy.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ)10'4 %: -0,11 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,63 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,0Hz), 4,08-4,16 (4H, m), 4,38 (2H, q, J=7,0Hz), 4,61-
4,67 (1H, m), 6,95-7,08(2H, m), 7,23-7,27(1 H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,53-7,55 (1H, m), 8,41 (1H, d, J=2,0Hz), 8,68 (1H, s)
Krok 5
Zlúčenina získaná v kroku 4 (283 mg, 0,49 mmol) se rozpustila v etanole (2 ml) a pridal se 1N vodný roztok hydroxidu sodného (1,00 ml, 1,00 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 1 hodinu. Po vychladnutí zmesi se pridala kyselina octová 0,35 ml) k reakčnému roztoku a zmes sa miešala. Srazenina sa sfiltrovala a pevná látka se suspendovala v dietylétere (10 ml). Po filtrácii sa zmes vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (157 mg, výťažok 74 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-d6 400MHz) (Ô)10‘4 %: 1,00 (9H, s), 4,07-4,12 (2H, m), 4,30 (2H, s), 5,12-5,14 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m),
7,87 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=9,2Hz), 8,85 (1H, s), 15,20-15,21 (1H, br)
MS(ESI): M+ 432
Príklad 4-20
Krok 1
i
Kyselina 2-chlór-4-hydroxybenzoová (5,18 g, 30,02 mmol) se rozpustila v kyseline trifluórmetánsulfonovej (25 g) a pridal sa N-jodsukcinimid (6,75 g, 30,00 mmol) po častiach pri 0 °C. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 15 hodin a ďalej se pridala kyselina trifluórmetánsulfonová (25 g). Po častiach se pridal Njodsukcinimid (2,02 g, 8,98 mmol) pri 0 °C. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti
13,5 hodiny a reakčná zmes sa pridala do ľadovej vody (300 ml). Zmes sa miešala 2 hodiny. Srazenina sa sfiltrovala, premyla vodou a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu ako zmesi kyselín 2-chlór-3-hydroxy-5-jodbenzoovej a 2chlór-3,5-dijod-4-hydroxybenzoovej (8 : 2) (5,76 g).
Krok 2
Zmes získaná v kroku 1 (3,89 g) se rozpustila v dimetylformamide (20 ml) a pridal se uhličitan draselný (8,97 g, 64,90 mmol) a pridal se izopropyljodid (6,50 ml,
65,15 mmol). Zmes sa miešala pri zahrievaní na 80 °C 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa pridala do 1N kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a ďalej sa pridal toluén (100 ml). Zmes sa miešala a nerozpustný materiál sa odfiltroval cez Celit. Filtrát se rozdelil a organická vrstva sa trikrát premyla vodou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexan 1 : 9) za vzniku predmetného produktu ako zmesi (4,08 g).
Krok 3
Zmes získaná v kroku 2 (4,08 g) se rozpustila v etánolu (20 ml) a pridal sa 1N vodný roztok hydroxidu sodného (20,00 ml, 20,00 mmol). Zmes se zahrievala pod refluxom 24 hodin. Po vychladnutí zmesi sa k reakčnej zmesi pridala 1N kyselina chlorovodíková (30 ml) a zmes sa miešala. Zmes se trikrát extrahovala etylacetátom. Organická vrstva se dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtraci dalo koncentrovanie za sníženého tlaku predmetný produkt ako zmes (3,40 g).
Krok 4
Zmes získaná v kroku 3 (3,40 g) se rozpustila v toluéne (35 ml) a pridal sa tionylchlorid (3,40 ml, 46,61 mmol) a dimetylformamid (katalytické množstvo). Zmes sa zahrievala pod refluxom 1,5 hodiny. Reakčný roztok sa skoncentroval za sníženého tlaku a k rozpustenie zvyšku sa pridal tetrahydrofuran (25 ml). Získaný roztok sa po kapkách pridal k roztoku etyl-3,3-dimetylaminoakrylátu (4,29 g, 30,00 mmol) a trietylaminu (4,17 ml, 30,00 mmol) v tetrahydrofurane (10 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom 14 hodín. Po vychladnutí zmesi sa k reakčnej zmesi pridala voda a etylacetát a zmes sa miešala a nechala rozdeliť. Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zvyšok se vyčistil silikagélovou chromatografou (etylacetát : hexan 1 : 1,5 až 1,5 : 1) za vzniku predmetného produktu ako zmesi (2,71 g).
Krok5
CO.,Et
OTBDMS
CO.,Et
OTBDMS
Zmes získaná v kroku 4 (300 mg) se rozpustila v terahydrofurane (2 ml) a pridal se (S)-(+)-terc.-leucin (0,10 ml, 0,77 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 20 min.. Po vychladnutí zmesi se reakčný roztok skoncentroval za sníženého tlaku a získaný zvyšok se rozpustil v dimetylformamide (4 ml). Pridal se imidazol (110 mg, 1,61 mmol) a terc.butyldimetylsilylchlorid (214 mg, 1,42 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 min.. K reakčnému roztoku sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa dostatečne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 1 : 4) za vzniku predmetného produktu ako zmesi (391 mg).
Krok 6
OTBDMS
OTBDMS
Zmes získaná v kroku 5 (391 mg) se rozpustila v toluéne (5 ml) a pridal sa hydrid sodný (29 mg, 0,73 mmol) za chladenia ľadom. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 min. a k reakčnej zmesi sa pridal dimetylformamid (3 ml), uhličitan draselný (100 mg, 0,72 mmol) a jodetán (0,058 ml, 0,73 mmol). Zmes sa miešala so zahrievaním na 60 °C 30 min.. Po vychladnutí zmesi sa reakčná zmes pridala do ľadovej vody. Pridala se 1N kyselina chlorovodíková na neutralizáciu a zmes sa extrahovala etylacetátom Organická vrstva sa dostatečne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zvyšok se vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 4 : 5 až 2 : 1) za vzniku predmetného produktu (258 mg, výťažok 19 %) ako svetlobieložltej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10’4 %: -0,09 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,05(9H, s), 1,40 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,46 (6H, d, J=6,0Hz), 4,09-4,20(2H, m), 4,39 (2H, q, J=7,1Hz), 4,43-4,49 (1H, m), 4,61-4,69(1 H, m), 6,87 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,94(1H, s)
Krok 7
Etyl-1,4-dihydro-1-{2,2-dimetyl-1-[(terc.-butyldimetylsilyloxy)metyl]propyl}-6jod-7-isopropyloxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylát (258 mg, 0,42 mmol), získaný v kroku 6, sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml). Pod prúdom argónu sa pridalo bis(dibenzylidenaceton)-palladium(0) (9,7 mg, 0,017 mmol) a tri(2-furyl)fosfin (7,8 mg, 0,034 mmol) a po kvapkách sa pri 60 °C pridal roztok brómidu 3-chlór-2 fluórbenzylzinočnatého (0,63 mmol) v tetrahydro-furane, pripraveného ako je uvedené vyššie. Po ukončení pridávania sa zmes zahrievala pod refluxom 1 hodinu. Po vychladnutí zmesi sa do reakčného roztoku pridal nasýtený vodný roztok chloridu amonného a zmes sa miešala a sfiltrovala cez Celit. Do filtrátu se pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zvyšok se zhruba vyčistil silikagelovou chromatografiou (etylacetát : hexanl : 1 až 2 : 1) za vzniku hrubého produktu (216 mg) ako svetložltého oleja.
Krok 8
F 0 C1 CO. E t
|i J JL a Jl
0 '^N
S
OTBDMS
Hrubý produkt (216 mg), získaný v kroku 7, sa rozpustil v zmesi etanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml), a pridal sa 1N vodný roztok hydroxidu sodného (2,00 ml, 2,00 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 1 hodinu. Po vychladnutí zmesi sa pridal 10% vodný roztok kyseliny citrónovej k reakčnej zmesi a zmes sa miešala. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a zvyšok se ošetril zmesou dietyléteru a hexánu. Po filtrácii sa pevná látka vysušila ve vákuu za vzniku predmetného produktu (140 mg, výťažok 68 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4 %: 0,97 (9H, s), 1,18 (3H, d, J=5,9Hz),
1,26 (3H, d, J=6,0Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 5,09-5,13 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,43-
7,51 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,46 (1H, s)
MS(ESI): M+ 490
Príklad 4-32
Krok 1
Kyselina 2,4-difluór-5-jodbenzoová (650,57 g, 2,29 mol) sa rozpustila v toluéne (1300 ml) a pridal sa tionylchlorid (184 ml, 2,52 mol) a dimetylformamid (katalytické množstvo). Zmes sa miešala pri 90 °C 2 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa reakčný roztok skoncentroval za sníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (330 ml) a znovu skoncentroval za sníženého tlaku, a to sa ešte opakovalo. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (690 ml) a získaný roztok se pridal po kvapkách k roztoku etyl-3,3dimetylaminoakrylátu (361,52 g, 2,525 mol) a diisopropyletylaminu (480 ml, 2,75 mol) v toluéne (690 ml) a zmes sa miešala so zahrievaním na 90 °C 3 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa do reakčnej zmesi pridal (S)-(+)-valin (260 g, 2,52 mol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. K reakčnej zmesi se pridala voda (2600 ml) a zmes se nechala rozdeliť. Vodná vrstva sa extrahovala toluénom (680 ml). Organické vrstvy sa spojili, premyli dvakrát vodou (2000 ml) a vysušili nad síranom sodným. Po filtrácii dalo skoncentrovanie za sníženého tlaku hrubý produkt (11180 g) ako hnedý olej.
Krok 2 o
II
OH
OH
Hrubý produkt (1180 g), získaný v kroku 1, sa rozpustil v dimetylformamide (2500 ml) a pridal sa jemne mletý uhličitan draselný (292 g, 1,06 mol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 22 hodín. Reakčná zmes sa pridala do ľadovej vody (asi 10 I) a zmes sa miešala 30 min..Srazenina sa sfiltrovala a premyla vodou (2000 ml). Získaný zvyšok sa vysušil vo vákuu a suspendoval v etylacetáte (5000 ml). Filtrácia a sušenie ve vákuu dali predmetný produkt (774,63 g, výťažok 82 %) ako bieložltú látku.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (5)10‘4 %: 0,72(3H, d, J=6,6Hz), 1,10 (3H, d,
MS(ESI): M+ 448
Zlúčenina získaná v kroku 2 (626,15 g, 1,40 mol) se rozpustila v chloroforme (1250 ml) a pridal se pyridín (443 ml, 5,60molu) a 4-(dimetylamino)pyridín (17,10 g, 0,14 mol). Po kvapkách sa pri 10 °C alebo nižšej teplote pridáva metylchlórformiát (529,30 g, 5,60 ml) v chloroforme (1250 ml). Po ukončení pridávania sa zmes miešala pri rovnakej teplote 30 min.. Reakčná zmes sa dostatečne premyla vodou (1250 ml), 2N kyselinou chlorovodíkovou (1250 ml), vodou (630 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (630 ml), a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa zvyšok skoncentroval za sníženého tlaku za vzniku hrubej predmetnej látky (834,02 g) ako hnedého oleja.
Krok 4
(Príprava tetrahydrofuranového roztoku brómidu 3-chlór-2-fluórbenzylzinočnatého)
Pod prúdom argónu sa suspendoval zinkový prach (113,02 g, 1,73 mol) v tetrahydrofuráne (350 ml) a pri 60 °C se pridal 1,2-dibrómetán (1,207 ml, 14 mmol) a trimetylsilylchlórid (8,88 ml, 70 mmol). Zmes sa miešala so zahrievaním 30 min.. Po kvapkách sa pri 60 °C pridal roztok 3-chlór-2-fluórbenzylbrómidu (406,73 g, 1,82 mol) v tetrahydrofuráne (700 ml). Zmes sa miešala 1 hodinu za vzniku roztoku brómidu 3chlór-2-fluórbenzylzinočnatého.
(Hlavný krok)
Hrubý produkt získaný v kroku 3 (834,02 g) se rozpustil v tetrahydrofuráne (1060 ml) a pod prúdom argónu sa pridalo dichlórbis(trifenylfosfin)palladium(ll) (19,65 g, 28,00 mmol) a roztok brómidu 3-chlór-2-fluórbenzylzinečnatého1,82 mol) se pridal po kvapkách pri 60 °C. Po ukončení pridávaní sa zmes zahrievala pod refluxom 1,5 hodiny. Po vychladnutí zmesi se pridal toluén (2120 ml) a 20% vodný roztok chloridu amonného (1410 ml) k reakčnému roztoku, a zmes sa miešala a nechala rozdeliť. Organická vrstva se dvakrát premyla 20% vodným roztokom chloridu amónneho (710 ml) a dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (710 ml) a vysušila nad síranom horečnatým. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku za vzniku hrubého produktu (839,34 g) ako hnedého oleja.
Krok 5
Hrubý produkt získaný v kroku 4 (849,34 g) se rozpustil v izopropanole (1100 ml) a pridal sa 4N vodný roztok hydroxidu sodného (1050 ml, 4,20 mol). Zmes sa miešala so zahrievaním na 50 °C 1,5 hodiny. K reakčnej zmesi se pridalo aktívne uhlie (37 g) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 min.. Zmes sa sfiltrovala cez Celit a k filtrátu sa pridala 6N kyselina chlorovodíková (740 ml) a etylacetát (3650 ml). Zmes sa miešala a nechala rozdeliť. Organická vrstva sa zkoncentrovala za sníženého tlaku a zvyšok sa suspendoval v izopropanole (1070 ml). Zmes sa miešala pri 60 °C 1 hodinu. Po vychladnutí zmesi sa pevná látka skoncentrovala filtráciou. Získaná pevná látka sa premyla izopropanolom a vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (446,51 g, výťažok 73 %) ako svetložltej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-d6 400MHz) (δ)10-4 %: 0,71 (3H, d, J=6,5Hz), 1,13 (3H, d, J=6,5Hz), 2,36 (1H, br), 3,77(1H, br), 3,94 (1H, br), 4,25 (2H, s), 4,77(1H, br), 5,16 (1H, t, J=2,4Hz), 7,19-7,23(1 H, m), 7,32-7,35 (1H, m), 7,48-7,52(1 H, m), 8,24-8,28 (2H, m), 9,00 (1H, s), 15,00 (1H, s)
MS(ESI): M+436
Krok 6
Zlúčenina získaná v kroku 5 (443,59 g, 1,02 mol) se rozpustila v metanole (2400 ml) pridal se 28% metanolát sodný v metanole (2077 ml, 10,17 mol) a voda (44,30 ml, 2,46 mol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 17,5 hodiny. K reakčnému roztoku se pridalo aktívne uhlie (22g) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa sfiltrovala cez Celit a filtrát sa skoncentroval za sníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridala voda (1770 ml) a zmes sa miešala za chladenia ľadom 1 hodinu. Potom sa ďalej pridala 6N kyselina chlorovodíková (1790 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Ku zmesi se pridal etylacetát (1770 ml) a zmes sa miešala a rozdelila. Organická vrstva se dvakrát premyla 10% solankou (890 ml) a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku, a časť zvyšku sa niekoľkokrát rekryštalizovala ((konečné rekryštalizačné rozpúšťadlo bolo metánol-voda) za vzniku predmetného produktu (8,60 g, výťažok 67 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR (DMSO-ď6 400MHz) (δ)10'4 %: 0,72 (3H, d, J=6,5Hz), 1,16 (3H, d,
J=6,5Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t, J=5,2Hz), 7,19-7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+448
Príklad 4-33
Krok 1
Kyselina 2,4-difluórbenzoová (600,00 g, 3,80 mol) se rozpustila v koncentrovanej kyseline sírovej (2400 ml) a pridal se N-jodsukcinimid (854-40 g,
3,60 mol) po častiach pri 5 °C alebo nižšie. Po ukončení pridávania sa zmes miešala pri rovnakej teplote 3 hodiny. Zmes se naliala do ľadovej vody (asi 10 I) a pridal sa 10% vodný roztok sirníka sodného (40 ml). Zmes sa miešala 30 min.. Srazenina sa sfiltrovala. Suspendovanie vo vode (asi 3 I) a filtrácia sa opakovala, pokiaľ filtrát nedosiahol pH 3. Získaná vlhká pevná látka (1667 g) se rekryštalizovala z 50 % vodného etanolu (3000 ml) za vzniku predmetného produktu (824,10 g, výťažok 76 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10'4 %: 6,94 (1H, dd, J=10,3, 10,3Hz), 8,46 (1H, d, J=7,5Hz)
Krok 2 o
II
Zlúčenina získaná v kroku 1 (150,00 g, 0,53 mol) se rozpustila v etylacetáte (750 ml) a pridal se oxalylchlorid (51,0ml, 0,581 mol) a dimetylformamid (katalytické množstvo). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3,5 hodiny. Po sfiltrovaní reakčnej zmesi sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku. Potom ako sa zvyšok rozpustil v toluéne (150 ml), sa zmes skoncentrovala za sníženého tlaku, a to sa opäť opakovalo. Na rozpustenie zvyšku sa pridal tetrahydrofuran (300 ml), a získaný roztok sa po kvapkách pridal k roztoku etyl-3,3-dimetylaminoakrylátu (83,2 g, 0,581 mol) a trietylamínu (96 ml, 0,686 mol) v tetrahydro-furane (450 ml). Zmes sa zahrievala pod refluxom 15 hodín. Po vychladnutí zmesi sa reakčná zmes sfiltrovala, a filtrát sa skoncentroval za sníženého tlaku. Na rozpustenie zvyšku sa pridal etylacetát (750 ml). Zmes sa dostatočne premyla vodným chloridom amónnym (400 ml), nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (200 ml) a nasýtenou solankou, a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku za vzniku surovej predmetnej látky (206,50 g) ako hnedého oleja.
Krok 3
Hrubý produkt získaný v kroku 2 (206,50 g) se rozpustil v tetrahydrofuráne (800 ml) a pridal sa hydrochlorid (S)-(+)-terc.-leucinu (81,01 g, 0,53 mol) a trietylamín (74 ml, 0,53 mol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 50 min.. Po filtrácii reakčnej zmesi sa reakčný roztok skoncentroval za sníženého tlaku a získaný zvyšok sa rozpustil v dimetylformamide (1000 ml). Pridal se uhličitan draselný (146 g, 1,06 mol) a zmes sa miešala pri zahrievaní na 90 °C 3 hodiny. Za chladenia ľadom sa k reakčnej zmesi pridala voda (700 ml) a srazenina sa sfiltrovala a premyla vodou. Sfiltrovaná pevná látka sa suspendovala v 30 % vodnom etanole (1000 ml) a sfiltrovala. Táto operácia se opakovala so zmesou hexan : dietyléter 1 : 1. Po filtrácii sa filtrát vysušil ve vákuu za vzniku predmetného produktu (184,74 g, výťažok 76 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-d6 400MHz) (δ)10’4 %: 0,968(9H, s), 1,27 (3H, t), 3,96-3,98 (2H, m), 4,18-4,27 (2H, m), 4,80 (1H, t, J=7,0Hz), 5,05 (1H, br), 8,22(1H, d, J=11,2Hz), 8,60 (1H, s), 8,61 (1H. d, J=7,2Hz)
Krok 4
OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 3 (150,00 g, 0,33 mol) se rozpustila v dimetylformamide (600 ml) a pridal se imidazol (28,80 g, 0,42 mol) a terc.butyldimetylsilylchlorid (28,80 g 0,42 mol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 6 hodín. K reakčnej zmesi sa pridala voda (1200 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (800 ml). Organická vrstva sa trikrát premyla vodou, potom nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografíou (etylacetát: hexán 1 : 3 až 1 : 2) za vzniku predmetného produktu (164,30 g, výťažok 88 ) ako bielej amorfnej formy.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10’4 %: -0,08 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,67(9H, s), 1,06(9H,s), 1,41(3H, t, J=7,1Hz), 4,05-4,18(2H, m), 4,36-4,43 (3H, m), 7,32(1H, d, J=10,3Hz), 8,65 (1H, s), 8,95(1 H, d, J=7,4Hz)
Krok 5
0 F 0
I C 0,E t c 1 C0,E t
>.....S
' OTBDMS 1 OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 4 (75,0 g, 0,13 mol) se rozpustila
v tetrahydrofuráne (580 ml). Pod prúdom argónu sa pridalo
bis(dibenzylidenaoeton)palladium(0) (2,99 g, 5,20 mmol) a tri(2-furyl)fosfin (2,41 g, 10,38 mmol), a po kvapkách sa pri 60 °C pridal roztok brómidu 3-chlór-2-fluórbenzylzinočnatého (0,17 mol) v tetrahydrofuráne. Po ukončení pridávania sa zmes zahrievala pod refluxom 2 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa k reakčnej zmesi pridal etylacetát (75 ml) a nasýtený vodný roztok chloridu amonného (38 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 min a nechala se rozdeliť. Organická vrstva sa premyla dvakrát vodou 75 ml) a potom nasýtenou solankou (200 ml), a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografíou (etylacetát : hexán 1: 2 až 1 : 1) za vzniku predmetného produktu (68,80 g, výťažok 73 %) ako hnedej amorfnej formy.
1H NMR(CDCI3 300ΜΗζ) (δ)10’4 %: -0,10 (3H, s), -0,01(3H, s), 0,64 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,40 (3H, t, J=7,1Hz), 4,04-4,15 (4H, m), 4,35-4,46(3H, m), 6,957,03(2H, m), 7,24-7,31 (2H, m), 8,38 (1H, d, J=8,8Hz), 8,66(1 H, s)
Krok 6
OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 5 (2,41 g, 4,07 mmol) se rozpustila v metanole (20 ml, a pridal se 20% roztok metanolátu sodného v metanole (8,4 ml, 40,70 mmol) a voda (0,15 ml, 8,14 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 18 hodin. K reakčnému roztoku sa pridala voda (1,4 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1,5 hodiny a sfiltrovala cez Celit. Filtrát sa skoncentroval za sníženého tlaku a ku zvyšku sa pridala voda (25 ml) a 2N kyselina chlorovodíková (20 ml). Zmes sa miešala 5 min. a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku. Zvyšok sa ošetril ultrazvukom s hexánom (20 ml), a po usadení sa hexan odstránil dekantáciou. To sa opakovalo trikrát. Ku zvyšku sa pridal dietyléter (30 ml) a zmes sa ošetrila ultrazvukom. Pevná látka sa sfiltrovala a získaná látka sa rozpustila zahrievaním v etylacetáte (15 ml). Pridal sa hexan (15 ml) a rekryštalizácia dala predmetný produkt (1,21 g, výťažok 64 %) ako bielu pevnú látku.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ)10'4 %: 0,99 (9H, s), 3,99-4,11 (7H, m), 5,11-
5,20 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, m),
8,03 (1H, s), 8,78(1 H, s), 15,39(1 H, s)
MS(ESI): M+ 462
Príklad 4-37
Krok 1
OMe
Kyselina 3-metoxy-2-nitrobenzoová (20,00 g, 0,10 mol) se rozpustila v dimetylformamide (100 ml) a pridal se uhličitan draselný (28,10 g, 0,20 mol) a jodmetán (7,60 ml, 0,12 mol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu.
Reakčná zmes sa pridala do vody (100 ml) a zmes sa miešala. Srazenina sa sfiltrovala, premyla vodou a vysušila vo vákuu za vzniku surovej predmetnej látky (23,90 g) ako bielej pevnej látky.
Krok 2
OMe r NH.
OMe '
Hrubý produkt získaný v kroku 1 (23,90 g) se suspendoval v zmesi tetrahydrofuranu (150 ml) a metanolu (50 ml) a pridalo sa 5% paládium na uhlie (vlhké) (2,30 g). Zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou pri teplote miestnosti
19,5 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridal etylacetát (200 ml) a zmes sa sfiltrovala s Celitom. Filtrát sa skoncentroval za sníženého tlaku a voda sa odstránila azeotropicky s toluénomm za vzniku hrubého produktu 18,8 g) ako hnedého oleja.
Krok 3
OMe
Br
OMe
Hrubý produkt získaný v kroku 2 (18,80 g) se rozpustil v dimetylformamide 200 ml), a po častiach sa pri 5 °C pridal N-brómsukcinimid (17,98 g, 0,10 mol). Po ukončení pridávania sa zmes miešala pri rovnakej teplote 30 min.. Reakčná zmes sa naliala do vody 500 ml) a dvakrát extrahovala etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou (300 ml), nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a nasýtenou solankou, a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (chloroform) za vzniku predmetného produktu (25,11 g, výťažok 95 %) ako žltého oleja.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10'4 %: 3,86 (6H, s), 6,02 (2H, brs), 6,90 (1H, s),
7,60 (1H, s)
Krok 4
Br
Br
Cl
OMe
Zlúčenina získaná v kroku 3 (25,11 g, 96,54 mmol) se suspendovala vo vode (50 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (25 ml). Po kvapkách sa pri 5 °C pridal vodný roztok dusitanu sodného 7,33 g, 106,22 mmol). Po ukončení pridávania sa zmes miešala pri rovnakej teplote 5 min.. Táto reakčná zmes sa po kvapkách pridala do roztoku chloridu med’ného (9,55 g, 9,47 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej 75 ml) pri teplote miestnosti. Po ukončení pridávánia sa zmes miešala pri teplote miestnosti 13 hodín. K reakčnému roztoku sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom (400 ml). Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou (400 ml) a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku za vzniku predmetného produktu (15,18 g, výťažok 56 %) ako oranžová pevná látka.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10'4 %: 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,16 (1H, d, J=2,1Hz), 7,49 (1H, d, J=2,2Hz)
Krok 5
OMe OH
Zlúčenina získaná v kroku 4 (74,80 g, 0,27 mol) se rozpustila v dichlórmetáne a po kvapkách se pridal po kvapkách pri teplote 10 °C alebo nižšej roztok borantribrómidu v dichlórmetáne. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa pridala do ľadovej vody (1500 ml) a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala. Filtrát sa nechal rozdeliť, a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (200 ml). Organické vrstvy sa spojili a zkoncentrovali za sníženého tlaku. Sfiltrovaná pevná látka a zvyšok sa rozpustili v dietyléteri (100 ml) a pridal sa 1N vodný roztok hydroxidu sodného (1000 ml) na extrakciu. K vodnej vrstve se pridala 2N kyselina chlorovodíková (500 ml). Zmes sa miešala a extrahovala etylacetátom (800 ml). Zmes sa nechala rozdeliť a organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou, vysušila nad síranom sodným, sfiltrovala a skoncentrovala za sníženého tlaku za vzniku predmetného produktu (63,83 g, výťažok 83 %) ako béžovej pevnej látky.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ)ΊΟ’4 %: 7,23(1H, d, J=2,4Hz), 7,28 (1H, d, J=2,4Hz), 10,99(1 H, s), 13,55 (1H, brs)
Krok 6
0H \χθ
100
Zlúčenina získaná v kroku 5 (63,83 g, 0,25 mol) se rozpustila v dimetylformamide (400 ml), a pridal se uhličitan draselný (87,70 g, 0,64 mol) a jodetán (81,20 ml, 1,02 mol). Zmes sa miešala so zahrievaním pri 50 °C 3 hodiny, a k reakčnej zmesi sa pridal nasýtený vodný chlorid amonný (600 ml) a etylacetát (400 ml). Zmes sa nechala rozdeliť a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (400 ml). Organické vrstvy sa spojili a dostatečne premyli solankou (trikrát) a nasýtenou solankou, vysušili nad síranom sodným, sfiltrovali a skoncentrovali za sníženého tlaku za vzniku predmetného produktu (76,38 g, výťažok 98 %) ako hnedej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ)10’4 %: 1,39 (3H, t, J=7,2Hz), 1,48 (3H, t),
4,11 (2H, q), 4,38 (2H, q, J=7,2Hz), 7,12 (1H, d, J=2,0Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0Hz)
Krok 7
Zlúčenina získaná v kroku 6 (76,38 g, 0,25 mol) se rozpustila v etanole (250 ml), a pridal sa 8N vodný roztok hydroxidu sodného (62,00 ml, 0,50 mol). Zmes sa miešala so zahrievaním na 50 °C 30 min.. K reakčnej zmesi sa pridala 2N kyselina chlorovodíková (250 ml) za chladenia ľadom a zmes sa miešala a dvakrát extrahovala etylacetátom (350 ml). Organická vrstva sa dostatečne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za sníženého tlaku za vzniku predmetného produktu (68,98 g, výťažok 99 %) ako svetlohnedej pevnej látky.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ)10’4 %: 1,50 (3H, t, J=6,8Hz), 4,12 (2H, q, J=6,8Hz), 7,19 (1H, d, J=2,4Hz), 7,65(1H, d, J=2,4Hz)
Krok 8
Zlúčenina získaná v kroku 7 (85,17 g, 0,31 mol) se rozpustila v toluéne (450 ml) a pridal se tionylchlórid (44,40 ml, 0,61 mol) a dimetylformamid (katalytické množstvo). Zmes sa miešala pri 90 °C 1 hodinu. Po vychladnutí zmesi sa reakčná zmes skoncentrovala za sníženého tlaku. Potom, ako sa zvyšok rozpustil v toluéne, sa zmes skoncentrovala za sníženého tlaku. To sa opakovalo ešte dvakrát. Zvyšok 101 sa rozpustil v tetrahydrofuráne (250 ml) a získaný roztok sa po kvapkách pridával do roztoku etyl-3,3-dimetylaminoakrylátu (43,60 g, 0,31 mol) a tríetylamínu (50,90 ml, 0,37 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml). Zmes sa zahrievala pod refluxom 15 hodín. Po vychladnutí zmesi sa k reakčnej zmesi pridala voda (300 ml) a etylacetát (500 ml). Zmes sa miešala a nechala rozdeliť. Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou (300 ml) a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku za vzniku surovej predmetnej látky (124,80 g) ako hnedého oleja.
Krok 9
Hrubý produkt získaný v kroku 8 (124,80 g) sa rozpustil v dimetylformamide (400 ml) a pridal sa hydrochlorid (S)-(+)-terc.-leucína (46,80 g, 0,31 mol) a trietylamín (42,50 ml, 0,31 mol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 40 min.. Po filtrácii reakčnej zmesi sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (800 ml), dvakrát premyl vodou a potom nasýtenou solankou a vysušil nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku za vzniku hrubej predmetnej látky (131,30 g) ako hnedého oleja.
Krok 10
OTBDMS
Hrubý produkt získaný v kroku 9 (131,30 g) sa rozpustil v dimetylformamide (400 ml) a pridal sa imidazol (27,00 g, 0,40 mol) a terc.-butyldimetylsilylchlorid (41,30 g, 0,27 mol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 14 hodín. K reakčnému roztoku sa pridala voda a zmes sa dvakrát extrahovala etylacetátom (500 ml). Organická vrstva sa trikrát premyla vodou a potom nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku za vzniku hrubej predmetnej látky (159,80 g) ako hnedého oleja.
102
Krok 11
OTBDMS
S
OTBDMS
Hrubý produkt získaný v kroku 10 (159,80 g) sa rozpustil v toluéne (1100 ml) a pridal sa hydrid sodný (15,80 g, 0,40 mol). Zmes sa miešala so zahrievaním na 100 °C 14 hodín. K reakčnému roztoku sa počas chladenia ľadom pridala 1N kyselina chlorovodíková (400 ml) a zmes sa miešala a nechala rozdeliť. Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa rozpustil v dimetylformamide (500 ml). Pridal sa uhličitan draselný (42,10 g, 0,31 mol) a etyljodid (24,40 ml, 0,31 mol) a zmes sa miešala so zahrievaním na 50 °C 1,5 hodiny. Počas chladenia ľadom sa k reakčnej zmesi pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (400 ml) a zmes sa miešala a extrahovala dvakrát etylacetátom. Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou, dvakrát solankou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát: hexán 1 : 3 až 2 : 3) za vzniku predmetného produktu (76,50 g, výťažok 45 %) ako hnedého oleja.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ)10’4 %: -0,05 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,73 (9H, s), 0,98 (9H, s), 1,40(3H, t), 1,53-1,59 (3H, m), 4,10-4,24 (4H, m), 4,34-4,44(2H,m), 6,10-6,14(1 H, m), 7,22 (1H, s), 8,32 (1H, t, J=2,4Hz), 8,70 (1H, s)
Krok 12 o
-SA z \ OTBDMS
F 0
c1yY II W ^CO,Et II z
Yl ^o A 4 JJ Ί OTBDMS
Zlúčenina získaná v kroku 11 (76,50 g, 0,14 mol) sa rozpustila v tetra hyd rofu ráne (500 ml) a pod prúdom argónu sa pridal bis(dibenzylidenacetón)paládium(O) (3,17 g, 5,51 mmol) a tri(2-furyl)fosfín (2,56 g,
11,03 mmol). Po kvapkách sa pri 60 °C pridal roztok bromidu 3-chlór-2fluórbenzylzinočnatého (0,28 mol) v tetrahydrofuráne. Po ukončení pridávania sa zmes zahrievala pod refluxom 2,5 hodiny. Po vychladnutí zmesi sa k reakčnej zmesi
103 pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (600 ml). Zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a sfiltrovala s Celitom. Po rozdelení zmesi sa vodná vrstva dvakrát extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa na druhej strane skoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte. Všetky etylacetátové vrstvy sa spojili a dostatočne premyly 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasýtenou solankou a vysušili nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v dimetylformamide (400 ml) a pridal sa uhličitan draselný (19,00 g, 0,14 mol) a etyljodid (11,00 ml, 0,14 mol). Zmes sa miešala so zahrievaním na 50 °C 1,5 hodiny. K reakčnej zmesi sa za chladenia ľadom pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (400 ml) a zmes sa miešala a extrahovala etylacetátom (500 ml). Organická vrstva sa premyla vodou, solankou (dvakrát) a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku.a získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (etylacetát : hexán 1 : 2 až 1 : 1) za vzniku predmetného produktu (72,10 g, výťažok 85 %) ako hnedého oleja.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ)10’4 %: -0,07 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,70 (9H, s),
1.24 (9H, s), 1,39 (3H, t, J=7,2Hz), 1,51-1,54 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,07-4,19 (4H, m), 4,33-4,45(2H, m), 6,12-6,15 (1H, m), 6,99-7,02 (2H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 7,19-
7.25 (1H, m), 8,06 (1H, d, J=2,4Hz), 8,69 (1H, s)
Krok 13
Zlúčenina získaná v kroku 12 (65,80 g, 0,11 mol) sa rozpustila v etanole (200 ml) a pridal sa 1N vodný roztok hydroxidu sodného (640 ml, 0,64 mol). Zmes sa zahrievala pod refluxom 2 hodiny. K reakčnému roztoku sa počas chladenia ľadom pridala N kyselina chlorovodíková (350 ml) a zmes sa miešala a dvakrát extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa dostatočne premyla vodou a nasýtenou solankou a vysušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku a ku zvyšku sa pridal dietyléter (500 ml). Zmes sa ošetrila ultrazvukom a získaná pevná látka sa sfiltrovala. Sfiltrovaná pevná látka sa pridala do etylacetátu (250 ml) a rozpustila zahrievaním. Pridal sa hexán (50 ml) a zrazená pevná látka sa sfiltrovala a
104 vysušila vo vákuu za vzniku predmetného produktu (41,10 g, výťažok 81 %) ako bielej pevnej látky.
1H NMR (DMSO-c/s 400MHz) (δ)10'4 %: 0,93 (9H, s), 1,49 (3H, t, J=6,9Hz), 4,00 (2H, t, J=6,4Hz), 4,20 (2H, s), 4,22-4,33 (2H, m), 5,12 (1H, t), 6,36 (1H, t, J=6,8Hz), 7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,04 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Príklady 1-3 - 1-102, 2-1 - 2-8, 3-1 - 3-86, 4-1 -4-54
Rovnakým spôsobom ako v príkladoch 1-1 a 1-2 a vyššie uvedených príkladoch sa získali zlúčeniny príkladov 1-3 - 1-102, 2-1 - 2-8, 3-1 - 3-86, 4-1 - 4-54. Ich chemické štruktúry sú uvedené v tabuľkách 1,2, 3 a 4.
Experimentálne príklady
Nasledujúci text vysvetľuje spôsoby vyhodnocovania inhibičnej aktivity zlúčenín podľa predmetného vynálezu na HIV integrázu.
(i) Konštrukcia excízneho systému rekombinantného génu integrázy
Fenylalanín 185 génu integrázy HIV plnej dĺžky (J. Virol., 67, 425-437(1993)) sa substituoval histidínom a zaviedol na miesta reštrikčného enzýmu Ndel a Xhol plazmidu pET21a(+) Novagen) čím sa skonštruoval excízny vektor pET21a-INF185H.
(ii) Výroba a čistenie integrázového proteinu
Rekombinant BL21(DE3) Escherichia coli transformovaný plazmidom pET21aIN--F185H, získaným v kroku (i), sa kultivoval vtrepačke v kvapalnom médiu obsahujúcom ampicilín. Keď kultúra dosiahla logaritmickú fázu rastu, pridal sa izopropyl-p-D-tiogalaktopyranozid, aby sa podporila excízia génu integrázy. V kultivácii sa pokračovalo ďalšie 3 hodiny, aby sa podporila akumulácia proteinu integrázy. Rekombinantná E. coli sa separovala na centrifúge do peliet a konzervovala pri -80 °C.
E. coli sa suspendovala v lýznom pufre (20 mM HEPES (pH 7,5), 5 mM DTT, mM CHAPS, 10% glycerín), obsahujúcom 1M chlorid sodný, a podrobila opakovanému stlačeniu a uvoľneniu, aby bunky popraskali, a separáciou na centrifúge pri 4 °C, 40 000 g, 60 min., aby sa získala vodorozpustná frakcia (supernatant). Tá sa 10x zriedila lýznym pufrom bez chloridu sodného, zmiešala so SP-Sepharose (Pharmacia Corporation) a miešala pri 4 °C 60 min., aby sa
105 integrázový proteín absorboval na živici. Živica sa premyla lýznym pufrom, obsahujúcim 100 mM chlorid sodný, a proteín integrázy sa eluoval lýznym pufrom, obsahujícim 1M chlorid sodný.
Eluovaný roztok proteínu integrázy sa naniesol na kolónu Superdex 75 (Pharmacia Corporation) kvôli gélovej filtrácii. Proteín sa eluoval lýznym pufrom, obsahujícim 1M chlorid sodný.
Získané frakcie proteínu integrázy sa spojili a konzervovali pri -80 °C.
(iii) Príprava roztoku DNA
Nasledujúca DNA, syntetizovaná podľa Greinera, sa rozpustila v pufre TE (10 mM Tris - kyselina chlorovodíková (pH 8,0), 1mM EDTA) a zmiešala s donorovou DNA, cieľovou DNA, od každého komplementárneho reťazca (+ a - retezce) na 1 μΜ. Zmes sa zahrievala na 95 °C 5 min., 80 °C 10 min., 70 °C 10min., 60 °C 10 min., 50 °C 10 min. a na 40 °C 10 min. a skladovala pri 25 °C za vzniku dvojreťazcovej DNA, ktorá sa použila na test.
Donorová DNA (- reťazec, majúca biotín pripojený k 5‘ konci)
Donorový + reťazec: 5’-biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3’ (SEQ ID NO:1)
Donorový - reťazec: 5’-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G3’ (SEQ ID NO:2)
Cieľová DNA (+, -, oba reťazce majúce digoxigenín pripojený na 3’ konci)
Cieľový + reťazec: 5’-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3’ (SEQ ID NO:3)
Cieľový - reťazec: 5-AGT GAATTA GCC CTT GGT CA-Dig-3’ (SEQ ID NO:4) (iv) Určenie enzýmovej aktivity (HIV integrázy)
Donorová DNA sa zriedila pufrom TE na 10 nM, a 50 μΙ sa pridalo do každej jamky mikrotitračnej desky (Roche) potiahnutej streptavidínom, a ponechala absorbovať 60 min.. Dna sa premyla fosfátovým pufrom (Dulbecco PBS, Sanko Yunaku Co., Ltd.) obsahujúcim 0,1 % Tween 20 a fosfátový pufer. Potom sa do každej jamky pridala reakčná zmes (70 μΙ) majúca nasledujúce zloženie, testovaná látka (10 μΙ) zriedená reakčnou zmesou a 100 μ9^Ι proteínu integrázy (10 μΙ) a reagovala sa pri 37 °C 60 min..
Potom sa pridala 50 nM cieľová DNA (10 μΙ), reagovala pri 37 °C 10 min. a premyla fosfátovým pufrom obsahujúcim 0,1 % Tween 20, aby sa zastavila reakcia.
106
Potom sa pridal 100 mU/ml roztok protilátky proti digoxigenínu, značený peroxidázou, (Roche, 100 μΙ) a zmes reagovala pri 37 °C 60 min., nasledované premytím fosfátovým pufrom obsahujúcim 0,1 % Tween 20.
Pridal sa farbiaci roztok peroxidázy (Boi Rad, 100 μΙ) a ponechal sa reagovať pri teplote miestnosti 4 min.. Farebná reakcia sa zastavila pridaním 1N kyseliny sírovej (100 μΙ). Absorbancia sa merala pri 450 nm.
Inhibičná aktivita HIV integrázy (IC50) pre zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sa počítala z inhibičného pomeru podľa nasledujúceho vzorca. Výsledky sú prezentované v tabuľkách 5, 6 a 7.
Inhibičný pomer (%) = [1 - (objekt - blank) / (kontrola - blank)] x 100
Objekt: absorbancia jamky za prítomnosti testovanej zlúčeniny
Kontrola: absorbancia jamky bez prítomnosti testovanej zlúčeniny
Blank: absorbancia jamky bez prítomnosti testovanej zlúčeniny a proteínu integrázy
Vyhodnotenie antivirálnej aktivity
Účinok kombinovaného použitia zlúčeniny podľa predmetného vynálezu so známymi činidlami proti HIV môže byť určený tak, ako je uvedené nižšie.
Napríklad účinok použitia dvoch liečiv existujúceho nukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy (Zidovudín, Lamivudín, Tenofovir), a nenukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy (Efavirenz) alebo inhibítora proteázy (Indinavir, Nelfinavir) a testované látky A a podobne sa vyhodnocujú v akútnom infekčnom systéme s použitím buniek CEM-SS infikovaných HIV-1 IIIB metódou XTT.
Naviac sa vyhodnocoval účinok použitia troch liečiv, testovanej látky A, Zidovudínu a Lamivudínu, alebo testovanej látky A, Tefonoviru a Lamivudínu a podobne.
Pred testom použitia kombinácie sa určil iC50 a CC50 každého činidla zvlášť. Účinok použitia dvoch liečiv sa určil na základe kombinácie piatimi koncentráciami farmaceutického činidla A a deviatimi koncentráciami farmaceutického činidla B, ktoré sa určili na základe vyššie uvedených výsledkov. Na použitie troch liečiv sa zmiešali vysoké koncentrácie farmaceutického činidla B a farmaceutického činidla C
107 a získané koncentrácie sa kombinovali kvôli vyhodnocovaniu s koncentráciami farmaceutického činidla A.
Experimentálne údaje testovanej látky a farmaceutického činidla, s ktorým majú byť kombinované v prípade jednotlivého použitia a kombinovaného použitia sa analyzovali programami Prichard a Shipman MacSynergy II verzia 2,01 a Delta graph verzia 1,5d. Trojrozmerná plocha sa vytvorila pri 95 % (alebo 68 %, 99 %) úrovne vierohodnosti z percenta inhibície pri koncentrácii každého farmaceutického činidla v kombinácii, ktoré sa získalo z trojitého pokusu, a účinok kombinovaného použitia sa vyhodnocoval na základe numerických hodnôt μΜ2% z nich spočítaných. Vyhodnocovacie kritériá sú uvedené nasledovne.
Definícia interakcie μΜ2%
Vysoko synergistické >100
Mierne synergistické +51 až+100
Aditívne +50 až -50
Mierne antagonistické -51 až -100
Vysoko antagonistické <-100
108
Tabuľka 1
1 -1 Cl Cl aL* AA 'Ά^ϊ> U 0 0 |ΑθΗ Sí L/OH 1-2 Cl A^ Aa F 0 0 ApH Sľ L/OH
CK U
Cl· Cl 0 0 Cl 0 0
AA^ A^A II 0H Cl-x /V' A/Ax. ll 0H
1-3 AA AA A H S k.N-3- 0 1-4 1
AA AA Ar <AN
Cl 0 0 Cl 0 0
Cl Vv A^A •^L^oh CA TiL^ íll 0H
1 -5 La ll Ar | 1-6 AA La V H A-
A-
0 0
Cl Cl 0 0 Cl 0 0
TY aaa || 0H ca Li^ II 0H
1-7 AA LA Al 1 -8 A
An ! Sr A.
0
Cl· Cl D 0 Cl 0 0
Ak LL ll 0H Clx ^|A a^a
1-9 LA L 0 k Άνη 1-10 LA \A íll 0H Sľ 0 <A0H
0 2
íl Ά 0 0 Cl 0 0
n AA ll 0H CA /AA'' αΆ'
1-11 LA LA 1-12 \A LL IJ N
tr L/OH
A^oh
i 109
1-13 CK Cl D 0 II DH Ύτ 0 1-14 CK Cl ťkVY 0 Sr L 0 Ti 0H ť
u ΥΎ
\ík
Cl 0 0
Cl Cl 0 0
1-1 5 ykz ΎΥ flí 0H ΊΓ 1-16 CK liV^ kk -ΌΗ
1 kk kk ΊΓ kk
<k
M
Cl 0 0 Cl 0 0
CK II 0H Clx jfl γγ 1Γ 0H
1-1 7 kík M- N | 1-18 kk kv S'
L
U T
Cl D 0
Cl-x /k/ yy YoH
Cl 0 0 T
Cl kk Yv
ľlT^ YZ\/A ν' OH N
1-1 9 II Á II 1-20
k\ n k^k
L V A>
k
Cl 0 0
Cl 0 0 Ck γγ Λ'0Η
CK k^Y ΎΥ ÍT OH Ί k kk^- J
1-2 1 1 | 1-22 N
w
N -S
1 -^A
\=J
110
1-23 Cl 0 0 1-24 CL Cl 0 0 lí 0H | N
Cl μμ II 0Η \χ
tyty μμμ kk
Cl 0 0 Cl 0 0
Cl Ii μμμ^οΗ CK /%/ H 11
1-2 5 H J | Η 1-26 1 1 II 0H
k^k Ί\Ι tytyty Atyty ''NT
k/0\
Cl 0 0 Cl 0 0
Cl ySt III 0Η CK B i μμμ 11 DH
1-27 μ^ L 11 Ίί 1-28 k> kk ΊΓ
Μ V
F ľ OH
Cl 0 0 Cl 0 0
CL ν'Υγ II 0Η cu kkk |f OH
1-29 μμ xfL S% 1-30 μμ kk XN
<ΧΝ V
\ OH
0 0 Cl 0 0
Cl iT OH CK kkk iT OH
1-31 1 (I | 1-3 2 A I]
Atyty'
k/OH kk\
Cl 0 0 Cl 0 0
ty II 0H °μ μ^μ/ iT OH
1-33 UX ϋ 1-34 kkr 1]
F N
LíH
111
1-3 5 CK Cl 0 0 [J θ' Na+ N <^0 UJ 1-36 Cl^ Cl 0 N' 1 0 A ΌΗ
rV Q yyyy y^y yM
Cl 0 0 Cl 0 0
1-37 CK MM Ar 0H 1-38 ci-x ΜΜΜ y^y A OH
'NT yy y k
<
0 0 Cl 0 0
CK Cl ck vy ΌΗ
ťY MM |j[ 0H l
1-3 9 u \í^ 1-4 0 yy yy XN' L r >
ΤΓ
Cl 0 0 Cl 0 0
CK Ay mm TiT °H Clx MM Τι 1 y OH
1-4 1 M Sf n 1-4 2 yy yy N' L l|
1 0 M- M Ί
11 0 \x )
Cl 0 0 Cl 0 0
Clx yy myII II 0H Clx yM y^y y OH
1-4 3 yy w y yy 1-4 4 M yy- N' H
mU L
OH 1 F
Cl 0 0
Cl 0 0 cix
Ck J< >L - + yy^ Vy A OH
° Na | 1 I
1-4 5 \y M 1-4 6 yy yy M' L Ί nh2
112
Cl 0 0 j| H Cl 0 0
Cl YY YY ľll 0H Cl Yj^Y ^YY II 0H
1-4 7 Yľ 1-4 8 yy M Y H
Y
OH 0
Cl. Cl 0 0 F 0 0
Yr s/Y-A ii T y“ OH F- Y^Y YY ll 0H
1-49 yy H ΥγΟ·,/ 0 1-50
YY YY Sr ΑθΗ
0 0
Cl 0 0 YY Yy Αο/χ
γγγ il 0H H 1
1-5 1 O 1-52 y a-n
F' Y Yr Aoh i Y
w
0 0 0 0
ď YY AA II 0H YY H l ll 0H
1-53 AA IJ N 1-54 -<y yA l| N
A Y°
w OH
0 0 0 0
1-5 5 Y YY YY Ako'^ 1-56 YY YíA |[ °H
/A ^Ar Ay A^\
0 0 0 0
YYY YY YY YY ll 0H
1-57 ] T 1-58
ΆΝ- 1 \Y γγ^ A 1
113
1-5 9 co 0 0 ''OH ''OCO 1-60 (X 0 0 0 y J OH 0
J N
0 0 0 0
ΓΥΟ CO Λοη CO^ ΥΎ OH
1-61 M C0~ iC J -VOH 0 1-6 2 CO COS) Ij H χ,Ν 0 O
Cl 0 0 Cl 0 0
c'yV- ooO T| 7r O- Na+ Off COi LONa+
1-63 U 1 I] 1-6 4 [i
C XÍ^O /
C/OH r C/OH
Cl 0 0 Cl 0 0
Of Tí °H Fx iCO^ OCO n Oh
1-6 5 U C^ ^N' II COi 1-6 6 co M- l| Ό
C/OH
0' 0 0 Cl 0 0
^OH Cl. M OCO' |T C OH
1-6 7 u [f <Os n C^OH 1-6 8 CO CO' IJ N
x'
Cl 0 0 Cl 0 0
ciCy li II 0H CL Of o^o^ iC ΌΗ
1-69 M [1 0^ I] N „ 1-7 0 CO IJ N
</ C o D 0 nO
0 0 H
114
1-71 Cl aa A 0 0 ΪΙΙ 0H YV o H 1-72 Cl Cl 0 0 VY^OH v Yz 0 1
Cl ν' tY AA A
Cl 0 0
Cl 0 0 Ck 11 u
Fv ΙΐΊ^ VY •|Y 0H aYv v íll 0H
1-73 |l Y u 1-7 4 Ya A SY
Yr Y/OH k^YOH
OH
Cl 0 0 Cl 0 0
II 0H Y/a Yv lf OH
1-75 i 1 0 k 1-76 a^f aY' Λ Y
S^,a
~NH, '> N
0 2 0 H
Cl 0 0 0 0
γ^γ a^ iT OH
1-77 ί -Af Ij tí n 1-78 í[ vv A?Y II DH
1 0 k Ύ tr
// N Y/OH
0 1
Cl 0 0 Br 0 0
w YYh A/ II DH
1-79 u AA l| xhi 1-8 0 L Ύ V N Y-OH
V/OH
0 0 1 Cl 0 0
VY YY°H 0\ YV VY II DH
1-8 1 \A AA I] AV 1-8 2 Ya AA
Y/OH Y/OH
115
0 0 0 0
1-83 1 lil 0H 1-84 íl YYoh
\r YOH IK Y *· y N YOH
Ύ
o=s=o 0 0 k γ 0 0
1-85 k^k ΪΙΙ 0H Sr Yoh 1-8 6 í k/N Y/ ·. Y lY OH
K YOH
Cl 0 0 Y 0 0
1-87 Ifi^011 k/ γγ YY0H
Tí 1 o o kík ANk
YOH YOH
0 0 r 0 0
1-89 F^YY Y Yr 0H Ck ργ Y2' OH
yn j 1 9 0 >í YOH
YoH
z 0 0 γΥΥοΗ 1-92 Cl γγ 0 0 YY°h
1 — 91 <x. YoH k xík^ y
s YOH
1-93 J/F oY [ιΥΥ 0 0 lil 0H 1-94 h2ik /AY k. A *\xŕ: 0 0 Y] oh
k^k ΊΓ YoH Ίί YOH
116
1-95 U 0 0 1-96 BľZ |l 0 0
r Tti 0H </0H U 0H Yr Y^oh
Cl 0 0 1 ,0 0 0
ílT^TÍ v· γΌΗ 1-98 7 II II Υ^Ύιι 0H
VY N 0 γγ
<^0H </0H
F 0 0 F 0 0
Clykp iii 0H 1 - Ck /V II 0H
1-99- v hl· 1 0 0 ί Άρ Yt
Y^-OH k^OH
Cl 0 0 Cl 0 0
1 - -/T- Y\r oh 1 - 0ΙΎ /v j 1 'li'014
1 0 1 VV1 q' 1 Υγ 1 Ij ΊΓ 1 0 2 Y Yr
</0H A
117
Tabuľka 2
2-1 cis Cl 'ΤΓ^ΐ 0 0 2-2 cix Cl 0 0
yr yy
v i n 0 OH
'Ίτ 1 nh2 OH
Cl 0 0 Cl 0 0
Clx jiy^ OH Clx Ay OH
2-3 yy 'fU I 2-4 yy >y
HV 0 * 0 Hhk_Z/ 0
2-5 cix Cl (V Ό 0 0 'Ίτ 1 ,θ JS' ?·> 0 OH 2-6 cix Cl y^y yy yy 0 0 >T 1 OH
Cl 0 0 Cl 0 0
Clx ΓίΊ^ II OH ck II Ί OH
2-7 1 \^Γ> J 'N 2-8 yy M
1 HN^ HN\^
118
119
120
121
3-37 Clx F CO O O O ~N' J H o J OH 3-38 ax F Γι CO o 14,0^^04,^ o J Ί OH OH
F O o ŕ sl I
a 1 1 O O
OO OH nk
1 J Cz ί' OH
3-3 9 CC *N 3-4 0 J (1 Ij
| XN'
H,C^.NH T L δ L
0 OH OH
0
HA CH, O O X Ν' ch, 0 O
CO ΌΗ
A UUCC OH y j
3-4 1 1 II 1 jj 3-4 2 CC U
''N' 1 N L
O Ί OH Ί OH
F 0 0
F o o
C\ ΙΐΊ /x^/^- il T H OH a\x Cz J| x ]| ΌΗ
3-4 3 ΧΛ N' I y 3-4 4 II o^'' I zí>k 'N'' 1 IJ
HjC' T > H,C J k 1
H,C 1 OH 1 OH
F o 0 H 0 o
CIX XíX OH v 'C í H oh
3-4 5 Uijj JU J 3-4 6 o XN
°-chXOH OH
F O O F O O
c,\ Π Ί II 1 ii OH Ck if |T OH
3-4 7 CX | 3-4 8 o n iX
r° k Ί H,C NH J
CH, OH OH
122
123
124
3 - 7 3 αχ F ô X <k H,c^ 0 O ^Ίι X°H >T <-AOH 3-74 a. F M 0Η,Α O O ΆΑ 0-13 H^ A°^ OH
F 0 0 F 0 0
Ο|χ ll i II Ί ^ιι^ΟΗ ιΥί ťxiT OH
3- 7 5 // ΙγΑ Ij 'Ά 3- 7 6 Y^Y (A AAnJ
^X'l k Aoh
CHj OH OH
C 1-. F O O Ck F 0 9
iT Tí T ll OH A lY^YiT OH
3- 7 7 // // s JJ ''bT A'OH 3- 7 8 H 1 A^A NH J
^OH HOZ I OH
F 0 0 F O O
Cl\ ŕS ΎΥ ck ľl *^1 II OH
3- 7 9 YA CA 'hr 3 - 8 0 UA AAA
x-° c H3C r ΆΟΗ h,c-n'ch,A
ch, HjC OH
F O O F O O
íiT -y-oH CI. A 1 ίΑ II 'OH
(L / AA hr li AA. A
3- 8 1 CY 3- 8 2 A
yA OH J OH
HX
α\ F 0 P F ° 9
AA γ ~OH a\ ΙΐΊ íY^Vít· OH
3- 8 3 YA Υχ% 'N 3- 8 4 yA<A
K/ cr N
H3C^f 1 CHĺ VY .OH H,c'
CHj
125
126
4-13 óy 0 0 γνυ an> 4-14 Oh íY w 0 0 ΥΥτ'ΐΙ^θπ YYV L
L ί OH
Cl 0 0 F 0 0
Ck |ί Ύζ\ vVV ΌΗ Ck A VW OH
4-15 Y I 4-16 A VI
s OH Ύ0 Á 1 OH
Clx^ || F 0 0 F 0 0
Vi Απ' OH Cl yS ''YyVU
4-17 W 4-18
Y ô 1 1 OH ok
F 0 0 F 0 0
Cl |í V>í ΊΙΙ OH Ck Vr ^ΥίΧΥ^Ι|ΧθΗ
4-19 |l / p 4-20
J ^..•AOh x V ^...·Ά°η
F 0 0
Cl F Vn 0 0 ΓυΥ^οη Cl Vr χχΥ ΎΐΥ0Η
4-2 1 w ,o y 1 OH 4-22 n ó·
Cl^ II F 0 0 F 0 0
rrY ΌΗ Ck Vr '~YVYl'0H
4-23 n 4-24 M W
A A OH yQ_/S I Π Oh
127
4-25 Ck F Ô AJ 0 0 0 Ύ^ΟΗ AT ''S \ OH 4-26 Ck F Ô 0 0 atYAoh x N 1 OH
Ck F 0 0 Ck F 0 0
A c [Ύόη Ar YTyVoh
4-27 0' Lr 4-28 M AU
1 ’ OH 1 OH
F ° H Cl F 0 0
cl Αγ ΎΥιΑ0H
rYY ΓίΓ^θπ Ύ
4-29 •L I] 4-30 AÄJ
Y 1 \ Yr xk/0H
Ck Y F 0 0 F 0 0
Ý/ 'ηγ'ΌΗ Ck n Αγ-
4-31 [1 ÍT l| 4-32 [I Ο^^Ύ^ιτ 1 Xy-k/OH
k ,Λ^ΟΗ
Cl |í F 0 0 Ck F 0 0
Άγ ' Sy Yh ťS ΑΫΥ^
4-33 (I ΰ >r 4-34 M ί^ν
1 >1 AY x OH
Ck Y F Άγ' n 0 0 ΔΛοη Cl F rS 0 0 ΑΓΥΛιΤΛ°η
4-35 [I (r 1] A 4-36 M Jl J J 0AW
S N J A OH > A J OH
Cl F 0 0 Cl F 0 0
yS Vyh r^rVSkoH
4-37 γΑ Y 4-3 8 M 'οΑψ
.0 L OH 1 Ô > OH
128
4-39 Clx, |í F 0 χΛ Ύ A|Y''-^ 0 Ah ΛΗ 4-40 Ck F Ó 0 ^^ΥΥΥιΓ A\ ?Ά O 0 λοη ,0H
Ck if F 0 0 F 0 0
ky ΎΎΥ Ί)Η Ck A 'YYYiT ^OH
4 — 41 H *γΜ \ 1 á. 4-42 U JIJL J
«ô: CÄ A
F 0 0 F 0 0
Ck || ky ΥιίΥ hjH Ck 'Ay' ΥίΎιΤ S) H
4-4 3 H 4-44 k lAJ
kkA Ar A
kY 0H OH Y J
Cl F 0 0 Cl F 0 0
yS AíYAA OH yS OH
4-45 MA 4-46 W w
rA '°x\ Z OH
ci^ |í F 0 0 F 0 0
ky 'ύΧϊ Ά Cl yS OH
4-4 7 |l W 4-48 M W
'γΟ e-k/OH r° A 1 > OH
F 0 0 Ck || F 0 0
Ck íSr ύγυΥ' OH Ay ΑίΤ ^OH
4-49 M W 4-50 |l xY y JL J γτ
.0 y J OH Αά 0
F 0 0 F 0 0
Cl^ Ay ΥΥΪ A Cl_ n ίΓυΑΥ0 Na+
4-51 H Na+ 4-5 2 H W
yS 1 OH
1 1 OH
129
Tabuľka 5
Príklad Č. Enzymatická aktivita IC50 (μΜ) Príklad č. Enzymatická aktivita IC50 (μΜ)
1-1 0,029 1-2 0,033
1-3 0,36 1-4 0,24
1-6 0,14 1-7 0,067
1-8 0,046 1-9 0,017
1-10 0,072 1-11 0,18
1-12 0,71 1-13 0,14
1-14 0,075 1-15 0,23
1-16 0,032 1-17 0,084
1-18 0,12 1-19 0,081
1-20 0,69 1-21 0,074
1-22 0,11 1-23 0,19
1-24 0,29 1-25 0,16
1-26 0,18 1-27 0,076
1-28 0,059 1-29 0,24
1-30 0,14 1-31 0,17
1-32 0,068 1 n n 0,14
1-34 0,35 1-36 0,18
1-37 0,11 1-38 0,17
1-39 0,18 1-40 0,11
1-41 0,21 1-42 0,13
1-43 0,024 1-44 0,051
1-45 0,21 1-46 0,42
1-47 0,098 1-48 0,38
1-49 0,053 1-50 0,11
1-51 0,18 1-63 0,02
1-64 0,056 1-65 0,12.
1-66 0,049 1-67 0,79
1-68 0,049 1-69 0,074
1-70 0,082 1-71 0,013
1-72 0,025 1-73 0,031
1-74 0,098 1-75 0,016
1-76 0,028 1-77 0,063
1-78 0,59 1-79 0,077
1-80 0,35 1-86 0,15
1-87 0,14 1-88 0,45
1-92 0,28 1-93 0,37
1-96 0,23 1-97 0,13
130
Príklad č. Enzymatická aktivita IC5o (μΜ) Príklad č. Enzymatická aktivita IC50 (μΜ)
2-1 0,17 2-2 0,18
2-3 0,11 2-4 0,018
2-5 0,30 2-6 0,092
2-7 0,079 2-8 0,085
Tabuľka 6
Príklad č. Enzymatická aktivita IC50 (μΜ) Príklad č. Enzymatická aktivita IC50 (μΜ)
3-1 0,47 3-2 0,2
3-3 0,19 3-4 0,011
3-5 0,024 3-6 0,011
3-8 0,34 3-9 0,084
3-10 0,018 3-12 0,016
3-13 0,029 3-14 0,014
3-17 0,013 3-20 0,01
3-21 0,03 3-22 0,79
3-23 0,0072 3-24 0,039
3-25 0,069 3-26 0,011
3-27 0,075 n n n 0,0087
3-34 0,011 3-35 0,011
3-36 0,051 3-37 0,011
3-38 0,015 3-39 0,049
3-42 0,72 3-43 0,018
3-44 0,0096 3-45 0,015
3-47 0,086 3-48 0,021
3-49 0,079 3-50 0,018
3-52 0,012 n c n 0,0079
3-54 0,0064 3-55 0,0087
3-56 0,012 3-57 0,015
3-58 0,008 3-59 0,008
3-60 0,0055 3-61 0,0076
3-62 0,027 3-63 0,017
3-64 0,018 3-65 0,015
3-66 0,048 3-67 0,0064
3-69 0,043 3-72 0,0038
3-73 0,0033 3-74 0,0049
3-76 0,0085 3-77 0,0089
3-78 0,016 3-79 0,0067
3-80 0,0088 3-86 0,14
131
Tabuľka 7
Príklad č. Enzymatická aktivita IC50 (μΜ) Príklad č. Enzymatická aktivita IC50 (μΜ)
4-1 0,86 4-4 0,55
4-5 0,13 4-6 0,46
4-7 0,13 4-8 0,033
4-9 0,021 4-11 0,22
4-12 0,065 4-13 0,30
4-15 0,031 4-16 0,0071
4-17 0,0031 4-18 0,0020
4-19 0,0029 4-20 0,0017
4-21 0,0045 4-22 0,0029
4-23 0,0038 4-24 0,0025
4-25 0,0019 4-26 0,0015
4-27 0,0029 4-28 0,0027
4-29 0,0045 4-30 0,0029
4-31 0,0021 4-32 0,0029
4-33 0,0020 4-34 0,0039
4-35 0,0043 4-36 0,0037
4-37 0,0019 4-38 0,0033
4-39 0,0041 4-40 0,0043
4-41 0,0023 4-42 0,0023
4-43 0,0028 4-44 0,0024
4-45 0,0034 4-46 0,0050
4-47 0,0023 4-48 0,0030
4-49 0,0057 4-50 0,0031
Údaje o NMR a hmotnostných spektrách Príkladových zlúčenín, ukázaných vo vyššie uvedenej tabuľke 1 až tabuľke 4 sú popísané v nasledujúcom.
Príklad 1-1 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (δ) 10’4%: 3,75(2H, t, J=4,7Hz), 4,36(2H, s),
4,60(2H, t, J=4,8Hz), 4,98(1 H, brs), 7,37-7,39(1 H, m), 7,45(1 H, dd, J=1,4, 7,6Hz),
7,57(1H, dd, J=1,5, 8,0Hz), 7,81 (1 H, dd, J=2,1, 8,9Hz), 8,02(1 H, d, J=8,8Hz), 8,15(1H, d, J=1,8Hz), 8,86(1H, s), 15,18(1H, brs)
MS (ESI): M+ 392
Príklad 1-2 1H NMR (DMSO-de300MHz) (0)10^: 3,78 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,64 (2H,
m), 5,00 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,81 (1H, s),
14,80 (1H, s)
MS (ESI): M+409
Príklad 1-3
132 1H NMR (DMSO-de 400ΜΗζ) (δ)10'4%: 2,85(3H, s), 3,41 (2H, m), 4,37(2H, s),
4,63(2H, t, J=5,6Hz), 7,25-7,29(1H, m), 7,39(1H, dd, J=7,8, 7,8Hz), 7,47(1H, dd,
J=1,5, 7,7Hz),
7,58(1H, dd, J=1,5, 7,8Hz), 7,84(1 H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 8,00(1H, d, J=8,9Hz),
8,15(1H, d, J=1,8Hz), 8,91(1H, s)
MS (ESI): M+ 469
Príklad 1-4 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10'4%: 4,38 (2H, s), 4,46 (2H, t, J= 5,9 Hz),
4,90 (2H, t, J= 5,9 Hz), 6,84 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,37-7,47 (3H, m), 7,59 (1H, m),
7,82 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,66 (1H, s), 14,99 (1H, s)
MS (ESI): M+441
Príklad 1-5 1H NMR (DMSO-de300MHz) (δ)10'4%: 2,87 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,35 (2H, s),
5,59 (2H, s), 7,38-7,45 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,71-7,76 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,94 (1H,s)
MS (ESI): M+432
Príklad 1-6 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10'4%: 2,64 (3H, d, J= 4,4), 4,35 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,35-7,47 (2H, m), 7,56-7,65 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,32 (1H, q, J= 4,4 Hz), 9,00 (1H, s)
MS (ESI): M+418
Príklad 1-7 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 4,36 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,54-7,65 (3H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,13 (1H, s), 9,01 (1H, s)
MS (ESI): M+404
Príklad 1-8 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10’4%: 1,57 (6H, d, J= 6,5 Hz), 4,37 (2H, s),
5,24 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J= 7,7, 7,7 Hz) 7,46 (1H, dd, J= 1,6, 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 1,6, 7,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J= 2,1, 8,9 Hz), 8,15-8,18 (2H, m), 8,86 (1H, s)
MS (ESI): M+389
Príklad 1-9 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10“4%: 4,35 (2H, s), 5,98 (2H, s), 7,37-7,44 (4H, m), 7,57 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,10-8,12 (2H, m), 8,99 (1H, s)
133
MS (ESI): M+440
Príklad 1-10 1H NMR (DMSO-de300MHz) (δ)10’4%: 2,85 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,74 (2H, m), 7,38-7,46 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,14 (1H, s), 9,00 (1H,s)
MS (ESI): M+419
Príklad 1-11 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 3,74 (2H, dt, J= 4,8, 5,6 Hz), 4,59 (2H, t, J= 4,9 Hz), 4,66 (2H, s), 4,98 (1H, t, J= 5,6 Hz), 7,48-7,53 (4H, m), 7,85-8,08 (5H, m), 8,18 (1H, m), 8,83 (1H, s), 15,24 (1H, brs)
MS (ESI): M+373
Príklad 1-12 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 3,70 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,27 (2H, s),
4,38 (2H, m), 4,96 (1H, br), 7,32-7,41 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J= 1,8, 7,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J= 2,2, 8,8 Hz), 7,76 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J= 2,2 Hz), 8,55 (1H, s)
MS (ESI): M+405
Príklad 1-13 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 2,67 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,73 (2H, m), 6,97 (1H, br), 7,38-7,48 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,93(1 H, s)
MS (ESI): M+418
Príklad 1-14 1H NMR (DMSO-de400MHz) (Ô)10'4%: 2,30 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,62 (2H, s),
7,37 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,90 (1H, s)
MS (ESI): M+403
Príklad 1-15 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4%: 4,31 (2H, s), 5,84 (2H, s), 7,26-7,41 (7H, m), 7,55 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,13 (1H, m), 9,23 (1H, s), 15,18 (1H, brs)
MS (ESI): M+437
Príklad 1-16
134 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10’4%: 3,12 (2H, t, J= 7,3 Hz), 4,38 (2H, s),
4,78 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,20-7,28 (5H, m), 7,37-7,47 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,85 (1H,
m), 8,09 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,07 (1H, brs)
MS (ESI): M+451
Príklad 1-17 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10~4%: 2,13 (2H, tt, J= 7,3, 7,6 Hz), 2,70 (1H, t, J= 7,6 Hz), 4,36 (2H, s), 4,58 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,15-7,24 (5H, m), 7,38-7,44 (3H, m), 7,57 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,98 (1 H, s), 15,14 (1H, brs)
MS (ESI): M+465
Príklad 1-18 1H NMR (DMSO-c/s 300MHz) (Ô)10‘4%: 0,89 (6H, d, J= 6,7 Hz), 2,16 (1H, tq, J= 6,7, 7,6 Hz), 4,37 (2H, s), 4,39 (2H, d, J= 7,6 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m),
7,83 (1H, dd, J= 2,0, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J= 8,9Hz), 8,14 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,97 (1H, s), 15,15 (1H, brs)
MS (ESI): M+403
Príklad 1-19 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (δ)10’4%: 1,61-1,64(2H, m), 1,76-1,84(2H, m), 2,60(2H, t, J=7,5Hz), 4,36(2H, s), 4,56(2H, t, J=7,2Hz), 7,15-7,17(3H, m), 7,227,24(2H, m), 7,38-7,40(1H, m), 7,44(1H, m), 7,56-7,59(1 H, m), 7,82(1H, d, J=2Hz), 7,96(1H, d, J=8,9Hz), 8,14(1 H, d, J=1,8Hz), 9,01 (1 H, s), 15,15(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 514
Príklad 1-20 1H NMR (DMSO-dg400MHz) (Ô)10’4%: 4,28(2H, s), 5,73(2H, s), 7,02(1 H, d, J=7,6Hz), 7,27-7,43(11 H, m), 7,55(1H, d, J=7,6Hz), 7,60-7,62(1H, m), 8,08(1H, d, J=1,6Hz), 8,92(1H, s), 14,97(1H, brs)
MS (ESI): M+ 502
Príklad 1-21 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ)10’4%: 1,45-1,49(2H, m), 1,81-1,85(2H, m),
3,42(2H, t, J=6,3Hz), 4,36(2H, s), 4,56(2H, t, J=7,4Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,8Hz),
7,44-7,46(1H, m), 7,57(1H, dd, J=1,4, 7,8Hz), 7,83(1 H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 8,0(1H, d,
J=8,9Hz), 8,14(1 H, d, J=1,8Hz), 9,01 (1 H, s), 15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+420
135
Príklad 1-22 1H NMR (DMSO-c/6300MHz) (δ)10'4%: 4,32(2H, s), 6,16(2H, s), 7,32-7,42(4H, m), 7,51-7,55(2H, m), 7,77-7,89(3H, m), 8,06-8,12(2H, m), 9,31 (1 H, s), 15,02(1 H, brs)
MS (ESI): M+494
Príklad 1-23 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 4,31(2H, s), 5,83(2H, s), 7,19-7,21 (1 H, m), 7,33-7,43(2H, m), 7,54-7,59(2H, m), 7,68-7,79(3H, m), 8,12(1 H, s), 9,25(1 H, s), 15,05(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 508
Príklad 1-24 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ)10’4%: 2,18(6H, s), 2,64(2H, br), 4,36(2H, s), 4,63(2H, br), 7,38-7,40(1 H, m), 7,45(1 H, d, J=1,3Hz), 7,56-7,58(1 H, m), 7,84(1 H, m), 8,00(1 H, d, J=8,9Hz), 8,14(1 H, d, J=1,7Hz), 8,90(1H, s), 15,15(1 H, brs)
MS (ESI): M+419
Príklad 1-25 1H NMR (DMSO-ds400MHz) (ôjlO^/o: 1,93-1,98(2H, m), 3,45(2H, t, J=5,6Hz), 4,36(2H, s), 4,59(2H, t, J=7,0Hz), 4,68(1 H, br), 7,37(1 H, dd, J=7,7, 7,8Hz), 7,447,468(1H, m), 7,57(1 H, d, J=7,8Hz), 7,83-7,99(1H, m), 8,00(1H, d, J=8,9Hz), 8,14(1H, s), 8,96(1H, s), 15,16(1 H, brs)
MS (ESI): M+406
Príklad 1-26 1H NMR (DMSO-cfe 300MHz) (δ)10'4%: 3,21(3H, s), 3,70(2H, t, J=4,8Hz), 4,36(2H, s), 4,75(2H, t, J=4,8Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,7Hz), 7,44-7,47(1 H, m), 7,58(1H, dd, J=1,6, 7,8Hz), 7,83(1 H, dd, J=2,1, 8,9Hz), 8,04(1H, d, J=8,9Hz), 8,14(1 H, d, J=2,0Hz), 8,89(1H, s), 15,14(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 406
Príklad 1-27 1H NMR (DMSO-c/s 300MHz) (δ)10’4%: 4,36(2H, s), 5,68(2H, q, J=8,7Hz),
7,38(1H, dd, J=7,7, 7,7Hz), 7,46(1H, dd, J=1,7, 7,7Hz), 7,89(1H, dd, J=2,1, 8,9Hz),
8,13-8,16(2H, m), 9,11(1 H, s), 14,71(1H, brs)
MS (ESI): M+ 430
Príklad 1-28
136 1H NMR (DMSO-de 300ΜΗζ) (δ)10’4%: 4,34(2H, s), 4,78(2H, s), 7,34-7,44(2H,
m), 7,55-7,57(1H, m), 7,69(1H, d, J=8,7Hz), 7,76(1 H, d, J=9,0Hz), 8,09(1 H, s),
8,85(1 H, s), 15,37(1 H, brs)
MS (ESI): M+406
Príklad 1-29 1H NMR (DMSO-c/s400MHz) (δ)10’4%: 2,04(3H, s), 3,27-3,38(2H, m), 4,37(2H, s), 4,78(2H, t, J=6,8Hz), 7,37-7,39(1H, m), 7,45-7,47(1H, m), 7,58-7,61(1H, m), 7,85-7,87(1 H, m), 8,03-8,05(1 H, m), 8,15(1 H, s), 8,73(1 H, s), 8,81(1H, s)
MS (ESI): M+473
Príklad 1-30 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (Ô)10‘4%: 1,20(3H, d, J=6,2Hz), 3,96(1 H, br),
4,15-4,23(1 H, m), 4,36(2H, s), 4,65-4,69(1H, m), 5,02(1 H, br), 7,37(1 H, dd, J=7,7, 8,0Hz), 7,45(1 H, d, J=6,6Hz), 7,57(1 H, d, J=8,1 Hz), 7,81(1 H, d, J=8,8Hz), 8,03(1H, d, J=9,1Hz), 8,13(1 H, s), 8,84(1H, s)
MS (ESI): M+406
Príklad 1-31 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 3,75 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,27-7,40 (4H, m), 7,86 (1H, m), 8,02 (1 H, m), 8,26 (1H, m), 8,86 (1H,s), 15,29 (1H, s)
MS (ESI): M+357
Príklad 1-32 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ)10'4%: 2,10(3H, s), 2,95(2H, t, J=6,6Hz), 4,37(2H, s), 4,76(2H, t, J=6,6Hz), 7,38(1H, dd, J=7,7, 7,8Hz), 7,45-7,47(1H, m), 7,58(1H, dd, J=1,5, 7,9Hz), 7,90(1 H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 8,00(1H, d, J=8,9Hz), 8,15(1 H, d, J=1,8Hz), 9,02(1H, s), 15,12(1H, brs)
MS (ESI): M+422
Príklad 1-33 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10’4%: 3,75(2H, s), 4,33(2H, s), 4,60(2H, t, J=4,8Hz), 4,98(1 H, br), 7,30-7,33(1H, m), 7,39-7,42(2H, m), 7,80(1H, dd, J=1,7, 8,9Hz), 8,02(1 H, d, J=8,9Hz), 8,09(1 H, s), 8,85(1H, s), 15,14(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 375
Príklad 1-34
137 1H NMR (DMSO-c/6 300ΜΗζ) (δ)10’4%: 1,33-1,44(4H, m), 1,75-1,81 (2H, m),
3,36-3,38(2H, m), 4,54(2H, t, J=7,2Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,7Hz), 7,46(1 H, d, J=6,1Hz), 7,57(1H, d, J=7,8Hz), 7,83(1 H, d, J=8,7Hz), 8,00(1 H, d, J=8,9Hz), 8,14(1 H, s), 9,01 (1 H, s), 15,19(1 H, brs)
MS (ESI): M+434
Príklad 1-35 1H NMR (DMSO-c/s400MHz) (δ)10’4%: 2,33-2,45(4H, br), 2,64(2H, t, J=6,2Hz), 3,52(2H, t, J=4,4Hz), 4,27(2H, s), 4,40(2H, br), 7,34-7,42(2H, m), 7,55-7,60(2H, m), 7,71(1H, d, J=8,6Hz), 8,04(1 H, s), 8,57(1H, s)
MS (ESI): M+461
Príklad 1-36 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)104%: 4,08(3H, s), 4,37(2H, s), 7,37(1 H, dd, J=7,7, 7,7Hz), 7,44-7,46(1 H, m), 7,57(1 H, dd, J=1,7, 7,8Hz), 7,84-7,87(1 H, m), 7,92(1H, d, J=8,8Hz), 8,12(1 H, s), 9,01(1 H, s), 15,20(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 362
Príklad 1-37 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10’4%: 1,41(3H, t, J=7,1Hz), 4,36(2H, s), 4,58(2H, q, J=7,1Hz), 7,38(1H, dd, J=7,8, 7,7Hz), 7,44-7,46(1H, m), 7,57(1H, dd, J=1,5, 7,9Hz), 7,83(1 H, dd, J=2,1, 8,8Hz), 8,01 (1 H, d, J=8,8Hz), 8,14(1 H, s), 9,02(1H, s), 15,18(1H, brs)
MS (ESI): M+ 376
Príklad 1-38 1H NMR (DMSO-ds 300MHz) (δ)10‘4%: 0,90(3H, t, J=7,3Hz), 1,77-1,85(2H, m), 4,36(2H, s), 4,51 (2H, t, J=7,3Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,8, 7,6Hz), 7,44-7,46(1H, m), 7,58(1H, dd, J=1,7, 7,8Hz), 7,83(1H, dd, J=2,1, 8,8Hz), 8,02(1H, d, J=8,9Hz), 8,14(1H, d, J=2,0Hz), 9,02(1H, s), 15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 390
Príklad 1-39 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4%: 0,90(3H, t, J=7,3Hz), 1,30-1,37(2H, m),
1,74-1,79(2H, m), 4,36(2H, s), 4,54(2H, t, J=7,3Hz), 7,38(1H, dd, J=7,6, 7,8Hz),
7,46(1H, dd, J=1,7, 7,6Hz), 7,58(1H, dd, J=1,7, 7,8Hz), 7,83(1H, dd, J=2,1, 8,9Hz),
8,00(1H, d, J=8,9Hz), 8,14(1 H, d, J=2,0Hz), 9,01(1H, s), 15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+404
138
Príklad 1-40 1H NMR (DMSO-ds400MHz) (δ)10’4%: 1,27-1,29(2H, m), 1,47-1,50(2H, m),
1,59-1,66(4H, m), 2,31-2,40(1 H, m), 4,36(2H, s), 4,51 (2H, d, J=7,6Hz), 7,38-7,47(2H,
m), 7,57(1H, dd, J=1,5, 7,8Hz), 7,82(1 H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 8,05(1 H, d, J=8,9Hz),
8,14(1 H, d, J=1,8Hz), 9,028(1H, s), 15,16(1 H, brs)
MS (ESI): M+430
Príklad 1-41 1H NMR (DMSO-c/6300MHz) (δ)10’4%: 3,11(3H, s), 3,77(2H, t), 4,37(2H, s), 4,99(2H, t), 7,35-7,41 (1H, m), 7,47(1H, d), 7,58(1 H, d, J=7,8Hz), 7,83-7,92(2H, m), 8,16(1H, s), 9,05(1H, s)
MS (ESI): M+454
Príklad 1-42 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 1,10(4H, br), 1,54-1,65(4H, br),
1,83(1 H, br), 4,36(2H, s), 4,40(2H, d, J=7,4Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,8Hz), 7,457,48(1H, m), 7,58(1H, dd, J=1,6, 7,8Hz), 7,81-7,84(1 H, m), 8,02(1 H, d, J=8,9Hz), 8,13(1 H, s), 8,93(1H, s), 15,17(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 444
Príklad 1-43 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 4,37(2H, s), 4,49-4,56(1 H, m), 4,774,82(1 H, m), 4,91-4,97(1 H, m), 5,81 (1 H, d, J=4,7Hz), 7,30-760(8H, m), 7,81 (1 H, d, J=11,0Hz), 8,08(1 H, d, J=8,9Hz), 8,17(1 H, d), 8,93(1 H, s), 15,19(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 468
Príklad 1-44 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 4,37(2H, s), 4,72-4,76(1 H, m),
4,92(2H, t, J=4,6Hz), 4,98-5,01 (1 H, m), 7,38(1 H, dd, J=7,8, 8,1 Hz), 7,44-7,46(1H,
m), 7,58(1H, dd, J=1,6, 7,9Hz), 7,84(1H, dd, J=2,1, 9,0Hz), 8,03(1H, d, J=9,3Hz), 8,15(1 H, d, J=1,8Hz), 8,78(1H, s), 8,98(1H, s)
MS (ESI): M+ 394
Príklad 1-45 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%; 3,21(2H, br), 4,27(2H, s), 4,65(2H, br),
7,20-7,28(2H, m), 7,33-7,41(2H, m), 7,54-7,70(5H, m), 7,77(1 H, d, J=8,7Hz),
8,05(1 H, s), 8,50(1H, s), 8,52(1 H, s)
MS (ESI): M+453
139
Príklad 1-46 1H NMR (DMSO-c/6300MHz) (δ)10’4%: 2,93(2H, t), 4,35(2H, s), 4,48(2H, s),
7,38(1H, dd, J=7,7, 7,7Hz), 7,45(1 H, d, J=6,2Hz), 7,57(1 H, d, J=7,7Hz), 7,82(1H, d),
8,02(1 H, d, J=9,1Hz), 8,13(1 H, s), 8,92(1 H, s)
MS (ESI): M+ 391
Príklad 1-47 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (δ)10'4%: 1,13(6H, s), 4,35(2H, s), 4,50(2H, s), 4,90(1H, brs), 7,35-7,46(2H, m), 7,57(1 H, d, J=7,7Hz), 7,78(1H, d, J=7,1Hz), 8,10(1 H, s), 8,19(1 H, d, J=9,0Hz), 8,88(1 H, s), 15,22(1H, brs)
MS (ESI): M+ 420
Príklad 1-48 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (Ô)10‘4%: 1,68(3H, s), 3,46(2H, br), 4,36(2H, s), 4,56(2H, br), 7,38-7,60(3H, m), 7,81-8,13(4H, m), 8,80(1 H, s)
MS (ESI): M+433
Príklad 1-49 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 1,00(3H, t, J=7,0Hz), 3,41 (2H, br), 3,82(2H, q), 4,36(2H, s), 4,57(2H, br), 7,24(1 H, m), 7,38(1 H, m), 7,46(1 H, m), 7,58(1H, m), 7,83(1 H, m), 8,03(1 H, m), 8,13(1 H, s), 8,82(1H, s)
MS (ESI): M+ 463
Príklad 1-50 1H NMR (DMSO-ď6 300MHz) (Ô)10'4%: 3,75(2H, m), 4,26(2H, s), 4,61(2H, t, J=4,8Hz), 5,00(1H, br), 7,17-7,36(3H, m), 7,83(1 H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 8,03(1 H, d, J=8,9Hz), 8,21(1 H, s), 8,87(1 H, s), 15,22(1H, brs)
MS (ESI): M+ 360
Príklad 1-51 1H NMR (DMSO-ďe 300MHz) (δ)10'4%: 3,75(2H, m), 4,28(2H, s), 4,61(2H, t, J=4,8Hz), 5,00(1H, br), 7,24-7,28(1 H, m), 7,44-7,55(2H, m), 7,80(1H, dd, J=2,1, 8,8Hz), 8,02(1H, d, J=8,9Hz), 8,13(1 H, d, J=1,9Hz), 8,86(1 H, s), 15,22(1 H, s)
MS (ESI): M+ 376
Príklad 1-52 1H NMR (CDCI3 300MHz) (δ)10’4%: 1,42(3H, t, J=7,1Hz), 4,05(2H, s),
4,40(2H, q, J=7,1Hz), 5,35(2H, s), 7,13-7,28(8H, m), 7,33-7,35(2H, m), 8,41 (1 H, d,
J=2,0Hz), 8,58(1H, s)
140
MS (ESI): M+ 398
Príklad 1-53 1H NMR (CDCIs 300MHz) (ô)104%: 4,10(2H, s), 5,48(2H, s), 7,13-7,50(12H, m), 8,41(1 H, d, J=1,9Hz), 8,87(1H, s), 14,96(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 370
Príklad 1-54 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (Ô)10‘4%: 4,16(2H, s), 5,44(2H, s), 7,19-7,34(5H, m), 7,74(1 H, d, J=8,8Hz), 7,83(1 H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 8,22(1 H, d, J=1,9Hz), 9,08(1 H, s), 13,58(1H, brs), 15,13(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 338
Príklad 1-55 1H NMR (DMSO-cŕe 300MHz) (δ)10‘4%: 0,89(3H, t, J=7,3Hz), 1,25-1,35(5H, m), 1,66-1,76(2H, m), 4,09(2H, s), 4,21 (2H, q, J=7,1Hz), 4,34(2H, t, J=7,2Hz), 7,207,33(5H, m), 7,66(1 H, dd, J=2,1, 8,7Hz), 7,74(1 H, d, J=8,7Hz), 8,06(1 H, d, J=1,9Hz), 8,64(1H, s)
MS (ESI): M+ 364
Príklad 1-56 1H NMR (CDCI3 300MHz) (δ)10’4%: 0,99(3H, t, J=7,3Hz), 1,43(2H, m), 1,841,94(2H, m), 4,15(2H, s), 4,28(2H, t, J=7,4Hz), 7,20-7,34(5H, m), 7,52(1 H, d, J=8,8Hz), 7,65(1 H, dd, J=2,1, 8,8Hz), 8,42(1 H, d, J=1,9Hz), 8,72(1H, s), 15,04(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 336
Príklad 1-57 1H NMR (CDCI3 300MHz) (δ)10’4%: 1,41 (3H, t, J=7,2Hz), 3,85(3H, s), 4,11 (2H, s), 4,39(2H, q, J=7,2Hz), 7,17-7,35(6H, m), 7,51 (1H, dd, J=2,4, 8,4Hz), 8,42(1H, d, J=1,8Hz), 8,45(1 H, s)
MS (ESI): M+ 322
Príklad 1-58 1H NMR (CDCh300MHz) (δ)10’4%: 3,99(3H, s), 4,16(2H, s), 7,19-7,33(5H, m), 7,52(1 H, d, J=8,7Hz), 7,68(1H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 8,41 (1 H, s), 8,72(1H, s)
MS (ESI): M+ 294
Príklad 1-59
141 1H NMR (DMSO-ďe400MHz) (Ô)10‘4%: 2,08-2,15(2H, m), 2,69(2H, t, J=7,8Hz),
4,16(2H, s), 4,57(2H, t, J=7,3Hz), 7,15-7,31 (1 OH, m), 7,81 (1 H, dd, J=2,0, 8,8Hz),
7,92(1 H, d, J=8,8Hz), 8,20(1H, d, J=1,9Hz), 8,96(1 H, s), 15,21(1H, brs)
MS (ESI): M+ 398
Príklad 1-60 1H NMR (DMSO-c/s400MHz) (δ)10'4%: 3,11(2H, t, J=7,3Hz), 4,18(2H, s), 4,77(2H, t, J=7,4Hz), 7,19-7,35(1 OH, m), 7,86(1 H, d, J=8,7Hz), 8,06(1 H, d, J=8,8Hz), 8,22(1H, s), 8,76(1H, s), 15,14(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 384
Príklad 1-61 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 1,9S-2,03(2H, m), 2,37(2H, t, J=7,1Hz), 4,17(2H, s), 4,54(2H, t, J=7,3Hz), 7,21-7,34(5H, m), 7,87(1 H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 8,05(1H, d, J=8,8Hz), 8,21(1 H, d, J=1,9Hz), 8,98(1 H, s), 12,01(1 H, brs), 15,28(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 366
Príklad 1-62 1H NMR (DMSO-ds 300MHz) (δ)10’4%: 4,15(2H, s), 5,48(2H, s), 7,06-7,10(1 H, m), 7,20-7,22(1 H, m), 7,28-7,34(6H, m), 7,56-7,58(2H, m), 7,74(1 H, d, J=8,8Hz), 7,848,9Hz), 8,23(1H, s), 9,10(1 H, s), 10,63(1 H, brs), 15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+413
Príklad 1-63 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 3,72 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,35 (2H, m), 5,23 (1H, br), 7,32-7,41 (2H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,63(1 H, s)
MS (ESI): M+391
Príklad 1-64 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (Ô)10'4%: 3,72 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,35 (2H, m), 5,24 (1H, br), 7,25-7,40 (3H, m), 7,57 (1H, m), 7,72 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,63 (1H,s)
MS (ESI): M+375
Príklad 1-65
142 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (δ)10’4%: 3,12 (2H, t, J= 7,3 Hz), 4,31 (2H, s),
4,78 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,20-7,36 (7H, m), 7,46-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, m), 8,09 (1H,
m), 8,15 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,08 (1H, brs)
MS (ESI): M+417
Príklad 1-66 1H NMR (DMSO-c/s 300MHz) (δ)10’4%: 3,79 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,65 (2H, m), 5,04 (1H, m), 7,31-7,47 (3H, m), 7,88 (1H, m), 8,07 (1H,m), 8,19 (1H, m), 8,90 (1H, s), 15,25 (1H, s)
MS (ESI): M+375
Príklad 1-67 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4%: 3,74 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,62 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,62 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,02-8,13 (2H, m), 8,23 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,87 (1H, s)
MS (ESI): M+368
Príklad 1-68 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 2,09 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,75 (2H, s),
7,37 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,12 (1H, m),
9.10 (1H, s)
MS (ESI): M+407
Príklad 1-69 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4%: 3,20 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,22 (2H, s),
7,36-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,12-8,15 (2H, m), 9,04 (1H, s)
MS (ESI): M+439
Príklad 1-70 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10’4%: 1,22 (9H, s), 4,36 (2H, s), 5,99 (2H, s), 7,35-7,46 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,08-8,11 (2H, m), 8,95 (1H, s), 14,75 (1H, br)
MS (ESI): M+496
Príklad 1-71 1H NMR (DMSO-ds 300MHz) (δ)10‘4%: 2,62 (3H, d, J= 4,7 Hz), 4,36 (2H, s),
6.11 (2H, s), 7,36-7,47 (2H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,84 (1H, m), 8,10-8,13 (2H, m),
8,98 (1H, s), 14,79 (1H, br)
MS (ESI): M+454
143
Príklad 1-72 1H NMR (DMSO-c/s 300MHz) (δ)10'4%: 2,77 (6H, s), 4,37 (2H, s), 6,20 (2H, s),
7,39 (1H, dd, J= 7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J= 1,7, 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J= 1,7, 7,8
Hz), 7,89 (1H, m), 8,11-8,14 (2H, m), 9,04 (1H, s), 14,69 (1H, br)
MS (ESI): M+468
Príklad 1-73 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 3,75 (2H, br), 4,36 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,39-7,49 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,04 (1 H, m), 8,11 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,14 (1H, brs)
MS (ESI): M+393
Príklad 1-74 1H NMR (DMSO-c/6300MHz) (δ)10'4%: 3,41 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,79 (1H, m), 4,93 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,84 (1H, s)
MS (ESI): M+421
Príklad 1-75 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%.· 4,32 (2H, s), 5,98 (2H, s), 7,31-7,43 (5H, m), 7,80 (1H, m), 8,06 (1H, m), 8,12 (1H, m), 8,99 (1H, m), 14,81 (1H, brs)
MS (ESI): M+424
Príklad 1-76 1H NMR (DMSO-c/e300MHz) (δ)10’4%: 2,62 (3H, d, J= 4,4 Hz), 4,32 (2H, s),
6.11 (2H, s), 7,30-7,43 (3H, m), 7,53 (1H, q, J= 4,4 Hz), 7,84 (1H, m), 8,06 (1H, s),
8.12 (1H, m), 8,98 (1H, m), 14,74 (1H, s)
MS (ESI): M+438
Príklad 1-77 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 2,77 (6H, s), 4,33 (2H, s), 6,19 (2H, s), 7,27-7,44 (3H, m), 7,89 (1H, m), 8,06-8,14 (2H, m), 9,03 (1H, s), 14,64 (1H, s)
MS (ESI): M+452
Príklad 1-78 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10'4%: 3,74 (2H, dt, J= 4,8, 5,6 Hz), 4,17 (2H,
s), 4,60 (2H, t, J= 4,8 Hz), 4,99 (1H, t, J= 5,6 Hz), 7,20-7,32 (5H, m), 7,82 (1H, m),
7,99 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,84 (1H, s), 15,27 (1H, s)
MS (ESI): M+323
144
Príklad 1-79 1H NMR (DMSO-cfe 300MHz) (δ)104%: 2,34 (3H, s), 3,75 (2H, br), 4,30 (2H,
s), 4,61 (2H, t, J= 4,7 Hz), 5,00 (1 H, br), 7,21-7,31 (3H, m), 7,81 (1H, dd, J= 2,0, 8,9
Hz), 8,01 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s)
MS (ESI): M+371
Príklad 1-80 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 3,76 (2H, m), 4,31 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,01 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,36-7,47 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,86 (1H, s)
MS (ESI): M+401
Príklad 1-81 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (Ô)10‘4%: 2,26 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,12 (2H, s),
4,60 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,10-7,18 (4H, m), 7,80 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,20 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,29 (1H, s)
MS (ESI): M+337
Príklad 1-82 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (δ)10'4%: 3,73 (2H, dt, J= 4,8, 5,2 Hz), 3,84 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,60 (2H, t, J= 4,8 Hz), 5,00 (1H, t, J= 5,2 Hz), 7,04-7,07 (2H, m),
7,30 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,11 (1H, m), 8,84 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+387
Príklad 1-83 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (ô)10'4%: 3,75 (2H, m), 4,50 (2H, s), 4,62 (2H,
m), 7,60-8,15 (5H, m), 8,35 (1H, s), 8,68 (1H, m), 8,87 (1H, s), 15,25 (1H, br)
MS (ESI): M+324
Príklad 1-84 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 3,75 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,62 (2H, m), 7,57 (2H, d, J= 6,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J= 2,1, 8,7 Hz), 8,07 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,32 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,62 (1H, d, J= 6,3 Hz), 8,88 (2H, s)
MS (ESI): M+324
Príklad 1-85 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10'4%: 3,21 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,61 (2H,
m), 4,66 (2H, s), 5,02 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,81 (1H, m),
8,00-8,05 (2H, m), 8,19 (1H, m), 8,87 (1H, s)
145
MS (ESI): M+401
Príklad 1-86 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 3,73 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,58 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,23-7,50 (10H, m), 7,88-7,92 (2H, m), 8,83 (1H, s)
MS (ESI): M+399
Príklad 1-87 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 3,75 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,26-7,38 (2H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,02 (1H, m),
8,14 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,32 (1H, s)
MS (ESI): M+357
Príklad 1-88 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 3,74 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,60 (2H, m), 4,98 (1H, br), 7,25-7,53 (6H, m), 7,59-7,66 (3H, m), 7,87 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,29 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s)
MS (ESI): M+399
Príklad 1-89 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10*4%: 3,79 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,03 (1H, m), 7,57-7,65 (3H, m), 7,76 (1H, m), 7,91 (1H,m), 8,06 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,90 (1H, s), 15,31 (1H, s)
MS (ESI): M+391
Príklad 1-90 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10'4%: 1,30 (3H, t, J= 6,8 Hz), 3,74 (2H, m),
3,98 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,12 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,82-
6,84 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,22 (1H, m), 8,85 (1H, s)
MS (ESI): M+367
Príklad 1-91 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 3,75 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,61 (2H, m), 7,53 (1H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,02 (1H, m), 8,28 (1H, m),
8,87 (1H, s)
MS (ESI): M+348
Príklad 1-92
146 1H NMR (DMSO-de400ΜΗζ) (δ)10'4%: 2,48 (3H, m), 3,74 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,09 (1H, br), 7,19 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+403
Príklad 1-93 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 3,75 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, br), 7,38-7,47 (4H, m), 7,80 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s)
MS (ESI): M+407
Príklad 1-94 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 3,76 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,01 (3H, m), 6,41 (3H, m), 6,93 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,20 (1H, m), 8,86 (1H, s)
MS (ESI): M+338
Príklad 1-95 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10 4%: 1,00 (3H, s), 3,76 (2H, m), 4,13 (2H, s),
4,61 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,86 (1H, s), 9,87 (1H, s)
MS (ESI): M+380
Príklad 1-96 1H NMR (DMSO-ď6 300MHz) (δ)10’4%: 3,73 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,98 (1H, br), 7,26 (1H, s), 7,29 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,99 (1H, s),
8,24 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,25 (1H, s)
MS (ESI): M+401
Príklad 1-97 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4%: 2,28 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,25 (2H, s),
4,61 (2H, m), 5,04 (1H, br), 7,13 (1H, s), 7,29-7,36 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,24 (1H, s)
MS (ESI): M+371
Príklad 1-98 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)104%: 2,59 (6H, s), 3,75 (2H, m), 4,33 (2H, s),
4,61 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,59-7,64 (3H, m), 7,73 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,03 (1H,
m), 8,27 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s)
147
MS (ESI): M+430
Príklad 1-99 1H NMR (DMSO-ds 300MHz) (δ)104%: 3,75 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,21 (1H, m), 7,38-7,51 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,03 (1 H, m), 8,22 (1H,s), 8,87 (1H, s)
MS (ESI): M+375
Príklad 1-100 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10'4%: 3,76 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,87 (1H, s), 15,16 (1H, s)
MS (ESI): M+393
Príklad 1-101 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (δ)10’4%: 3,79(2H, m), 4,01 (3H, s), 4,19(2H, s), 4,64-4,65(2H, m), 5,02(1 H, t, J=5,5Hz), 7,25(1 H, d, J=1,6Hz), 7,31-7,35(2H, m), 7,56-7,58(1H, m), 7,82(1H, s), 8,78(1H, s), 15,38(1H, brs)
MS (ESI): M+ 422
Príklad 1-102 1H NMR (DMSO-c/6 400MHz) (Ô)10’4%: 1,19 (2H, m), 1,30 (2H, m), 3,83 (1H, m), 4,37 (2H, s), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,89 (1H, m), 8,12 (1H, m),
8,24 (1H, m), 8,73 (1H, s), 15,05 (1H, s)
MS (ESI): M+387
Príklad 2-1 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10'4%: 4,37 (2H, s), 6,88 (2H, brs), 7,35-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J= 2,1, 8,9 Hz), 8,08 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,16 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,86 (1H, s), 15,24 (1H, brs)
MS (ESI): M+362
Príklad 2-2 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (δ)10'4%: 3,75 (3H, brs), 4,36 (2H, s), 7,35 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,10 (1H, s), 9,03 (1H, s),
11,61 (1H, brs)
MS (ESI): M+420
Príklad 2-3
148 1H NMR (DMSO-c/6 300ΜΗζ) (δ)10’4%: 2,16(3H, s), 4,36(2H, s), 7,35-7,45(2H, m), 7,58(1H, dd, J=1,8, 7,8Hz), 7,76-7,85(2H, m), 8,10(1 H, s), 8,96(1H, s), 12,02(1 H, brs), 14,77(1 H, brs)
MS (ESI): M+405
Príklad 2-4 1H NMR (DMSO-cfe 300MHz) (δ)10’4%: 3,32 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,38 (1 H, m), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,06-8,10 (2H, m), 8,82 (1H, s), 14,60 (1H, br)
MS (ESI): M+440
Príklad 2-5 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4%: 3,46 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,37 (2H, s),
7,38 (1H, dd, J= 7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J= 2,1, 7,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 2,1, 7,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J= 1,8, 8,7 Hz), 7,97 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,12 (1H, d, J= 1,8 Hz),
9,11 (1H, s), 15,54 (1H, brs)
MS (ESI): M+454
Príklad 2-6 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 2,96 (6H, s), 4,36 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J= 7,8, 7,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 2,0, 7,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J= 2,0, 7,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J= 2,2, 8,8 Hz), 8,12 (1H, d, J= 2,2 Hz), 8,25 (1H, d, J= 8,8 Hz), 9,25 (1H, s),
15,14 (1H, brs)
MS (ESI): M+390
Príklad 2-7 1H NMR (DMSO-ds400MHz) (δ)10'4%: 2,84 (3H, d), 4,35 (2H, s), 7,19 (1H, q),
7,38 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,09-8,11 (2H, m), 8,99 (1H, m)
MS (ESI): M+376
Príklad 2-8 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10’4%: 1,09 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,13 (2H, dq,
J= 6,1, 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 7,19 (1H, t, J= 6,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J= 7,7, 7,7 Hz),
7,46 (1H, dd, J= 1,7, 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 1,7, 7,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J= 2,1, 8,8
Hz), 8,10 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,15 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,99 (1H, s), 15,14 (1H, brs)
MS (ESI): M+390
Príklad 3-1
149 1H NMR (DMSO-c/e 300ΜΗζ) (δ)10’4%: 3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, s),
4,57 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,57 (2H, m), 7,76 (1H, m),
8,83 (1H, m), 15,75 (1H, s)
MS (ESI): M+421
Príklad 3-2 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)10’4%: 2,24 (3H, s), 3,77 (2H, dd, J-5,2, 5,6Hz), 4,27 (2H, s), 4,61 (2H, t, J= 5,2Hz), 5,05 (1H, t, J= 5,6Hz), 7,23 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,76 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s)
MS (ESI): M+371
Príklad 3-3 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10'4%: 3,73 (5H, s), 4,21 (2H, s), 4,61 (2H, t, J= 4,8Hz), 5,01 (1H, t, J= 5,2Hz), 5,02 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,19 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,26 (1H, s)
MS (ESI): M+387
Príklad 3-4 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 3,80 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,65 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,17-7,50 (4H, m), 8,03 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,45 (1H, s)
MS (ESI): M+405
Príklad 3-5 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 3,74 (2H, t), 4,17 (2H, s), 4,56 (2H, t), 5,02 (1H, br), 7,20(1H, m),7,31 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 8,86 (1H, s), 13,63 (1H, s)
MS (ESI): M+407
Príklad 3-6 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)10'4%: 3,78 (2H, t), 4,18 (2H, s), 4,44-4,49 (2H, m), 5,08 (1 H, t), 7,20-7,25 (2H, m), 7,34-7,40 (1 H, m), 7,56 (1 H, d), 7,82 (1 H, s), 8,77 (1H, s), 11,10-11,30 (1H, br), 15,49 (1H, s)
MS (ESI): M+ 408
Príklad 3-7 1H NMR (DMSO-c/6 400MHz) (δ)10’4%: 2,68 (3H, d, J=4,4Hz), 3,74 (2H, t, J=4,8Hz), 4,04 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=4,8Hz), 5,01 (1H, t), 5,27 (1H, q, J=5,2Hz),
150
6,51-6,56 (2Η, m), 6,95 (1H, d), 7,07-7,09 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=9,2Hz), 7,98 (1H, d, J=8,8Hz), 8,21 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,33 (1H, s)
MS (ESI): M+ 353
Príklad 3-8 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (δ)10’4%: 2,62 (6H, s), 3,74 (2H, t), 4,24 (2H, s),
4,60 (2H, t, J=4,8Hz), 5,01 (1H, t), 6,97-7,05 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=11,2Hz), 7,97 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,29 (1H, s)
MS (ESI): M+ 367
Príklad 3-9 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (δ)104%: 4,35 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8,8Hz),
7,37-7,40 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,69-7,74 (6H, m), 8,19 (1H, s), 8,68 (1H, s), 14,99 (1H, s)
MS (ESI): M+ 424
Príklad 3-10 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)10'4%: 3,84-3,95 (4H, m), 4,36 (2H, s), 5,11-
5,19 (3H, m), 7,38 (1 H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,82 (1H, d, J=9,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,8Hz), 8,90 (1H, s), 15,21 (1H, s)
MS (ESI): M+422
Príklad 3-11 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)104%: 3,76 (2H, t), 4,05 (2H, s), 4,59 (2H, t), 5,00 (1H, t), 6,61 (1H, d), 6,64 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8,0Hz), 7,09-7,11 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=8,8Hz), 8,00 (1H, d, J=8,8Hz), 8,21 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,30 (1H, s),
15,30 (1H, s)
MS (ESI): M+ 340
Príklad 3-12 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (δ)10’4%: 1,80-1,90 (2H, m), 2,45-2,50 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,11-5,16 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d),
7,57 (1H, d), 7,81 (1H, d, J=8,8Hz), 7,93 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,16 (1H,s)
MS (ESI): M+402
Príklad 3-13
151 1H NMR (DMSO-c/6400ΜΗζ) (δ)104%: 1,70-1,90 (4H, m), 1,91-2,00 (2H, m),
2,20-2,30 (2H, m), 4,37 (2H, s), 5,20-5,30 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d),
7,57 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,75 (1H, s), 15,16 (1 H, s)
MS (ESI): M+416
Príklad 3-14 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10’4%: 3,70-3,80 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,32 (2H, s), 4,81 (2H, t), 4,90 (1H, t), 7,35-7,43 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,69 (1H, s), 8,69 (1H, s),15,16 (1H, s)
MS (ESI): M+ 422
Príklad 3-15 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10’4%: 2,88 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,99 (1H, t), 7,20-7,23 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,37-
7,38 (2H, dx2), 7,86 (1H, d), 8,02 (1H, d, J=8,8Hz), 8,26 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,30 (1H, s)
MS (ESI): M+ 395
Príklad 3-16 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10’4%: 2,71 (6H, s), 3,70-3,76 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=5,2Hz), 5,02 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,64 (1 H, m),
7,80 (1 H, d), 7,84 (1H, d), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,11 (1 H, s), 8,86 (1H, s), 15,25 (1H,s)
MS (ESI): M+431
Príklad 3-17 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)104%: 3,73-3,75 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,00 (1H, t, J=5,6Hz), 7,31 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,02 (1H,
d), 8,21 (1H, s), 8,87 (1 H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+ 394
Príklad 3-18 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10-4%: 3,70-3,80 (2H, m), 4,56 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,38-7,43 (2H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 7,78 (1H, d), 7,87 (1H, d,
J=7,8Hz), 7,98 (1H, d, J=8,9Hz), 8,11 (1H, s), 8,84 (1H, s), 12,60-13,00 (1H, br),
15,29 (1H, s)
MS (ESI): M+ 368
Príklad 3-19
152 1H NMR (DMSO-c/6 400ΜΗζ) (δ)10'4%: 3,74-3,77 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,29 (1H, d), 7,46 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,70 (1H, m),
7,81 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s)
MS (ESI): M+417
Príklad 3-20 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)104%: 1,37 (3H, t, J=6,9Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,28 (2H, q, J=6,9Hz), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,30-7,34 (3H, m),
7,60 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+436
Príklad 3-21 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10’4%: 3,76 (2H, m), 4,40 (2H, s), 4,63 (2H, t, J=5,1Hz), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,20 (1H, d, J=6,3Hz), 7,35-7,39 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=6,3Hz), 8,00 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,89 (1H, s), 15,87 (1H, s)
MS (ESI): M+ 426
Príklad 3-22 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (δ)10‘4%: 3,80 (2H, t, J=5,3Hz), 4,48 (2H, s),
4,75 (2H, t, J=4,6Hz), 5,06 (1H, t, J=5,6Hz), 7,24 (1H, d, J=6,3Hz), 7,39-7,42 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=6,7Hz), 7,95 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,00 (1H, s), 14,62 (1H, s)
MS (ESI): M+460
Príklad 3-23 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10’4%: 1,53 (3H, d, J=6,4Hz), 3,76-3,83 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,19-5,23 (2H, m), 7,20-7,22 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,86 (1H,
d), 8,17 (1H, d, J=8,8Hz), 8,24 (1H, s), 8,88 (1H, s)
MS (ESI): M+ 390
Príklad 3-24 1H NMR (DMSO-c/g400MHz) (δ)10'4%: 1,53 (3H, d, J=6,8Hz), 3,76-3,82 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,19-5,23 (2H, m), 7,22-7,24 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,86 (1H,
d), 8,17 (1H, d, J=9,2Hz), 8,24 (1H, s), 8,88 (1H, s)
MS (ESI): M+ 390
Príklad 3-25
153 1H NMR (DMSO-c/e400ΜΗζ) (δ)10'4%: 3,40-3,50 (2H, m), 4,34 (2H, s), 4,57 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,24-7,27 (1H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,00 (1H, s), 14,30-14,40(1 H, br)
MS (ESI): M+ 444
Príklad 3-26 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10’4%: 3,84-3,96 (4H, m), 4,26 (2H, s), 5,135,18 (3H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,40-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=9,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,8Hz), 8,23 (1H, s), 8,90 (1H, s), 15,24 (1H, s)
MS (ESI): M+406
Príklad 3-27 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (δ)104%: 3,77 (2H, t, J=5,2Hz), 4,53 (2H, s),
4,68 (2H, t, J=4,8Hz), 5,01 (1H, t, J=5,6Hz), 7,32 (1H, d, J=6,0Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,64 (1H, d, J=6,4Hz), 8,07 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,96 (1H, s), 14,61 (1H, s)
MS (ESI): M+417
Príklad 3-28 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10'4%: 0,97 (3H, t, J=7,2Hz), 2,58 (3H, s),
2,84 (2H, q, J=7,2Hz), 3,77 (2H, t), 4,21 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,00-7,02 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,20-7,24 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8,8Hz), 7,98 (1H, d, J=8,8Hz), 8,17 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,31 (1H, s)
MS (ESI): M+381
Príklad 3-29 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (0)10^: 0,78 (3H, t, J=7,2Hz), 1,42 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=6,8Hz), 3,74 (2H, t), 4,23 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=4,8Hz), 5,02 (1 H, t, J=5,6Hz), 7,00-7,03 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,20-7,21 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=9,2Hz), 7,99 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s)
MS (ESI): M+395
Príklad 3-30 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (Ô)10’4%: 2,52 (3H, s), 3,77 (2H, t, J=4,8Hz), 4,01 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,90-5,10 (1H, br), 7,03-7,09 (2H, m), 7,20-
7,26 (7H, m), 7,76 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s)
MS (ESI): M+443
Príklad 3-31
154 1H NMR (DMSO-c/e400ΜΗζ) (δ)10’4%: 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 4,44-4,48 (1H, m), 4,61 (2H, t), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,33-7,37 (3H, m), 7,52 (1H, d, J=9,2Hz), 7,81 (1H, d), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s)
MS (ESI): M+431
Príklad 3-32 1H NMR (DMSO-de400MHz) (ô)10'4%: 1,01 (6H, d), 2,52 (3H, s), 3,12-3,19 (1H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,02 (1H, t), 7,00-7,02 (1H, m),
7,11 (1H, d), 7,19-7,22 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=8,8Hz), 7,98 (1H, d, J=9,2Hz), 8,18 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,31 (1H, s)
MS (ESI): M+395
Príklad 3-33 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10’4%: 1,86 (9H, s), 4,26 (2H, s), 7,22-7,24 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,79 (1H, d, J=9,2Hz), 8,28 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=8,8Hz), 8,98 (1H, s), 15,16 (1H, s)
MS (ESI): M+388
Príklad 3-34 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10_4%: 3,71 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,21 (2H, s),
4,81 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,19-7,24 (1H, m), 7,40-7,52 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,17 (1H, s)
MS (ESI): M+406
Príklad 3-35 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 3,75 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,83 (2H, t), 5,33 (1H, t), 5,81 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,15-7,24 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,48 (1H, m),
7,57 (1H, s), 8,77 (1H, s), 15,37 (1H, s)
MS (ESI): M+391
Príklad 3-36 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10'4%: 3,79 (2H, t), 4,60 (2H, s), 4,68 (2H, t), 5,05 (1H, t), 7,11 (1H, d, J=6,0Hz), 7,30-7,34 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=6,8Hz), 8,02 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,95 (1H, s), 13,60-14,00 (1H, br), 14,88 (1H, s)
MS (ESI): M+436
Príklad 3-37
155 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10‘4%: 3,70-3,72 (2H, m), 4,98 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,81 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,20-7,26 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,62-7,67 (2H, m),
8,68 (1H, s), 15,10 (1H, s)
MS (ESI): M+424
Príklad 3-38 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (Ô)10’4%: 2,67 (6H, s), 3,39 (2H, m), 4,21 (2H, s),
4.72 (1H, t), 4,97 (2H, t), 7,20-7,22 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,84 (1H, s), 15,10 (1H, s)
MS (ESI): M+419
Príklad 3-39 1H NMR (DMSO-c/6300MHz) (δ)10’4%: 2,10 (3H, s), 4,50-4,60 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,65 (2H, t), 5,00 (1 H, t), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s),
8,20 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,20 (1H, s), 15,00 (1H, s)
MS (ESI): M+433
Príklad 3-40 1H NMR (DMSO-de300MHz) (δ)10’4%: 3,74-3,75 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,17 (1H, d, J=6,3Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=6,6Hz),
7.73 (1H, d, J=9,3Hz), 8,34 (1H, d, J=9,3Hz), 8,97 (1H, s), 14,62 (1H, s)
MS (ESI): M+417
Príklad 3-41 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10’4%: 1,45 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,74-3,76 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,03 (1H, t, J=5,6Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,30-
7,39 (3H, m), 7,76 (1H, d), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,13 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,23 (1H, s)
MS (ESI): M+ 395
Príklad 3-42 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (δ)10’4%: 0,88 (6H, t, J=7,2Hz), 2,91 (4H, q, J=6,8Hz), 3,75 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,00-7,06 (1H, m), 7,14-7,25 (3H, m), 7,77 (1H, d), 7,98 (1H, d, J=8,8Hz), 8,16 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,32 (1H, s)
MS (ESI): M+ 395
Príklad 3-43
156 1H NMR (DMSO-c/s400ΜΗζ) (δ)10’4%: 1,78 (6H, s), 3,99 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,23 (2H, s), 5,52 (1H, br), 7,20-7,22 (1 H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=9,2Hz), 8,27 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=9,2Hz), 9,05 (1H, s)
MS (ESI): M+ 404
Príklad 3-44 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 1,36 (3H, t, J=6,9Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7,0Hz), 4,62 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,16-7,27 (3H, m),
7,40-7,50 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,50 (1H, s)
MS (ESI): M+ 420
Príklad 3-45 1H NMR (DMSO-c/6300MHz) (δ)10‘4%: 3,70-3,80 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H,s), 4,19 (2H, s), 4,75 (2H, t), 4,92 (1H, t, J=5,6Hz), 7,21-7,28 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,75 (1H, s), 15,09 (1H, s)
MS (ESI): M+ 436
Príklad 3-46 1H NMR (DMSO-cfe 300MHz) (δ)10’4%: 2,62 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,02 (2H, s),
4,61 (2H, t), 5,01 (1H, t), 5,50-5,60 (1H, m), 6,30-6,43 (3H, m), 6,95-7,01 (1H, m),
7,82 (1H, d), 7,99 (1H, d, J=8,8Hz), 8,21 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,33 (1H, s)
MS (ESI): M+ 353
Príklad 3-47 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4%: 1,42 (3H, t, J=6,8Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,20-4,23 (4H, m), 4,84-5,00 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,49 (3H, m), 7,77 (1H,s), 8,67 (1H, s)
MS (ESI): M+420
Príklad 3-48 1H NMR (DMSO-ds 300MHz) (δ)10'4%: 2,78 (3H, s), 3,60-3,70 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,75-4,79 (2H, m), 5,38 (1H, t), 6,20-6,27 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,20-7,23 (1H, m), 7,39-7,49 (3H, m), 8,80 (1H, s), 15,32 (1H, s)
MS (ESI): M+ 405
Príklad 3-49 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (ô)10’4%: 0,94 (3H, t, J=7,2Hz), 1,72-1,78 (2H,
m), 3,77 (2H, m), 4,13-4,14 (4H, m), 4,62 (2H, t), 5,00 (1H, br), 7,12-7,18 (2H, m),
7,26 (1H, s), 7,44-7,46 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,49 (1H, s)
157
MS (ESI): M+ 434
Príklad 3-50 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)10'4%: 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,75-3,77 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,57 (2H, t), 5,00 (1H, t, J=5,6Hz), 7,09-7,18 (2H, m), 7,24 (1H, s), 7,40-7,41 (1H, m), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,72 (1H, s), 15,67 (1H, s)
MS (ESI): M+ 446
Príklad 3-51 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10'4%: 3,72 (3H, s), 3,72-3,80 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,40-4,50 (2H, m), 5,00 (1H, t), 7,12 (1H, s), 7,15-7,19 (2H, m),
7,40-7,45 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,51 (1H, s)
MS (ESI): M+ 420
Príklad 3-52 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10'4%: 3,77 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,72 (2H, t, J=4,8Hz), 4,97 (1 H, t, J=5,6Hz), 7,08 (2H, d, J=7,6Hz), 7,09-7,25 (2H, m), 7,31-7,36 (2H, m), 7,43-7,49 (3H, m), 8,04 (1H, s), 7,76 (1H, s), 15,02 (1H, s)
MS (ESI): M+468
Príklad 3-53 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10'4%: 1,24 (6H, d, J=7,2Hz), 3,75 (2H, t), 4,08 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,99-5,04 (2H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,437,45 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,52 (1H, s)
MS (ESI): M+ 434
Príklad 3-54 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4%: 0,99 (3H, t, J=7,3Hz), 1,60-1,70 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,82 (2H, t), 5,50 (1H, t), 6,20 (1H, t), 7,08 (1H, s), 7,10-7,20 (1H, m), 7,40-7,51 (3H, m), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40 (1H, br)
MS (ESI): M+433
Príklad 3-55 1H NMR (DMSO-c/e300MHz) (δ)10’4%: 1,24 (3H, t, J=6,9Hz), 3,08 (2H, m),
3,71-3,80 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,83 (2H, t), 5,43 (1H, t), 6,21 (1H, t), 7,10 (1H, s),
7,17-7,23 (1H, m), 7,36-7,52 (3H, m), 8,78 (1H, s)
MS (ESI): M+419
Príklad 3-56
158 1H NMR (DMSO-ďs300ΜΗζ) (δ)10’4%: 1,53 (3H, d, J=6,8Hz), 3,72 (2H, m),
3,99 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,12 (1H, t), 5,70-5,90 (1H, m), 7,20-7,21 (1H, m), 7,407,55 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,00-15,20 (1H, br)
MS (ESI): M+420
Príklad 3-57 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10’4%: 1,52 (3H, d, J=6,8Hz), 3,71 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H, s), 5,10 (1H, t), 5,80-5,90 (1H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,60-7,67 (2H, m), 8,85 (1H, s), 14,90-15,10 (1H, br)
MS (ESI): M+438
Príklad 3-58 1H NMR (DMSO-c?6400MHz) (δ)10’4%: 1,03 (3H, d, J=8,4Hz), 1,78-1,87 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,12 (2H, t), 4,20 (2H, s), 4,85 (2H, t), 4,92 (1H, t), 7,20 (1H, m), 7,39-7,51 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,17 (1H, s)
MS (ESI): M+ 434
Príklad 3-59 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10’4%: 1,35 (6H, s), 3,72-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,83-4,91 (4H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,49 (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,66 (1H, s), 15,18 (1H, s)
MS (ESI): M+434
Príklad 3-60 1H NMR (DMSO-ds300MHz) (δ)10’4%; 0,86 (3H, t, J=7,3Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 5,17 (1H, t, J=5,4Hz), 7,19-
7,24 (1H, m), 7,39-7,51 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 8,20 (1H, d, J=8,8Hz), 8,23 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,24 (1H, s)
MS (ESI): M+ 404
Príklad 3-61 1H NMR (DMSO-ď6300MHz) (δ)10’4%: 1,36 (3H, t, J=6,9Hz), 1,52 (3H, d, J=6,6Hz), 3,78-3,80 (2H,m), 4,12 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,0Hz), 5,21-5,30 (2H, m),
7,16-7,24 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 8,14 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,40-15,60 (1H, br)
MS (ESI): M+ 434
Príklad 3-62
159 1H NMR (DMSO-c/e 300ΜΗζ) (δ)10’4%: 2,88 (6H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,60-4,70 (2H, m), 5,05 (1H, t), 7,20-7,31 (3H, m), 7,50-7,60 (1 H, m), 7,80 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40 (1H, br)
MS (ESI): M+419
Príklad 3-63 1H NMR (DMSO-ds400MHz) (Ô)10‘4%: 0,90-1,29 (5H, m), 1,62-1,80 (6H, m), 3,75-3,78 (2H, m), 3,96 (2H, d, J=10,8Hz), 4,13 (2H, s), 4,60-4,62 (2H, m), 5,02 (1H, t), 7,06-7,24 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,42-7,44 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,79 (1H, s)
MS (ESI): M+488
Príklad 3-64 1H NMR (DMSO-cy6400MHz) (Ô)10’4%: 0,85-0,89 (6H, m), 2,96-3,00 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,74 (1H, t), 5,09-5,10(2H, m),
7,20 (1H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,72 (1H, s), 15,08 (1H, s)
MS (ESI): M+ 447
Príklad 3-65 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (Ô)10’4%: 2,91 (3H, d, J=4,7Hz), 3,75-3,81 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,50-4,55 (2H, m), 5,04(1H, t, J=5,5Hz), 6,59 (1H, s), 6,60-6,68 (1H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,65 (1H, s), 15,90 (1H, s)
MS (ESI): M+405
Príklad 3-66 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)104%: 1,91-2,00 (4H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,70-3,81, (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,50-4,55 (2H, m), 5,05(1 H, t), 6,87 (1H, s), 7,10-
7,12 (1H, m), 7,18-7,21 (1H, m), 7,49-7,52 (1H, m), 7,72 (1H, s), 8,69 (1H, s), 15,65 (1H,s)
MS (ESI): M+ 445
Príklad 3-67 1H NMR (DMSO-ds400MHz) (δ)10'4%: 1,44 (3H, t), 1,55 (3H, d), 3,70-3,77, (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,28 (2H, q, J=8,8Hz), 5,14(1 H, t), 5,83-5,90 (1H, m), 7,20 (1H,
m), 7,39-7,40 (1H, m), 7,48-7,50 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,86 (1H, s),15,13 (1H, s)
MS (ESI): M+434
Príklad 3-68 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 0,86 (3H, t, J=7,3Hz), 1,37 (3H, t,
J=6,9Hz), 1,80-2,00, (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,20-4,28 (2H, m),
160
5,00-5,17(2H, m), 7,14-7,30 (2Η, m), 7,42-7,49 (2H, m), 8,14 (1H, s), 8,78 (1H, s),15,50 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
Príklad 3-69 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)10’4%: 1,09-1,27 (5H, m), 1,68-1,82 (6H, m), 3,71-3,73 (2H, m), 3,99 (2H, d, J=5,6Hz), 4,20 (2H, s), 4,80-4,85 (2H, m), 4,92(1 H, t, J=5,6Hz), 7,20 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,40-7,53 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,68 (1H, s),15,16 (1H, s)
MS (ESI): M+488
Príklad 3-70 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)104%: 0,70 (3H, d, J=6,4Hz), 1,12 (3H, d, J=6,4Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 3,75-3,78 (1H, m), 3,95-4,00 (1H, m), 4,25 (2H, s),
4.80- 4,85 (1H, m), 5,18(1 H, t), 7,20-7,21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d),
8.21 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=9,2Hz), 8,92 (1H, s),15,21 (1H, s)
MS (ESI): M+418
Príklad 3-71 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)10’4%: 0,85 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,40-1,50 (1H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,71-3,80 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,15-5,20 (2H, m), 7,20-
7.21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 8,22 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=8,8Hz), 8,83 (1H, s),15,20 (1H, s)
MS (ESI): M+ 432
Príklad 3-72 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 0,86 (3H, t, J=7,3Hz), 1,23 (6H, m),
1.80- 2,00 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,09 (2H, s), 5,00-5,18 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,79 (1H, s),15,54 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Príklad 3-73 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 0,87 (3H, t, J=7,3Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,00-5,19 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,78 (1H, s),15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 434
Príklad 3-74
161 1H NMR (DMSO-d6 300ΜΗζ) (δ) 10'4%: 1,23 (6H, dx2), 1,51 (3H, d, J=6,6Hz), 3,77 (2H, t), 4,09 (2H, s), 4,90-5,10 (1 H, m), 5,19-5,30 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m),
7,41-7,47 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,55 (1H, s)
MS (ESI): M+448
Príklad 3-75 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)10'4%: 1,00 (9H, s), 4,07-4,12 (2H, m), 4,30 (2H, s), 5,12-5,14 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,51-7,53 (1 H, m),
7,87 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=9,2Hz), 8,85 (1H, s), 15,20-15,21 (1H, br)
MS (ESI): M+ 432
Príklad 3-76 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (δ)10'4%: 3,70-3,81 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,24 (2H, t, J=5,0Hz), 4,60-4,62 (2H, m), 5,00-5,02 (2H, m), 7,15-7,20 (1H, m), 7,32-7,34 (2H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,48 (1H, s)
MS (ESI): M+ 436
Príklad 3-77 1H NMR (DMSCMs 300MHz) (δ)10’4%: 1,90-1,92 (2H, m), 3,53-3,54 (2H, m),
3,70-3,80 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,20-4,30 (2H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 5,02 (1H, t),
7,16-7,22 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,40-7,50 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,80 (1H, s)
MS (ESI): M+ 450
Príklad 3-78 1H NMR (DMSO-cfe300MHz) (δ)10’4%: 3,10-3,20 (2H, m), 3,60-3,80 (4H, m),
4,15 (2H, s), 4,78-4,85 (3H, m), 5,30-5,40 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,30-7,52 (3H, m), 8,77 (1H, s), 15,33 (1H, s)
MS (ESI): M+ 435
Príklad 3-79 1H NMR (DMSO-cfe 300MHz) (δ)10’4%: 0,89 (3H, t, J=7,4Hz), 1,90-2,00 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,15 (1H, t, J=5,4Hz), 5,70-5,80 (1H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,38-7,52 (2H, m), 7,55 (1 H, s), 7,77 (1H, s), 8,86 (1H, s),
15,12 (1H, s)
MS (ESI): M+434
Príklad 3-80
162 1H NMR (DMSO-dg400ΜΗζ) (δ)10’4%: 1,59 (3H, d, J=7,2Hz), 2,61 (3H, s),
2,80 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,96 (1H, t, J=5,6Hz), 6,50-6,60 (1H, m), 7,19-7,23 (1H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,06 (1H, s)
MS (ESI): M+ 433
Príklad 3-81 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 4,10-4,40 (4H, m), 5,50-5,60 (1H, m),
6,20-6,30 (1H, m), 7,19-7,22 (1H, m), 7,30-7,40 (6H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,03 (1H, s), 15,11 (1H, s)
MS (ESI): M+ 452
Príklad 3-82 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10’4%: 0,86 (3H, t), 1,18-1,34 (2H, m), 1,871,98 (2H, m), 3,73-3,84 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,13-5,17 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,417,48 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,0Hz), 8,19 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+418
Príklad 3-83 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (Ô)10'4%: 0,72 (3H, t, J=7,3Hz), 0,90-1,20 (5H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,26 (2H, s), 4,90-5,00 (1H, m), 5,10-5,20 (1H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=7,8Hz), 8,23 (1H, s), 8,26(1H, d), 8,92 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+ 432
Príklad 3-84 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10’4%: 1,54 (3H, d, J=6,6Hz), 3,81-3,82 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,22 (1 H, t, J=5,4Hz), 5,23-5,40 (1H, m), 7,15-7,26 (2H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,82 (1H, s), 15,46 (1H, s)
MS (ESI): M-418
Príklad 3-85 1H NMR (DMSO-c/6 400MHz) (δ)10’4%: 3,25-3,38 (2H, m), 3,82-3,89 (2H, m),
4,21 (2H, s), 5,27 (1H, t), 5,40-5,50 (1H, m), 7,10-7,21 (6H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, d), 8,14 (1 H, d), 8,14 (1H, s), 8,96 (1H, s), 15,15 (1H, s)
MS (ESI): M+466
Príklad 3-86
163 1H NMR (DMSO-cfe 300MHz) (Ô)10'4%: 3,70-3,80 (2H, m), 4,42 (2H, s), 4,69 (2H, t), 4,95 (1H, t), 7,37-7,42 (1H, m), 7,51 (1H, d, J=6,2Hz), 7,59 (1H, d, J=7,9Hz), 8,48 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,04 (1H, s), 14,68 (1H, s)
MS (ESI): M+ 393
Príklad 4-1 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (Ô)10'4%: 3,26 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,42 (2H, s),
4,61 (2H, m), 5,09 (1H, br), 7,78 (1H, m), 7,84 (2H, m), 8,04-8,07 (2H, m), 8,18 (1 H, m), 8,86 (1H,s), 15,19 (1H, s)
MS (ESI): M+435
Príklad 4-2 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 3,73 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,99 (1H, br), 7,20 (1H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,26 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,27 (1H, s)
MS (ESI): M+407
Príklad 4-3 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10’4%: 1,15 (3H, t, J= 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J=
7,6 Hz), 3,73 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,98 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,28 (1H, s)
MS (ESI): M+351
Príklad 4-4 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10'4%: 1,07 (3H, t, J= 7,53 Hz), 2,58 (2H, q, J= 7,53 Hz), 3,76 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,19-7,23 (4H, m), 7,76 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,26 (1H, s)
MS (ESI): M+351
Príklad 4-5 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 2,28(3H, s), 3,75(2H, m), 4,24(2H, s), 4,61(2H, m), 5,04(1H, br), 7,13(1 H, d, J=8,1Hz), 7,28-7,36(2H, m), 7,81 (1 H, d, J=6,7Hz), 8,03(1 H, d, J=8,9Hz), 8,13(1 H, s), 8,86(1 H, s), 15,24(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 372
Príklad 4-6
164 1H NMR (DMSO-c/s 300ΜΗζ) (δ)10’4%: 3,75 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,62 (2H, m), 5,07 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,05 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,20 (1H, s)
MS (ESI): M+375
Príklad 4-7 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)104%: 3,75(2H, m), 4,29(2H, s), 4,61 (2H, t, J=5,0Hz), 5,01(2H, t, J=5,4Hz), 7,45(1H, d), 7,51 (1 H, d, J=11,2Hz), 7,74(1H, d), 7,84(1H, dd), 8,01 (1 H, d), 8,15(1 H, s), 8,86(1 H, s), 15,21 (1 H, brs)
MS (ESI): M+436
Príklad 4-8
Príklad 4-9 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10'4%: 3,76 (2H, m), 4,34 (2H, s), 4,59 (2H, m), 5,01 (1 H, m), 7,37 (2H, m), 7,62 (1H, m), 8,07 (2H, m), 8,88 (1 H, s), 14,99 (1H, s)
MS (ESI): M+409
Príklad 4-10 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 3,20(3H, s), 3,74(2H, m), 4,31 (2H, s), 4,61(2H, t), 5,00(1H, t), 7,55-7,66(2H, m), 7,78(1H, d), 7,84-7,89(2H, m), 8,03(1H, d, J=8,9Hz), 8,30(1H, s), 8,86(1H, s), 15,27(1 H, brs)
MS (ESI): M+402
Príklad 4-11 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (δ)10’4%: 3,75 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, m), 6,69 (1 H, m), 6,77 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,66 (1H, s), 15,24 (1H, s)
MS (ESI): M+373
Príklad 4-12 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10~4%: 3,75 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,58 (2H, m), 5,00 (1H, s), 7,31 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,82 (1H, m),
8,86 (1H, s)
MS (ESI): M+409
Príklad 4-13 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)10’4%: 1,34 (3H, t, J=6,8Hz), 3,73 (2H, m), 4,00 (2H, q, J=6,8Hz), 4,09 (2H, s), 4,59 (2H, m), 5,00 (1H, m), 6,89 (1H, m), 6,95
165 (1 H, m), 7,19 (1 Η, m), 7,27 (1Η, m), 7,83 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,33 (1H, s)
MS (ESI): M+367
Príklad 4-14 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10-4%: 3,73 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,05 (1H, m), 6,74 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,55 (1H, s), 15,34 (1H, s)
MS (ESI): M+339
Príklad 4-15 1H NMR (DMSO-cfe400MHz) (δ)10’4%: 2,49 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,27 (2H, s),
4,60 (2H, m), 5,01 (1H, s), 7,17 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+406
Príklad 4-16 1H NMR (DMSO-ds400MHz) (δ)10'4%: 1,35 (3H, d), 1,40 (3H, d), 1,54 (3H, d, J=6,8Hz), 3,72 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,86-4,92 (1H, m), 5,12 (1H, t, J=5,2Hz), 5,80-
5,90 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,52 (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,13 (1H, s)
MS (ESI): M+448
Príklad 4-17 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10’4%: 0,89 (3H, t, J=7,2Hz), 1,35-1,37 (6H, d), 1,88-2,06 (2H, m), 3,73-3,79 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,16 (1H, t),
5,81-5,84 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,40-7,53 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,83 (1H, s), 15,09 (1H,s)
MS (ESI): M+462
Príklad 4-18 1H NMR (DMSO-c/s 300MHz) (δ)10’4%: 0,80-1,40 (6H, m), 1,40-1,60 (2H, m),
1,70-1,80 (1H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,26 (2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,22-7,25 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,85 (1H, d),
8,22 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=9,1Hz), 8,95 (1H, s)
MS (ESI): M+458
Príklad 4-19
166 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (ô)10’4%: 0,70 (3H, d, J=6,6Hz), 1,14 (3H, d, J=6,4Hz), 1,21-1,24 (6H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,00-5,20 (2H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,43-7,47 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,51 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Príklad 4-20 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (Ô)10’4%: 0,97 (9H, s), 1,18 (3H, d, J=5,9Hz),
1,26 (3H, d, J=6,0Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 5,09-5,13 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,43-
7,51 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,46 (1H, s)
MS (ESI): M+ 490
Príklad 4-21 1H NMR (DMSO-c/s 400MHz) (δ)10'4%: 0,89 (3H, t, J=7,6Hz), 1,44 (3H, t), 1,92-2,06 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,25 (2H, q), 5,17 (1H, t, 5,6Hz), 5,78-
5,83 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,51 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,11 (1H, s)
MS (ESI): M+448
Príklad 4-22 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10'4%: 0,80-1,30 (6H, m), 1,50-1,80 (5H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,10-5,20 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,30-7,50 (2H, m), 7,85 (1 H,d), 8,23 (1H, d), 8,23 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,20 (1H, s)
MS (ESI): M+ 472
Príklad 4-23 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10'4%: 0,85 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,24-1,27 (6H, m), 1,35-1,43 (1H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,91-1,95 (1H, m), 3,75-3,80 (2H, m), 4,08 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 5,16-5,19 (2H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,43-7,44 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,79 (1H, s)
MS (ESI): M+ 490
Príklad 4-24 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)10’4%: 0,72 (3H, d), 1,09 (3H, d), 1,37-1,40 (6H, m), 2,35-2,38 (1H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 3,91-3,94 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,924,96 (1H, m), 5,23 (1H, t), 5,74-5,76 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,40-7,53 (3H, m), 7,75 (1H,s), 8,88 (1H, s), 15,08 (1H, s)
MS (ESI): M+476
167
Príklad 4-25 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (δ)10’4%: 0,84 (3H, d, J=6,8Hz), 0,87 (3H, d, J=6,4Hz), 1,37 (3H, d, J=11,2Hz), 1,42 (3H, d, J=10,8Hz), 1,83-1,87 (2H, m), 3,79-
3,80 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,90-4,96 (1H, m), 5,20 (1H, t), 6,08-6,10 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,39-7,55 (3H, m), 7,75 (1H,s), 8,78 (1H, s), 15,08 (1H, s)
MS (ESI): M+ 490
Príklad 4-26 1H NMR (DMSO-c/s 400MHz) (δ)10’4%: 0,91 (9H, s), 1,35 (3H, d), 1,44 (3H, d), 4,02-4,03 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,92-4,95 (1H, m), 5,15 (1H, t), 6,43 (1H, t), 7,19-
7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H,s), 8,80 (1H, s), 15,05 (1H, s)
MS (ESI): M+ 490
Príklad 4-27 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ)10’4%: 0,76 (3H, t), 0,97-1,03 (2H, m), 1,12 (3H, d), 2,10-2,20 (1H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 3,98-4,02 (1H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,92-4,95 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,16-7,25 (2H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,40 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Príklad 4-28 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ)10’4%: 0,74 (3H, t, J=7,6Hz), 0,99-1,03 (2H, m), 1,11 (3H, d), 1,37 (3H, t, J=6,8Hz), 2,10-2,20 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,964,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,2Hz), 4,92-5,00 (1H, m), 5,18 (1H, t), 7,14-7,18 (1H, m), 7,24-7,25 (1H, m),7,40 (1H, s), 7,44-7,46 (1H, m), 8,12 (1H, s),
8,86 (1H, s), 15,46 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Príklad 4-29 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (Ô)10’4%: 0,89 (3H, t, J=7,3Hz), 1,98-2,01 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,80-3,90 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,10-5,21 (2H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,49-7,51 (1H, m),7,65 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,25 (1H, s)
MS (ESI): M+ 450
Príklad 4-30 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 0,70 (3H, d, J=6,5Hz), 1,15 (3H, d, J=6,5Hz), 1,37 (3H, t, J=6,9Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H,
168
m), 4,11 (2H, s), 4,20-4,30 (2H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 5,18 (1H, t), 7,14-7,20 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,49 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Príklad 4-31 1H NMR (DMSO-c/s 300MHz) (δ)10’4%: 0,97 (9H, s), 1,37 (3H, t, J=6,9Hz), 4,02-4,11 (4H, m), 4,25-4,31 (2H, m), 5,10-5,20 (2H, m), 7,14-7,26 (2H, m), 7,447,49 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,43 (1H, s)
MS (ESI): M+476
Príklad 4-32 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10’4%: 0,72 (3H, d, J=6,5Hz), 1,16 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m),3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,19-7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+448
Príklad 4-33 1H NMR (DMSO-c/s 300MHz) (δ)10’4%: 0,99 (9H, s), 3,99-4,11(7H, m), 5,11-
5,20 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,39 (1H, s)
MS (ESI): M+462
Príklad 4-34 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (δ)10’4%: 0,93 (9H, s), 3,90-4,03(5H, m), 4,22 (2H, s), 5,10 (1H, t), 6,20 (1H, t), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,57 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,05 (1H, s)
MS (ESI): M+462
Príklad 4-35 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10’4%: 0,86 (3H, t, J=7,2Hz), 1,19-1,29 (8H, m), 1,90-1,93 (2H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 4,08 (2H, s), 5,02-5,04 (1H, m), 5,10-5,20 (2H, m), 7,11-7,22 (2H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,51 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Príklad 4-36 1H NMR (DMSO-c/s400MHz) (δ)10'4%: 0,88 (3H, t, J=7,2Hz), 1,20-1,35 (2H, m), 1,36 (3H, t, J=6,8Hz), 1,80-2,00 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,11 (2H, s), 4,25
169 (2Η, q, J=7,2Hz), 5,17 (1H, t, J=5,6Hz), 7,14-7,18 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,41-7,45 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,48 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Príklad 4-37 1H NMR (DMSO-c/6400MHz) (δ)10'4%: 0,93 (9H, s), 1,49 (3H, t), 4,00 (2H, t, J=6,4Hz), 4,20 (2H, s), 4,22-4,33 (2H, m), 5,12 (1H, t), 6,36 (1H, t, J=6,8Hz), 7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,79 (1 H, s), 15,04 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Príklad 4-38 1H NMR (DMSO-cfe 400MHz) (δ)10'4%: 0,89 (3H, t, J=8,0Hz), 1,23-1,40 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,10-5,21 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,49 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,44 (1H, br)
MS (ESI): M+ 448
Príklad 4-39 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 0,74 (3H, t, J=7,1Hz), 0,84-1,24 (11 H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,80-5,17 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,51 (1H, s)
MS (ESI): M+ 490
Príklad 4-40 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (δ)10‘4%: 0,80-0,89 (1H, m), 1,04-1,30 (11 H, m), 1,50-1,60 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,93-2,01 (2H, m), 3,73-3,76 (1H, m), 3,964,00 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,80-4,89 (1H, m), 5,00-5,17 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,40-7,42 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,87 (1H, s)
MS (ESI): M+ 516
Príklad 4-41 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 0,80-1,30 (6H, m), 1,46 (3H, t,
J=6,9Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-3,81 (1H,
m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,20 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=6,6Hz), 5,20 (1H, t, J=4,8Hz),
5,70-5,81 (1H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,38-7,51 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,91 (1H, s),
15,11 (1H, s)
MS (ESI): M+ 502
Príklad 4-42
170 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 0,84-1,30 (6H, m), 1,50-1,70 (2H, m),
1,70-1,90 (1H, m), 1,94-2,10 (2H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,19-7,30 (2H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,45 (1H, s)
MS (ESI): M+ 488
Príklad 4-43 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10‘4%: 0,80-1,00 (1H, m), 1,14-1,28 (5H, m),
1,37 (3H, t, J=6,9Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-
3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,25(2H, q), 4,80-5,00 (1H, m), 5,18 (1H, m), 7,17-7,26 (2H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,89 (1H, s)
MS (ESI): M+ 502
Príklad 4-44 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 0,80-1,00 (1H, m), 1,00-1,40 (5H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,904,00 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,60-5,70 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,39-7,54 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,92 (1H, s)
MS (ESI): M+488
Príklad 4-45 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10'4%: 0,74 (3H, d, J=4,0Hz), 1,08 (3H, d, J=8,0Hz), 1,45 (3H, t, J=8,0Hz), 2,36-2,40 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,89-3,93 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,26(2H, q, J=8,0Hz), 5,20 (1H, t, J=8,0Hz), 5,69-5,73(1H, m), 7,17-
7,20 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,48-7,51 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,89 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Príklad 4-46 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10’4%: 0,73 (3H, d, J=6,8Hz), 1,08 (3H, d, J=6,8Hz), 2,20-2,40 (2H, m), 3,81-3,91 (1H, m), 3,91-3,99 (1 H, m), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,55-5,58(1 H, m), 7,10-7,22 (1H, m), 7,41-7,55 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,91 (1H, s), 15,09 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
Príklad 4-47 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 0,85 (3H, d, J=7,3Hz), 1,10-1,34 (2H, m), 1,33 (6H, d, J=6,0Hz), 1,70-2,00 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,17(2H, s), 4,80171
4,90(1 H, m), 5,14 (1 Η, m), 5,80-6,00(1 Η, m), 7,10-7,20 (1 Η, m), 7,30-7,50 (3Η, m), 7,72 (1H, s), 8,80 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Príklad 4-48 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (δ)10’4%: 0,89 (3H, t), 1,20-1,40 (2H, m), 1,44 (3H, t), 1,80-2,00 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=6,8Hz), 5,16 (1H, t, J=5,6Hz), 5,90-5,92(1 H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,52 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,10 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Príklad 4-49 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (δ)10’4%: 0,89 (3H, t), 1,23-1,35 (2H, m), 1,871,96 (2H, m), 3,72-3,79 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,15 (1 H, t, J=5,2Hz), 5,85-5,88(1H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,76 (1H, s),
8,85 (1H, s), 15,10 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
Príklad 4-50 1H NMR (DMSO-c/6 400MHz) (δ)10’4%: 0,80-1,00 (1H, m), 1,11-1,20 (4H, m),
1,20-1,30 (1H, m), 1,35 (3H,d), 1,40 (3H, d), 1,55-1,70 (2H, m), 1,72-1,80 (1H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 3,95-3,98 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,91-4,94 (1H, m), 5,24 (1H, t), 5,81-5,83(1 H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,50 (2H, m), 7,53 (1H, s),
7,74 (1H, s), 8,89 (1H, s), 15,09 (1H, s)
MS (ESI): M+ 516
Príklad 4-51 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 0,91 (9H, s), 1,48 (3H, t, J=6,9Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,22(2H, q, J=7,0Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,34-7,36 (2H, m), 7,45-7,50 (1 H, m), 7,77 (1H, s), 8,75 (1H,s)
MS (ESI): M+ 476
Príklad 4-52 1H NMR (DMSO-c/e400MHz) (ÔJlO^/o: 0,93 (9H, s), 3,90-4,02 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,80-4,81 (1H, m), 5,05 (1H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,437,45 (1H, m), 7,57 (1H, d), 8,01-8,03 (1 H, d, J=8,8Hz), 8,12 (1H, s), 8,76 (1 H, s)
MS (ESI): M+ 432
172
Príklad 4-53 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (δ)10'4%: 0,81 (3H, d), 1,20 (3H, d), 2,28-2,41 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,00-4,05 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,51-4,60 (1H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,28-7,30 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, s)
MS (ESI): M+448
Príklad 4-54 1H NMR (DMSO-c/e 300MHz) (δ)10’4%: 0,95 (9H, s), 3,96 (3H, s), 3,96-4,03 (4H, m), 4,83 (1H, m), 5,17 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,28 (1 H, s), 7,42-7,47 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI): M+462
Zoznam sekvencií - voľný text
SEQ ID NO:1: Donorový + reťazec na určenie aktivity HIV integrázy
SEQ ID NO:2: Donorový - reťazec na určenie aktivity HIV integrázy
SEQ ID NO:3: Cieľový + reťazec na určenie aktivity HIV integrázy
SEQ ID NO:4: Cieľový - reťazec na určenie aktivity HIV integrázy
Priemyslová využiteľnosť
Ako je jasné z vyššie uvedených výsledkov, zlúčeniny podľa predmetného vynálezu majú vysokú aktivitu inhibície HIV integrázy.
Preto môžu byť zlúčeniny užitočné farmaceutické činidlá na prevenciu alebo liečenie AIDS, ako činidlá proti HIV majúce aktivitu inhibície HIV integrázy. Naviac kombinovaným použitím s inými činidlami proti HIV, ako inhibítory proteázy, inhibítory reverznej transkriptázy a podobne, sa zlúčeniny môžu stať efektívnejšími činidlami proti HIV. Pretože zlúčeniny majú vysokú inhibičnú aktivitu špecifickú pre integrázy, môžu poskytnúť bezpečné farmaceutické činidlá pre ľudí s menšími vedľajšími účinkami.
Táto prihláška je založená na patentových prihláškach č. 2002-336843, 200365807 a 2003-139616, podaných v Japonsku, ktorých obsah je týmto celý začlenený odkazom.

Claims (41)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Činidlo proti HIV obsahujúce ako aktívnu látku 4-oxochinolínovú zlúčeninu všobecného vzorca [I]
    R kde kruh Cy je C3.10 uhlíkatý kruh, poprípade substituovaný jedným až piatimi substituentami vybranými z nasledujúcej skupiny A, alebo heterocyklická skupina poprípade substituovaná jedným až piatimi substituentami vybranými z nasledujúcej skupiny A, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci vedľa uhlíkových atómov najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíka, kyslíka a síry;
    skupina A je skupina, skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, Ci_4 alkyiu, halogén-Ci-4 alkyiu, halogén-Ci_4 alkyloxyskupiny, -ORa1, SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
    kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cy4 alkyiu, benzylu a Ra3 je Ci_4 alkyl;
    R1 je substituent vybraný z nasledujúcej skupiny B alebo Cho alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B;
    kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklické skupiny, ako je opísané vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COOR34 a -NRa5COORa6;
    174 kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, C3-10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je popísaná vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z Cm alkylu, C3-10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je popísaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A; R2 je vodík alebo C-|.4 alkylová skupina;
    R31 je vodík, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, halogén, Cm alkyl, Cm alkoxyskupina, C-i_4 alkylsulfonyl, halogén-C-|.4 alkyl alebo halogén-C-1.4 alkyloxyskupina;
    X je C-R32 alebo dusíkový atóm; a
    Y je C-R33 alebo dusíkový atóm, kde
    R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogénu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, ako je popísaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A alebo Cmo alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa1° alebo -N=CHNRa10Ra11;
    kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Ci.10 alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B, a R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a skladajú sa z vodíka a Cm alkylovej skupiny;
    alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
  2. 2. Činidlo proti HIV podľa nároku 1, kde X je C-R32 a Y je C-R33.
  3. 3.Činidlo proti HIV podľa nároku 1, kde kruh Cy je
    175 kde R4 a R6 sú rovnaké alebo rôzne a každý substituent je vybraný z nasledujúcej skupiny A, kde skupina A je skupina, skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, Cm alkylu, halogén-CM alkylu, halogén-C1.4 alkyloxyskupiny, -ORa1, SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
    kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, benzylu a Ra3 je Cm alkyl;
    R5 je substituent vybraný z vodíka a skupiny A, a R4 a R5 môžu tvoriť nasýtený kruh spoločne s benzénovým kruhom, ktorý substituujú; a m je 0 alebo celé číslo od 1 do 3, a ak m je 2 alebo 3, R6 pre každé m môže byť rovnaké alebo rôzne.
  4. 4. Činidlo proti HIV podľa nároku 1, kde R2 je vodík.
  5. 5. 4-oxochinolínová zlúčenina, predstavovaná všeobecným vzorcom [II] [H] kde R4 a R6 sú rovnaké alebo rôzne a každý je vybraný z nasledujúcej skupiny A, kde skupina A je skupina, skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, Cm alkylu, halogén-CM alkylu, halogén-CM alkyloxyskupiny, -ORa1, SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
    kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, benzylu a Ra3 je Cm alkyl;
    176
    R5 je substituent vybraný z vodíka a vyššie uvedenej skupiny A, a R4 a R5 môžu tvoriť nasýtený kruh spoločne s benzénovým kruhom, ktorý substituujú; a m je 0 alebo celé číslo od 1 do 3, a ak m je 2 alebo 3, R6 pre každé m môže byť rovnaké alebo rôzne,
    R1 je substituent vybraný z nasledujúcej skupiny B alebo Cmo alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B;
    kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíka najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, ako je definované vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2RaS, -COORa4 a -NRa5COORa6;
    kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Ci-4 alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z C-|.4 alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je popísaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, alebo C«o alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa1° alebo -N=CH-NRa10Ra11;
    kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Cmo alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, Ra9je C1.4 alkylová skupina a Ra10a Ra11 sú rovnaké alebo rôzne a skladajú sa z vodíka a alkylovej skupiny;
    177 alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  6. 6. 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R31 je vodíkový atóm, kyanoskupina, hydroxyskupina alebo Ci-4 alkoxylová skupina, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  7. 7. 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 6, kde R31 je vodíkový atóm, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  8. 8. 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, kyanoskupiny, halogénu, heterocyklickej skupiny, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z nasledujúcej skupiny A, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíka najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, a skupina A je skupina, skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, Cm alkylu, halogén-Ci_4 alkylu, halogén-C^ alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1R32, SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3, kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Ci.4 alkylu, benzylu a Ra3 je Ci.4 alkyl;
    C-mo alkylové skupiny, poprípade substituované jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, OR34, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORaS, -NRa4CORa6, SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COOR34 a -NRa5COORa6;
    kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Ci_4 alkylu, C3.io uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a R36 je vybraný zo
    178 skupiny, skladajúcej sa z CM alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa1° alebo -N=CH-NRa10Ra11;
    kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo C-mo alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, Ra9 je Cy alkylová skupina a Ra1° a Ra11 sú rovnaké alebo rôzne a skladajú sa z vodíka a C1.4 alkylovej skupiny;
    alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  9. 9. 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R32 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, kyanoskupiny, halogénu, Ci.1o alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a následujúcej skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíka najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 a -NRa5COORa6;
    kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C-i-4 alkylu, C3-10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z CM alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa7, -SRa7, -NRa7RaS, -NRa7CORa9 alebo -COORa1°;
    179 kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Ci_10 alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, Ra9 je Cm alkylová skupina a Ra1° je vodík alebo Cm alkylová skupina;
    alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  10. 10.4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 9, kde R32 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, -ORa7 alebo -NRa7Ra8, kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Cm0 alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  11. 11. 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 8, kde R33 je vodík alebo Cmo alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3-10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíku najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORaS, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 a -NRa5COORa6;
    kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, C3-10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z C1.4 alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade
    180 substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa7alebo -NRa7Ra8;
    kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Cmo alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  12. 12. 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 11, kde R33 je vodík, -ORa4 alebo NRa4Ra5, kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo C^o alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a vyššie uvedenej skupiny B, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  13. 13. 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nárokov 8 až 12, kde Ra7 a Ra8 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, skupiny B alebo Cmo alkylovej skupiny, poprípade substituovanej jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.-io uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, kde heterocyklická skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíka najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COOR34 a -NRa5COORa6;
    kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z Cm alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, poprípade
    181 substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  14. 14.4- oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každý je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, Cm alkylu, halogén-Ci_4 alkylu, halogén-Cy alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, NRa1CORa3, -SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
    kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C-t-4 alkylu, benzylu a Ra3 je CM alkyl;
    alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
  15. 15.4- oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 14, kde R4 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z fenylu, halogénu, Cm alkylu, halogén-CM alkyloxyskupiny, ORa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, NRa1SO2Ra3 alebo -COORa1;
    kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, benzylu a Ra3 je Cm alkyl;
    alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
  16. 16. 4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 14, kde R4 je halogén, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  17. 17.4- oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R5 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogénu, Cm alkylu, halogén-C1.4 alkylu, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3;
    kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, benzylu a Ra3 je Ci_4 alkyl;
    alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
    182
  18. 18.4- oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R6 je halogén, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  19. 19.4- oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde m je 0 alebo 1, alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  20. 20.4-oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, kde R1 je Cm0 alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny A, a kde skupina A je skupina, skladajúca sa z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiný, halogénu, Cw alkylu, halogén-Ci_4 alkylu, halogén-C-M alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3, kde Ra1 a Ra2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, benzylu a Ra3 je Cm alkyl;
    a substituentu vybraného zo skupiny skladajúcej sa z -NRa4Ra5, -NRa4CORa6, NRa4SO2Ra6 a -NRa5COORa6, kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, Cm alkylu, C3.10 uhlikatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, kde heterocyklické skupina je nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci vedľa atómov uhlíka najmenej jeden heteroatóm vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z Cm alkylu, C3.io uhlikatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedené skupiny A, alebo heterocyklické skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituované jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, alebo Cwo alkylové skupiny, poprípade substituované jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a nasledujúcej skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3_10 uhlikatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, 183
    ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORaS, -NRa4CORa6, SO2RaS, -NRa4SO2RaS, -COORa4 a -NRa5COORa6, kde Ra4, Ra5, Ra6 a skupina A sú definované vyššie;
    alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  21. 21.4- oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 20, kde R1 je C^o alkylová skupina, poprípade substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, skladajúcej sa z halogénu a skupiny B, kde skupina B je skupina skladajúca sa z C3.w uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 a -NRa5COORa6, kde Ra4 a Ra5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, skladajúcej sa z vodíka, C-1.4 alkylu, C3_10 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A, a Ra6 je vybraný zo skupiny, skladajúcej sa z C14 alkylu, C3.i0 uhlíkatého kruhu, poprípade substituovaného jedným až piatimi substituentami vybranými z vyššie uvedenej skupiny A, alebo heterocyklickej skupiny, ako je definovaná vyššie, poprípade substituovanej jedným až piatimi substituentami z vyššie uvedenej skupiny A;
    alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ.
  22. 22.4- oxochinolínová zlúčenina podľa nároku 5, ktorá je vybraná zo skupiny, skladajúcej sa z nasledujúcich zlúčenín:
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-1),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-8-fluór-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-2),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-metánsulfonylaminoetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-3),
    184
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-imidazol-1-yletyl)-4-oxo-1!4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-4),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-dimetylkarbamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-5),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metylkarbamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-6),
    1-karbamoylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-7),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-izopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-8),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-sulfamoylmetyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-9),
    1-(2-karboxyetyl)-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-10),
    1 -(2-hydroxyetyl)-6-naftalén-1 -ylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinoíín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-11),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina, metylester (Príklad 1-12),
    1-(2-karbamoyletyl)-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-13),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-(2-oxopropyl)-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-14),
    1-benzyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-15),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-fenyletyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-16),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(3-fenylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-17),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1 -izobutyí-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-18),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(4-fenylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-19),
    1-bifenyl-2-ylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-20),
    185
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(4-hydroxybutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-21),
    1-benzo[b]tiofén-2-ylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-22),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(3,4-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-23),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-dimetylaminoetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-24),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-25),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-metoxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-26),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2,2,2-trifluóretyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-27),
    1-karboxymetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-28),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-[2-(4-metyltiazol-5-yl)etyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-29),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-30),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-metylsulfanyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-32),
    6-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-33),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(5-hydroxypentyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-34),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-morfolín-4-yletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-35),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1 -metyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-36),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-etyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-37),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-propyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-38),
    186
    1-butyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-39),
    1-cyklopentylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-40),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-metánsulfonyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-41),
    1-cyklohexylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-42),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-43),
    6-(2,3-díchlórbenzyl)-1-(2-fluóretyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-44),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-(2-pyridin-2-yletyl)-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-45), 1-(2-aminoetyl)-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-46),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-47), 1-(2-acetylaminoetyl)-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-48), 6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-etoxykarbonylaminoetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-49), 6-(2,3-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-50),
    6-(2-chlór-4-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-51),
    6-(2-chlórbenzyl)-4-oxo-1 -fenetyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-65),
    6-(2-chlór-3-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-66),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metylsulfanylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-68),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metánsulfonylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-69),
    187
    1-terc.-butylsulfamoylmetyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-70),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metylsulfamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-71),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-dimetylsulfamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-72),
    6-(2-chlór-3,6-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-73),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-74),
    6-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-1-sulfamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-75),
    6-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-1-metylsulfamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-76),
    6-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-1-dimetylsulfamoylmetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-77),
    6-(2-chlór-3-metylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-79),
    6-(2-brómbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-80),
    6-(2-chlór-3-metoxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-82),
    1-(2-hydroxyetyl)-6-(2-metánsulfonylbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-85),
    6-bifenyl-2-ylmetyl-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-86),
    6-(2-chlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-87),
    6-(2-chlór-5-metylsulfanylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-92),
    1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-6-(2-trifluórmetyloxybenzyl)-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-93),
    6-(2-chlór-5-metylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-97),
    188
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-99),
    6-(3-chlór-2,6-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 1-100),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-101),
    1-cyklopropyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 1-102),
    1-amino-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 2-1),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metoxykarbonylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 2-2),
    1-acetylamino-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 2-3),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metánsulfonylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 2-4),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 2-5),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-dimetylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 2-6),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-metylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 2-7),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-etylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 2-8),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-5-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-1),
    6-(3-chlór-2-metylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 3-2),
    6-(3-chlór-2-metoxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 3-3),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-4),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-5-hydroxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-5),
    189
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-7-hydroxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-6),
    1-(2-hydroxyetyl)-6-(2-metylaminobenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 3-7),
    6-(2-dimetylaminobenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 3-8),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1-fenyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-9),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etyl]-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-10),
    1-cyklobutyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-12),
    1-cyklopentyl-6-(2,3-dichlórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-13),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-14),
    6-(2-dimetylsulfamoylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-16),
    6-(3-chlór-2,4-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 3-17),
    6-(2-karboxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-18),
    1-(2-hydroxyetyl)-6-(2-metylsulfamoylbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 3-19),
    6- (2,3-dichlórbenzyl)-7-etoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-
    -karboxylová kyselina (Príklad 3-20),
    7- chlór-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylová kyselina (Príklad 3-21),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-7-trifluórmetyl-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-22), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (Príklad 3-23), (R)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (Príklad 3-24),
    190
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-8-trifluórmetyl-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (Príklad 3-25),
    6- (3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2-hydroxy-(1-hydroxymetyl)etyl]-4-oxo-1,4- dihydrochinolín--3-karboxylová kyselina (Príklad 3-26),
    7- kyano-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylová kyselina (Príklad 3-27),
    6-(2-etylmetylaminobenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-28),
    6-[2-(N-metyl-N-propylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-
    3--karboxylová kyselina (Príklad 3-29),
    6-[2-(N-benzyl-N-metylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-
    3-karboxylová kyselina (Príklad 3-30),
    6-[2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-31),
    6-[2-(N-izopropyl-N-metylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-32),
    1-terc.-butyl-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-33),
    6- (3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-
    -karboxylová kyselina (Príklad 3-34),
    8- amino-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-
    -karboxylová kyselina (Príklad 3-35),
    7- karboxy-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-
    -karboxylová kyselina (Príklad 3-36),
    6-(3-chlór-2,6-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (Príklad 3-37),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-dimetylamino-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3--karboxylová kyselina (Príklad 3-38),
    8- acetylamino-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4- dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-39),
    5- kyano-6-(2,3-dichlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylová kyselina (Príklad 3-40),
    6- [2-(N-acetyl-N-metylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3—karboxylová kyselina (Príklad 3-41),
    191
    6-(2-dietylaminobenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 3-42),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1,1-dimetyl-2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-
    3-karboxylová kyselina (Príklad 3-43),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-44),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7,8-dimetoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-45),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-47),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-metylamino-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad.3-48),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-7-propyloxy-1,4-dihydrochinolín-
    3-karboxylová kyselina (Príklad 3-49),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-(dimetylaminometylénamino)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-50),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina metylester (Príklad 3-51),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-8-fenoxy-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-52),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-53),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-8-propylamino-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-54),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etylamino-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-
    3-karboxylová kyselina (Príklad 3-55), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-56), (S)-6-(3-chlór-2,6-difluórbenzyl)-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-57),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-8-propyloxy-1,4-dihydrochinolín3-karboxylová kyselina (Príklad 3-58),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-59),
    192 (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxyirietyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-
    3-karboxylová kyselina (Príklad 3-60), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-61),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-dimetylamino-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-62),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-cyklohexylmetoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-63),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-dietylamino-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-64),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-metylamino-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-65),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-7-pyrolidin-1-yl-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-66), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-67), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1 -[1 -(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-68),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-cyklohexylmetoxy-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-69), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(1 -hydroxymetyl-2-metylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-70), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(1 -hydroxymetyl-3-metylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-71), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)propyl]-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-72), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)propyl]-7-metoxy-4-oxo-1,4-díhydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-73), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-7-izopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-74), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-75),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-(2-hydroxyetyloxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-76),
    193
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-7-(3-hydroxypropyloxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-77),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-8-(2-hydroxyetylamino)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-78), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymetyl)propyl]-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-79), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-dimetylamino-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-80), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxy-1-fenyletyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-
    3--karboxylová kyselina (Príklad 3-81), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-
    3--karboxylová kyselina (Príklad 3-82),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-((1S,2S)-1-hydroxymetyl-2-metylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-83), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxy-1-metyletyl)-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 3-84), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-benzyl-2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-
    3--karboxylová kyselina (Príklad 3-85),
    6-(2-chlór-5-metánsulfonylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-1),
    6-(2-etylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-4),
    6-(2-chlór-5-metylbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 4-5),
    6-(2-chlór-5-fluórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 4-6),
    6-(5-bróm-2-chlórbenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 4-7),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-7-fluór-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 4-9),
    6-(2-chlór-5-hydroxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 4-11),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-5-fluór-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (Príklad 4-12),
    194
    6-(2-etoxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-13),
    6-(2-hydroxybenzyl)-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-14),
    6-(2,3-dichlórbenzyl)-7-metyl-1-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-15), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -metyletyl)-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-16), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)propyl]-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-17), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-18), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)-7-izopropyloxy-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-19), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-7izopropyloxy-4--oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-20), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1-[1-(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-21), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[2-cyklohexyl-1 -(hydroxymetyl)etyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-22), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-3-metylbutyl)-7-izopropyloxy-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-23), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)-8-izopropyloxy-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-24), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-3-metylbutyl)-8-izopropyloxy-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-25), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-8-izopropyloxy-
    4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-26),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-((1S,2S)-1-hydroxymetyl-2-metylbutyl)-7-metoxy-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-27),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymetyl-2-metylbutyl)-4-oxo1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-28), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymetyl)propyl]-7-metylsulfanyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-29),
    195 (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1-(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-30), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-31), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)-7-metoxy-4-oxo-
    1.4- -dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-32), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymeíyl)propyl]-7-metoxy-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-33), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-8-metoxy-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-34), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)butyl]-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-35), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-7-etoxy-1 -[1 -(hydroxymetyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-36), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-37), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)butyl]-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-38),
    6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-((1S,2S)-1-hydroxymetyl-2-metylbutyl)-7-izopropyloxy-
    4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-39), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-7-izopropyloxy-4-oxo-
    1.4- dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-40), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-8-etoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-41), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-7-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-42), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-7-etoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-43), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-44), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1 -(1 -hydroxymetyl-2-metylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-45), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)-8-metoxy-4-oxo1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-46),
    196 (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[1-(hydroxymetyl)butyl]-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-47), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-8-etoxy-1-[1-(hydroxymetyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-48), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymetyl)butyl]-8-metoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-49), (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-(1-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-8-izopropyloxy-4-oxo-
    1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-50) a (S)-6-(3-chlór-2-fluórbenzyl)-1-[2,2-dimetyl-1-(hydroxymetyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (Príklad 4-52), alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.
  23. 23. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 4oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič.
  24. 24.Inhibítor integrázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ.
  25. 25. Antivírusové činidlo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako účinnú látku 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ.
  26. 26. Činidlo proti HIV, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako účinnú látku
    4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ.
  27. 27. Farmaceutická kompozícia proti HIV, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako účinnú látku 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ a jeden alebo viac druhov iných aktívnych látok proti HIV.
    197
  28. 28. Činidlo proti HIV, vyznačujúce sa t ý m, že obsahuje ako účinnú látku 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ, pre násobnú kombinačnú terapiu s iným činidlom alebo inými činidlami proti HIV.
  29. 29. Použitie 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, na výrobu činidla proti HIV.
  30. 30. Použitie 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, na výrobu inhibítora integrázy.
  31. 31. Použitie 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, na výrobu antivírusového činidla.
  32. 32. Spôsob profylaxie alebo liečenia infekčného ochorenia HIV, v yznačujúci sa t ý m, že sa cicavcovi podá účinné množstvo 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
  33. 33. Spôsob profylaxie alebo liečenia infekčného ochorenia HIV podľa nároku 32, vyznačujici sa tým, že sa cicavcovi ďalej podá účinné množstvo aspoň jednej odlišnej účinnej látky proti HIV.
  34. 34.Spôsob inhibície integrázy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podá účinné množstvo 4-oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
  35. 35. Spôsob profylaxie alebo liečenia vírusového infekčného ochorenia, vyznačujúca sa tým, že sa cicavcovi podá účinné množstvo 4oxochinolínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
  36. 36. Farmaceutická kompozícia proti HIV, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22,
    198 alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič.
  37. 37. Farmaceutická kompozícia na inhibíciu integrázy, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje 4-oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič.
  38. 38. Antivírusová kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 4oxochinolínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 22, alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ a farmaceutický akceptovateľný nosič.
  39. 39. Obchodné balenie obsahujúce kompozíciu podľa nároku 36 a s ňou spojený písomný materiál, vyznačujúci sa tým, že písomný materiál prehlasuje, že kompozícia môže alebo má byť použitá na profylaxiu alebo liečenie infekčného ochorenia HIV.
  40. 40. Obchodné balenie obsahujúce kompozíciu podľa nároku 37 a s ňou spojený písomný materiál, vyznačujúci sa tým, že písomný materiál prehlasuje, že kompozícia môže alebo má byť použitá na inhibíciu integrázy.
  41. 41. Obchodné balenie obsahujúce kompozíciu podľa nároku 38 a s ňou spojený písomný materiál, vyznačuj úci sa tým, že písomný materiál prehlasuje, že kompozícia môže alebo má byť použitá na profylaxiu alebo liečenie vírusového infekčného ochorenia.
SK266-2004A 2002-11-20 2003-11-20 Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz SK2662004A3 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002336843 2002-11-20
JP2003065807 2003-03-11
JP2003139616 2003-05-16
PCT/JP2003/014773 WO2004046115A1 (ja) 2002-11-20 2003-11-20 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2662004A3 true SK2662004A3 (sk) 2005-06-02

Family

ID=32329647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK266-2004A SK2662004A3 (sk) 2002-11-20 2003-11-20 Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz

Country Status (32)

Country Link
US (6) US7176220B2 (sk)
EP (5) EP1564210B9 (sk)
KR (1) KR100665919B1 (sk)
AR (2) AR042095A1 (sk)
AT (1) ATE443048T1 (sk)
AU (1) AU2003302029B8 (sk)
BE (1) BE2013C063I2 (sk)
BR (1) BRPI0306214B1 (sk)
CA (1) CA2470365C (sk)
CY (2) CY1110690T1 (sk)
CZ (1) CZ2004764A3 (sk)
DE (1) DE60329318D1 (sk)
DK (1) DK1564210T5 (sk)
ES (1) ES2329240T3 (sk)
FR (1) FR13C0061I2 (sk)
HK (1) HK1080852A1 (sk)
HU (1) HUS1300066I1 (sk)
IL (2) IL162548A0 (sk)
LT (1) LTPA2013018I1 (sk)
LU (1) LU92307I2 (sk)
MX (1) MXPA04006553A (sk)
MY (1) MY136173A (sk)
NO (3) NO327098B1 (sk)
NZ (1) NZ533641A (sk)
PE (1) PE20040840A1 (sk)
PT (1) PT1564210E (sk)
SI (1) SI1564210T1 (sk)
SK (1) SK2662004A3 (sk)
TR (1) TR200401663T1 (sk)
TW (1) TWI248928B (sk)
WO (1) WO2004046115A1 (sk)
ZA (1) ZA200404537B (sk)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE318140T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituierte hydroxypyrimidinoncarboxamid- hemmer der hiv-integrase
CZ2004764A3 (cs) * 2002-11-20 2005-02-16 Japan Tobacco Inc 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy
ATE482208T1 (de) 2004-03-10 2010-10-15 Us Of America Represented By T Chinolin-4-one als inhibitoren der retroviralen integrase zur behandlung von hiv, aids und aids- related complex (arc)
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2005112930A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents
WO2006033422A1 (ja) * 2004-09-21 2006-03-30 Japan Tobacco Inc. キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US7745459B2 (en) * 2004-09-21 2010-06-29 Japan Tobacco Inc. Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US20070032522A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Kumar Dange V Antiviral agents
WO2007063869A1 (ja) * 2005-11-30 2007-06-07 Japan Tobacco Inc. 高純度キノロン化合物の製造方法
AU2013203476C1 (en) * 2005-12-30 2016-11-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
SG170796A1 (en) * 2005-12-30 2011-05-30 Gilead Sciences Inc Us Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
EP2452682A1 (en) 2006-02-01 2012-05-16 Japan Tobacco, Inc. Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
WO2007092802A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gs 9137
IN2014CN00613A (sk) * 2006-03-06 2015-08-21 Japan Tobacco Inc
CN101437801B (zh) * 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
TW200811153A (en) 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TWI411613B (zh) 2006-07-07 2013-10-11 Gilead Sciences Inc 用於改善被細胞色素p450單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑
MX2009000661A (es) 2006-07-19 2009-03-27 Univ Georgia Res Found Piridinon-diceto-acidos: inhibidores de replicacion de vih en terapia de combinacion.
BRPI0716752A2 (pt) * 2006-09-12 2013-09-17 Gilead Sciences Inc processo e intermediÁrios para preparo de inibidores de intergrase
AU2007305447A1 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc Enantiomerically pure phosphoindoles as HIV inhibitors
CN101880280B (zh) 2006-12-22 2014-07-16 中国科学院上海有机化学研究所 双环嘧啶酮以及其应用
MX2009008935A (es) 2007-02-23 2009-11-02 Gilead Sciences Inc Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos.
KR20100028656A (ko) * 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
MX2010002679A (es) * 2007-09-12 2010-03-29 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados de 4-oxoquinolina deuterados para el tratamiento de la infeccion por el virus de inmunodeficiencia humana.
JP5269086B2 (ja) * 2007-11-15 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
UA100250C2 (uk) 2007-11-16 2012-12-10 Гілеад Сайнсіз, Інк. Інгібітори реплікації вірусу імунодефіциту людини
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
EP2231665A4 (en) * 2008-01-07 2012-04-25 Ardea Biosciences Inc NEW COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EA201591353A1 (ru) * 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
WO2010073078A2 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Orchid Research Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as hdac inhibitors
PE20110994A1 (es) 2009-02-06 2012-01-24 Gilead Sciences Inc Comprimidos antivirales que comprenden elvitegravir, emtricitabina, disoproxil fumarato de tenofovir y un derivado de tiazol
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
WO2010137032A2 (en) 2009-05-14 2010-12-02 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of elvitegravir and its pharmaceutically acceptable salts
WO2011004389A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir
US20120220571A1 (en) * 2009-08-26 2012-08-30 Wai John S Hiv integrase inhibitors
NZ598318A (en) 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
ES2446720T3 (es) 2009-10-13 2014-03-10 Elanco Animal Health Ireland Limited Inhibidores de la integrasa macrocíclica
JP2013512957A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ピリジノンヒドロキシシクロペンチルカルボキサミド類：治療用途を備えたｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
CN102958935B (zh) 2010-04-02 2015-12-09 爱尔兰詹森科学公司 大环整合酶抑制剂
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CA2802308C (en) 2010-07-02 2018-08-28 Lianhong Xu Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat aids
JP5806735B2 (ja) 2010-07-02 2015-11-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ抗ウイルス化合物としての２−キノリニル−酢酸誘導体
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
WO2013103724A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MD20140063A2 (ro) 2012-04-20 2014-12-31 Gilead Sciences, Inc. Derivaţi de acid benzotiazol-6-il acetic şi utilizarea acestora pentru tratarea unei infecţii HIV
AU2013296289B2 (en) 2012-08-03 2017-10-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CZ304984B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CZ304983B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CA3012242C (en) 2012-12-21 2021-11-02 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
BR112015015368B1 (pt) 2012-12-26 2020-11-24 Societe Des Produits Nestle S.A Composição absorvente de dejetos de animais, e seu metodo de fabricaqao
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CZ307255B6 (cs) 2013-07-11 2018-05-02 Zentiva, K.S. Nový způsob přípravy elvitegraviru
NO2865735T3 (sk) 2013-07-12 2018-07-21
JP6411491B2 (ja) 2013-07-12 2018-10-24 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド 多環式カルバモイルピリドン化合物およびｈｉｖ感染症を処置するためのその使用
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (sk) 2014-06-20 2018-06-23
CN107406390B (zh) * 2014-11-17 2021-04-16 奈吉治疗公司 单羧酸转运蛋白调节剂及其用途
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
AU2016244035B2 (en) 2015-04-02 2018-11-01 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2016193997A2 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3364751B1 (en) 2015-10-23 2022-07-06 Société des Produits Nestlé S.A. Low density pet litters and methods of making such pet litters
RU2654062C2 (ru) * 2016-07-14 2018-05-16 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Производные хиназолин-4(3н)-она, ингибирующие натрий-водородный обмен

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS4826772A (sk) 1971-08-11 1973-04-09
DE3501247A1 (de) 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
EP0319906A3 (en) * 1987-12-11 1990-05-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
DE4015299A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten
IL100555A (en) 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
NO304832B1 (no) 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JP2993316B2 (ja) 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
JPH06199635A (ja) 1992-12-28 1994-07-19 Kanebo Ltd 化粧料
JPH06199835A (ja) 1993-01-08 1994-07-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH06271568A (ja) 1993-03-22 1994-09-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−フェニルピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
CA2187429A1 (en) 1994-04-28 1995-11-09 Junya Ohmori N-(3-pyrrolidinyl)benzamide derivative
JP2930539B2 (ja) 1994-07-18 1999-08-03 三共株式会社 トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
CN1152916A (zh) 1994-07-18 1997-06-25 宇部兴产株式会社 三氟甲基喹啉羧酸衍生物
JPH08183776A (ja) 1994-12-28 1996-07-16 Hideaki Yamaguchi 金属の表面保護剤ならびにそれを用いた製造方法
US6303611B1 (en) * 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
JP4121151B2 (ja) * 1996-04-12 2008-07-23 アメリカ合衆国 抗新生物薬および抗レトロウイルス薬として有用なアクリドンから誘導された化合物
US6287550B1 (en) * 1996-12-17 2001-09-11 The Procter & Gamble Company Animal care system and litter with reduced malodor impression
US5989451A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Queen's University At Kingston Compounds and methods for doping liquid crystal hosts
FR2761687B1 (fr) * 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
JP3776203B2 (ja) 1997-05-13 2006-05-17 第一製薬株式会社 Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
KR20010013377A (ko) * 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1184556A (ja) 1997-09-08 1999-03-26 Konica Corp ハロゲン化銀乳剤、該乳剤を用いる感光材料の処理方法及び撮影方法
GB9721964D0 (en) * 1997-10-16 1997-12-17 Pfizer Ltd Isoquinolines
GB9807903D0 (en) 1998-04-14 1998-06-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
FR2795726A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-05 Aventis Cropscience Sa Nouveaux pyrazoles fongicides
DE19950898A1 (de) * 1999-10-22 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6841558B2 (en) 2000-10-12 2005-01-11 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV intergrase inhibitors
AU2002230392A1 (en) 2000-10-12 2002-05-15 Merck & Co., Inc. AZA-and polyaza-naphthalenyl ketones useful as HIV integrase inhibitors
CN1232508C (zh) * 2000-12-14 2005-12-21 宝洁公司 制取喹诺酮和二氮杂萘的环化方法步骤
AU2002305926A1 (en) 2001-02-05 2002-10-08 Exegenics Inc. Cysteine protease inhibitors
US7148237B2 (en) 2001-03-01 2006-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having HIV integrase inhibitory activity
JP4518302B2 (ja) 2001-03-19 2010-08-04 日本化薬株式会社 水溶性ジスアゾ化合物、水性ブラックインク組成物および着色体
JP2002293745A (ja) 2001-03-29 2002-10-09 St Marianna Univ School Of Medicine 慢性関節リウマチ治療剤
JP3980842B2 (ja) 2001-05-11 2007-09-26 バブコック日立株式会社 アンモニア含有排水の浄化装置および浄化方法
JP2003065807A (ja) 2001-08-29 2003-03-05 Mitsubishi Electric Corp プロセスデータのトレンド表示方法および装置
JP3913037B2 (ja) 2001-10-30 2007-05-09 三菱電機株式会社 赤外線検出器
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
CZ2004764A3 (cs) * 2002-11-20 2005-02-16 Japan Tobacco Inc 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy
JP2004253231A (ja) 2003-02-20 2004-09-09 Pioneer Electronic Corp プラズマディスプレイパネル
US7531554B2 (en) * 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2005112930A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents
IN2014CN00613A (sk) 2006-03-06 2015-08-21 Japan Tobacco Inc
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
TW200811153A (en) * 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
BRPI0716752A2 (pt) 2006-09-12 2013-09-17 Gilead Sciences Inc processo e intermediÁrios para preparo de inibidores de intergrase
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
MX2010002679A (es) * 2007-09-12 2010-03-29 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados de 4-oxoquinolina deuterados para el tratamiento de la infeccion por el virus de inmunodeficiencia humana.
EP2231665A4 (en) 2008-01-07 2012-04-25 Ardea Biosciences Inc NEW COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
SI23420A (sl) 2010-07-22 2012-01-31 Institut "Jožef Stefan" Kostni vsadki z večslojno prevleko in postopek njihove priprave
US11347056B2 (en) 2018-08-22 2022-05-31 Microsoft Technology Licensing, Llc Foveated color correction to improve color uniformity of head-mounted displays
US20210175760A1 (en) 2018-08-23 2021-06-10 Lg Innotek Co., Ltd. Sensing device
WO2020040561A1 (ko) 2018-08-24 2020-02-27 한온시스템 주식회사 차량용 공조장치

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040081443A (ko) 2004-09-21
BRPI0306214B8 (sk) 2021-05-25
NO327098B1 (no) 2009-04-20
ZA200404537B (en) 2005-08-31
US20060217413A1 (en) 2006-09-28
US20050239819A1 (en) 2005-10-27
LU92307I9 (sk) 2019-01-17
US7176220B2 (en) 2007-02-13
EP1564210A4 (en) 2007-08-22
BRPI0306214B1 (pt) 2017-08-08
HUS1300066I1 (hu) 2016-11-28
NO2013015I1 (no) 2013-11-07
EP2161258A2 (en) 2010-03-10
US20130172344A1 (en) 2013-07-04
BR0306214A (pt) 2004-08-24
LU92307I2 (fr) 2014-01-13
TR200401663T1 (tr) 2005-04-21
US20230190730A1 (en) 2023-06-22
NZ533641A (en) 2006-07-28
ES2329240T3 (es) 2009-11-24
US8232401B2 (en) 2012-07-31
DK1564210T3 (da) 2009-11-16
EP1564210A1 (en) 2005-08-17
EP2161258A3 (en) 2010-04-07
HK1080852A1 (en) 2006-05-04
MY136173A (en) 2008-08-29
EP2272516A2 (en) 2011-01-12
CY1110690T1 (el) 2015-06-10
AU2003302029B2 (en) 2006-08-10
US20200101061A1 (en) 2020-04-02
SI1564210T1 (sl) 2010-01-29
AU2003302029B8 (en) 2006-08-17
EP2272516A3 (en) 2011-03-16
FR13C0061I2 (fr) 2014-11-07
DK1564210T5 (da) 2010-05-03
NO20043004L (no) 2004-07-14
US20150174117A1 (en) 2015-06-25
EP3406596A1 (en) 2018-11-28
IL162548A (en) 2008-12-29
KR100665919B1 (ko) 2007-03-08
PT1564210E (pt) 2009-10-26
ATE443048T1 (de) 2009-10-15
TW200412339A (en) 2004-07-16
FR13C0061I1 (sk) 2013-12-20
CZ2004764A3 (cs) 2005-02-16
AR087046A2 (es) 2014-02-12
CA2470365C (en) 2011-05-17
LTPA2013018I1 (lt) 2022-09-12
IL162548A0 (en) 2005-11-20
MXPA04006553A (es) 2004-10-04
EP1564210B9 (en) 2010-03-31
NO2022032I1 (no) 2022-07-22
CY2013043I1 (el) 2020-05-29
EP1564210B1 (en) 2009-09-16
BE2013C063I2 (sk) 2023-03-07
EP4059923A1 (en) 2022-09-21
NO2013015I2 (no) 2014-06-02
AR042095A1 (es) 2005-06-08
AU2003302029A1 (en) 2004-06-15
DE60329318D1 (de) 2009-10-29
PE20040840A1 (es) 2004-12-30
CA2470365A1 (en) 2004-06-03
TWI248928B (en) 2006-02-11
WO2004046115A1 (ja) 2004-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2662004A3 (sk) Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz
JP3567162B1 (ja) ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
JP4629104B2 (ja) ４−オキソキノリン誘導体および抗ｈｉｖ剤を含む併用剤
ES2315700T3 (es) Compuesto de anillos condensados que contiene nitrogeno y su uso como inhibidor de integrasa de vih.
KR101053811B1 (ko) 6-(헤테로사이클-치환 벤질)-4-옥소퀴놀린 화합물 및 ｈｉｖ 인테그라아제 억제제로서의 그의 용도
KR20120130185A (ko) １,３,４,８―테트라히드로―２Ｈ―피리도［１,２―ａ］피라진 유도체 및 그의 ＨＩＶ 인테그라제 저해제로서의 이용
EA025863B1 (ru) Карбазолкарбоксамидные соединения
US7745459B2 (en) Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CN100375742C (zh) 4-氧代喹啉化合物及其用途
RU2275361C2 (ru) Соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора вич интегразы
WO2006033422A1 (ja) キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application