ES2315700T3 - Compuesto de anillos condensados que contiene nitrogeno y su uso como inhibidor de integrasa de vih. - Google Patents
Compuesto de anillos condensados que contiene nitrogeno y su uso como inhibidor de integrasa de vih. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en donde R 1 es un grupo representado por la fórmula (Ver fórmula) en donde Z es un alquileno C1-C6 y el anillo D es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado( s) de un átomo de halógeno y -OR b1 , en donde R b1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; X es (1) -C(R x1 )(R x2 )-C(R x3 )(R x4 )- o (2) -C(R)=C(R x8 )- , en donde muestra el lado para ser unido a Y 1 del anillo B, R x1 a R x4 , R x7 y R x8 cada uno se selecciona independientemente del siguiente grupo C, R x1 y R x2 , y R x3 y R x4 cada uno independientemente forman opcionalmente un cicloalquilo C3-C8 junto con el átomo de carbono adyacente; (Ver fórmula) del anillo B es (1) C=C(R y1 )-N(R y2 ), (2) N-C(R y1 )=N, (3) N-C(R y1 )=C(R y2 ), (4) C=N-N(R y2 ) o (5) N-N=C(R y3 ), en donde R y1 a R y3 cada uno se selecciona independientemente del siguiente grupo C; cuando (Ver fórmula) es N-C(R y1 )=C(R y2 ), el anillo B está opcionalmente condensado con un anillo bencénico para formar un anillo condensado representado por (Ver fórmula) en donde R 4 se selecciona del siguiente grupo C; y el grupo C: (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-C4, (3) un grupo arilo C6-C14, (4) un grupo aril C6-C14 alquilo C1-C6, (5) -CO2R c1 , (6) -CONR c2 R c3 , (7) -COR c4 u (8) un grupo aril C6-C14 carbonilo, en donde R c1 , R c2 ,R c3 y R c4 son cada uno independientemente (1'') un átomo de hidrógeno o (2'') un grupo alquilo C1-C4.
Description
Compuesto de anillos condensados que contiene
nitrógeno y su uso como inhibidor de integrasa de VIH.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo útil como agente
anti-VIH. Además, la presente invención se refiere
a un nuevo uso de una cierta clase de compuesto de anillos
condensados que contiene nitrógeno o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como agente anti-VIH. Más
específicamente, la presente invención se refiere a un agente de
anillos condensados que contiene nitrógeno, que contiene un
compuesto anti-VIH o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo que exhibe una acción anti-VIH
particularmente basada en la actividad inhibidora de la
integrasa.
integrasa.
El VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana (tipo
1)), que pertenece a los retrovirus, es un virus causante del SIDA
(Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida).
El VIH localiza grupos de células CD4 positivas,
tales como la célula T ayudante, célula macrófaga y dendrítica, y
destruye estas células inmunocompetentes para causar la
inmunodeficiencia.
En consecuencia, un agente farmacéutico que
erradica el VIH en un organismo viviente o inhibe su crecimiento es
efectivo para el tratamiento o profilaxis del SIDA.
El VIH posee un gen ARN bimolecular en una capa,
que está recubierto con una proteína de envoltura. El ARN codifica
varios enzimas (proteasa, transcriptasa inversa, integrasa, etc.)
características del virus y similares, y posee transcriptasa
inversa e integrasa traducidas en el núcleo, así como también
proteasa dentro y fuera del núcleo.
El VIH entra en contacto e invade una célula
hospedante, produce el descubrimiento, y libera un complejo del ARN
e integrasa y similares en el citoplasma. Desde el ARN, el ADN es
transcripto por la transcriptasa inversa, y se produce un ADN de
doble hebra de longitud completa. El ADN se introduce en el núcleo
de la célula hospedante y se incorpora mediante la integrasa en el
ADN de la célula hospedante. El ADN incorporado es convertido en un
ARNm por la polimerasa de la célula hospedante, ARNm desde el cual
se sintetizan varias proteínas necesarias para formar un virus
mediante la proteasa del VIH y similares, y finalmente se forma una
partícula de virus, la que después experimenta gemación y su
liberación.
Estos enzimas específicos del virus se
consideran esenciales para el crecimiento del VIH. Estos enzimas
llaman la atención como objetivo del desarrollo de los agentes
antivirales, y ya se han desarrollado varios agentes
anti-VIH.
Por ejemplo, la zidovudina, didanosina,
lamivudina y similares ya han estado en el mercado como inhibidores
de la transcriptasa inversa, e indinavir, nelfinavir y similares
como inhibidores de la proteasa.
Además, se ha empleado una terapia combinada de
múltiples fármacos utilizando simultáneamente estos agentes
farmacéuticos. Por ejemplo, clínicamente se ha aplicado un uso
combinado de dos inhibidores de transcriptasa inversa (zidovudina y
didanosina), y un uso combinado de tres agentes inhibidores de
transcriptasa inversa (zidovudina y lamivudina) y un inhibidor de
proteasa (nelfinavir). Tal terapia combinada de múltiples fármacos
se está convirtiendo en una línea central en la terapia para el SIDA
(Folia Pharmacologica Japonica, 118,131-134,
2001).
2001).
Sin embargo, se sabe que algunos de estos
agentes farmacéuticos causan efectos colaterales tales como falla
en la función del hígado, trastornos nerviosos centrales (p. ej.
vértigo), y similares. Además, la adquisición de la resistencia al
agente farmacéutico causa un problema. Aún peor, se ha sabido acerca
de la aparición de un VIH que muestra resistencia a múltiples
fármacos en una terapia combinada de múltiples fármacos.
En estas circunstancias, se ha deseado el
desarrollo adicional de un agente farmacéutico nuevo,
particularmente un desarrollo de un agente anti-VIH
basado en un nuevo mecanismo, en donde se espera un desarrollo de un
agente anti-VIH que posea una actividad inhibidora
de la integrasa, debido a que una integrasa característica del
retrovirus es un enzima esencial para el crecimiento del VIH.
No obstante, aún no se ha descubierto un
inhibidor efectivo de la integrasa.
A continuación se describen compuestos conocidos
comparativamente similares al agente anti-VIH de la
presente invención.
\newpage
WO01/96283 describe el siguiente compuesto [A]
como agente anti-VIH que posee una actividad
inhibidora de la integrasa (véase WO01/96283, p. 176, compuesto
70).
WO03016266 describe el siguiente compuesto [B] y
similares que poseen una actividad inhibidora de la integrasa
(véase WO03/016266, p. 159. Ejemplo No.3-17).
WO01/95905 describe el siguiente compuesto [C] y
similares, como agente anti-VIH que posee una
actividad inhibidora de la integrasa (véase WO01/95905, p. 109,
Ejemplo E-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Además, WO03/047564 describe el siguiente
compuesto [D] y similares, como agente anti-VIH que
posee una actividad inhibidora de la integrasa (véase WO03/047564,
p. 73, Ejemplo 11).
\vskip1.000000\baselineskip
Además, WO02/30930 y WO02/55079 describen los
siguientes compuestos [E], [F] y similares, respectivamente, como
agentes anti-VIH que poseen una actividad inhibidora
de la integrasa, (véase WO02/30930, p. 171, Ejemplo 1; WO02/55079,
p. 79, Ejemplo 1). WO02/30426, WO02/30931 y WO02/36734 también
describen compuestos similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, WO03/031413 describe el siguiente
compuesto [G] y similares como agente anti-VIH que
posee una actividad inhibidora de la integrasa, (véase WO03/031413,
p. 21, compuesto 8).
Además, WO03/035076 y WO03/035077 describe los
siguientes compuestos [H], [i] y similares como agentes
anti-VIH que poseen una actividad inhibidora de la
integrasa, (WO03/035076, p. 188, Ejemplo 1; WO03/035077, p. 146,
Ejemplo 22).
Sin embargo, estas publicaciones no describen el
compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno incluido en
la presente invención, o una descripción indicativa del mismo.
Además, WO2004/24078 describe el siguiente
compuesto [J] y similares como agente anti-VIH que
posee una actividad inhibidora de la integrasa.
Esta publicación describe la siguiente fórmula
como fórmula (I) de la reivindicación 1 y un tautómero de la misma.
Sin embargo, el compuesto descrito en esta publicación es claramente
diferente al compuesto de la presente invención en que un grupo
hidroxilo o un grupo oxo es esencial en una posición que corresponde
a la posición de R^{y1} para Y^{2} en la fórmula [I] del
compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno de la
presente invención. Además, esta publicación no sugiere un compuesto
libre de un grupo hidroxilo o un grupo oxo en dicha posición.
En esta publicación se describe un método de
producción del compuesto de la fórmula (I) desde la página 46 hasta
la página 113, pero el método de producción concretamente descrito
aquí no puede producir un compuesto de anillos condensados que
contenga nitrógeno incluido en la presente invención, y no se hace
referencia en absoluto a un método de producción concreto del
presente compuesto.
A partir de los hallazgos basados en las
investigaciones y resultados clínicos obtenidos hasta este momento,
un agente anti-VIH es efectivo para la profilaxis de
la aparición del SIDA y el tratamiento del mismo, y particularmente
un compuesto con una acción inhibidora de la integrasa puede
proporcionar un agente anti-VIH efectivo.
Es por ello un objetivo de la presente invención
proporcionar un agente farmacéutico que posea una acción
anti-VIH, particularmente un agente farmacéutico que
posea una acción inhibidora de la integrasa.
Los presentes inventores han realizado estudios
intensivos en un intento por descubrir un compuesto que posea una
acción anti-VIH, particularmente un compuesto que
posea una acción inhibidora de la integrasa, y completaron la
presente invención.
Los siguientes apartados [1] a [38] se describen
en la presente memoria:
[1] Un compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula [I] o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en
donde
R^{1} es
- (1)
- un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo A,
- (2)
- un grupo alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo A o
- (3)
- un grupo representado por la fórmula
en donde Z
es
- (1')
- una unión,
- (2')
- un alquileno C_{1-6},
- (3')
- un alquenileno C_{2-6} o
- (4')
- \text{*}-(CH_{2})_{m}-Q-(CH_{2})_{n}-
en donde Q es
- (1'')
- -O-,
- (2'')
- -NR^{5}-
en donde R^{5} es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6},
- (3'')
- -CO-,
- (4'')
- -SO-,
- (5'')
- -SO_{2}- o
- (6'')
- \text{**}-CO-NR^{6}-
en donde R^{6} es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} y ** muestra el lado para
ser unido a (CH_{2})_{m},
m es 0 o un número entero de 1 a 4,
n es 0 o un número entero de 1 a 4 y
* muestra el lado para ser unido a un átomo de
nitrógeno del anillo A, y
el anillo D es
- (1')
- un grupo anular carbonado C_{3-10} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo B o
- (2')
- un grupo heterociclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo B
en donde el grupo heterociclico contiene al
menos un heteroátomo seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de
oxígeno y átomo de azufre;
X es
- (1)
- -C(R^{x1}) (R^{x2})-#,
- (2)
- -C(R^{x1}) (R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-#,
- (3)
- -C(R^{x1}) (R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-C(R^{x5})(R^{x6})-#,
- (4)
- -C(R^{x7})=C(R^{x6})-#,
- (5)
- -C(R^{x1}) (R^{x2})-C(R^{x7})=C(R^{x8})-#,
- (6)
- -C(R^{x7})=C(R^{x8})-C(R^{x1}) (R^{x2})-#,
- (7)
- -N=C(R^{x9})-# o
- (8)
- -C(R^{x10})=N-#
en donde # muestra el lado para ser unido a
Y^{1} del anillo B, R^{x1} a R^{x10} cada uno se selecciona
independientemente del siguiente grupo C, R^{x1} y R^{x2},
R^{x3} y R^{x4}, y R^{x5} y R^{x6} cada uno
independientemente forma opcionalmente un cicloalquilo
C_{3-8} junto con el átomo de carbono
adyacente;
del anillo B
es
- (1)
- C=C(R^{Y1})-N(R^{Y2}),
- (2)
- N-C(R^{Y1})=N,
- (3)
- N-C(R^{Y1})=C(R^{Y2}),
- (4)
- C=N-N(R^{Y2}) o
- (5)
- N-N=C(R^{Y3})
en donde R^{Y1} a R^{Y3} cada uno se
selecciona independientemente del siguiente grupo C, cuando
\vskip1.000000\baselineskip
es
N-C(R^{Y1})=C(R^{Y2}), el anillo B
está opcionalmente condensado con un anillo bencénico para formar
un anillo condensado representado
por
en donde R^{4} se selecciona del
siguiente grupo C;
y
R^{2} es
- (1)
- un átomo de hidrógeno,
- (2)
- un grupo alquilo C_{1-6},
- (3)
- un grupo aril C_{6-14} alquilo C_{1-6} o
- (4)
- -SO_{2}R^{d1}
en donde R^{d1} es un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del
siguiente grupo A o un grupo arilo C_{6-14}:
grupo A:
- (1)
- un átomo de halógeno,
- (2)
- un grupo ciano,
- (3)
- -OR^{a1},
- (4)
- -SR^{a1}
- (5)
- -CO_{2}R^{a1},
- (6)
- -CONR^{a2}R^{a3},
- (7)
- -COR^{a4},
- (8)
- -SO_{2}NR^{a2}R^{a3}
- (9)
- -SO_{2}R^{a4},
- (10)
- un grupo ariloxi C_{6-14},
- (11)
- un grupo aril C_{6-14} alquiloxicarbonilo C_{1-6},
- (12)
- un grupo alquilcarboniloxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
- (13)
- un grupo arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, un grupo di(alquil C_{1-6})amino y un grupo alquilcarbonilamino C_{1-6} y
- (14)
- un grupo heterociclico opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi C_{1-6},
en donde R^{a1}, R^{a2}, R^{a3} y R^{a4}
son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6};
grupo B:
- (1)
- un átomo de halógeno,
- (2)
- un grupo ciano,
- (3)
- o un grupo alquilo C_{1-6},
- (4)
- un grupo halo alquilo C_{1-6},
- (5)
- -OR^{b1},
- (6)
- -SR^{b1},
- (7)
- -CO_{2}R^{b1},
- (8)
- -CON^{b2}R^{b3}
- (9)
- -COR^{b4},
- (10)
- -SO_{2}NR^{b2}R^{b3}
- (11)
- -SO_{2}R^{b4},
- (12)
- un grupo ariloxi C_{6-14},
- (13)
- un grupo aril C_{6-14} alquiloxi C_{1-6} carbonilo,
- (14)
- un grupo aril C_{6-14} alquiloxi C_{1-6} y
- (15)
- -NR^{b5}COR^{b6},
en donde R^{b1}, R^{b2}, R^{b3}, R^{b4},
R^{b5} y R^{b6} son cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
grupo C:
- (1)
- un átomo de hidrógeno,
- (2)
- un grupo cicloalquil C_{3-8} alquilo C_{1-6},
- (3)
- un grupo ciano,
- (4)
- un átomo de halógeno,
- (5)
- un grupo alquilo C_{1-7},
- (6)
- un grupo alquenilo C_{2-6},
- (7)
- un grupo alquinilo C_{2-6},
- (8)
- un grupo arilo C_{6-14},
- (9)
- un grupo heterociclico,
en donde dicho grupo heterociclico es un
heteromonociclo saturado o no saturado de 5 miembros o 6 miembros
que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de átomo de
nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, o un anillo
condensado de dichos heterociclos, o un anillo condensado de un
anillo de carbono seleccionado de benceno, ciclopentano y
ciclohexano y el heterociclo arriba definido,
- (10)
- un grupo alquiloxi C_{1-6},
- (11)
- un grupo aril C_{6-14} alquilo C_{1-6},
- (12)
- un grupo aril C_{6-14} alquioxil C_{1-6},
- (13)
- -CO_{2}R^{c1},
- (14)
- -CONR^{c2}R^{c3},
- (15)
- -COR^{c4},
- (16)
- -SO_{2}NR^{c2}R^{c3},
- (17)
- un grupo aril C_{6-14} carbonilo,
- (18)
- -NR^{c4}R^{c5}
- (19)
- -NR^{c6}COR^{c7},
- (20)
- NR^{c5}SO_{2}R^{c9}
- (21)
- -SR^{c10}
- (22)
- -SOR^{c11},
- (23)
- -SO_{2}R^{c12}
- (24)
- -NR^{c13}CONR^{c14}R^{c15},
- (25)
- -NR^{c16}CO_{2}R^{c17} y
- (26)
- -NR^{c18}COCOR^{c19},
en donde R^{c1}, R^{c2}, R^{C3}, R^{c4}
R^{c5}, R^{c6}, R^{C7}, R^{c8}, R^{c9}, R^{c10},
R^{c11}, R^{c12}, R^{c13} R^{c14}, R^{c15}, R^{c16},
R^{c17}, R^{c18} y R^{c19} son cada uno
independientemente
- (1')
- un átomo de hidrógeno,
- (2')
- un grupo alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo A antes mencionado,
- (3')
- un grupo arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del antes mencionado grupo B,
- (4')
- un grupo heterociclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del antes mencionado grupo B o
- (5')
- un grupo cicloalquilo C_{3-8},
en donde R^{c2} y R^{c3} opcionalmente
forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo
que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del antes mencionado
grupo B;
el grupo alquilo C_{1-7},
resto alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo
C_{2-6} y grupo alquinilo
C_{2-6} del grupo C antes mencionado están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo A antes mencionado, o un grupo
heterociclico; y el grupo arilo C_{6-14}, porción
arilo C_{6-14} y grupo heterocíclico del grupo C
antes mencionado están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B antes
mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
[2] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [1], en donde
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
del anillo B es
C=C(R^{Y1})-N
(R^{Y2}),N-C(R^{y1})=N,
NC(R^{y1})=C(R^{y2}) o
C=N-N(R^{y2}), en donde cada símbolo es
conforme a lo definido en [1], o una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[3] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [2] representado por la siguiente fórmula
[I]-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en donde cada símbolo es conforme a
lo definido en
[1].
\vskip1.000000\baselineskip
[4] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [2] representado por la siguiente fórmula
[1]-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en donde cada símbolo es conforme a
lo definido en
[1].
\vskip1.000000\baselineskip
[5] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [2] representado por la siguiente fórmula
[I]-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en donde cada símbolo es conforme a
lo definido en
[1].
\vskip1.000000\baselineskip
[6] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [2] representado por la siguiente fórmula
[I]-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en donde cada símbolo es conforme a
lo definido en
[1].
\vskip1.000000\baselineskip
[7] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1]-[6], en donde X es
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-#,
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-C(R^{x5})(R^{x6})-#,
-C(R^{x7})=C(R^{x8})-#,
-N=C(R^{x9})-# o
-C(R^{x10})=N-# en donde cada símbolo es
conforme a lo definido en [1], o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
[8] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [7], en donde X es
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-#,
o C(R^{x7})=C(R^{x8})-#, en donde cada símbolo es
conforme a lo definido en [1], o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
[9] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [8], en donde X es
C(R^{x7})=C(R^{x8})-# en donde cada símbolo es
conforme a lo definido en [1], o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
[10] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [8], en donde X es
-C(R^{x7})=C(R^{x8})-# en donde cada
símbolo es conforme a lo definido en [1], o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[11] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1]-[6], en donde R^{1}
es un grupo representado por la fórmula
en donde Z es alquileno
C_{1-6} o
-(CH_{2})_{m}-Q-(CH_{2})_{n}-,
y otros símbolos son tal como se definen en [1], o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[12] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [11],
en donde Z es un alquileno
C_{1-6,} o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
[13] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [11],
en donde el anillo D es un grupo anular
carbonado C_{3-10} opcionalmente sustituido con 1
a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[14] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1]-[6] en donde R^{x1} a
R^{x10} cada uno se selecciona independientemente de los
siguientes grupos y R^{x1} y R^{x2},R^{x3} y R^{x4},
R^{x5} y R^{x6} cada uno independientemente opcionalmente
forman, junto con el átomo de carbono adyacente, un cicloalquilo
C_{3-8}, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
un átomo de hidrógeno,
un grupo cicloalquil C_{3-8}
alquilo C_{1-6},
un grupo ciano,
un grupo alquilo C_{1-7},
un grupo arilo C_{6-14},
un grupo aril C_{6-14} alquilo
C_{1-6},
-CO_{2}R^{c1},
-CONR^{c2}R^{c3} y
-COR^{c4+,}
en donde el grupo alquilo
C_{1-7} antes mencionado y el resto alquilo
C_{1-6} son opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo A o un grupo
heterociclico, y los otros símbolos son tal como se definen en
[1].
\vskip1.000000\baselineskip
[15] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [14], en donde
R^{x1} a R^{x10} son cada uno un átomo de
nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[16] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1]-[6], en donde R^{y1}
se selecciona de los siguientes grupos, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-7},
un grupo arilo C_{6-14},
-CO_{2}R^{c1},
-CONR^{c2}R^{c3},
-COR^{c4} y
un grupo arilcarbonilo
C_{6-14}
en donde el grupo alquilo
C_{1-7} antes mencionado está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s)
del grupo A o un grupo heterociclico, el grupo arilo
C_{6-14} antes mencionado está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s)
del grupo B, y los otros símbolos son tal como se definen en
[1].
\vskip1.000000\baselineskip
[17] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [16],
en donde R^{y1} es un átomo de hidrógeno, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[18] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1]-[6], en donde R^{y2}
se selecciona de los siguientes grupos, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
un átomo de hidrógeno,
\global\parskip1.000000\baselineskip
un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1-7},
un grupo arilo C_{6-14},
un grupo heterociclico,
-CO_{2}R^{c1},
-CONR^{c2}R^{c3},
-COR^{c4},
-NR^{C4}R^{C5},
-NR^{c6}COR^{c7},
-NR^{c8}SO_{2}R^{c9},
-SR^{c10},
-SO_{2}R^{c12},
-R^{c13}CONR^{c14}R^{c15},
-NR^{c16}CO_{2}R^{c17} y
-NR^{c18}COCOR^{c19},
en donde el grupo alquilo
C_{1-7} antes mencionado está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s)
del grupo A o un grupo heterociclico, el grupo arilo
C_{6-14} antes mencionado y grupo heterocíclico
están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo B, y los otros símbolos son tal
como se definen en [1].
\vskip1.000000\baselineskip
[19] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [18],
en donde R^{y2} es un grupo heterociclico
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo B, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[20] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [19],
en donde R^{y2} es un grupo heterociclico
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo B, que está unido a Y^{3} a
través de un átomo de carbono, en donde al menos una posición
\alpha del átomo de carbono es un heteroátomo seleccionado del
grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo
de azufre, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[21] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [18],
en donde R^{y2} se selecciona del
-CO_{2}R^{C1}, -CONR^{c2}R^{c3} y
-COR^{c4} en donde cada símbolo es conforme a lo
definido en [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[22] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [18],
en donde R^{Y2} se selecciona del
-NR^{c4}R^{c5}, -NR^{c6}COR^{c7},
-NR^{C8}SO_{2}R^{c9},
-NR^{c13}CONR^{C14}R^{C15},-NR^{C16}CO_{2}R^{c17}
y
-NR^{c18}COCOR^{c19}, en donde cada símbolo es conforme a lo definido en [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-NR^{c18}COCOR^{c19}, en donde cada símbolo es conforme a lo definido en [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[23] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [22],
en donde R^{y2} se selecciona de
-NR^{c6}COR^{c7}, NR^{c8}SO_{2}R^{c9},
NR^{c13}CONR^{c14}R^{c15} NR^{c18}CO_{2}R^{C17} y
-NR^{c18}COCOR^{c19} en donde cada símbolo es
conforme a lo definido en [1], o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[24] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1]-[6], en donde R^{2}
es un átomo de nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[25] El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de [1], que se selecciona del grupo que consiste
en
hidrocloruro de
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 1),
2-(3,4-diclorobencil)-10-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidropirido[1,2-a][1,4]-diazepina-1,9-diona
(Ejemplo 2),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 3),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 4),
2-(3,4-diclorobencil)9-hidroximetil1-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 5),
Ácido
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxílico
(Ejemplo 6),
2-(3,4-diclorobencil)-6-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 7),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 8),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 9),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-4-isopropil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 10),
2-[3-(2,6-diclorofenil)propil]-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazona-1,8-diona
(Ejemplo11),
hidrocloruro de
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-2H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,8-diona
(Ejemplo 12),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazino-1,8-diona
(Ejemplo 13),
4-bencil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 14),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 15),
4-butil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 16),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 17),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo18),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-espiro-1'-ciclopentano-1,8-diona
(Ejemplo 19),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-espiro-1'-ciclohexano-1,8-diona
(Ejemplo 20),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-carboxilato
de metilo (Ejemplo 21),
ácido
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-carboxílico
(Ejemplo 22),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-metoximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-e]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 23),
N,N-dimetil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxamida
(Ejemplo 24).
3-bencil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 25),
8-butil-2-(3,4-diclorobencil)9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 20),
\newpage
N,N-dimetil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-carboxamida
(Ejemplo 27),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 28),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-metoximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 29),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-metilsulfanilmetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 30),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-metansulfonilmetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 31),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-(2-metansulfoniletil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 32),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-(2-metilsulfoniletil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 33),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxilato
de metilo (Ejemplo 34),
6-acetil-2-(3,4-diclorobencil)-9--hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 35),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-isopropilsulfanilmetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 36),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-isopropilsulfonilmetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 37),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-isopropoximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 38)
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-isobutoximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 39)
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-isobutoximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 40),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-isobutoximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 41),
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 42),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 43),
2-bencil-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 44),
2-(4-clorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 45),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 46),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 47),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carbaldehído
(Ejemplo 48),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-fenil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 49),
9-hidroxi-2-(3-fenilpropil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 50),
2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 51),
9-hidroxi-2-fenetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 52),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-(1-hidroxi-2-metilpropil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 53),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-isobutil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 54),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxamida
(Ejemplo 55),
\newpage
N-metil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxamida
(Ejemplo 56),
2-(4-cloro-3-fluorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 57),
6-benzoil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 58),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-propionil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 59),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 60),
N,N-dietil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxamida
(Ejemplo 61),
N-isopropil-N-metil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxamida
(Ejemplo 62),
N-etil-N-metil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxamida
(Ejemplo 63),
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 64),
2-(2-clorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 65),
2-(3,5-diclorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 66),
6-terc-butil-2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 67),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 68),
3-bencil-9-hidroxi-2-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 69),
2-[3-(4-clorofenil)propil]-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 70),
2-[3-(4-clorofenil)propil]-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 71),
hidrocloruro de
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 72),
2-(3-cloro-4-metoxibencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-,8-diona
(Ejemplo 73),
9-hidroxi-2-metil-3-fenetil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 74),
[2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-il]acetonitrilo
(Ejemplo 75),
2-[3-(3-clorofenil)propil]-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 76),
9-hidroxi-2-metil-3-(3-fenilpropil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 77),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-isopropil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 78),
2-[3-(3,4-diclorofenil)propil]-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 79),
2-[3-(3,5-diclorofenil)propil]-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 80),
[2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-il]acetato
de bencilo (Ejemplo 81),
2-[2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-il]-3-fenilpropionato
de bencilo (Ejemplo 82),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-(2-hidroxietil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 83),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-propil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 84),
2-(3,4-diclorobencil)-4-etil-8-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 85),
\global\parskip0.950000\baselineskip
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-hidroximetil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 86),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-isobutil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 87),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 88),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-carboxilato
de metilo (Ejemplo 89),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 90),
hidrocloruro de
2-[3-(2,3-diclorofenil)propil]-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 91),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-4-isopropil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 92),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-carboxilato
de metilo (Ejemplo 93),
hidrocloruro de
7-bromo-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 94),
hidrocloruro de
2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil]-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 95),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-fenil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 96),
N,N-dimetil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-carboxamida
(Ejemplo 97),
ácido
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-carboxílico
(Ejemplo 98),
hidrocloruro de
3-(3-clorobencil)-5-hidroxi-3H-pirazino[1,2-a]quinolin-4,6-diona
(Ejemplo 99),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,8-diona
(Ejemplo 100),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-carbaldehído
(Ejemplo 101),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-4-hidroximetil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 102),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-4-(1-hidroxietil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 103),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-isopropil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 104),
4-acetil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 105),
2-(3-clorobencil)-8-hidroxi-6-metil-2,3,4,6-tetrahidro-2,6-naftiridin-1,7-diona
(Ejemplo 106),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-4-carbonitrilo
(Ejemplo 107),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,8-diona
(Ejemplo 108),
metansulfonato de
7-bromo-2-(3-clorobencil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-9-ilo
(Ejemplo 109),
hidrocloruro de
7-bromo-2-(3-clorobencil)-3,9-dihidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 110),
3-(3-clorobencil)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]quinolin-4,6-diona
(Ejemplo 111),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(3-clorofenil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 112),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(4-clorofenil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 113),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(2-clorofenil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 114),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-3-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 115),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 116),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 117),
\global\parskip1.000000\baselineskip
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 118),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-4-ciclohexilmetil-9-hidroxi-7-fenil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 119),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(furan-2-il)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 120),
2-(3,4-diclorobencil)-8-hidroxi-6-metil-2,3,4,6-tetrahidro-2,6-naftiridin-1,7-diona
(Ejemplo 121),
2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil]-8-hidroxi-6-metil-2,3,4,6-tetrahidro-2,6-naftiridin-1,7-diona
(Ejemplo 122),
6-(3-clorobencil)-4-hidroxi-2-metil-2,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-c]piridazin-3,5-diona
(Ejemplo 123),
hidrocloruro de
7-(benzofuran-2-il)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 124),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 125),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilpropil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 126),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(2-trifluorometilfenil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 127),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(3-metoxifenil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 128),
hidrocloruro de
7-bromo-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-4-isopropil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 129),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(2-fluorofenil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 130),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-4-isopropil-7-fenil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 131),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(2-metoxifenil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 132),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 133),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-etil-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 134),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(2,6-dimetilfenil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 135),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(3-hidroxifenil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 136),
hidrocloruro de
7-benzoil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 137),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(2-etilfenil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 138),
2-(3-clorobencil)-7-(3-clorofenil)-9-hidroxi-4-isopropil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 139),
hidrocloruro de
7-bencil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 140),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(2-hidroxifenil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 141),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(4-hidroxifenil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 142),
8-hidroxi-6-metil-2-(3-trifluorometilbencil)-2,3,4,6-tetrahidro-2,6-naftiridin-1,7-diona
(Ejemplo 143),
8-hidroxi-2-(3-metoxibencil)-6-metil-2,3,4,6-tetrahidro-2,6-naftiridin-1,7-diona
(Ejemplo 144),
6-(3-clorobencil)-4-hidroxi-2-metil-2,6-dihidropirido[4,3-c]piridazin-3,5-diona
(Ejemplo 145),
3-(3-clorobencil)-5-hidroxi-3H-pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-4,6-diona
(Ejemplo 146),
hidrocloruro del
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxilato
de metilo (Ejemplo 147),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 148),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-isobutiril-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 149),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxilato
de isopropilo (Ejemplo 150),
hidrocloruro de
2-(4-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 151),
hidrocloruro de ácido
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
(Ejemplo 152),
N,N-dimetil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 153),
isopropil amida del ácido
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
(Ejemplo 154),
N-metil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 155),
N,N-dietil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 156),
hidrocloruro de
2-(4-bromobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 157),
hidrocloruro de
2-(3-bromobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 158),
2,2-dimetilpropil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxilato
(Ejemplo 159),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxilato
de ciclohexilo (Ejemplo 160),
hidrocloruro de
7-amino-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 161),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-4-metil-2H-pirido[1,2-d][1,2,4]triazina-1,8-diona
(Ejemplo 162),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 163),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 164),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetamida
(Ejemplo 165),
hidrocloruro de
2-(4-cloro-2-metoxibencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 166),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 167),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-2-metoxibencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 168),
hidrocloruro de
2-[2-(2-clorofenoxi)etil]-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 169),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 170),
N-propil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 171),
N-butil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 172),
N-isobutil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 173),
([2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carbonil]amino)acetato
de metilo (Ejemplo 174),
N-etil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 175),
N-(2-metoxietil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 176),
\newpage
trifluoroacetato de
2-{[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carbonil]amino}etilo
(Ejemplo 177),
N-(2-hidroxietil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 178),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-2-hidroxibencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 179),
N-bencil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 180),
N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 181),
N-butil-N-metil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 182),
N-(2-metoxietil)-N-metil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 183),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(pirrolidin-1-carbonil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 184),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(morfolina-4-carbonil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 185),
hidrocloruro
2-(4-cloro-3-metoxibencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 186),
[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetato
de metilo (Ejemplo 187),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(1H-tetrazol-5-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 188),
2-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-N-metilacetamida
(Ejemplo 189),
2-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-N,N-dimetilacetamida
(Ejemplo 190),
ácido
[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acético
(Ejemplo 191),
hidrocloruro de
N-(2-hidroxipropil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 192),
ácido
([2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carbonil]amino)acético
(Ejemplo 193),
N-dimetilcarbamoilmetil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 194),
N-metilcarbamoilmetil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 195),
hidrocloruro de
N-fenil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 196),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(oxazol-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 197),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(3-hidroxipirrolidin-[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 198),
N-(2-oxopropil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo199),
hidrocloruro de
2-(9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-N-fenilacetamida
(Ejemplo 200),
2-(3-clorobencil)-8-hidroxi-7-(3-oxopirrolidin-1-carbonil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 201),
hidrocloruro de
2-(5-cloro-2-metoxibencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 202),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]metansulfonamida
(Ejemplo 203),
hidrocloruro de
7-acetil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 204),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-propionil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 205),
9-hidroxi-2-(3-fenilalil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 206),
N-metil-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 207),
N,N-dimetil-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 208),
N-(2-metansulfoniletil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 209),
N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 210),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-N-metilmetansulfonamida
(Ejemplo 211),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-5-metoxibencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 212),
N-(piridin-4-ilmetil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 213),
N-(4-fluorobencil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 214),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 215),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-hidroximetil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 216),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 217),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-5-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 218),
ácido
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
metil-amida (Ejemplo 219),
N,N-dimetil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 220),
Hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 221),
hidrocloruro de la metilamida del ácido
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-8-hidroxi-4-hidroximetil-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
(Ejemplo 222),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 223),
hidrocloruro de
2-(4-cloro-2-hidroxibencil)-8-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 224),
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 225),
hidrocloruro de
2-(9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-N-metil-N-fenilacetamida
(Ejemplo 226),
N-metil-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 227),
N,N-dimetil-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 228),
hidrocloruro del acetato de
3-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2,2-dimetil-3-oxopropilo
(Ejemplo 229),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropionil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 230),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(pirazin-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 231),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 232),
N-(2-fluoroetil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 233),
N-bencil-N-metil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 234),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-fenilsulfanil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 235),
7-bencensulfinil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 236),
7-bencensulfonil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 237),
2-(3,4-diclorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 238),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]isobutiramida
(Ejemplo 239),
N-[2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetamida
(Ejemplo 240),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-4-hidroximetil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 241),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]propionamida
(Ejemplo 242),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-fenilacetamida
(Ejemplo 243),
hidrocloruro de
7-acetil-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 244),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-metilsulfanil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 245),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-metansulfonil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 246),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-metansulfinil-2H-pirido[1,2-a]pirazin1,8-diona
(Ejemplo 247),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(5-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin1,8-diona
(Ejemplo 248),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 249),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 250),
hidrocloruro de
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 251),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 252),
N-metil-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 253),
hidrocloruro de
2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil]-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 254),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(4-metiltiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 255),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]butiramida
(Ejemplo 256),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]benzamida
(Ejemplo 257),
\newpage
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-3-fenilpropionamida
(Ejemplo 258),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-N-metilacetamida
(Ejemplo 259),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metoxiacetamida
(Ejemplo 260),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxilato
de metilo (Ejemplo 261),
3-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-1,1-dimetilurea
(Ejemplo 262),
[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-carbamato
de metilo (Ejemplo 263),
2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil]-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 264),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-oxopropionamida
(Ejemplo 265),
N-bencil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 266),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(1H-pirazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 267),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 268),
N-(naftalen-1-ilmetil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 269),
N-benzidril-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 270),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 271),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(2-metil-2-fenilpropionil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 272),
N-(4-terc-butilbencil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 273),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]ciclopentancarboxamida
(Ejemplo 274),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(4-fluorofenil)acetamida
(Ejemplo 275),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2,2-dimetilpropionamida
(Ejemplo 276),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-fenilisobutiramida
(Ejemplo 277),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-4-fluorobenzamida
(Ejemplo 278),
trifluoroacetato de
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]piridin-2-carboxamida
(Ejemplo 279),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-isopropilamino-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 280),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-dietilamino-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 281),
\newpage
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 282),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-isobutilamino-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 283),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-isopropil-3-metilbutiramida
(Ejemplo 284),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-etilamino-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 285),
trifluoroacetato de
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]nicotinamida
(Ejemplo 286),
trifluoroacetato de
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]isonicotinamida
(Ejemplo 287),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]furan-2-carboxamida
(Ejemplo 288),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]tiofen-2-carboxamida
(Ejemplo 289),
Hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(piridazin-3-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 290),
2-(3,4-difluorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 291),
2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 292),
2-(4-clorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 293),
2-(4-cloro-3-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 294),
2-(4-cloro-2-metoxibencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 295),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxamida
(Ejemplo 296),
hidrocloruro de
2-[3-(4-clorofenil)propil]-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 297),
hidrocloruro de
2-[3-(2-clorofenil)propil]-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 298),
hidrocloruro de
2-[3-(3-clorofenil)propil]-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 299),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 300),
5-fluoro-2-[9-hidroxi-1,8-dioxo-7-(tiazol-2-il)-1,3,4,8-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil]-N-metilbenzamida
(Ejemplo 301),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-N-isobutilacetamida
(Ejemplo 302),
N-[2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetamida
(Ejemplo 303),
N-[2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]benzamida
(Ejemplo 304),
N-[2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]metansulfonamida
(Ejemplo 305),
trifluoroacetato de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 306),
2-(2-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 307),
2-(3-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 308),
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 309),
2-(2-clorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 310),
9-hidroxi-2-(naftalen-2-ilmetil)-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 311),
2-[3-(3-cloro-2-fluorofenil)propil]-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 312),
2-[3-(4-cloro-3-fluorofenil)propil]-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 313),
2-[3-(4-fluorofenil)propil]-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 314),
2-[3-(3-fluorofenil)propil]-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 315),
hidrocloruro de
9-hidroxi-2-(3-fenilpropil)-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 316),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 317),
N-[2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-metoxiacetamida
(Ejemplo 318),
N-[2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-propansulfonamida
(Ejemplo 319),
trifluoroacetato de
N-[2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]nicotinamida
(Ejemplo 320),
N-[2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]isobutiramida
(Ejemplo 321),
N-(2-metoxietil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 322),
N-etil-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 323),
N-{2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil]-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il}acetamida
(Ejemplo 324),
Hidrocloruro de
N-[2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetamida
(Ejemplo 325),
5-fluoro-2-[9-hidroxi-1,8-dioxo-7-(tiazol-2-il)-1,3,4,8-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil]benzoato
de metilo (Ejemplo 326),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 327),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 328),
hidrocloruro de
2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil]-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 329),
2-(benzofuran-2-ilmetil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 330),
N-(1,2-difeniletil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 331),
N-[2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetamida
(Ejemplo 332),
2-[3-(2-fluorofenil)propil]-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 333),
N-(1,3-difenilpropil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 334),
5-fluoro-2-{3-[9-hidroxi-1,8-dioxo-7-(tiazol-2-il)-1,3,4,8-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il]propil}-N-metilbenzamida
(Ejemplo 335),
2-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propil]-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 336),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-isobutiril-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 337),
hidrocloruro de
9-hidroxi-2-(4-fenilbutil)-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 338),
9-hidroxi-2-pentil-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
hidrocloruro (Ejemplo 339),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-4-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 340),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 341),
trifluoroacetato de
2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 342),
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 343),
7-acetil-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 344),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-isobutiril-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 345),
hidrocloruro de
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]isonicotinamida
(Ejemplo 346),
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 347),
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 348),
N-[2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]isobutiramida
(Ejemplo 349),
Hidrocloruro de
2-(4-cloro-2-hidroxibencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 350),
hidrocloruro de
9-hidroxi-2-(3-fenilbutil)-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 351),
hidrocloruro de
N-[2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]nicotinamida
(Ejemplo 352),
N-[2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]metansulfonamida
(Ejemplo 353),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-propoxibencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 354),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-isopropoxibencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 355),
hidrocloruro de
2-(4-benciloxi-3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 356),
hidrocloruro de
2-(4-cloro-2-propoxibencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 357),
hidrocloruro de
2-(4-cloro-2-isopropoxibencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 358),
hidrocloruro de
2-(2-benciloxi-4-clorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 359),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 360),
N-metil-2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 361),
2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilbutiril)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 362),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 363),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-2-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 364),
hidrocloruro de
2-(3-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 365),
hidrocloruro de
(N-{5-fluoro-2-[9-hidroxi-1,8-dioxo-7-(tiazol-2-il)-1,3,4,8-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil]fenil}
acetamida Ejemplo 366),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 367),
hidrocloruro de ácido
5-fluoro-2-[9-hidroxi-1,8-dioxo-7-(tiazol-2-il)-1,3,4,8-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil]benzoico
(Ejemplo 368),
hidrocloruro de
2-(3,4-difluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 369),
hidrocloruro de
N-bencil-N-metil-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 370),
hidrocloruro de
N-(piridin-3-ilmetil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 371),
hidrocloruro de
N-(piridin-2-ilmetil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 372),
trifluoroacetato de
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 373),
hidrocloruro de
N-(2-oxopropil)-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 374),
hidrocloruro de
2-(3-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(piridin-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 375),
hidrocloruro de
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(3-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 376),
N-(2-fluorobencil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 377),
N-(4-fluorobencil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 378),
N-metil-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 379),
N-bencil-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 380),
N-metil-2-(4-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 381),
hidrocloruro de
7-(2,2-dimetilbutiril)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 382),
hidrocloruro de
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-7-(pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 383),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-7-isobutiril-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 384),
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-isobutiril-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 385),
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 386),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(3-metilbutiril)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 387),
N-metil-2-3(3,4-difluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 388),
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(3-metoxi-2,2-dimetilpropionil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 389).
9-benciloxi-7-bromo-2-(3-clorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 390),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 391),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-o]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 392),
hidrocloruro de
2-(4-clorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-o]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 393),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-fluorobencil-9-hidroxi-7-(pirimidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 394).
hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 395),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-5-isopropoxibencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 396),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-5-isopropoxibencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 397),
hidrocloruro de
2-(3-benciloxi-5-clorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 398),
hidrocloruro de
2-(4-clorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 399),
hidrocloruro de
N-[2-3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-2-(piridin-3-il)acetamida
(Ejemplo 400).
hidrocloruro de
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(piridin-4-il)acetamida
(Ejemplo 401),
hidrocloruro de
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-(piridin-2-il)acetamida
(Ejemplo 402),
hidrocloruro de
2-(3-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(pirimidin-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 403),
hidrocloruro de
2-(3-fluorobencil)-9-hidroxi-7-pirazin-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 404),
hidrocloruro de
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(2-metil-2H-1,2,4-tiazol-3-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 405),
N-[2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-3,3-dimetilbutiramida
(Ejemplo 406),
hidrocloruro de
2-(3fluorobencil)-9-hidroxi-4-metil-7-(piridin-2-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 407),
hidrocloruro de
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-8-hidroxi-4-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 408),
\newpage
hidrocloruro de
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-6-metoximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 409),
hidrocloruro de
N-(piridin-2-ilmetil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 410),
hidrocloruro de
N-(furan-2-ilmetil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 411).
hidrocloruro de
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 412),
hidrocloruro de
7-bromo-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 413),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-4,4-dimetil-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 414),
hidrocloruro de
N-(4-dimetilaminobencil)-2-(4-fluorobencil)9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 415),
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 416),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 417),
N-[2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]bencensulfonamida
(Ejemplo 418),
N-[2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]bencilsulfonamida
(Ejemplo 419),
N-[2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-2-tiofensulfonamida
(Ejemplo 420),
hidrocloruro de
N-(4-metansulfonilbencil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 421),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-6-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 422),
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-4-metil-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetamida
(Ejemplo 423),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-6-metoximetil-7-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 424),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-7-(3-metoxi-2,2-dimetilpropionil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 425),
hidrocloruro de
N-(4-metoxipirimidin-2-ilmetil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 426),
hidrocloruro de
6-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 427),
N-(4-acetilaminobencil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxamida
(Ejemplo 428),
Hidrocloruro de
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 429),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-(1-hidroxipropil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 430),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-(3-hidroxipropil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 431),
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-(1-hidroxi-2-metilpropil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 432),
\global\parskip0.950000\baselineskip
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-fenetil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 433),
hidrocloruro de
2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirazino[1,2-c]pirimidina-1,8-diona
(Ejemplo 434),
hidrocloruro de
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4-isopropil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 435),
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-4-metil-2H-pirido[1,2-d][1,2,4]-triazina-1,8-diona
(Ejemplo 436),
2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 437),
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 438),
sal sódica de
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 439),
sal sódica de
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetamida
(Ejemplo 440), y
sal sódica de
2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 441),
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[26] Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno de uno
cualquiera de [1] a [25], o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[27] Un agente anti-VIH que
comprende un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno
de uno cualquiera de [1] a [25] o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como ingrediente activo.
[28] Un inhibidor de la integrasa que comprende
un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno de uno
cualquiera de [1] a [25] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo como ingrediente activo.
[29] Un agente antiviral que comprende un
compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno de uno
cualquiera de [1] a [25] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo como ingrediente activo.
[30] Una composición anti-VIH
que comprende un compuesto de anillos condensados que contiene
nitrógeno de uno cualquiera de [1] a [25] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y una u otras clases más de
sustancias activas anti-VIH como ingredientes
activos.
[31] Un agente anti-VIH que
comprende un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno
de uno cualquiera de [1] a [25] o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como ingrediente activo, que se usa para una
terapia de múltiples fármacos con otros agentes
anti-VIH.
[32] Uso de un compuesto de anillos condensados
que contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1] a [25] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un
agente anti-VIH.
[33] Uso de un compuesto de anillos condensados
que contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1] a [25] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un
inhibidor de la integrasa.
[34] Uso de un compuesto de anillos condensados
que contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1] a [25] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un
agente antiviral.
[35] Un método para la profilaxis o tratamiento
de una enfermedad infecciosa del VIH, que comprende administrar una
cantidad efectiva de un compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1] a [25] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero.
[36] El método de [35], que además comprende
administrar una cantidad efectiva de al menos una clase de otra
sustancia activa anti-VIH a un mamífero.
[37] Un método de inhibición de la integrasa,
que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de
anillos condensados que contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1]
a [25] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un
mamífero.
[38] Un método para la profilaxis o tratamiento
de una enfermedad infecciosa viral, que comprende administrar una
cantidad efectiva de un compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de uno cualquiera de [1] a [25] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero.
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La presente invención es tal como se muestra en
las reivindicaciones 1 a 25 anexadas.
El compuesto de la presente invención puede ser
un agente farmacéutico efectivo para la profilaxis o tratamiento
del SIDA, como un agente anti-VIH que posee una
actividad inhibidora de la integrasa del VIH. Además, mediante el
uso combinado de otros agentes anti-VIH tales como
inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa
y similares, el compuesto puede ser un agente
anti-VIH más efectivo. Además, debido a que el
compuesto posee una alta actividad inhibidora específica de la
integrasa, el mismo puede ser un agente farmacéutico seguro para el
organismo humano, lo que se asocia a menos efectos colaterales.
La "unión" significa una conexión directa y
en el caso de N-Z-Ph, por ejemplo,
cuando Z es una unión, la misma significa
N-Ph.
El "átomo de halógeno" es un átomo de
flúor, es un átomo de cloro, es un átomo de bromo o es un átomo de
yodo, y es preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o
un átomo de bromo.
Para el grupo A, es más preferiblemente un átomo
de flúor, para el grupo B, es más preferiblemente un átomo de flúor
o un átomo de cloro, y para el grupo C, es más preferiblemente un
átomo de bromo.
El "grupo alquilo
C_{1-6}" es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que posee 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que posee 1 a 4 átomos
de carbono. Específicamente, se pueden mencionar grupo metilo,
grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo
isobutilo, grupo sec-butilo, grupo
terc-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo
terc-pentilo, grupo hexilo y similares.
Es preferiblemente un grupo metilo para R^{6},
R^{b2}, R^{b3}, R^{b4}, R^{b5} o R^{b6}, preferiblemente
un grupo metilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo para
R^{b1},y preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo o un
grupo terc-butilo para el grupo B.
El "grupo alquilo
C_{1-7}" es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que posee 1 a 7 átomos de carbono, y es preferiblemente
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que posee 1 a 4
átomos de carbono. Específicamente, se pueden mencionar un grupo
metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo,
grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo
terc-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo
terc-pentilo, grupo hexilo, grupo
1-isopropil-2-metilpropilo
y similares.
El "grupo alquenilo
C_{2-6}" es un grupo alquenilo de cadena lineal
o ramificada que posee 2 a 6 átomos de carbono. Específicamente, se
pueden mencionar grupo vinilo, grupo alilo, grupo
1-propenilo, grupo isopropenilo, grupo
2-metil-1-propenilo,
grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo,
grupo 1,3-butadienilo, grupo
8-metil-2-butenilo,
grupo
4-metil-2-pentenilo,
grupo
4-metil-3-pentenilo,
grupo
1-metil-2-butenilo y
similares.
El "grupo alquinilo
C_{2-6}" es un grupo alquinilo de cadena lineal
o ramificada que posee 2 a 6 átomos de carbono. Específicamente, se
pueden mencionar grupo etinilo, grupo 1-propinilo,
grupo 2-propinilo, grupo 3-butinilo
y similares.
El "alquileno C_{1-6}" es
un alquileno de cadena lineal o ramificada que posee 1 a 6 átomos de
carbono y se pueden mencionar metileno, etileno, trimetileno,
tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno,
-CH(CH_{3})-,
C(CH_{3})_{2}-, -CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-y similares.
C(CH_{3})_{2}-, -CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-y similares.
Preferiblemente, es metileno, etileno,
trimetileno o tetrametileno, y más preferiblemente metileno.
El "alquenileno C_{2-6}"
es un alquenileno de cadena lineal o ramificada que posee 2 a 6
átomos de carbono y pueden mencionarse vinileno,
propenileno,1-butenileno,
1,3-butadienileno,
-CH(CH_{3})-CH=CH- y
similares.
El "grupo halo alquilo
C_{1-6}" es el "grupo alquilo
C_{1-6}" antes mencionado sustituido con el
"átomo de halógeno" antes mencionado, y preferiblemente es un
grupo haloalquilo en donde su porción alquilo es un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada que posee 1 a 4 átomos de carbono.
Específicamente, se pueden mencionar grupo fluorometilo, grupo
difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo bromometilo, grupo
clorometilo, grupo 1,2-dicloroetilo, grupo
2,2-dicloroetilo, grupo
2,2,2-trifluoroetilo y similares. Preferiblemente,
el mismo es grupo trifluorometi-
lo.
lo.
El "grupo alquiloxi
C_{1-6}" es un grupo alquil-oxi
en donde su porción alquilo es el arriba definido "grupo alquilo
C1-6", y preferiblemente un grupo
alquil-oxi en donde su porción alquilo es un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que posee 1 a 4 átomos de
carbono. Específicamente, se pueden mencionar grupo metoxi, grupo
etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo
isobutiloxi, grupo terc-butiloxi grupo, grupo
pentiloxi, grupo hexiloxi y similares.
El "grupo arilo C_{6-14}"
es un grupo hidrocarbonado aromático que posee 6 a 14 átomos de
carbono. Específicamente, grupo fenilo, grupo naftilo, grupo
antrilo, grupo indenilo, grupo azulenilo, grupo fluorenilo, grupo
fenantrilo y similares, dándose preferencia al grupo fenilo.
El "grupo ariloxi
C_{6-14}" es un grupo aril-oxi
en donde su porción arilo es el arriba mencionado "grupo arilo
C_{6-14}". Específicamente, se pueden mencionar
grupo fenoxi, grupo naftiloxi, grupo antriloxi, grupo indeniloxi,
grupo azuleniloxi, grupo fluoreniloxi, grupo fenantriloxi y
similares, dándose preferencia al grupo fenoxi.
El "grupo aril C_{6-14}
alquilo C_{1-6}" es un grupo
aril-alquilo en donde su porción alquilo es el
arriba definido "grupo C_{1-6} alquilo" y su
porción arilo es el "grupo arilo C_{6-14}"
arriba definido. Preferiblemente, es un grupo
aril-alquilo en donde su porción alquilo es un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que posee 1 a 4 átomos de
carbono y su porción arilo es grupo fenilo. Específicamente, se
pueden mencionar grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo
3-fenilpropilo, grupo
2-fenilpropilo, grupo 4-fenilbutilo
y similares.
Es preferiblemente en particular el grupo
bencilo para R^{2}.
El "grupo aril C_{6-14}
alquiloxi C_{1-6}" es un grupo
aril-alquil-oxi en donde su porción
aril C_{6-14} alquilo C_{1-6}
es el "grupo Aril C_{6-14} alquilo
C_{1-6}" arriba definido. Preferiblemente, es
un grupo aril-alquil-oxi en donde
su porción alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que posee 1 a 4 átomos de carbono y su porción arilo es grupo
fenilo. Específicamente, se pueden mencionar grupo benciloxi, grupo
fenetiloxi, grupo 3-fenilpropiloxi, grupo
2-fenilpropiloxi, grupo
4-fenilbutiloxi y similares.
El "grupo aril C_{6-14}
alquiloxi C_{1-6} carbonilo" es un grupo
aril-alquil-oxi-carbonilo
en donde su porción aril C_{6-14} alquilo
C_{1-6} es el "grupo aril
C_{6-14} alquilo C_{1-6}"
arriba definido. Preferiblemente, es un grupo
aril-alquil-oxi-carbonilo
en donde su porción alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que posee 1 a 4 átomos de carbono y su porción arilo es
grupo fenilo. Específicamente, se pueden mencionar grupo
benciloxicarbonilo, grupo fenetiloxicarbonilo, grupo
3-fenilpropiloxicarbonilo, grupo
2-fenilpropiloxicarbonilo, grupo
4-fenilbutiloxicarbonilo y similares.
Preferiblemente es el grupo
benciloxicarbonilo.
El "grupo arilcarbonilo
C_{6-14}" es un grupo
aril-carbonilo en donde su porción arilo es el
"grupo arilo C_{6-14}" arriba definido.
Específicamente, se pueden mencionar grupo benzoílo, grupo
1-naftoílo, grupo 2-naftoílo, grupo
antrilcarbonilo, grupo indenilcarbonilo, grupo azulenilcarbonilo,
grupo fluorenilcarbonilo, grupo fenantrilcarbonilo y similares,
dándose preferencia al grupo benzoílo.
El "grupo anular carbonado
C_{3-10}" es un grupo hidrocarbonado cíclico
saturado o no saturado que posee 3 a 10 átomos de carbono y
significa grupo arilo, grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, o
un anillo condensado del mismo.
Se pueden mencionar específicamente como
"grupo arilo", grupo fenilo, grupo naftilo, grupo pentalenilo,
grupo azulenilo y similares. Preferiblemente es el grupo fenilo o
grupo naftilo, y más preferiblemente grupo fenilo.
Se pueden mencionar específicamente como
"grupo cicloalquilo", grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo,
grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo
ciclooctilo, grupo adamantilo, grupo norbornanilo y similares. El
mismo preferiblemente incluye grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo
y grupo cicloheptilo, y preferiblemente en particular incluye grupo
ciclopentilo y grupo ciclohexilo.
El "grupo cicloalquenilo" contiene al menos
una, preferiblemente 1 o 2, uniones dobles. Específicamente, se
pueden mencionar grupo ciclopropenilo, grupo ciclobutenilo, grupo
ciclopentenilo, grupo ciclopentadienilo, grupo ciclohexenilo (grupo
2,4-ciclohexadien-1-ilo,
grupo
2,5-ciclohexadien-1-ilo,
etc.), grupo cicloheptenilo y grupo ciclooctenilo y similares.
Se pueden mencionar específicamente como anillo
condensado de estos "grupo arilo", "grupo cicloalquilo" y
"grupo cicloalquenilo", grupo indenilo, grupo indanilo,
1,4-grupo dihidronaftilo, grupo
1,2,3,4-tetrahidronaftilo (grupo
1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo,
grupo
5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,
etc.), grupo perhidronaftilo y similares. Preferiblemente, el mismo
es un anillo condensado del grupo fenilo y otro anillo, tal como
grupo indenilo, grupo indanilo, 1,4- grupo
dihidronaftilo, grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y
similares.
El "grupo heteroarilo" es un grupo
heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene, como átomo constituyente
del anillo, además el átomo de carbono, al menos un heteroátomo
seleccionado del átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de
azufre.
Específicamente, se pueden mencionar grupo
piridilo, grupo pirazinilo, grupo pirimidinilo, grupo piridazinilo,
grupo 1,3,5-triazinilo, grupo pirrolilo, grupo
pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo triazolilo (grupo
1,2,3-triazolilo, grupo
1,2,4-triazolilo), grupo tetrazolilo, grupo tienilo,
grupo furilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo,
grupo isotiazolilo, grupo oxadiazolilo(grupo
1,2,4-oxadiazolilo, grupo
1,3,4-oxadiazolilo, grupo
1,2,5-oxadiazolilo), grupo tiadiazolilo (grupo
1,2,4-tiadiazolilo, grupo
1,3,4-tiadiazolilo, grupo
1,2,5-tiadiazolilo) y similares.
El "grupo heterocíclico" es un heterociclo
monocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o no saturado
(incluyendo parcialmente no saturado y completamente no saturado)
que contiene, además de átomos de carbono, al menos 1,
preferiblemente 1 a 4, heteroátomos seleccionados de átomo de
nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, o un anillo
condensado de dichos heterociclos, o un anillo condensado de un
anillo de carbono seleccionado de benceno, ciclopentano y
ciclohexano y el heterociclo arriba definido.
Se pueden mencionar como "grupo heterocíclico
monocíclico saturado", grupo pirrolidinilo, grupo
tetrahidrofurilo, grupo tetrahidrotienilo, grupo imidazolidinilo,
grupo pirazolidinilo, grupo 1,3-dioxolanilo, grupo
1,3-oxatiolanilo, grupo oxazolidinilo, grupo
tiazolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo
tetrahidropiranilo, grupo tetrahidrotiopiranilo, grupo dioxanilo,
grupo morfolinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo
3-hidroxipirrolidinilo, grupo
2-oxopirrolidinilo, grupo
3-oxopirrolidinilo, grupo
2-oxopiperidinilo, grupo
4-oxopiperidinilo, grupo
2,6-dioxopiperidinilo y similares. Preferiblemente,
es grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo o grupo morfolini-
lo.
lo.
Como "grupo heterocíclico monocíclico no
saturado", se pueden mencionar grupo pirrolilo, grupo furilo,
grupo tienilo, grupo imidazolilo, grupo
1,2-dihidro-2-oxoimidazolilo,
grupo pirazolilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo
tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo
1,2.4-tiazolilo, grupo
1,2,3-tiazolilo, grupo tetrazolilo, grupo
1,3,4-oxadiazolilo, grupo
1,2,4-oxadiazolilo, grupo
1,3,4-tiadiazolilo, grupo
1,2,4-tiadiazolilo, grupo furazanilo, grupo
piridilo, grupo pirimidilo, grupo
3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo,
grupo piridazinilo, grupo pirazinilo, grupo
1,3,5-triazinilo, grupo imidazolinilo, grupo
pirazolinilo, grupo oxazolinilo, (grupo
2-oxozolinilo, grupo 3-oxozolinilo,
grupo 4-oxozolinilo), grupo isoxazolinilo, grupo
tiazolinilo, grupo isotiazolinilo, grupo piranilo, grupo
2-oxopiranilo y similares. Preferiblemente es grupo
imidazolilo, grupopirazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo,
grupo 1,2,4-triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo
1,3,4-oxadiazolilo, grupo piridilo, grupo
pirimidilo, grupo piridazinilo, grupo pirazinilo o grupo
oxazolinilo.
Como "grupo heterociclo condensado", se
pueden mencionar el grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo
1,3-dihidro-1,3-dioxoisoindolilo,
grupo bencimidazolilo, grupo indazolilo, grupo benzotiazolilo,
grupo benzofuranilo, grupo isobenzofuranilo, grupo indolizinilo,
grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo
1,2-dihidro-2-oxoquinolilo,
grupo quinazolilo, grupo quinoxalinilo, grupo cinolinilo, grupo
ftalazinilo, grupo quinolizinilo, grupo pirinilo, grupo pteridinilo,
grupo indolinilo, grupo isoindolinilo, grupo
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, grupo
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, grupo
2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
grupo 1,3-benzodioxolilo, grupo
3,4-metilendioxipiridilo, grupo
4,5-etilenedioxipirimidinilo, grupo cromenilo,
grupo cromanilo, grupo isocromanilo, grupo
1,2,4-benzotriazinilo y similares. Preferiblemente,
es un grupo indolilo, grupo benzofuranilo, grupo quinolilo, grupo
benzotiazolilo, grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
grupo 1,3-benzodioxolilo o grupo
1,2,4-benzotriazinilo.
El "grupo heterocíclico" que sustituye el
grupo alquilo C_{1-7}, resto alquilo.
C_{1-6}, grupo alquenilo
C_{2-6} y grupo alquinilo
C_{2-6} del grupo C es preferiblemente un grupo
2-oxopirrolidin-1-il.
El "grupo cicloalquilo
C_{3-8}" es un grupo cicloalquilo que posee 3 a
8 átomos de carbono, y es específicamente grupo ciclopropilo, grupo
ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo
cicloheptilo o grupo ciclooctilo.
Como R^{c7} en el grupo C se prefiere un grupo
ciclopentilo.
El "grupo cicloalquil
C_{3-8} alquilo C_{1-6}" es
un grupo cicloalquilalquilo en donde "grupo alquilo
C_{1-6}" el arriba definido está sustituido con
el "grupo cicloalquilo C_{3-8}" arriba
definido. La porción alquilo C_{1-6} es
preferiblemente un grupo alquilo lineal que posee 1 a 4 átomos de
carbono, y como cicloalquilo C_{3-8}, se
prefieren los grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo
ciclopentilo y grupo ciclohexilo.
Se pueden mencionar específicamente como
"grupo cicloalquil C_{3-8} alquilo
C_{1-6}", grupo ciclopropilmetilo, grupo
ciclobutilmetilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclohexilmetilo,
grupo 2-ciclohexiletilo, grupo
3-ciclohexilpropilo y similares.
Se prefiere un grupo ciclohexilmetilo para el
grupo C.
El "grupo alquilsulfonilo
C_{1-6}" es un grupo
alquil-sulfonilo en donde su porción alquilo
C_{1-6} es el "grupo alquilo
C_{1-6}" arriba definido, preferiblemente un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que posee 1 a 4 átomos
de carbono.
Específicamente, se pueden mencionar grupo
metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo, grupo
isopropilsulfonilo, grupo butilsulfonilo, grupo, isobutilsulfonilo,
grupo sec-butilsulfonilo, grupo
terc-butilsulfonilo, grupo pentilsulfonilo, grupo
isopentilsulfonilo, grupo terc-pentilsulfonilo,
grupo hexilsulfonilo y similares.
Se prefiere un grupo metilsulfonilo para el
grupo A.
El "grupo di(alquil
C_{1-6})amino" es un grupo
di(alquil)-amino en donde su porción alquilo
C_{1-6} es el "grupo alquilo
C_{1-6}" arriba definido, preferiblemente un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que posee 1 a 4 átomos
de carbono.
Específicamente, se pueden mencionar grupo
dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo
diisopropilamino, grupo N-metilamino, grupo
N-isopropil-N-metilamino
y similares.
Se prefiere un grupo dimetilamino para el grupo
A.
\newpage
El "grupo alquilcarbonilamino
C_{1-6}" es un grupo
alquil-carbonilamino en donde su porción alquilo
C_{1-6} es el "grupo alquilo
C_{1-6}" arriba definido y preferiblemente un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que posee 1 a 4 átomos
de carbono.
Específicamente, se pueden mencionar el grupo
acetilamino, grupo propionilamino, grupo butirilamino, grupo
isobutirilamino, grupo pivaloilamino y similares.
Se prefiere un grupo acetilamino para el grupo
A.
El "grupo alquilcarboniloxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con
átomo(s) de halógeno" es un grupo
alquil-carbonil-oxi en donde su
porción alquilo C_{1-6} es el "grupo alquilo
C_{1-6}" arriba definido, que está
opcionalmente sustituido con el arriba definido "átomo de
halógeno". El mismo incluye grupo alquilcarboniloxi
C_{1-6} no sustituido, y preferiblemente es uno
en donde su porción alquilo sea un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que posea 1 a 4 átomos de carbono. Aquí, el átomo de
halógeno es preferiblemente un átomo de flúor.
Específicamente, se pueden mencionar el grupo
acetiloxi, grupo propioniloxi, grupo butiriloxi, grupo
isobutiriloxi, grupo pivaloiloxi, grupo fluorometilcarboniloxi,
grupo trifluorometilcarboniloxi, grupo
2,2,2-trifluoroetilcarboniloxi.
Se prefiere un grupo acetiloxi o un grupo
trifluorometilcarboniloxi para el grupo A.
El "grupo arilo C_{6-14}
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en átomo de halógeno,
grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilsulfonilo
C_{1-6}, grupo di(alquil
C_{1-6})amino y grupo alquil
C_{1-6} carbonilamino" es el "grupo arilo
C_{6-14}" arriba definido, preferiblemente un
grupo fenilo, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste
en el "átomo de halógeno" arriba definido, el "grupo
alquilo C_{1-6}" arriba definido, el "grupo
alquilsulfonilo C_{1-6}" arriba definido, el
"grupo di(alquil C_{1-6})amino"
arriba definido y el "grupo alquil C_{1-6}
carbonilamino" arriba definido, e incluye grupo arilo no
susti-
tuido.
tuido.
Se pueden mencionar específicamente como
"grupo arilo C_{6-14}" opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s)
del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo alquilo
C_{1-6}, grupo alquilsulfonilo
C_{1-6}, grupo di(alquil
C_{1-6})amino y grupo
C_{1-6} alquilcarbonilamino, grupo fenilo, grupo
2-fluorofenilo, grupo
3-fluorofenilo, grupo
4-fluorofenilo, grupo 4-clorofenilo,
grupo 4-bromofenilo, grupo
2,4-difluorofenilo, grupo
3,5-diclorofenilo, grupo
4-metilfenilo, grupo
4-isopropilfenilo, grupo
4-terc-butilfenilo, grupo
4-dimetilaminofenilo, grupo
4-metilsulfonilfenilo, grupo
4-acetilaminofenilo y similares.
Preferiblemente es el grupo fenilo, grupo
2-fluorofenilo, grupo
4-fluorofenilo, grupo
4-terc-butilfenilo, grupo
4-dimetilaminofenilo, grupo
4-metilsulfonilfenilo o grupo
4-acetilaminofenilo para el grupo A.
El "grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido con grupo alquiloxi C_{1-6}" es el
"grupo heterocíclico" arriba definido, que está opcionalmente
sustituido con el "grupo alquiloxi C_{1-6}"
arriba definido e incluye grupo heterocíclico no sustituido.
Preferiblemente es un grupo heterocíclico
monocíclico de 5 miembros o 6 miembros.
Como "grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido con grupo alquiloxi C_{1-6}", se
pueden mencionar específicamente el grupo pirrolidinilo, grupo
piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo morfolinilo, grupo
pirrolilo, grupo furilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo
1,2,4-triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo piridilo,
grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo piridazinilo, grupo
3-metoxipiridin-2-ilo,
grupo
6-metoxipiridin-2-ilo,
grupo
5-isopropiloxi-piridin-3-ilo
y grupo
4-metoxipirimidin-2-ilo
y similares.
Preferiblemente es el grupo
2-piridilo, grupo 3-piridilo, grupo
2-furilo, grupo
6-metoxipiridin-2-ilo
o grupo
4-metoxipirimidin-2-ilo
para el grupo A.
El "grupo A" es el siguiente grupo
sustituyente, en el que R^{a1}, R^{a2}, R^{a3} y R^{a4} son
cada uno independientemente un átomo de nitrógeno o el "grupo
alquilo C_{1-6}" arriba definido:
el "átomo de halógeno" arriba definido,
grupo ciano,
-OR^{a1} (p. ej. grupo hidroxilo, grupo
metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropiloxi, grupo
butoxi, grupo isobutiloxi, grupo terc-butiloxi,
etc.),
-SR^{a1} (p. ej., grupo mercapto, grupo
metilsulfanilo, grupo etilsulfanilo, grupo isopropilsulfanilo,
etc.),
-CO_{2}R^{a1} (p. ej., grupo carboxilo,
grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo
isopropiloxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo,
etc.),
-CONR^{a2}R^{a3} (p. ej., grupo carbamoílo,
grupo metilcarbamoílo, grupo etilcarbamoílo, grupo
isopropilcarbamoílo, grupo dimetilcarbamoílo, grupo
dietilcarbamoílo, grupo diisopropilcarbamoílo, grupo
di-terc-butilcarbamoílo, grupo
N-etil-N-metilcarbamoílo,
grupo
N-isopropil-N-metilcarbamoílo
etc.),
-COR^{a4} (p. ej., grupo formilo, grupo
acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo
pivaloílo, etc.),
-SO_{2}NR^{a2}R^{a3} (p. ej., grupo
sulfamoílo, grupo metilsulfamoílo, grupo etilsulfamoílo, grupo
isopropillsulfamoílo, grupo dimetilsulfamoílo, grupo
dietilsulfamoílo, grupo diisopropilsulfamoílo, grupo
d-terc-butilsulfamoílo, grupo
N-etil-N-metilsulfamoílo,
grupo
N-isopropil-N-metilsulfamoílo
etc.),
-SO_{2}R^{a4} (p. ej., grupo metilsulfonilo,
grupo etilsulfonilo, grupo isopropilsulfonilo, grupo
terc-butilsulfonilo, etc.),
el arriba definido "grupo ariloxi
C_{6-14}",
el "grupo aril C_{6-14}
alquiloxicarbonilo C_{1-6}" arriba
definido,
el "grupo alquilcarboniloxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomo de
halógeno" arriba definido,
el "grupo arilo C_{6-14}
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en átomo de
halógeno, grupo alquilo C_{1-6}, grupo
alquilsulfonilo C_{1-6}, grupo di(alquil
C_{1-6})amino y grupo alquilcarbonilamino
C_{1-6}" arriba definido y
el "grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido con grupo alquiloxi C_{1-6}" arriba
definido.
El "grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo A" es el "grupo alquilo
C_{1-6}" arriba definido, que está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del "grupo A" arriba definido, e
incluye grupo alquilo no sustituido.
Específicamente, se pueden mencionar grupo
metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo,
grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo
terc-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo
terc-pentilo, grupo neopentilo, grupo
1-etilpropilo, grupo hexilo, grupo trifluorometilo,
grupo cianometilo, grupo 2-cianoetilo, grupo
hidroximetilo, grupo 1-hidroxietilo, grupo
2-hidroxietilo, grupo
3-hidroxipropilo, grupo
4-hidroxibutilo, grupo
1-hidroxi-1-metiletilo,
grupo
1-hidroxipropan-2-ilo,
grupo
1,3-dihidroxipropan-2-ilo,
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo,
grupo
1-hidroxi-2-metilpropilo,
grupo
1-hidroxi-2,2-dimetilpropilo,
grupo metoximetilo, grupo 2-metoxietilo, grupo
isopropil oximetilo, grupo isobutiloximetilo, grupo mercaptometilo,
grupo metilsulfanilmetilo, grupo isopropil sulfanilmetilo, grupo
2-metilsulfaniletilo, grupo carboximetilo, grupo
etoxicarbonilmetilo, grupo 2-carboxietilo, grupo
2-etoxicarboniletilo, grupo carbamoilmetilo, grupo
metilcarbamoilmetilo, grupo formilmetilo, grupo acetilmetilo, grupo
isobutirilmetilo, grupo pivaloilmetilo, grupo sulfamoilmetilo, grupo
2-sulfamoiletilo, grupo metilsulfamoilmetilo,
grupo metilsulfonilmetilo, grupo isopropilsulfonilmetilo, grupo
2-metilsulfoniletilo, grupo fenoximetilo, grupo
benciloxicarbonilmetilo y similares.
Preferiblemente es grupo metilo, grupo etilo,
grupo propilo o grupo pentilo, preferiblemente en particular grupo
metilo o grupo pentilo para R^{1}.
El "grupo alquilo C_{1-7}
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo A" es el "grupo alquilo
C_{1-7}" arriba definido, que está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del "grupo A", e incluye el grupo
alquilo no sustituido.
Específicamente, se pueden mencionar los
sustituyentes para el "grupo alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo A".
Preferiblemente es un grupo metilo para R^{2}.
Como grupo C, preferiblemente son grupo metilo, grupo etilo, grupo
propilo, grupo isobutilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo
isobutilo, grupo terc-butilo, grupo cianometilo,
grupo hidroximetilo, grupo 2-hidroxietilo,
grupo1-hidroxietilo, grupo
3-hidroxipropilo,
grupo1-hidroxipropilo, grupo
1-hidroxi-2-metilpropilo,
grupo metoximetilo, grupo isopropil oximetilo, grupo
isobutiloximetilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo
2,2-dimetil-1-hidroxipropilo,
grupo
3,3-dimetil-2-hidroxibutilo,
grupo carboximetilo, grupo metoxicarbonilmetilo, grupo
metilcarbamoilmetilo, grupo dimetilcarbamoilmetilo, grupo
metilsulfanilmetilo, grupo 2-(metilsulfanil)etilo, grupo
metilsulfonilmetilo, grupo isopropilsulfonilmetilo, grupo
2-(metilsulfonil)etilo, grupo isopropilsulfanilmetilo, grupo
pivaloilmetilo, grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo
3-fenilpropilo, grupo fenoximetilo y grupo
benciloxicarbonilmetilo.
El "grupo alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo A" es el "grupo alquenilo
C_{2-6}" arriba definido, que está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del "grupo A", e incluye grupo
alquenilo no sustituido.
Específicamente, se pueden mencionar grupo
vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo
isopropenilo, grupo
2-metil-1-propenilo,
grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo,
grupo 1,3-butadienilo, grupo
3-metil-2-butenilo,
grupo
4-metil-2-pentenilo,
grupo
4-metil-3-pentenilo,
grupo
1-metil-2-butenilo,
grupo carboxivinilo, grupo carbamoilvinilo y similares.
El "grupo alquinilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo A" es el "Grupo alquinilo
C_{2-6}" arriba definido, que está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del "grupo A", e incluye grupo
alquinilo no sustituido.
Específicamente, se pueden mencionar grupo
etinilo, grupo 1-propinilo, grupo
2-propinilo, grupo 3-butinilo,
grupo carboxietinilo, grupo carbamoiletinilo y similares.
El "grupo B" es un grupo seleccionado del
siguiente grupo de sustituyentes, en el que R^{b1} R^{b2},
R^{b3}, R^{b4}, R^{b5} y R^{b6} son cada uno
independientemente un átomo de nitrógeno o el "grupo alquilo
C_{1-6}" arriba definido:
el "átomo de halógeno" arriba definido,
grupo ciano,
el "grupo alquilo
C_{1-6}" arriba definido,
el "grupo haloalquilo
C_{1-6}" arriba definido,
-OR^{b1} (p. ej., grupo hidroxilo, grupo
metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropil oxi, grupo
butoxi, grupo isobutiloxi, grupo terc-butiloxi
etc.),
-SR^{b1} (p. ej., grupo mercapto, grupo
metilsulfanilo, grupo etilsulfanilo, grupo isopropil sulfanilo,
etc.),
-CO_{2}R^{b1} (p. ej., grupo carboxilo,
grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo
isopropiloxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo,
etc.),
-CONR^{b2}R^{b3} (p. ej., grupo carbamoílo,
grupo metilcarbamoílo, grupo etilcarbamoílo, grupo
isopropilcarbamoílo, grupo dimetilcarbamoílo, grupo
dietilcarbamoílo, grupo diisopropilcarbamoílo, grupo
di-terc-butillcarbamoílo, grupo
N-etil-N-metilcarbamoílo,
grupo
N-isopropil-N-metilcarbamoílo
etc.),
-COR^{b4} (p. ej., grupo formilo, grupo
acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo
pivaloílo, etc.),
-SO_{2}NR^{b2}R^{b3} (p. ej., grupo
sulfamoílo, grupo metilsulfamoílo, grupo etilsulfamoílo, grupo
isopropillsulfamoílo, grupo dimetilsulfamoílo, grupo
dietilsulfamoílo, grupo diisopropilsulfamoílo, grupo
di-terc-butilsulfamoílo, grupo
N-etil-N-metilsulfamoílo,
grupo
N-isopropil-N-metilsulfamoílo,
etc.),
-SO_{2}R^{b4} (p. ej., grupo metilsulfonilo,
grupo etilsulfonilo, grupo isopropilsulfonilo, grupo
terc-butilsulfonilo, etc.),
el "grupo ariloxi
C_{6-14}" arriba definido y
el "grupo aril C_{6-14}
alquiloxicarbonilo C_{1-6}" arriba
definido,
-NR^{b5}COR^{b6} (p. ej., grupo acetilamino,
grupo propionilamino, grupo butirilamino, grupo isobutirilamino,
grupo pivaloilamino y similares.
El "grupo anular carbonado
C_{3-10} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B" es
el "grupo anular carbonado C_{3-10}" arriba
definido, preferiblemente un grupo fenilo, que está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s)
del arriba definido "grupo B", e incluye un grupo anular
carbonado C_{3-10} no sustituido.
Específicamente, se pueden mencionar grupo
fenilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo
3-fluorofenilo, grupo
4-fluorofenilo, grupo
2,4-difluorofenilo, 3,4- grupo
difluorofenilo, grupo 2-clorofenilo, grupo
3-clorofenilo, grupo 4-clorofenilo,
grupo 2-bromofenilo, grupo
3-bromofenilo, grupo 4-bromofenilo,
grupo 2,3-diclorofenilo, grupo
2,4-diclorofenilo, grupo
2,6-diclorofenilo,
grupo3,4-diclorofenilo, grupo
3,5-diclorofenilo, grupo
3,4-dibromofenilo, grupo
3-cloro-2-fluorofenilo,
grupo
2-cloro-3-fluorofenilo,
grupo
4-cloro-3-fluorofenilo,
grupo
3-cloro-4-fluorofenilo,
grupo
2-cloro-6-fluorofenilo,
grupo 2-metilfenilo, grupo
3-metilfenilo, grupo 4-metilfenilo,
grupo 4-etilfenilo, grupo
4-propilfenilo, grupo
3-isopropilfenilo, grupo
4-isopropilfenilo, grupo
3-butilfenilo, grupo
3-isobutilfenilo, grupo
4-isobutilfenilo, grupo
3-(2-metil-1-propenil)fenilo,
grupo 2-trifluorometilfenilo, grupo
3-trifluorometilfenilo, grupo
4-trifluorometilfenilo, grupo
3,5-bistrifluorometilfenilo, grupo
2-metoxifenilo, grupo
3-metoxifenilo, grupo
4-metoxifenilo, grupo
2-etoxifenilo, grupo 3-etoxifenilo,
grupo 4-etoxifenilo, 2- grupo
isopropiloxifenilo, grupo 3-isopropiloxifenilo,
grupo 4-isopropiloxifenilo, grupo
3-fenoxifenilo, grupo
4-fenoxifenilo, grupo
3-metiltiofenilo, grupo
4-metiltiofenilo, grupo
3-carboxifenilo, grupo
4-carboxifenilo, grupo
3-cianofenilo, grupo 4-cianofenilo,
grupo 3-acetilfenilo, grupo
4-acetilfenilo, grupo
3-isobutirilfenilo, grupo
4-isobutirilfenilo, grupo
3-carbamoilfenilo, grupo
4-carbamoilfenilo, grupo 3-(metilcarbamoil) fenilo,
grupo 4-(metilcarbamoil) fenilo, grupo
3-(isopropilcarbamoil)fenilo, grupo
4-(isopropilcarbamoil)fenilo, grupo
3-(butilcarbamoil)fenilo, grupo
3-(N-etil-N-metilcarbamoil)fenilo,
grupo 3-(dimetilcarbamoil)fenilo, grupo
4-(dimetilcarbamoil)fenilo, grupo
3-(dietilcarbamoil)-fenilo, grupo
4-(dietilcarbamoil)fenilo, grupo
3-(N-metil-N-(3-metilbutil)carbamoil)fenilo,
grupo
4-(N-metil-N-(3-metilbutil)carbamoil)fenilo,
grupo 3-sulfamoilfenilo, grupo
4-sulfamoilfenilo, grupo
3-(metilsulfamoil)fenilo, grupo
4-(metilsulfamoil)fenilo, grupo
3-(etilsulfamoil)fenilo, grupo
4-(etilsulfamoil)fenilo, grupo
3-(isopropilsulfamoil)fenilo, grupo
3-(butilsulfamoil)fenilo, grupo
3-(dimetilsulfamoil)fenilo, grupo
4-(dimetilsulfamoil)fenilo, grupo
3-(dietilsulfamoil)fenilo, grupo
4-(dietilsulfamoil)fenilo, grupo
3-(N-etil-N-metilsulfamoil)fenilo,
grupo 3-(metilsulfonil)fenilo, grupo
4-(metilsulfonil)fenilo, grupo
3-(etilsulfonil)fenilo, grupo 4-(etilsulfonil)fenilo,
grupo 3-(isopropilsulfonil)fenilo, grupo
4-(isopropilsulfonil)fenilo, grupo
4-cloro-3-carboxifenilo,
grupo
4-cloro-3-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-cloro-4-metilfenilo,
grupo
3-cloro-2-hidroxifenilo,
grupo
3-cloro-4-hidroxifenilo,
grupo
3-cloro-2-metoxifenilo,
grupo
3-cloro-4-metoxifenilo,
grupo
3-cloro-4-propiloxifenilo,
grupo
3-cloro-4-isopropiloxifenilo,
grupo
3-cloro-4-benciloxifenilo,
grupo
3-cloro-5-metoxifenilo,
grupo
3-cloro-6-metoxifenilo,
grupo
3-cloro-4-etoxifenilo,
grupo
3-cloro-4-isopropiloxifenilo,
grupo
4-cloro-2-metoxifenilo,
grupo
4-cloro-3-metoxifenilo,
grupo
4-cloro-2-hidroxifenilo,
grupo
4-cloro-2-isopropiloxifenilo,
grupo
4-cloro-2-propiloxifenilo,
grupo
4-cloro-2-benciloxifenilo,
grupo
3-carboxi-5-trifluorometilfenilo,
grupo
3-dimetilcarbamoil-5-trifluorometilfenilo,
grupo
4-dimetilcarbamoil-2-fluorofenilo,
grupo
4-carboxi-3-clorofenilo,
grupo
3-cloro-4-metilcarbamoilfenilo,
grupo
3-cloro-4-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-cloro-4-dietilcarbamoilfenilo,
grupo
4-carbamoil-3-clorofenilo,
grupo
3-cloro-4-acetilfenilo,
grupo
3-cloro-4-pivaloilfenilo,
grupo
3-cloro-5-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-hidroxi-4-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-hidroxi-5-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-ciano-5-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-carboxi-5-metoxifenilo,
grupo
3-carboxi-5-etoxifenilo,
grupo
3-carboxi-5-isopropil
oxifenilo, grupo
3-carboxi-5-cianofenilo,
grupo 3,5-dicarboxifenilo, grupo
3,4-dicarboxifenilo, grupo
3-carboxi-5-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-carboxi-4-metoxifenilo,
grupo
3-carboxi-4-etoxifenilo,
grupo
3-carboxi-4-isopropiloxifenilo,
grupo
3-carboxi-4-cianofenilo,
grupo
3-carbamoil-5-dimetil-carbamoilfenilo,
grupo
3-dimetilcarbamoil-5-metilcarbamoilfenilo,
grupo
4-carboxi-3-metoxifenilo,
grupo
4-carboxi-2-metoxifenilo,
grupo
4-carboxi-3-etoxifenilo,
grupo
4-carboxi-3-isopropiloxifenilo,
grupo
4-carboxi-3-cianofenilo,
grupo
4-carbamoil-2-metoxifenilo,
grupo
4-metilcarbamoil-3-metoxifenilo,
grupo
4-dimetilcarbamoil-3-metoxifenilo,
grupo 3,5-bis(dimetilcarbamoil)fenilo,
grupo
3-carbamoil-5-cianofenilo,
grupo
3-carboxi-4-metilfenilo,
grupo
3-dimetilcarbamoil-4-metilfenilo,
grupo
4-metil-3-metilcarbamoilfenilo,
grupo
3-dimetilsulfamoil-4-metilfenilo,
grupo
4-fluoro-3-clorofenilo,
grupo
4-fluoro-2-carboxifenilo,
grupo
4-fluoro-2-metoxicarbonilfenilo,
grupo
4-fluoro-2-metilcarbamoilfenilo,
grupo
4-fluoro-2-acetilaminofenilo,
grupo
3,5-dicloro-4-hidroxifenilo,
grupo
3,5-dicloro-4-metoxifenilo,
grupo 1-naftilo, grupo 2-naftilo,
grupo
1-bromonaftalen-2-ilo,
grupo
6-bromonaftalen-2-ilo,
grupo
7-cianonaftalen-2-ilo,
grupo
7-metoxinaftalen-2-ilo,
grupo
5-bromo-6-metoxinaftalen-2-ilo,
grupo ciclopentilo, grupo 1-metilciclopentilo, grupo
1-etilciclopentilo, grupo
1-isopropilciclopentilo, grupo
2,5-dimetilciclopentilo, grupo
2,2-dimetilciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo
1-metilciclohexilo, grupo
1-etilciclohexilo, grupo
1-isopropilciclohexilo, grupo
2,6-dimetilciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo
1-metilcicloheptilo, grupo
1-etilcicloheptilo, grupo
1-isopropilcicloheptilo y similares.
El anillo D para R^{1} es preferiblemente
grupo fenilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo
3-fluorofenilo, grupo
4-fluorofenilo, grupo
3,4-difluorofenilo, grupo
2-clorofenilo, grupo 3-clorofenilo,
grupo 4-clorofenilo, grupo
3-bromofenilo, grupo 4-bromofenilo,
grupo 2,3-diclorofenilo, grupo
2,6-diclorofenilo, grupo
3,4-diclorofenilo, grupo
3,5-diclorofenilo, grupo
3-cloro-2-fluorofenilo,
grupo
4-cloro-3-fluorofenilo,
grupo
2-cloro-6-fluorofenilo,
grupo 3-trifluorometil-fenilo,
grupo 3-metoxifenilo, grupo
3-cloro-2-hidroxifenilo,
grupo
3-cloro-2-metoxifenilo,
grupo
3-cloro-4-metoxifenilo,
grupo
3-cloro-4-propiloxifenilo,
grupo
3-cloro-4-isopropiloxifenilo,
grupo
3-cloro-4-benciloxifenilo,
grupo
3-cloro-5-metoxifenilo,
grupo
3-cloro-6-metoxifenilo,
grupo
4-cloro-2-metoxifenilo,
grupo
4-cloro-3-metoxifenilo,
grupo
4-cloro-2-hidroxifenilo,
grupo
4-cloro-2-isopropiloxifenilo,
grupo
4-cloro-2-propiloxifenilo,
grupo
4-cloro-2-benciloxifenilo,
grupo
4-fluoro-3-clorofenilo,
grupo
4-fluoro-2-carboxifenilo,
grupo
4-fluoro-2-metoxicarbonilfenilo,
grupo
4-fluoro-2-metilcarbamoilfenilo,
grupo
4-fluoro-2-acetilaminofenilo
o grupo 2-naftilo.
El "grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s)
del grupo B" es el "grupo heterocíclico" arriba definido,
que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del "grupo B" arriba definido, e
incluye grupo heterocíclico no sustituido.
Específicamente, se pueden mencionar grupo
2-imidazolilo, grupo
5-metilpirazol-3-ilo,
grupo
5-metilisoxazol-3-ilo,
grupo 2-furilo, grupo 2-tiazolilo,
grupo
4-metiltiazol-2-ilo,
grupo
5-metiltiazol-2-ilo,
grupo 5-tiazolilo, grupo
2-oxazolilo, grupo
1-metilimidazol-2-ilo,
grupo 3-pirazolilo, grupo
1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
5-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
5-etil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
1-etil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
1,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
4-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
4-etil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo 5-tetrazolilo, grupo
5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
grupo
5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
grupo
3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo,
grupo 4-piridilo, grupo
4-metoxipiridin-2-ilo,
grupo
6-metilpiridin-2-ilo,
grupo 2-pirimidinilo, grupo
4-pirimidinilo, grupo
4-metilpirimidin-2-ilo,
grupo
4-etilpirimidin-2-ilo,
grupo 4-isopropil
pirimidin-2-ilo,
4-butilpirimidin-2-ilo
grupo, grupo
4-sec-butilpirimidin-2-ilo,
grupo
4-carboxipirimidin-2-ilo,
grupo
4-metoxipirimidin-2-ilo,
grupo
4-etoxipirimidin-2-ilo,
grupo
4-isopropiloxipirimidin-2-ilo,
grupo
4-terc-butiloxipirimidin-2-ilo,
grupo
5-metilpirimidin-2-ilo,
grupo
5-etilpirimidin-2-ilo,
grupo
5-isopropilpirimidin-2-ilo,
grupo
5-butilpirimidin-2-ilo,
grupo
5-sec-butilpirimidin-2-ilo,
grupo
5-carboxipirimidin-2-ilo,
grupo
5-metoxipirimidin-2-ilo,
grupo
5-etoxipirimidin-2-ilo,
grupo 5-isopropil
oxipirimidin-2-ilo, grupo
5-terc-butiloxipirimidin-2-ilo,
grupo 3-piridazinilo, grupo
2-pirazinilo, grupo 2-quinazolinilo,
grupo
2-oxazolin-2-ilo,
grupo
5-etil-2-oxazolin-2-ilo,
grupo
4,4-dimetiloxazolin-2-ilo,
grupo 2-quinolilo, grupo
6-quinolilo, grupo 2-benzotiazolilo,
grupo
1,2,4-triazin-3-ilo,
grupo
1,3,5-triazin-2-ilo,
grupo
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo,
grupo 5-indolilo, grupo
1-metilindol-2-ilo,
grupo 2-benzimidazolilo, grupo
2-benzofuranilo, grupo
1,3-benzodioxol-5-ilo,
grupo
1,2,4-benzotriazin-3-ilo,
grupo 4-piperidilo, grupo
4-metilpiperidin-4-ilo,
grupo
4-etilpiperidin-4-ilo,
grupo
4-isopropilpiperidin-4-ilo,
grupo 4-tetrahidropiranilo, grupo
4-metiltetrahidropiran-4-ilo,
grupo
4-etiltetrahidropiran-4-ilo,
grupo 4-isopropil
tetrahidropiran-4-ilo, grupo
3,5-dirnetiltetrahidropiran-4-ilo,
grupo 4-tetrahidrotiopiranilo, grupo
4-metiltetrahidrotiopiran-4-ilo,
grupo
4-etiltetrahidrotiopiran-4-ilo,
grupo 4-isopropil
tetrahidrotiopiran-4-ilo y
similares.
Se prefiere el grupo
2-benzofuranilo como anillo D para R^{1}.
Preferiblemente es el grupo
2-furilo, grupo 2-tiazolilo, grupo
4-metiltiazol-2-ilo,
grupo
5-metiltiazol-2-ilo,
grupo 5-tiazolilo, grupo
2-oxazolilo, grupo
1-metilimidazol-2-ilo,
grupo 3-pirazolilo, grupo
1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo 5-tetrazolilo, grupo
3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo,
grupo 4-piridilo, grupo
2-pirimidinilo, grupo
4-pirimidinilo, grupo 2-pirazinilo,
grupo 3-piridazinilo o grupo
2-benzofuranilo para el grupo C.
El "grupo arilo C_{6-14}
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo B" es el "grupo arilo
C_{6-14}" arriba definido, que está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del "grupo B" arriba definido, e
incluye grupo arilo C_{6-14} no sustituido.
Específicamente, se pueden mencionar grupo
fenilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo
3-fluorofenilo, grupo
4-fluorofenilo, grupo
2,4-difluorofenilo, grupo
3,4-difluorofenilo, grupo
2-clorofenilo, grupo 3-clorofenilo,
grupo 4-clorofenilo, grupo
2,4-diclorofenilo, grupo
3,4-diclorofenilo, grupo
3,5-diclorofenilo, grupo
3,4-dibromofenilo, grupo
3-cloro-2-fluorofenilo,
grupo
2-cloro-3-fluorofenilo,
grupo
4-cloro-3-fluorofenilo,
grupo
3-cloro-4-fluorofenilo,
grupo 2-metilfenilo, grupo
3-metilfenilo, grupo 4-metilfenilo,
grupo 2,6-dimetilfenilo, grupo
2-etilfenilo, grupo 3-etilfenilo,
grupo 4-etilfenilo, grupo
4-propilfenilo, grupo
3-isopropilfenilo, grupo
4-isopropilfenilo, grupo
3-butilfenilo, grupo
3-isobutilfenilo, grupo
4-isobutilfenilo, grupo
3-(2-metil-1-propenil)fenilo,
grupo 2-trifluorometilfenilo, grupo
3-trifluorornetilfenilo, grupo
4-trifluorometilfenilo, grupo
3,5-bistrifluorometilfenilo, grupo
2-hidroxifenilo, grupo
3-hidroxifenilo, grupo
4-hidroxifenilo, grupo
2-metoxifenilo, grupo
3-metoxifenilo, grupo
4-metoxifenilo, grupo 2-etoxifenilo,
grupo 3-etoxifenilo, grupo
4-etoxifenilo, grupo
2-isopropiloxifenilo, grupo
3-isopropiloxifenilo, grupo
4-isopropiloxifenilo, grupo
3-fenoxifenilo, grupo
4-fenoxifenilo, grupo
3-metiltiofenilo, grupo
4-metiltiofenilo, grupo
3-carboxifenilo, grupo
4-carboxifenilo, grupo
3-cianofenilo, grupo 4-cianofenilo,
grupo 3-acetilfenilo, grupo
4-acetilfenilo, grupo
3-isobutirilfenilo, grupo
4-isobutirilfenilo, grupo
3-carbamoilfenilo, grupo
4-carbamoilfenilo, grupo 3-(metilcarbamoil) fenilo,
grupo 4-(metilcarbamoil)fenilo, grupo 3-(isopropil
carbamoil)fenilo, grupo 4-(isopropilcarbamoil)fenilo,
grupo 3-(butilcarbamoil)fenilo, grupo
3-(N-etil-N-metilcarbamoil)fenilo,
grupo 3-(dimetilcarbamoil)fenilo, grupo
4-(dimetilcarbamoil)fenilo, grupo
3-(dietilcarbamoil)-fenilo, grupo
4-(dietilcarbamoil)fenilo, grupo
3-(N-metil-N-(3-metilbutil)carbamoil)fenilo,
grupo
4-(N-metil-N-(3-metilbutil)carbamoil)fenilo,
grupo 3-sulfamoilfenilo, grupo
4-sulfamoilfenilo, grupo
3-(metilsulfamoil)fenilo, grupo
4-(metilsulfamoil)fenilo, grupo
3-(etilsulfamoil)fenilo, grupo
4-(etilsulfamoil)fenilo, grupo 3-(isopropil
sulfamoil)fenilo, grupo 3-(butilsulfamoil)fenilo,
3-(dimetilsulfamoil)fenilo, grupo
4-(dimetilsulfamoil)fenilo, grupo
3-(dietilsulfamoil)fenilo, grupo
4-(dietilsulfamoil)fenilo, grupo
3-(N-etil-N-metilsulfamoil)fenilo,
grupo 3-(metilsulfonil)fenilo, grupo
4-(metilsulfonil)fenilo, grupo 3-(etilsulfonil)fenilo,
grupo 4-(etilsulfonil)fenilo, grupo
3-(isopropilsulfonil)fenilo, grupo 4-(isopropil
sulfonil)fenilo, grupo
4-cloro-3-carboxifenilo,
grupo
4-cloro-3-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-cloro-4-metilfenilo,
grupo
3-cloro-4-hidroxifenilo,
grupo
3-cloro-4-metoxifenilo,
grupo
3-cloro-4-etoxifenilo,
grupo
3-cloro-4-isopropiloxifenilo,
grupo
3-carboxi-5-trifluorometilfenilo,
grupo
3-dimetilcarbamoil-5-trifluorometilfenilo,
grupo
4-dimetilcarbamoil-2-fluorofenilo,
grupo
4-carboxi-3-clorofenilo,
grupo
3-cloro-4-metilcarbamoilfenilo,
grupo
3-cloro-4-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-cloro-4-dietilcarbamoilfenilo,
grupo
4-carbamoil-3-clorofenilo,
grupo
3-cloro-4-acetilfenilo,
grupo
3-cloro-4-pivaloilfenilo,
grupo
3-cloro-5-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-hidroxi-4-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-hidroxi-5-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-ciano-5-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-carboxi-5-metoxifenilo,
grupo
3-carboxi-5-etoxifenilo,
grupo
3-carboxi-5-isopropiloxifenilo,
grupo
3-carboxi-5-cianofenilo,
grupo 3,5-dicarboxifenilo, grupo
3,4-dicarboxifenilo, grupo
3-carboxi-5-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-carboxi-4-metoxifenilo,
grupo
3-carboxi-4-etoxifenilo,
grupo
3-carboxi-4-isopropiloxifenilo,
grupo
3-carboxi-4-cianofenilo,
grupo
3-carbamoil-5-dimetilcarbamoilfenilo,
grupo
3-dimetilcarbamoil-5-metilcarbamoilfenilo,
grupo
4-carboxi-3-metoxifenilo,
grupo
4-carboxi-2-metoxifenilo,
grupo
4-carboxi-3-etoxifenilo,
grupo
4-carboxi-3-isopropiloxifenilo,
grupo
4-carboxi-3-cianofenilo,
grupo
4-carbamoil-2-metoxifenilo,
grupo
4-metilcarbamoil-3-metoxifenilo,
grupo
4-dimetilcarbamoil-3-metoxifenilo,
grupo 3,5-bis(dimetilcarbamoil)fenilo,
grupo
3-carbamoil-5-cianofenilo,
grupo
3-carboxi-4-metilfenilo,
grupo
3-dimetilcarbamoil-4-metilfenilo,
grupo
4-metil-3-metilcarbamoilfenilo,
grupo
3-dimetilsulfamoil-4-metilfenilo,
grupo
3,5-dicloro-4-hidroxifenilo,
grupo
3,5-dicloro-4-metoxifenilo,
grupo 1-naftilo, grupo 2-naftilo,
grupo
1-bromonaftalen-2-ilo,
grupo
6-bromonaftalen-2-ilo,
grupo
7-cianonaftalen-2-ilo,
grupo
7-metoxinaftalen-2-ilo,
grupo
5-bromo-6-metoxinaftalen-2-ilo
y similares.
Preferiblemente es grupo fenilo, grupo
2-fluorofenilo, grupo 2-etilfenilo,
grupo 2,6-dimetilfenilo, grupo
2-clorofenilo, grupo 3-clorofenilo,
grupo 4-clorofenilo, grupo
2-metoxifenilo, grupo
3-metoxifenilo, grupo
4-metoxifenilo, grupo2-hidroxi
fenilo, grupo 3-hidroxifenilo, grupo
4-hidroxifenilo o grupo
2-trifluorometilfenilo para el grupo C.
El "grupo heteroarilo opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo
B" es el "grupo heteroarilo" arriba definido, que está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del "grupo B" arriba definido, e
incluye grupo heteroarilo no sustituido.
Específicamente, se pueden mencionar grupo
2-imidazolilo, grupo
5-metilpirazol-3-ilo,
grupo
5-metilisoxazol-3-ilo,
grupo 2-tiazolilo, grupo
1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
5-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
5-etil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
1-etil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
1,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
4-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
4-etil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo 5-tetrazolilo, grupo
5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
grupo
5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
grupo 2-piridilo, grupo
4-metoxipiridin-2-ilo,
grupo
6-metilpiridin-2-ilo,
grupo 2-pirimidinilo, grupo
4-pirimidinilo, grupo
4-metilpirimidin-2-ilo,
grupo
4-etilpirimidin-2-ilo,
grupo
4-isopropilpirimidin-2-ilo,
grupo
4-butilpirimidin-2-ilo,
grupo
4-sec-butilpirimidin-2-ilo,
grupo
4-carboxipirimidin-2-ilo,
grupo
4-metoxipirimidin-2-ilo,
grupo
4-etoxipirimidin-2-ilo,
grupo
4-isopropiloxipirimidin-2-ilo,
grupo
4-terc-butiloxipirimidin-2-ilo,
grupo
5-metilpirimidin-2-ilo,
grupo
5-etilpirimidin-2-ilo,
grupo
5-isopropilpirimidin-2-ilo,
grupo
5-butilpirimidin-2-ilo,
grupo
5-sec-butilpirimidin-2-ilo,
grupo
5-carboxipirimidin-2-ilo,
grupo
5-metoxipirimidin-2-ilo,
grupo
5-etoxipirimidin-2-ilo,
grupo 5-isopropil
oxipirimidin-2-ilo, grupo
5-terc-butiloxipirimidin-2-ilo,
grupo 3-piridazinilo, grupo
2-pirazinilo y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
El "grupo C" es un grupo seleccionado del
siguiente grupo de sustituyentes:
- (1)
- un átomo de hidrógeno,
- (2)
- el "grupo cicloalquil C_{3-8} alquilo C_{1-6}" arriba definido,
- (3)
- un grupo ciano,
- (4)
- el "átomo de halógeno" arriba definido,
- (5)
- el "grupo alquilo C_{1-6}" arriba definido,
- (6)
- el "grupo alquenilo C_{2-6}" arriba definido,
- (7)
- el "grupo alquinilo C_{2-6}" arriba definido,
- (8)
- el "grupo arilo C_{6-14}" arriba definido,
- (9)
- un grupo heterociclico que es un heteromonociclo saturado o no saturado de 5 miembros o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, o un anillo condensado de dichos heterociclos, o un anillo condensado de un anillo de carbono seleccionado de benceno, ciclopentano y ciclohexano y el heterociclo arriba definido,
- (10)
- el "grupo alquiloxi C_{1-6}" arriba definido,
- (11)
- el "grupo aril C_{6-14} alquilo C_{1-6}" arriba definido,
- (12)
- el "grupo aril C_{6-14} alquiloxi C_{1-6}" arriba definido,
- (13)
- -CO_{2}R^{c1} (p. ej., grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo isopropiloxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo, grupo 2,2-dimetilpropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, etc.),
- (14)
- -CONR^{c2}R^{c3} (p. ej., grupo carbamoílo, grupo metilcarbamoílo, grupo etilcarbamoílo, grupo propilcarbamoílo, grupo isopropilcarbamoílo, grupo butilcarbamoílo, grupo isobutilcarbamoílo, grupo dimetilcarbamoílo, grupo dietilcarbamoílo, grupo diisopropilcarbamoílo, grupo di-terc-butillcarbamoílo, grupo N-etil-N-metilcarbamoílo, grupo N-isopropil-N-metilcarbamoílo, grupo N-butil-N-metilcarbamoílo, grupo 2-fluoroetilcarbamoílo, grupo 2-hidroxietilcarbamoílo, grupo 2-metoxietilcarbamoílo, grupo N-metil-N-(2-metoxietil)-carbamoílo, grupo 2-oxopropilcarbamoílo, grupo 2-hidroxipropilcarbamoílo, grupo carboximetilcarbamoílo, grupo metoxicarbonilmetilcarbamoílo, grupo 2,2,2-trifluoroetilcarbamoílo, grupo 2-(trifluoroacetiloxi)etil-carbamoílo, grupo metilcarbamoilmetilcarbamoílo, grupo dimetilcarbamoilmetilcarbamoílo, grupo 2-(metilsulfonil)etil-carbamoílo, grupo fenilcarbamoílo, grupo bencil-carbamoílo, grupo N-bencil-N-metilcarbamoílo, grupo 2-fluorobencilcarbamoílo, grupo 4-fluorobencilcarbamoílo, grupo 4-terc-butilbencilcarbamoílo, grupo 4-(dimetilamino)bencil-carbamoílo, grupo 4-(metilsulfonil)bencilcarbamoílo, grupo 4-(acetilamino)bencilcarbamoílo, grupo 1-naftilmetil-carbamoílo, grupo difenilmetilcarbamoílo, grupo 1,2-difeniletilcarbamoílo, grupo 1,3-difenilpropilcarbamoílo, grupo 2-piridilmetilcarbamoílo, grupo 3-piridilmetil-carbamoílo, grupo 4-piridilmetilcarbamoílo, grupo 2-furilmetilcarbamoílo, grupo 4-metoxipirimidin-2-ilmetil-carbamoílo, grupo 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilcarbamoílo, grupo 1-pirrolidinilcarbonilo, grupo 3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo, grupo 3-oxopirrolidin-1-ilcarbonilo, grupo morfolinocarbonilo, etc.),
- (15)
- -COR^{c4} (p. ej., grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo pivaloílo, grupo benzoílo, grupo 3-metilbutirilo, grupo 2,2-dimetilbutirilo, grupo 2,2-dimetil-1-hidroxipropionilo, grupo 2,2-dimetil-1-metoxipropionilo, grupo 1-acetiloxi-2,2-dimetilpropionilo, grupo 2-metil-2-fenilpropionilo, etc.),
- (16)
- -SO_{2}NR^{c2}R^{c3} (p. ej., grupo sulfamoílo, grupo metilsulfamoílo, grupo etilsulfamoílo, grupo isopropillsulfamoílo, grupo dimetilsulfamoílo, grupo dietilsulfamoílo, grupo diisopropilsulfamoílo, grupo di-terc-butilsulfamoílo, grupo N-etil-N-metilsulfamoílo, grupo N-isopropil-N-metilsulfamoílo etc.),
- (17)
- el "grupo arilcarbonilo C_{6-14}" arriba definido,
- (18)
- -NR^{c4}R^{c5} (p. ej., grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropil amino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo diisopropilamino, grupo di-tertbutilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, etc.),
- (19)
- -NR^{c6}COR^{c7} (p. ej., grupo acetilamino, grupo propionilamino, grupo butirilamino, grupo isobutirilamino, grupo pivaloilamino, grupo benzoilamino, grupo 4-fluorobenzoilamino, grupo 3-metilbutirilamino, grupo 3,3-dimetilbutirilamino, grupo (metoxiacetil)amino, grupo 2-isopropil-3-metilbutirilamino, grupo 2,2-dimetil-1-hidroxipropionilamino, 2,2-dimetil-1- grupo metoxipropionilamino, grupo 1-acetiloxi-2,2-dimetilpropionilamino, grupo 2-metil-2-fenilpropionilamino, grupo N-acetil-N-metilamino, grupo N-acetil-N-isobutilamino, grupo bencilcarbonilamino, grupo 4-fluorobencilcarbonilamino, grupo 3-fenilpropionilamino, grupo ciclopentilcarbonilamino, grupo 2-piridil-carbonilamino, grupo 3-piridilcarbonilamino, grupo 4-piridilcarbonilamino, grupo 2-furilcarbonilamino, grupo 2-tienilcarbonilamino, grupo 1-metilpirrol-2-ilcarbonilamino, etc.)
- (20)
- -NR^{c8}SO_{2}R^{c9} (p. ej., grupo metilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo isopropilsulfonilamino, grupo fenilsulfonilamino, grupo bencilsulfonilamino, grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino, grupo N-metil-N-(etilsulfonil)amino, grupo N-metil-N-(isopropil sulfonil)amino, grupo 4-piridil-sulfonilamino, grupo 2-furilsulfonilamino, grupo 2-tienilsulfonilamino, grupo 1-metilpirrol-2-ilsulfonilamino, etc.),
- (21)
- -SR^{c10} (p. ej., grupo metilsulfanilo, grupo etilsulfanilo, grupo isopropilsulfanilo, grupo fenilsulfanilo, etc.),
- (22)
- -SOR^{c11} (p. ej., grupo metilsulfinilo, grupo etilsulfinilo, grupo isopropilsulfinilo, grupo fenilsulfinilo, etc.),
- (23)
- -SO_{2}R^{c12} (p. ej., grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo isopropilsulfonilo, grupo fenilsulfonilo, etc.),
- (24)
- -NR^{c13}CONR^{c14}R^{c15} (p. ej., grupo metilcarbamoilamino, grupo dimetilcarbamoilamino, grupo dietilcarbamoilamino, grupo diisopropil-carbamoilamino, grupo N-etil-N-metilcarbamoilamino, etc.),
- (25)
- -NR^{c16}CO_{2}R^{07} (p. ej., grupo metoxicarbonilamino, grupo etoxicarbonilamino, grupo isopropiloxicarbonilamino, grupo fenoxicarbonilamino, etc.) y
- (26)
- -NR^{c18}COCOR^{09} (p. ej., grupo 2-oxopropionilamino, grupo 2-oxobutirilamino, grupo 3-metil-2-oxobutirilamino, grupo 2-oxo-2-(piridin-2-il)acetilamino, etc.).
\vskip1.000000\baselineskip
Aquí, R^{c1}, R^{c2}, R^{c3}, R^{c4},
R^{c5}, R^{c6}, R^{c7}, R^{c8}, R^{c9}, R^{c10},
R^{c11}, R^{c12}, R^{c13}, R^{c14}, R^{c15} R^{c16},
R^{c17}, R^{c18} y R^{c19} son cada uno independientemente
- (1')
- un átomo de hidrógeno,
- (2')
- un grupo alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo A antes mencionado,
- (3')
- un grupo arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B antes mencionado,
- (4')
- un grupo heterociclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B antes mencionado, o
- (5')
- un grupo cicloalquilo C_{3-8},
en donde R^{c2} R^{c3} pueden formar, junto
con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene
nitrógeno, y el heterociclo que contiene nitrógeno puede contener un
resto éter o un resto carbonilo, y están opcionalmente sustituidos
con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B
antes mencionado.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo alquilo C_{1-7},
resto alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo
C_{2-6} y grupo alquinilo
C_{2-6} del grupo C antes mencionado están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo A antes mencionado o un grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno que opcionalmente contiene un
resto carbonilo, y específicamente incluye el "grupo alquilo
C_{1-7} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo A"
arriba definido, el "grupo alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del grupo A" arriba definido, el "grupo
arilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo A" arriba
definido y un grupo oxi sustituido con el "grupo alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo A"
arriba definido.
El grupo arilo C_{6-14}, resto
arilo C_{6-14} y el grupo heterocíclico del grupo
C antes mencionado están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B antes
mencionado y específicamente incluyen el antes definido "grupo
arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido con 1 a
3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B", el
arriba definido "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo
B", el "grupo alquilo C_{1-6}" arriba
definido sustituido con el "grupo arilo
C_{6-14} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B"
arriba definido, el "grupo alquiloxi
C_{1-6}" arriba definido sustituido con el
"grupo arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo
B" arriba definido y un grupo carbonilo sustituido con el
"grupo arilo C_{6-14} opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo
B".
Además, se pueden mencionar el "grupo aril
C_{6-14} alquilo C_{1-6}" del
grupo C antes mencionado que incluye un "grupo alquilo
C_{1-6}" sustituido con el "grupo arilo
C_{6-14} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B" arriba
definido, en donde la porción del grupo alquilo está sustituida con
1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del "grupo A" arriba definido y, específicamente, grupo carbamoilfenilmetilo, grupo 1-carboxi-2-feniletilo, grupo 1-hidroximetil-2-feniletilo, grupo 1-carboximetil-2-feniletilo, grupo 1-benciloxicarbonil-2-feniletilo y similares.
seleccionado(s) del "grupo A" arriba definido y, específicamente, grupo carbamoilfenilmetilo, grupo 1-carboxi-2-feniletilo, grupo 1-hidroximetil-2-feniletilo, grupo 1-carboximetil-2-feniletilo, grupo 1-benciloxicarbonil-2-feniletilo y similares.
Además, pueden mencionarse el "grupo aril
C_{6-14} alquiloxi C_{1-6}"
del grupo C antes mencionado que incluye un "grupo alquiloxi
C_{1-6}" sustituido con el "grupo arilo
C_{6-14} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B"
arriba definido, en donde la porción del grupo alquilo está
sustituida con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del "grupo A" arriba definido y, específicamente, grupo carbamoilfenilmetiloxi, grupo 1-carboxi-2-feniletiloxi, grupo 1-hidroximetil-2-feniletiloxi, grupo 1-carboximetil-2-feniletiloxi, grupo 1-benciloxicarbonil-2-feniletiloxi y similares.
seleccionado(s) del "grupo A" arriba definido y, específicamente, grupo carbamoilfenilmetiloxi, grupo 1-carboxi-2-feniletiloxi, grupo 1-hidroximetil-2-feniletiloxi, grupo 1-carboximetil-2-feniletiloxi, grupo 1-benciloxicarbonil-2-feniletiloxi y similares.
R^{c2} y R^{c3} pueden formar, "junto con
el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo que contiene
nitrógeno", y el "heterociclo que contiene nitrógeno"
contiene al menos un átomo de nitrógeno entre los antes mencionados
"grupos heterocíclicos", y una unión se extiende desde el átomo
de nitrógeno. El "heterociclo que contiene nitrógeno" además
puede contener, además del átomo de nitrógeno, un heteroátomo
seleccionado de átomo de oxígeno y átomo de azufre.
Preferiblemente, se pueden mencionar grupo
1-pirrolidinilo, grupo
3-hidroxipirrolidinilo-1-ilo,
grupo
3-oxopirrolidinilo-1-ilo
y grupo morfolino.
Cuando X es
-C(R^{x1})(R^{x2})-#,
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-#,
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-C(R^{x5})C(R^{x6})-#,
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x7})=C(R^{x8})-#
o
-C(R^{x7})=C(R^{x8})-C(R^{x1})(R^{x2})-#,
y cuando R^{x1} y R^{x2}, R^{x3} y R^{x4}, o
R^{x5} y R^{x6} forman un cicloalquilo
C_{3-8} junto con el átomo de carbono adyacente, X
es, por ejemplo,
y se puede mencionar como un resto
cicloalquilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo
ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo y grupo
ciclooctilo.
El resto cicloalquilo es preferiblemente un
grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
R^{1} es preferiblemente
y Z es preferiblemente el
"alquileno C_{1-6}" arriba definido o
*-(CH_{2})_{m}Q-(CH_{2})_{n}-, más
preferiblemente, el "alquileno C_{1-6}"
arriba
definido.
El anillo D es preferiblemente el "grupo
anular carbonado C_{3-10} opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo
B" arriba definido, más preferiblemente, un grupo fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) del "grupo B" arriba definido y más
preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) de un átomo de
halógeno y -OR^{b1}, en donde R^{b1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
R^{1} es preferiblemente el "grupo alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo A"
arriba definido, más preferiblemente el "grupo alquilo
C_{1-6}" arriba definido.
R^{2} es preferiblemente un átomo de
nitrógeno, un grupo aril C_{6-14} alquilo
C_{1-6} o -SO_{2}R^{d1}, más
preferiblemente un átomo de nitrógeno.
X es preferiblemente
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-#,
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})-(R^{x4})-C(R^{x6})(R^{x6})-#,
-C(R^{x7})=C(R^{X8})-#,
-N=C(R^{x9})-# o -C(R^{x10})=N-#, más preferiblemente -C(R^{x1})(R^{x2})C(R^{x3})(R^{x4})-# o -C(R^{x7})=C(R^{x8})-#.
-N=C(R^{x9})-# o -C(R^{x10})=N-#, más preferiblemente -C(R^{x1})(R^{x2})C(R^{x3})(R^{x4})-# o -C(R^{x7})=C(R^{x8})-#.
Una de las realizaciones más preferidas es
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-#,
y otra es -C(R^{x7})=C(R^{x8})-#.
del anillo B es preferiblemente
C=C(R^{y1})-N(R^{y2}),
N-C(R^{y1})=N,
N-C(R^{y1})=C(R^{y2}), o
C=N-N(R^{y2}), más preferiblemente
N-C(R^{Y1})=C(R^{Y2}).
Las realizaciones preferidas de la fórmula [I]
incluyen las siguientes fórmulas [I]-1,
[I]-2, [I]-3 y
[I]-4:
en donde cada símbolo es tal como
se define más arriba. En los compuestos conforme a la presente
invención tal como se describen en las reivindicaciones anexadas,
R^{2} es
H.
R^{x1} a R^{x10} preferiblemente se
seleccionan de
un átomo de hidrógeno,
un grupo cicloalquil C_{3-8}
alquilo C_{1-6},
un grupo ciano,
un grupo alquilo C_{1-7},
un grupo arilo C_{6-14},
un grupo aril C_{6-14} alquilo
C_{1-6},
-CO_{2}R^{c1},
-CONR^{c2}R^{o3} o
-COR^{c4},
en donde cada símbolo y sustituyente es tal como
se define más arriba
\vskip1.000000\baselineskip
También es preferible que R^{x3} y R^{x4}
formen un cicloalquilo C_{3-8} junto con el átomo
de carbono adyacente.
Como R^{x1} a R^{x10},se pueden mencionar
átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo metilo, grupo etilo, grupo
propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo
hidroximetilo, grupo 1-hidroxietilo, grupo
2-hidroxietilo, grupo
1-hidroxipropilo, grupo
3-hidroxipropilo, grupo
1-hidroxi-2-metilpropilo,
grupo metoximetilo, grupo 2-metilsulfaniletilo,
grupo 2-metilsulfoniletilo, grupo fenilo, grupo
bencilo, grupo fenetilo, grupo 3-fenilpropilo,
grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo formilo, grupo
acetilo, grupo dimetilcarbamoílo y similares, o R^{x3} y R^{x4}
pueden formar un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo, junto
con el átomo de carbono adyacente.
R^{x1} a R^{x10} son más preferiblemente
átomos de hidrógeno.
R^{y1} preferiblemente se selecciona de
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-7},
un grupo arilo C_{6-14},
-CO_{2}R^{c1},
-CONR^{c2}R^{c3},
-COR^{c4} y
un grupo aril C_{6-14}
carbonilo,
en donde cada símbolo y sustituyente es tal como
se define más arriba.
R^{y1} es específicamente átomo de hidrógeno,
grupo metilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo
terc-butilo, grupo cianometilo, grupo
hidroximetilo, grupo 1-hidroxietilo, grupo
2-hidroxietilo, grupo
1-hidroxi-2-metilpropilo,
grupo
1-hidroxi-2,2-dimetilpropilo,
grupo metoximetilo, grupo isopropiloximetilo, grupo
isobutiloximetilo, grupo
2-hidroxi-3,3-dimetilbutilo,
grupo metilsulfanilmetilo, grupo isopropilsulfanilmetilo, grupo
metilsulfonilmetilo, grupo isopropilsulfonilmetilo, grupo
pivaloilmetilo, grupo fenoximetilo, grupo benciloxicarbonilmetilo,
grupo fenilo, grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo
carbamoílo, grupo metilcarbamoílo, grupo dimetilcarbamoílo, grupo
dietilcarbamoílo, grupo
N-etil-N-metilcarbamoílo,
grupo
N-isopropil-N-metilcarbamoílo,
grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo isobutirilo,
grupo pivaloílo, grupo benzoílo, grupo
1-(benciloxicarbonil)-2-feniletilo
y similares.
Estos sustituyentes se prefieren particularmente
cuando X es
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-#.
R^{y1} es preferiblemente en particular un
átomo de hidrógeno.
R^{y2} preferiblemente se selecciona de
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo alquilo C_{1-7},
un grupo arilo C_{6-14},
un grupo heterociclico,
-CO_{2}R^{c1},
-CONR^{c2}R^{c3},
-COR^{c4},
-NR^{c4}R^{c5},
-NR^{c6}COR^{c7},
-NR^{c8}SO_{2}R^{c9},
-SR^{c10},
-SO_{2}R^{c12},
-NR^{c13}CONR^{c14}R^{c15},
-NR^{c16}CO_{2}R^{017} y
-NR^{c18}COCOR^{c19},
en donde cada símbolo y sustituyente es tal como
se define más arriba.
Una de las realizaciones preferidas de R^{y2}
es el grupo heterocíclico.
Más preferiblemente, R^{y2} es un grupo
heterociclico unido a Y^{3} a través de un átomo de carbono, en
donde al menos una de las posiciones \alpha del átomo de carbono
es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en átomo de
nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. El grupo
heterociclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B, y
específicamente se pueden mencionar grupo
2-tiazolilo, grupo
4-metil-tiazol-2-ilo,
grupo
5-metil-tiazol-2-ilo,
grupo 5-tiazolilo, grupo
2-oxazolilo, grupo
1-metilimidazol-2-ilo,
grupo 3-pirazolilo, grupo
1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo
2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo,
grupo 5-tetrazolilo, grupo
3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
grupo 2-piridilo, grupo
2-pirimidinilo, grupo
4-pirimidinilo, grupo 2-pirazinilo,
grupo 3-piridazinilo, 2- grupo
benzofuranilo y similares.
Otras realizaciones preferidas de R^{y2}
incluyen
-CO_{2}R^{c1} (se pueden mencionar
específicamente grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo
isopropiloxicarbonilo, grupo
2,2-dimetilpropiloxicarbonilo y grupo
ciclohexiloxicarbonilo),
-CONR^{c2}R^{c3} (se pueden mencionar
específicamente grupo carbamoílo, grupo metilcarbamoílo, grupo
etilcarbamoílo, grupo propilcarbamoílo, grupo isopropilcarbamoílo,
grupo butilcarbamoílo, grupo isobutilcarbamoílo, grupo
dimetilcarbamoílo, grupo dietilcarbamoílo, grupo
N-butil-N-metilcarbamoílo,
grupo 2-fluoroetilcarbamoílo, grupo
2-hidroxietilcarbamoílo, grupo
2-metoxietilcarbamoílo, grupo
N-metil-N-(2-metoxietil)
carbamoílo, grupo 2-oxopropilcarbamoílo, grupo
2-hidroxipropilcarbamoílo, grupo
carboximetilcarbamoílo, grupo
metoxicarbonil-metilcarbamoílo, grupo
2,2,2-trifluoroetilcarbamoílo, grupo
2-(trifluoroacetiloxi)-etilcarbamoílo, grupo
metilcarbamoilmetilcarbamoílo, grupo
dimetilcarbamoilmetil-carbamoílo, grupo
2-(metilsulfonil)etilcarbamoílo, grupo fenilcarbamoílo, grupo
bencilcarbamoílo, grupo
N-bencil-N-metilcarbamoílo,
grupo 2-fluorobencilcarbamoílo, grupo
4-fluorobencilcarbamoílo, grupo
4-terc-butilbencil-carbamoílo,
grupo 4-(dimetilamino)bencilcarbamoílo, grupo
4-(metilsulfonil)-bencilcarbamoílo, grupo
4-(acetilamino)-bencilcarbamoílo, grupo
1-naftilmetil-carbamoílo, grupo
difenilmetilcarbamoílo, grupo
1,2-difeniletilcarbamoílo, grupo
1,3-difenilpropil-carbamoílo, grupo
2-piridilmetil-carbamoílo, grupo
3-piridilmetilcarbamoílo, grupo
4-piridilmetilcarbamoílo, grupo
2-furilmetilcarbamoílo, grupo
4-metoxipiridin-2-ilmetilcarbamoílo,
grupo
2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil-carbamoílo,
grupo 1-pirrolidinilcarbonilo, grupo
3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo,
grupo
3-oxopirrolidin-1-ilcarbonilo
y grupo morfolinocarbonilo) y
-COR^{c4} (se pueden mencionar específicamente
grupo acetilo, grupo propionilo, grupo
2,2-dimetil-3-hidroxipropionilo,
grupo
2-metil-2-fenilpropionilo,
grupo
2,2-dimetil-3-metoxipropionilo,
grupo
3-acetiloxi-2,2-dimetilpropionilo,
grupo isobutirilo, grupo 2,2-dimetilbutirilo, grupo
pivaloílo, grupo 3-metilbutirilo, grupo
2,2-dimetilbutirilo y grupo benzoílo).
Se prefiere más -COR^{o4} en donde
R^{c4} es más preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido.
Inclusive una realización más preferible de
R^{y2} incluye
-NR^{c4}R^{c5} (p. ej., grupo amino, grupo
etilamino, grupo isopropilamino, grupo isobutilamino y grupo
dietilamino),
-NR^{c6}COR^{c7} (p. ej., se pueden
mencionar grupo acetilamino, grupo propionilamino, grupo
butirilamino, grupo isobutirilamino, grupo pivaloilamino, grupo
benzoilamino, grupo 4-fluorobenzoilamino, grupo
3,3-dimetilbutirilamino, grupo
(metoxiacetil)amino, grupo
2-isopropil-3-metilbutirilamino,
grupo
2-metil-2-fenilpropionilamino,
grupo
N-acetil-N-metilamino,
grupo
N-acetil-N-isobutilamino,
grupo bencilcarbonilamino, grupo
4-fluorobencilcarbonilamino, grupo
3-fenilpropionilamino, grupo
ciclopentilcarbonilamino, grupo
2-piridilcarbonilamino, grupo
3-piridilcarbonilamino, grupo
4-piridilcarbonilamino),
-NR^{c8}SO_{2}R^{c9} (p. ej., grupo
metilsulfonilamino, grupo fenilsulfonilamino, grupo
bencilsulfonilamino, grupo
2-tienilsulfonilamino
y grupo
N-metil-N-(metilsulfonil)amino),
-NR^{c13}CONR^{c14}R^{c15} (p. ej., grupo
dimetilcarbamoilamino),
-NR^{c6}CO_{2}R^{c7} (p. ej., grupo
metoxicarbonilamino) y
-NR^{c18}COCOR^{c9} (p. ej., grupo
2-oxopropionilamino).
R^{y2} es aún más preferiblemente
-NR^{c6}COR^{c7}, -NR^{c8}SO_{2}R^{c9},
-NR^{c13}CONR^{c14}R^{c15},
-NR^{c16}CO_{2}R^{c17} o
-NR^{c18}COCOR^{c19}, más preferiblemente en particular -NR^{c6}COR^{c7} (R^{c6} es más preferiblemente un átomo de nitrógeno y R^{c7} es más preferiblemente un grupo alquilo C_{1-6} no sustituido).
-NR^{c18}COCOR^{c19}, más preferiblemente en particular -NR^{c6}COR^{c7} (R^{c6} es más preferiblemente un átomo de nitrógeno y R^{c7} es más preferiblemente un grupo alquilo C_{1-6} no sustituido).
La "sal farmacéuticamente aceptable del
mismo" puede ser cualquier sal siempre que se forme una sal no
tóxica con los compuestos de las fórmulas [I],
[I]-1, [I]-2, [I]-3
y [I]-4 antes mencionadas, y pueda obtenerse
mediante la reacción con un ácido inorgánico tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y
similares; un ácido orgánico tal como ácido oxálico, ácido malónico,
ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metilsulfónico, ácido
bencilsulfónico y similares; una base inorgánica tal como hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de
magnesio, hidróxido de amonio y similares; una base orgánica tal
como metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina,
etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina,
guanidina, colina, cinconina y similares; o un aminoácido tal como
lisina, arginina, alanina y similares. En la presente memoria
también se describe un hidrato y solvato como así también
profármacos y metabolitos de cada compuesto.
Mediante el término "profármaco" se hace
referencia a un derivado del compuesto de la presente invención,
que posee un grupo químicamente o metabólicamente descomponible y
que, después de la administración a un organismo, se restituye al
compuesto original para mostrar su eficacia inherente, incluyendo un
complejo y una sal libre de uniones covalentes.
El profármaco se utiliza para, por ejemplo,
mejorar la absorción mediante la administración oral o llegar a un
sitio blanco.
Como sitio a ser modificado, se mencionan grupos
funcionales altamente reactivos en el compuesto tal como se
describe en la presente memoria, tal como grupo hidroxilo, grupo
carboxilo, grupo amino, grupo tiol y similares.
Los ejemplos del grupo modificador de hidroxilos
incluyen grupo metilo, grupo bencilo, grupo trimetilsililoximetilo,
grupo acetilo, grupo propionilo, grupo isobutirilo, grupo pivaloílo,
grupo benzoílo, grupo 4-metilbenzoílo, grupo
dimetilcarbamoílo, grupo sulfo y similares. Los ejemplos del grupo
modificador de carboxilos incluyen grupo etilo, grupo
pivaloiloximetilo, grupo 1-(acetiloxi)tilo, grupo
1-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, grupo carboximetilo,
grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
grupo fenilo, grupo o-tolilo y similares. Los
ejemplos del grupo modificador de aminos incluyen grupo
hexilcarbamoílo, grupo
3-metiltio-1-(acetilamino)propilcarbonilo,
grupo
1-sulfo-(3-etoxi-4-hidroxifenil)-metilo,
grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo
y similares.
Preferiblemente, se pueden mencionar los
profármacos de los compuestos de las fórmulas [I],
[I]-1, [I]-2, [I]-3
y [I]-4, en donde el grupo hidroxilo sobre el anillo
B está modificado por el grupo metilo, grupo bencilo o grupo
trimetilsililoximetilo.
El compuesto de la presente invención puede
administrarse a un mamífero (ser humano, ratón, rata, hámster,
conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono y similares) como un agente
anti-VIH, un inhibidor de la integrasa, un agente
antiviral y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención se
utiliza como preparación farmacéutica, el mismo se mezcla con
vehículos, excipientes disolventes, agentes extensores,
desintegrantes, estabilizantes, conservantes, tampones,
emulsionantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes
endulzantes, espesantes, correctivos, auxiliares de disolución
aceptables para uso farmacéutico, y otros aditivos, que generalmente
son conocidos per se, tales como agua, aceite vegetal,
alcohol (p. ej., etanol o alcohol bencílico, etc.),
polietilenglicol, triacetato de glicerilo, gelatina, un
carbohidrato (p. ej., lactosa, almidón, etc.), estearato de
magnesio, talco, lanolina, vaselina y similares, en forma de
comprimido, píldora, polvo, gránulo, supositorio, inyección, gota
oftálmica, líquido, cápsula, pastilla, aerosol, elixir, suspensión,
emulsión, jarabe y similares, mediante un método convencional, y
administrado sistemáticamente o tópicamente, y oralmente o por vía
parenteral.
Mientras que la dosis varía dependiendo de la
edad, peso corporal, síntoma, efecto de tratamiento, método de
administración y similares, generalmente la misma es de 0,01 mg a 1
g por administración para un adulto, la que se administra una vez a
varias veces por día oralmente o en una forma de dosificación
inyectable tal como inyección intravenosa y similares.
Como realización preferida del compuesto de la
presente invención, se puede mencionar un compuesto que posee alta
actividad farmacológica (p. ej., un compuesto que posee una fuerte
actividad inhibidora de la integrasa del VIH, un compuesto que
posee una fuerte actividad anti-VIH (p. ej., cepa
IIIB VIH-1), un compuesto que resiste la aparición
fácil de virus resistentes a fármacos, un compuesto efectivo contra
virus resistentes a múltiples fármacos), un compuesto que posee
buena biodisponibilidad (p. ej., un compuesto que muestra alta
absorción oral, un compuesto que muestra alta permeabilidad de
membrana celular (p. ej.. CaCo_{2}), un compuesto estable frente
a enzimas metabólicos (p. ej., S9), un compuesto mantenido a alta
concentración sanguínea durante un largo tiempo (p. ej., alta
concentración sanguínea después de 8 horas de la administración), un
compuesto que muestra baja tasa de unión a proteínas (p. ej.,
proteína plasmática humana, albúmina sérica humana, glicoproteína
acídica \alpha1), un compuesto altamente seguro (p. ej., un
compuesto que muestra baja actividad inhibidora contra
P450(CYP)) y similares.
Se requiere por lo general que un agente
anti-VIH prolongue su efecto durante un largo
tiempo, de manera que pueda ser efectivo no sólo para la supresión
temporal del crecimiento viral sino también para la prohibición del
re-crecimiento viral. Esto significa que es
necesaria una administración prolongada y que una elevada dosis
única puede ser frecuentemente inevitable para prolongar el efecto
durante un período mayor durante la noche. Dicha administración de
dosis alta y prolongada aumenta el riesgo de ocasionar efectos
colaterales.
En vista de ello, uno de los modos preferibles
del compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno de la
presente invención es un compuesto tal que permita una alta
absorción por administración oral, y que dicho compuesto sea capaz
de mantener la concentración sanguínea del compuesto administrado
durante un período de tiempo prolongado.
Además, se desea un compuesto que exhiba una
fuerte actividad anti-VIH, elevada absorción por
administración oral, y sostenimiento por un período largo de la
concentración sanguínea.
Un compuesto que muestre menos efecto de adición
de suero (p. ej., suero humano, suero fetal bovino, suero equino)
en pruebas in vitro y capaz de mantener una fuerte actividad
inhibidora de la integrasa y fuerte actividad
anti-VIH es también una de las realizaciones
preferidas.
Mediante "profilaxis del SIDA" se quiere
significar, por ejemplo, la administración de un agente farmacéutico
a un individuo cuya prueba de VIH haya sido positiva pero que aún
no haya desarrollado el estado de enfermedad del SIDA, la
administración de un agente farmacéutico a un individuo que muestra
un estado de enfermedad mejorado de SIDA después del tratamiento
que sea portador del VIH aún a ser erradicado y cuya recaída del
SIDA sea preocupante, y la administración de un agente farmacéutico
fuera del temor de posible infección.
Los ejemplos de "otros agentes
anti-VIH" a ser utilizados para una terapia
combinada de múltiples fármacos incluyen un anticuerpo
anti-VIH, una vacuna contra el VIH,
inmunoestimulantes tales como interferón y similares, una ribozima
del VIH, un fármaco antisentido del VIH, un inhibidor de la
transcriptasa inversa, un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de
la unión entre un receptor de unión (CD4, CXCR4, CCR5 y similares)
de una célula hospedante reconocida por el virus y el virus, y
similares.
Los ejemplos específicos del inhibidor de la
transcriptasa inversa del VIH incluyen Retrovir(R)
(zidovudina), Epivir(R)(lamivudina), Zerit(R)
(sanilvudina), Videx(R) (didanosina), Hivid(R)
(zalcitabina), Ziagen(R) (sulfato de abacavir),
Viramune(R)(nevirapina), Stocrin(R) (efavirenz),
Rescriptor(R) (mesilato de delaviridina), Combivir(R)
(zidovudina+lamivudina), Trizivir(R) (sulfato de abacavir +
lamivudina + zidovudina), Coactinon(R) (emivirina),
Fosfonovir(R), Coviracil(R), alovudina
(3'-fluoro-3'-desoxitimidina),
Tiovir (ácido tiofosfonofórmico), Capravin (ácido carbámico de
5-[(3,5-diclorofenil)tio]-4-isopropil-1-(4-piridilmetil)imidazol-2-metanol),
Tenofovir disoproxil fumarato (ácido
(R)-{[2-(8-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico
bis(isopropoxicarboniloximetil)éster fumarato),
DPC-083
((4S)-6-cloro-4-[(1E)-ciclopropiletenil]-3,4-dihidro-4-trifluorometil-2(1H)-quinazolinona),
DPC-961((4S)-6-cloro-4-(ciclopropil-etinil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona),
DAPD,
((-)-\beta-D-2,6-diaminopurina
dioxolano), Immunocal, MSK-055,
MSA-254, MSH-143,
NV-01, TMC-120,
DPC-817 y similares, en donde (R) significa una
marca registrada (de aquí en adelante la misma) y los nombres de
otros agentes farmacéuticos son nombres generales.
Los ejemplos específicos del inhibidor de la
proteasa del VIH incluyen Crixivan(R) (etanolato sulfato de
indinavir), saquinavir, Invirase(R) (mesilato de
saquinavir), Norvir(R) (ritonavir), Viracept(R)
(mesilato de nelfinavir), lopinavir, Prozei(R) (amprenavir),
Kaletra(R) (ritonavir + lopinavir), dimesilato de mozenavir
(dimetansulfonato de
[4R-(4\alpha,5\alpha,6\beta)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]-hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona),
tipranavir
(3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-feniletil-6-propil-2H-piran-3-il]propil]-5-(trifluorometil)-2-piridinsulfonamida),
lasinavir (2-metoxietilenamida de la
N-[5(S)-(terc-butoxicarbonilamino)-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxibencil)hexanoil]-L-valina),
KNI-272
((R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)-amino-3-metiltiopropanoil)amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida),
GW-433908, TMC-126,
DPC-681, buckminsterfullereno,
MK-944ª (MK944
(N-(2(R)-hidroxi-1(s)indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-[4-(2-benzoil[b]-furanilmetil)-2(S)-(terc-butilcarbamoil)piperazin-1-il]pentanamida)+
sulfato de indinavir), JE-2147
([2(S)-oxo-4-fenilmetil-3(S)-[(2-metil-3-oxi)fenilcarbonilamino]-1-oxabutil]-4-[(2-metilfenil)metilamino]-carbonil-4(R)-5,5-dimetil-1,3-tiazol),
BMS-232632 (éster dimetílico del ácido
(3S,8S,9S,12S)-3,12-bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroxi-4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil)metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradecandicarboxilico),
DMP-850
((4R,5S,6S,7R)-1-(3-amino-1H-indozol-5-ilmetil)-4,7-dibencil-3-butil(-5,6-dihidroxiperhidro-1,3-diazepin-2-ona),
DMP-851 y similares.
El inhibidor de la integrasa del VIH está
ejemplificado por S-1360 y similares, el inhibidor
de la ADN polimerasa o inhibidor de la síntesis del ADN está
ejemplificado por Fonoavir(R), ACH-126443
(L-2',3'-didehidro-didesoxi-5-fluorocitidina),
entecavir
(1S,3S,4S)-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilen-ciclopentilguanina),
calanolide A
([10R-(10\alpha,11\beta,12\alpha)]-11,12-dihidro-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-2H,6H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b'']tripiran-2-ona),
calanolide B, NSC-674447
(1,1'-azobisformamida), Iscador (extracto de viscum
album) y similares, el fármaco antisentido del VIH está
ejemplificado por HGTV-43, GEM-92 y
similares, el anticuerpo anti-VIH u otro anticuerpo
está ejemplificado por NM-01,
PRO-367, KD-247, Cytolin(R),
TNX-355 (anticuerpo CD4), AGT-1,
PRO-140 (anticuerpo CCR5) y similares, la vacuna
contra el VIH u otra vacuna está ejemplificada por ALVAC(R),
AIDSVAX(R), Remune(A), vacuna contra el gp41 del VIH,
vacuna contra el gp120 del VIH, vacuna contra el gp140 del VIH,
vacuna contra el gp160 del VIH, vacuna contra el p17 del VIH,
vacuna contra el p24 del VIH, vacuna contra el p55 del VIH,
AlphaVax Vector System, vacuna contra el gp160 canarypox, AntiTat,
vacuna MVA-F6 Nef, vacuna contra el rev del VIH,
péptido C4-V3, p2249f, VIR-201,
HGP-30W, TBC-3B,
PARTICLE-3B y similares, Antiferon (vacuna de
interferón-\alpha) y similares, el interferón o
agonista de interferón está ejemplificado por Sumiferon (R),
MultiFeron(R), interferón-T, Reticulose y
similares, el agonista de CCR5 está ejemplificado por
SCH-351125 y similares, el agente farmacéutico que
actúa sobre el p24 del VIH está ejemplificado por
GPG-NH2
(glicil-prolil-glicinamida) y
similares, el inhibidor de fusión del VIH está ejemplificado por
FP-21399
(1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodio
sulfonil]naftil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona),
T-1249, Construcción Polimérica Sintética No3,
pentafusida y similares, el agonista o antagonista de
lL-2 está ejemplificado por
interleuquina-2, Imunace(R),
Proleukin(R), Multikine(R), Ontak(R) y
similares, el antagonista de TNF-\alpha está
ejemplificado por TNF-a Thalomid(R)
(talidomida), Remicade(R) (infliximab), sulfato de curdlan,
el inhibidor de la \alpha-glucosidasa está
ejemplificado por Bucast(R) y similares, el inhibidor de la
purina nucleósido fosforilasa está ejemplificado por peldesina
(2-amino-4-oxo-3H,5H-7-[(3-piridil)metil]pirrolo[3,2-d]pirimidina)
y similares, el agonista o inhibidor de apoptosis está
ejemplificado por Arkin Z(R), Panavir(R), Coenzima Q10
(2-deca(3-metil-2-butenileno)-5,6-dimetoxi-3-metil-p-benzoquinona)
y similares, el inhibidor de la colinesterasa está ejemplificado
por Cognex(R) y similares, y el inmunomodulador está
ejemplificado por Imunox(R), Prokine(R),
Met-enkephalin
(6-de-L-arginina-7-de-L-arginina-8-de-L-valinamida-adrenorfina),
WF-10 (solución de tetraclorodecaóxido diluído 10
veces), Perthon, PRO-5 y
similares.
similares.
Además, se pueden ejemplificar
Neurotropin(R), Lidakol(R), Ancer 20(R),
Ampligen(R), Anticort(R), lnactivin(R) y
similares, PRO-2000, Gen Rev M10, célula T
citotóxica específica del VIH (inmunoterapia CTL, terapia 080
protocolo ACTG, terapia de gen CD4), proteína de unión a SCA,
complejo RBC-CD4 y similares.
Como los "otros agentes
anti-VIH" a ser utilizados para una terapia
combinada de múltiples fármacos con el compuesto de la presente
invención, se prefiere un inhibidor de la transcriptasa inversa y un
inhibidor de la proteasa. En combinación pueden utilizarse dos o
tres, o aún un número mayor de agentes farmacéuticos, en donde una
de las realizaciones preferidas es una combinación de agentes
farmacéuticos que posee diferentes mecanismos de acción. Además, se
prefiere la selección de los agentes farmacéuticos libres de la
duplicación de efectos colaterales. Los ejemplos específicos de la
combinación de agentes farmacéuticos incluyen una combinación de
un grupo que consiste en efavirenz, indinavir, nelfinavir, ritonavir
+ indinavir, ritonavir + lopinavir y ritonavir + saquinavir, y un
grupo que consiste en didanosina + lamivudina, zidovudina +
didenosina, stavudina + didanosina, zidovudina +lamivudina y
stavudina (Lineamientos para el Uso de Agentes Antirretrovirales en
Adultos y Adolescentes infectados con VIH. 13 de agosto de 2001).
Particularmente es preferible Invirasa(R)(mesilato de
saquinavir).
Algunos ejemplos del método de producción de
cada compuesto se describen en la presente memoria o el compuesto
utilizado para la realización de la presente invención se muestra a
continuación. Sin embargo, el método de producción del compuesto de
la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Aún en ausencia de descripción en el método de
producción, se puede lograr la producción eficiente introduciendo,
cuando sea necesario, un grupo protector en un grupo funcional
seguido de la desprotección en un paso posterior, sometiendo un
grupo funcional a cada paso como un precursor y convirtiendo el
grupo a un grupo funcional deseado en un paso apropiado,
intercambiando el orden de los métodos y pasos de producción
respectivos, y similares.
El tratamiento de procesamiento en cada paso
puede aplicarse mediante un método típico, en donde se realiza el
aislamiento y purificación seleccionando o combinando métodos
convencionales según sea necesario, tales como cristalización,
recristalización, destilación, partición, cromatografía en columna,
cromatografía de capa delgada, HPLC preparativa y similares.
Las abreviaturas utilizadas en la presente
especificación son las siguientes. Me significa grupo metilo, Et
significa grupo etilo, Bn significa grupo bencilo,
n-Bu (o Bu) significa grupo butilo,
t-Bu significa grupo terc-butilo,
Ac significa grupo acetilo, Boc significa grupo
terc-butoxicarbonilo, MOM significa grupo
metoximetilo y Ms significa grupo metansulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
donde L^{1} es un grupo saliente
tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo
metansulfoniloxi, un grupo trifluorometansulfoniloxi, un grupo
toluensulfoniloxi y similares, W^{1} es un grupo de protección,
tal como un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo bencilo,
un grupo metoxietoximetilo, un grupo
terc-butildimetilsililo y similares, o un átomo de
hidrógeno, y otros símbolos son como se definieron
antes.
El compuesto [I] puede sintetizarse haciendo
reaccionar el compuesto [1] en un disolvente orgánico tal como
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
terc-butanol, isopropanol y similares, en
presencia de una base tal como hidruro de sodio, diisopropilamida
de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio,
terc-butóxido de potasio, trietilamina,
diisopropiletilamina y similares a temperatura ambiente hasta el
enfriado para dar el compuesto [I].
Cuando se desea un compuesto donde R^{2} es un
átomo de hidrógeno, sólo debe conducirse la reacción mediante un
método convencional en las condiciones para producir la salida de
W^{1}. Cuando un compuesto donde R^{2} es un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo
aril-C_{6-14}-alquilo
C_{1-6} o -SO_{2}R^{d1}, sólo debe
conducirse la reacción en condiciones atenuadas, en las que estos
sustituyentes no se separan (lo mismo se aplica a los siguientes
métodos de producción).
donde
L^{2}-X^{1}- es C(R^{x7})
(OMe)_{2}-CH(R^{x8})- o
C(R^{x7})
(Ome)_{2}-CH(R^{x8})-C(R^{x1})
(R^{x2})- donde cada símbolo es como se definió antes,
cuando L^{2}-X^{1} es C(R^{x7})
(Ome)_{2}-C(R^{x8})-,
-X^{2}- es C(R^{x7})=C(R^{x8})-#,
cuando L^{2}-X^{1} es C(R^{x7})
(Ome)_{2}-CH(R^{x8})-C(R^{x1})
(R^{x2})-, -X^{2}- es
C(R^{x7})=C(R^{x8})-C(R^{x1})
(R^{x2})-#, y otros símbolos son como se definieron
antes.
Un compuesto representado por la fórmula
[I-1] puede sintetizarse sometiendo el compuesto [2]
a una reacción de cierre de anillo en condiciones ácidas en un
disolvente o sin disolvente a temperatura ambiente hasta usando
calor.
Como el ácido a utilizarse pueden mencionarse
ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido polifosfórico y similares, ácidos orgánicos
tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
alcanforsulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico y similares, sales
ácidas tal como p-toluensulfonato de piridinio y
similares, y similares, y como disolvente, disolventes de tipo
éter tales como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico y
similares, disolventes de benceno tal como benceno, tolueno,
clorobenceno, diclorobenceno y similares, disolventes alcohólicos
tales como etanol, isopropanol, terc-butanol y
similares, y disolventes hidrocarbonados halogenados tales como
cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares. Una
combinación de un ácido orgánico y un disolvente bencénico con
frecuencia produce buenos resultados. Además, las opciones
preferidas incluyen, por ejemplo, una reacción en las condiciones
de uso de un ácido, tal como ácido fosfórico, ácido polifosfórico,
ácido sulfúrico y similares sin usar un disolvente, y las
condiciones de uso de ácido acético o ácido trifluoroacético como
disolvente y el agregado de ácido clorhídrico acuoso al mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
donde W^{2} es un grupo alquilo
tal como un grupo metilo, un grupo etilo y similares, o un átomo de
hidrógeno, y los otros símbolos son como se definieron
antes.
El compuesto [I] puede sintetizarse sometiendo
el compuesto [3] a una reacción de cierre de anillo en condiciones
ácidas o básicas entre temperatura ambiente y usando calor.
Cuando W^{2} es un átomo de hidrógeno, por
ejemplo, puede llevarse a cabo una reacción de cierre de anillo
utilizando un agente de condensación tal como
diciclohexilcarbodiimida,
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
carbonildiimidazol y similares y llevando a cabo una reacción en
presencia o ausencia de un aditivo de condensación tal como
1-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxisuccinimida y similares en un disolvente
etéreo tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico y
similares, un disolvente bencénico tal como benceno, tolueno y
similares, un disolvente de tipo hidrocarburo, tal como ciclohexano
y similares, un disolvente de tipo amida, tal como dimetilformamida,
dimetilacetamida, 1,3-dimetilimidazolidinona y
similares, un disolvente cetónico, tal como acetona,
2-butanona y similares o un disolvente de tipo
hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo y
similares.
Cuando W^{2} es un grupo alquilo, puede
llevarse a cabo una reacción de cierre de anillo realizando la
reacción en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido
alcanforsulfónico, ácido p-toluensulfónico y
similares o un catalizador básico tal como dimetilaminopiridina y
similares en un disolvente tal como benceno, tolueno y similares a
temperatura entre ambiente y usando calor, preferiblemente en
particular mediante calentamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada símbolo es como se
definió
antes.
El compuesto [1-2] puede
sintetizarse haciendo reaccionar el compuesto [4] en un disolvente
orgánico tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona,
1,3-dimetil-2-imidazolinona,
terc-butanol, isopropanol, etanol y similares o
una mezcla de disolventes de estos con agua, en presencia o
ausencia de una base orgánica, tal como trietilamina,
diisopropiletilamina y similares o una base de carbonato, tal como
carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de
sodio y similares entre temperatura ambiente y usando calor.
donde cada símbolo es como se
definió
antes.
El compuesto [I-2] puede
sintetizarse sometiendo el compuesto [5] a la misma operación de
reacción que en el Método de producción 1-1.
donde
-X^{3}-L^{3} es
-CH(R^{x7})-C(R^{x8})(OMe)_{2}
o
-C(R^{x1})(R^{x2})-CH(R^{x7})-C(R^{x8})-(OMe)_{2},
donde cada símbolo es como se definió antes, cuando
-X^{3}-L^{3} es
-CH(R^{x7})-C(R^{x8})(OMe)_{2},
-X^{2}- es
-C(R^{x7})=C(R^{x8})-#, cuando
-X^{3}-L^{3} es
-C(R^{x1})(R^{x2})-CH(R^{x7})-C(R^{x8})
(OMe)_{2}, -X^{2}- es
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x7})=C(R^{x8})-#,
y otros símbolos son como se definieron
antes.
El compuesto [1-2] puede
sintetizarse sometiendo el compuesto [6] a la misma operación de
reacción que en el método de producción 1-2.
donde
-X^{4}-L^{4} es
-CH(R^{x7})-C(=O)(R^{x8}), o
-C(R^{x1})(R^{x2})-CH(R^{x7})-C(=O)-(R^{x8})
donde cada símbolo es como se definió antes, cuando
-X^{4}-L^{4} es
-CH(R^{x7})-C(=O)(R^{x8}),
-X^{2}- es
-C(R^{X7})=C(R^{X8})-#, cuando
-X^{4}-L^{4} es
-C(R^{x1})-(R^{X2})-CH(R^{X7})-C(=O)(R^{x8}),
-X^{2}- es
-C(R^{X1})(R^{X2})-C(R^{X7})=C(R^{X8})-#
y otros símbolos son como se definieron
antes.
El compuesto [1-3] puede
obtenerse sometiendo el compuesto [7] a una reacción de cierre de
anillo de la misma manera que en el método de producción
3-3.
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada símbolo es como se
definió
antes.
El compuesto [4], compuesto [5], compuesto [6]
y el compuesto [7] puede obtenerse llevando a cabo una reacción de
condensación por amidación como se ilustró antes de la misma manera
que en el método de producción 2.
Además, un método que comprende convertir un
grupo carboxilo en un haluro ácido, seguido de condensación, es muy
versátil y con frecuencia produce buenos resultados. En forma más
específica, se hace reaccionar un compuesto inicial con cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo y similares en un disolvente de
hidrocarburos halogenados tal como cloruro de metileno, cloroformo
y similares o un disolvente de benceno tal como benceno, tolueno y
similares en presencia o ausencia de una cantidad catalítica de
dimetilformamida, con la posterior reacción en presencia de una
base para completar la reacción de condensación. Los ejemplos de la
base a usarse incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio,
hidrógeno carbonato de sodio, trietilamina, piridina y similares
y con frecuencia se obtienen buenos resultados cuando se usa una
base orgánica tal como trietilamina, piridina y similares.
Cuando se llevan a cabo estas reacciones y
cuando se está en presencia de otros restos reactivos, los métodos
que se emplean en forma habitual para reacciones orgánicas generales
con frecuencia produce buenos resultados, donde pueden protegerse
antes y desprotegerse después de la reacción, o la reacción de
condensación se lleva a cabo en forma de un precursor estable y
luego se convierte a la forma deseada y similares. En forma más
específica, cuando existen dos átomos de nitrógeno, puede
mencionarse un método que comprende proteger el grupo que se desea
excluir de la reacción, un método que comprende llevar a cabo la
reacción de condensación utilizando un compuesto donde un resto de
grupo saliente es un grupo hidroxilo, evitando así una reacción
entre grupos salientes L^{1} a L^{3} con un átomo de nitrógeno,
después de lo cual el grupo hidroxilo es convertido en un grupo
saliente y similares.
El compuesto [8], compuesto [10] y el compuesto
[13] puede prepararse por medio de un método que se describe en
JP-A-2-502281
(WO88106588), WO03/016275, J. Med. Chem., 42,
4814-4823, 1999 y similares o un método análogo
al mismo.
El compuesto [9], compuesto [11], compuesto
[12] y el compuesto [14] pueden prepararse como una amina secundaria
mediante un método convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde L^{5} es un grupo saliente
tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo
metansulfoniloxi, un grupo trifluorometansulfoniloxi, un grupo
toluensulfoniloxi y similares, y otros símbolos son como se
definieron
antes.
El compuesto [17] puede obtenerse haciendo
reaccionar el compuesto [15] o del compuesto [18] como se ilustró
antes de la misma manera que en el método de producción 3. Cuando se
llevan a cabo estas reacciones y cuando se está en presencia de
otros restos reactivos como se describe en el Método de producción
4, los métodos que se emplean en forma habitual para reacciones
orgánicas generales con frecuencia producen buenos resultados,
donde pueden protegerse antes y desprotegerse después de la
reacción, o la reacción de condensación se lleva a cabo en forma
de un precursor estable y después convertirse en la forma deseada y
similares.
Cuando el resto amida
(R^{1}-HNCO-) del compuesto [15] y del compuesto
[18] es ácido carboxílico o éster del ácido carboxílico
(W^{2}-OCO-), L^{5} puede ser
R^{1}-NH-.
Más aún, L^{5}-X-
puede ser C (R^{x7})
(OMe)_{2}-CH(R^{x8}) o C
(R^{x7})
(OMe)_{2}-CH(R^{x8})-C(R^{x1})
(R^{x2})- donde cada símbolo es como se definió
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada símbolo es como se
definió
antes.
El compuesto [15] y el compuesto [18] pueden
obtenerse llevando a cabo una reacción de condensación por amidación
como se ilustró antes de la misma manera que en el método de
producción 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto [I]-1 donde, en la
fórmula [I],
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\vskip1.000000\baselineskip
es
N-C(R^{y1})=C(R^{y2}) puede
sintetizarse por medio de los métodos de producción antes
mencionados (excepto el método de producción
3-4),
donde L^{2} es L^{1} o L^{2},
L^{7} es L^{1} o L^{3}, y otros símbolos son como se
definieron antes. El método de producción de cada paso puede
describirse para cada número de método de producción indicado en el
esquema.
El compuesto [10'] puede obtenerse haciendo
reaccionar el compuesto [8'] con NH_{3}.
Cuando se produce el compuesto
[I]-1, pueden obtenerse buenos resultados empleando
un compuesto donde R^{y2} es un átomo de hidrógeno e
introduciendo R^{y2} o un precursor del mismo en cualquiera de los
pasos antes mencionados.
A continuación se indican ejemplos
específicos.
donde cada símbolo es como se
definió
antes.
Producción del compuesto donde R^{y2} es un
átomo de bromo.
El compuesto [8'-2] puede
obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [8'-1]
con un reactivo de bromación, tal como bromo, tribromuro de
feniltrimetilamonio y similares.
Como disolvente, el cloroformo es de alta
versatilidad, pero también pueden usarse ácido acético, tolueno,
clorobenceno y similares. Además, puede usarse un disolvente
alcohólico tal como metanol, etanol y similares en combinación con
estos disolventes.
Producción del compuesto [8'-3]
donde R^{y2} es un grupo alquilo C_{1-7}, un
grupo cicloalquilo C_{3-8} alquilo
C_{1-6}, un grupo
aril-C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, un grupo alquiloxi
C_{1-6}, un grupo
aril-C_{6-14}-alquiloxi
C_{1-6}, un grupo arilo
C_{6-14}, un grupo heterocíclico, un grupo
ciano, -CO_{2}R^{c1}, -CONR^{c2}R^{c3}, un grupo
arilcarbonilo C_{6-14},
-NR^{c4}R^{c5},-NR^{os}COR^{c7},
-NR^{c8}SO_{2}R^{c9}.-NR^{c13}CONR^{c14}R^{c15},
NR^{C16}CO_{2}R^{C17} o NR^{C18}COCOR^{c19}, donde cada
símbolo es como se definió antes.
La síntesis se realiza de acuerdo con un método
que se describe en
a) Handbook of
Palladium-Catalysed Organic Reactions: Synthetic
Aspects and Catalytic Cycles. Jean-Luc
Malleron et al. (1997) Academic Pr.
b) Palladium in Heterocyclic Chemistry: A Guide
for the Synthetic Chemist (Tetrahedron Organic Chemistry Series, V.
20), Jie Jack Li et al. (2000) Elsevier
Science Ltd.
c) Handbook of Organopalladium Chemistry for
Organic Synthesis. El-lchi Negishi et
al. (2002) John Wiley & Sons Inc. y
similares, sometiendo el compuesto [8'-2] a una
reacción de acoplamiento usando paladio como un catalizador.
En forma más específica, pueden mencionarse los
siguientes métodos: Producción del compuesto donde R^{y2} es un
grupo arilo C_{6-14} o un grupo heterocíclico.
Por ejemplo, el compuesto correspondiente
[8'-3] puede obtenerse por calentamiento del
compuesto [8'-2] y
R^{y2}-SnBu_{3} en dioxano en presencia de una
cantidad catalítica de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0),
Cuando se lleva a cabo esta reacción, con
frecuencia se obtienen buenos resultados utilizando
R^{Y2}-B(OH)_{2} en lugar de
R^{y2-}SnBu_{3}. Mientras se describen muchas opciones útiles
del catalizador paladio en las referencias de literatura antes
mencionadas, una de las opciones es un uso combinado de acetato de
paladio(II) y 1,3-bis
(difenilfosfin)propano. El disolvente que puede usarse no
está limitado a aquellos antes mencionados, y salvo que la reacción
esté inhibida en particular, puede usarse una variedad
comparativamente amplia de disolventes tales como tetrahidrofurano,
tolueno y similares. Cuando se lleva a cabo esta reacción, con
frecuencia se obtienen buenos resultados realizando la reacción en
un gas inerte para evitar interferencias de oxígeno y agua.
Producción del compuesto donde R^{y2} es un
grupo alquilo C_{1-7}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8} alquilo C_{1-6} o un
grupo
aril-C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}.
Puede obtener un compuesto deseado
[8'-3], por ejemplo, haciendo reaccionar el
compuesto [8'-2] con
R^{y2}-SnBu_{3} de la misma manera que se
indicó previamente.
Aquí, en el caso de un compuesto donde R^{y2}
es
R^{y2}'-CX^{5}H-CY^{5}H-
(donde X^{5} y Y^{5} son cada vez un grupo alquilo inferior,
tal como un grupo metilo, un grupo etilo y similares y RY^{2'}
es un grupo tal como un grupo alquilo C_{1-7}, un
grupo
cicloalquil-C_{3-8}-alquilo
C_{1-6} y un grupo
aril-C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, donde el resto alquilo no presenta el
resto CX^{5}H-CY^{5}H), con frecuencia se
obtienen buenos resultados utilizando
R^{y2}'-CX^{5}=CY^{5}-SnBu_{3}
para dar el compuesto [8'-3] donde R^{y2} es
R^{y2}'-CX^{5}=CY^{5}-, y sometiendo este
compuesto a una reducción catalítica para dar el compuesto
[8'-3] donde R^{y2} es
R^{y2,}-CX^{5}H-CY^{5}H-.Producción
del compuesto donde R^{y2} es un grupo alquiloxi
C_{1-6} o un grupo
aril-C_{6-14}-alquiloxi
C_{1-6}.
Puede obtenerse un compuesto deseado
[8'-3] haciendo reaccionar, por ejemplo, el
compuesto [8'-2] con R^{y2'}ONa (donde R^{y2'}
es un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}) en tolueno en presencia de
bis(dibencilidenacetona)paladio(0) o
1,1'-bis (difenilfosfina)ferroceno.
Producción del compuesto donde R^{y2} es un
grupo ciano.
El compuesto correspondiente
[8'-3] puede obtenerse mediante, por ejemplo,
calentamiento del compuesto [8'-2] y cianuro de
zinc en presencia de una cantidad catalítica de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en
dimetilformamida.
Producción del compuesto donde R^{y2} es
-CO_{2}R^{c1} o -CONR^{c2}R^{c3}
Un compuesto [8'-3] donde
R^{y2} es -CO_{2}R^{c1} puede obtenerse mediante,
por ejemplo, calentamiento del compuesto [8'-2]
bajo una atmósfera de monóxido de carbono en sulfóxido de dimetilo
en presencia de R^{c1}OH, trietilamina, acetato de
paladio(II) y 1,3-bis
(difenilfosfino)propano.
Un compuesto [8'-3] donde
R^{y2} es -CO_{2}H puede obtenerse empleando metanol
para R^{C1}OH para dar el compuesto [8'-3],
donde R^{y2} es -CO_{2}CH_{3} y sometiendo este
compuesto a hidrólisis mediante un método convencional utilizando
una solución de hidróxido de sodio acuoso/tetrahidrofurano y
similares.
El compuesto [8'-3] donde
R^{y2} es -CONR^{c2}R^{c3} puede obtenerse mediante
la condensación de este compuesto con NHR^{c2}R^{c3}. Como se
utilizó aquí, la reacción de condensación puede llevarse a cabo de
acuerdo con los antes mencionados Método de producción 2 y Método de
producción 4.
Producción del compuesto donde R^{y2} es
-NR^{c4}R^{c5}.
Puede obtenerse un compuesto deseado
[8'-3] mediante, por ejemplo, calentamiento del
compuesto [8'-2] y HNR^{c4}R^{c5} en presencia
de carbonato de cesio y una cantidad catalítica de acetato de
paladio(II) y 2,2'-bis
(di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftilo
en benceno.
Producción del compuesto donde R^{y2} es
-NR^{c6}COR^{c7}, -NR^{c8}SO_{2}R^{c9},
-NR^{c13}CONR^{c14}R^{c15}, -NR^{c16}CO_{2}R^{c17}
o
-NR^{c18}COCOR^{c19}.
-NR^{c18}COCOR^{c19}.
El compuesto [8'-3] donde
R^{y2} es -NR^{c6}COR^{c7} puede obtenerse, por
ejemplo, mediante calentamiento del compuesto
[8'-2] y HNR^{c6}COR^{c7} en tolueno en
presencia de terc-butóxido de sodio, una cantidad
catalítica de acetato de paladio(II) y
1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno.
Mientras que el compuesto [8'-3]
donde R^{y2} es -NR^{c8}SO_{2}R^{c9},
NR^{c13}CONR^{c14}R^{c15}, -NR^{c16}CO_{2}R^{c17}
y
-NR^{c18}COCOR^{c19} también puede sintetizarse del mismo modo, en ocasiones se obtuvieron mejores resultados cuando la reacción se llevó a cabo paso a paso. Esto es, NH_{2}CO_{2}t-Bu y el compuesto [8'-2] se someten a una reacción similar a aquella que se mencionó antes, en la que puede obtenerse el compuesto [8'-a] donde R^{y2} es -NHCO_{2}t-Bu. Este se hace reaccionar con ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico-dioxano y similares de acuerdo con un método convencional para dar el compuesto [8'-5] donde R^{y2} es -NH_{2}.
-NR^{c18}COCOR^{c19} también puede sintetizarse del mismo modo, en ocasiones se obtuvieron mejores resultados cuando la reacción se llevó a cabo paso a paso. Esto es, NH_{2}CO_{2}t-Bu y el compuesto [8'-2] se someten a una reacción similar a aquella que se mencionó antes, en la que puede obtenerse el compuesto [8'-a] donde R^{y2} es -NHCO_{2}t-Bu. Este se hace reaccionar con ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico-dioxano y similares de acuerdo con un método convencional para dar el compuesto [8'-5] donde R^{y2} es -NH_{2}.
El correspondiente compuesto
[8'-3] puede sintetizarse haciendo reaccionar el
compuesto obtenido [8'-5] con el correspondiente
ácido carboxílico (p. ej. R^{c7}CO_{2}H), anhídrido de ácido
carboxílico (p. ej., R^{c7}CO_{2} COR^{c7}) o cloruro de
ácido (p. ej., R^{c7}COCl), éster de ácido clorocarbónico
(R^{c7}OCOCl), isocianato (R^{c14}-NCO), amida
de ácido clorocarbónico (R^{c14}R^{c15}NCOCl), cloruro de
sulfonilo (R^{c9}SO_{2}Cl) y similares, como se describe en el
Método de producción 2 y Método de producción 4 antes
mencionados.
R^{c6}, R^{c8}, o R^{c13},R^{c16} o
R^{c18} pueden introducirse en -NH_{2} mediante un
método convencional antes de realizar las reacciones previamente
mencionadas o después de realizadas las reacciones.
Producción del compuesto donde R^{y2} es un
grupo amino.
El compuesto [8'-4] puede
obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [8'-1]
con ácido nítrico, ácido nítrico humeante, tetrafluoroborato de
nitronio y similares.
Como disolvente por lo general se utilizan ácido
acético, cloroformo y similares y diferentes condiciones conocidas
como condiciones de nitración de un anillo aromático.
El compuesto [8'-5] puede
obtenerse sometiendo al compuesto [8'-4] a una
reducción catalítica, una reducción con un polvo metálico tal como
hierro, zinc y similares, o una reducción con un ión metálico, tal
como cloruro de estaño y similares.
Como disolvente para la reducción con un metal
en polvo, se utilizan generalmente ácido acético, ácido
clorhídrico-alcohol, ácido
clorhídrico-tetrahidrofurano y similares, y para la
reducción utilizando cloruro de estaño, metanol o etanol.
La introducción antes mencionada de Br y la
conversión a RY^{2} no están limitadas por el compuesto [8] y
pueden realizarse en un tiempo deseado o adecuado en todos los pasos
en los métodos de producción que ya se describieron, donde la
introducción de Br y la conversión a R^{y2} puede llevarse a cabo
en diferentes pasos. En particular, la introducción de Br en
ocasiones provee buenos resultados cuando se realizan en el
compuesto [5], [6], [10], [17], [18], [10] o
[I-1].
donde E es un grupo funcional
derivado de un electrófilo correspondiente a R^{y2} tal como
COR^{c4,}-COOH, -SR^{c10} y similares, y cada
símbolo es como se definió
antes.
Como un método diferente para introducir un
grupo funcional, puede mencionarse un método que comprende hacer
reaccionar un compuesto [15'-1] con una base y luego
producir la reacción con el electrófilo.
Los ejemplos específicos de electrófilos
incluyen ésteres, aldehídos, cetonas, disulfuros, dióxido de carbono
y similares.
Como base a usarse puede mencionarse
diisopropilamida de litio, hexametildisilamida de potasio,
n-butillitio y similares y como disolvente,
tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano y similares. Cuando
se usa diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano, con
frecuencia se obtienen buenos resultados. Como temperatura de
reacción, cuando una reacción se realiza a temperatura ambiente
hasta bajo enfriamiento, con frecuencia se obtienen buenos
resultados. De este modo, también puede convertirse el grupo
funcional introducido a un R^{y2} deseado y adecuado por medio de
diferentes reacciones conocidas.
Como ejemplos concretos pueden mencionarse los
siguientes métodos de producción.
Producción del compuesto donde R^{y2} es
COR^{c4}.
El compuesto [15'-2] donde
R^{y2} es -CH(OH)R^{c4} puede obtenerse
por medio del agregado de R^{c4}CHO como un electrófilo al
compuesto [15'-1] tratado con diisopropilamida de
litio a -78ºC en tetrahidrofurano.
El compuesto obtenido [15'-2]
donde R^{y2} es CH(OH)R^{c4} puede convertirse en
el compuesto [15'-2] donde R^{y2} es COR^{c4}
por medio de un tratamiento con un complejo de trióxido de sulfuro
piridina en presencia de trietilamina y sulfóxido de dimetilo en un
disolvente que por sí mismo no inhibe la reacción tal como
cloroformo. Esta reacción de oxidación no está limitada a las
condiciones que se mencionaron antes, y las condiciones que
comprenden el uso de
1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3-(1H)-ona
(reactivo de Dess-Martin) como oxidante en
cloroformo también logran buenos resultados. Mientras que la
reacción se realiza a temperatura ambiente hasta bajo enfriamiento
en condiciones cualesquiera, es más preferible el intervalo de 0ºC
a temperatura ambien-
te.
te.
Producción del compuesto donde R^{y2} es
-COOH, -SR^{c10}, -SOR^{c11} o
-SO_{2}R^{c12}.
Al usar dióxido de carbono o disulfuro
(R^{c10}SSR^{c10} etc.) como electrófilo, puede obtenerse el
compuesto [15'-2] donde R^{y2} es
-COOH o -SR^{c10}. El compuesto
[15'-2] donde R^{y2} es SR^{c10} es tratado con
un perácido tal como ácido m-cloroperbenzoico y
similares en cloroformo, por lo que puede obtenerse el compuesto
[15'-2] donde R^{y2} es -SOR^{c11} o
-SO_{2}R^{c12}.
La introducción de E por un electrófilo y la
conversión a R^{y2} no está limitada por el compuesto [15] y
puede realizarse con el tiempo deseado o adecuado en todos los pasos
de los métodos de producción que ya se describieron, donde la
introducción de E y la conversión a R^{y2} puede realizarse en
diferentes pasos.
De todos modos y a fin de controlar las
reacciones secundarias, con frecuencia es mejor no introducir E por
el electrófilo en los compuestos [3], [8] y [10] en presencia de una
base.
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donde cada símbolo es como se
definió
antes.
El compuesto [1-5] puede
obtenerse convirtiendo el compuesto [10] en el compuesto [19] y
realizando la condensación en forma sucesiva del compuesto con un
compuesto representado por
R^{x9}-CH(OMe)_{2}.
Para realizar aquí la conversión del compuesto
[10'] en el compuesto [19], se utiliza
R^{1}-NHNH-W (W es un grupo
protector de aminos) en lugar de R^{1}-NH_{2}, y
se aplica un método de acuerdo con el método que se describe en el
método de producción 6.
Se lleva a cabo una reacción de condensación del
compuesto [19] en el compuesto [1-5] en presencia de
un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico, ácido
p-toluensulfónico,
p-toluensulfonato de piridinio y similares en un
disolvente bencénico tal como benceno, tolueno, clorobenceno y
similares o un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol y
similares entre temperatura ambiente y usando calor.
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donde cada símbolo es como se
definió
antes.
El compuesto [1-6] puede
obtenerse convirtiendo el compuesto [8] en el compuesto [20] y
condensando en forma sucesiva con un compuesto representado por
R^{x10}-CH(OMe)_{2}.
Para convertir aquí el compuesto [8']en el
compuesto [20], se utiliza
W-NH-NH_{2} (W es un grupo de
protector de aminos) en lugar de
L^{5}-X-NH_{2}, y se aplica un
método de acuerdo con el método que se describe en el Método de
producción 5. La reacción de condensación del compuesto
[20]en el compuesto [I-6]se realiza
en condiciones ácidas de la misma manera que en el método de
producción 8-1.
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donde cada símbolo es como se
definió
antes.
El compuesto [I]-2 es una parte
del compuesto representado por la fórmula [I] y se produce de
acuerdo con el método antes mencionado, donde con frecuencia los
resultados preferidos se obtienen cuando la producción obedece a
este Método de producción.
O sea que el compuesto [22] se sintetiza
haciendo reaccionar el compuesto [21] preparado de acuerdo con un
método que se describe en una referencia (Breslow, D.S. et
al., J. Am. Chem. Soc, 1946, 68, 1232) o un método análogo al
mismo con R^{y1}-C(NH_{2})=NH en
condiciones ácidas o en condiciones básicas. Como ácido a
utilizarse, puede mencionarse ácido clorhídrico, ácido
p-toluensulfónico y similares, y el ácido por lo
general se emplea en la reacción en forma de una sal de amidina. En
caso necesario, el ácido puede agregarse después. Como base pueden
mencionarse metóxido de sodio, carbonato de potasio y similares, y
como disolvente pueden mencionarse metanol, etanol, dioxano,
tetrahidrofurano y similares. Esta reacción puede llevarse a cabo
en un disolvente tal que no inhiba particularmente la reacción en
condiciones de pH relativamente amplias. Como método de preferencia
pueden mencionarse, por ejemplo, condiciones en las que la reacción
se lleva a cabo en metanol utilizando metóxido de sodio como base
mediante calentamiento.
El posterior paso de producción para producir el
compuesto [1]-2 a partir del compuesto [22] por
medio del compuesto [23] se realiza de acuerdo con el Método de
producción 4 y Método de producción 3 antes mencionados. Antes de
esta conversión es necesario hidrolizar el compuesto [22] a ácido
carboxílico en un disolvente tal como alcohol, tetrahidrofurano y
similares utilizando hidróxido de sodio y similares.
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donde cada símbolo es como se
definió
antes.
Los resultados preferidos con frecuencia se
obtienen cuando la producción del compuesto [1]-3 se
realiza acorde a este método de producción. O sea que el compuesto
[24] derivado del aminoácido se hace reaccionar con ortoformiato de
metilo en metanol o sin disolvente en presencia de un catalizador
ácido tal como ácido clorhídrico, ácido
p-toluensulfónico, p-toluensulfonato
de piridinio y similares, y la posterior desprotección, por lo cual
se obtiene el compuesto [25].
El compuesto [26] puede obtenerse haciendo
reaccionar el compuesto [25] con cloroglicoxilato de metilo en
presencia de una base tal como piridina, trietilamina y similares
en un disolvente tal como cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano y
similares o sin disolvente. Con frecuencia se obtienen buenos
resultados cuando esta reacción se realiza con enfriamiento.
El compuesto [27] puede obtenerse haciendo
reaccionar el compuesto [26] con W^{2}-OAc. Al
llevar a cabo esta reacción, con frecuencia se obtienen buenos
resultados cuando se trata W^{2}-OAc con una base
tal como diisopropilamida de litio, hexametildisilamida de litio y
similares en un disolvente tal como tetrahidrofurano y similares
para dar un enolato, que luego se hace reaccionar con el compuesto
[26]. Aunque la reacción se realiza entre temperatura ambiente y
con enfriamiento, con frecuencia se obtienen resultados preferidos
cuando la reacción se realiza a una temperatura no superior a
0ºC.
El compuesto [28] puede obtenerse hidrolizando
el compuesto [27] en condiciones ácidas. Como ácido a utilizarse se
prefiere ácido clorhídrico 4N (o menor) y la reacción se realiza en
tetrahidrofurano o en dioxano.
El compuesto [29] puede obtenerse tratando el
compuesto [28] con una base. Como base a usar puede mencionarse una
sal metálica, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y
similares, una amida metálica tal como diisopropilamida de litio,
hexametildisilamida de potasio y similares, y una base orgánica tal
como trietilamina, etildiisopropilamina, piridina y similares y
con frecuencia los resultados preferidos se obtienen cuando se
utiliza trietilamina, etildiisopropilamina y similares. Existen
muchas opciones de disolventes y pueden mencionarse, por ejemplo,
cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol, tolueno
y similares, que obviamente están sujetos a una limitación
dependiendo del tipo de base a utilizar.
Puede realizarse un paso para producir el
compuesto [I]-3 a partir del compuesto [29] por
medio del compuesto [30] de acuerdo con el método de producción 5 y
Método de producción 1-1 o 1-2 antes
mencionados.
donde cada símbolo es como se
definió
antes.
El compuesto [32] puede sintetizarse haciendo
reaccionar el compuesto [31] preparado por el método que se
describe en una referencia (Micovic, I.V. et al., J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1 (1996) 16, 2041) o un método análogo al
mismo con un compuesto
H_{2}N-NH-R^{y2} en un
disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano,
tolueno y similares entre temperatura ambiente y usando calor.
El compuesto [I]-4 puede
obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [32] con cloruro de
oxalilo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina,
etildiisopropilamina, piridina y similares en un disolvente tal
como cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno y similares.
Aunque la temperatura de reacción no está sujeta a limitación
alguna, con frecuencia se obtienen resultados preferidos cuando la
reacción se realiza entre enfriamiento y temperatura ambiente.
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El compuesto de anillos condensados que contiene
nitrógeno representado por la fórmula [I] y una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se revela aquí, así
como los compuestos y las sales aceptables para uso farmacéutico de
los mismos de acuerdo con la presente invención y los métodos de
producción de estos, a continuación se explicarán en forma más
específica por medio de ejemplos. De todos modos, la presente
invención no está limitada a estos ejemplos.
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Ejemplo
1
Paso
1
A una solución de ácido
3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(04 g) preparada de acuerdo con el método que se describió en las
referencias
(JP-A-2-502281
(WO88/06588), J. Med. Chem., 1999, 42, 4814-4823) en
cloroformo (30 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,21 ml) y
dimetilformamida (0,01 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 min. El disolvente de reacción se evaporó a
presión reducida, se añadió tolueno, la mezcla se concentró y se
disolvió en cloroformo (5 ml),
3,4-diclorobencilamina (0,23 ml) y trietilamina (0,
34 ml) se añadieron sucesivamente bajo enfriamiento con hielo y la
mezcla se agitó mientras se enfriaba con hielo durante 20 min. Una
solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio se añadió a la
mezcla de reacción obtenida y la mezcla se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato
de etilo=1:1-1:8) para dar
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxamida
(0,43 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 9,15
(t, 1H, J=6,0 Hz), 8,19 (d, 1H, J=5,8 Hz, 7,54, s, 1H), 7,53 (d,
1H, J=8,4 Hz), 7,31-7,20 (m, 5H), 6,51 (d, 1H,
J=5,8 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,46 (d, 1H, J=6,0 Hz).
Paso
2
A una solución de
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxamida
obtenida en el paso anterior en tetrahidrofurano (1 ml), etanol (1
ml) y agua (0,2 ml) se añadieron sucesivamente etanolamina (0,05 ml)
y una solución acuosa 2N de carbonato de sodio (0,06 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a 35ºC durante
4 hs. El disolvente se evaporó, y los cristales obtenidos se lavaron
sucesivamente con acetato de etilo y agua y se secó para dar
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi
1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(0,142 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,46 (t, 1H, J=5,8 Hz), 7,60
(d, 1H, J=7,7 Hz), 7,56 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,3
Hz), 7,30-7,27 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H, J=2,1, 8,3
Hz), 6,24 (d, 1H, J=7,7 Hz), 5,05 (s, 2H),
5,06-5,01 (m, 1H), 4,41 (d, 1H, J=5,8 Hz),
3,88-3,81 (m, 2H), 3,65-3,57 (m,
2H).
Paso
3
A la
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(0,142 g) obtenida en el paso anterior se añadió tetrahidrofurano
seco (2 ml) y la mezcla se enfrió bajo una atmósfera de argón a
0ºC. Se añadieron sucesivamente diisopropiletilamina (0,028 ml) y
cloruro de metansulfonilo (0,009 ml) gota a gota a la misma
temperatura y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
Nuevamente se añadió diisopropiletilamina (0,053 ml) y cloruro de
metansulfonilo (0,019 ml) sucesivamente gota a gota a 0ºC y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido
clorhídrico acuoso 1N a la mezcla de reacción obtenida mientras se
enfriaba con hielo y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el producto en
bruto obtenido se disolvió en tetrahidrofurano seco (4 ml), se
añadió hidruro de sodio (60%) (8 mg) y la mezcla se calentó a 80ºC.
Se añadió hidruro de sodio (60%) (8 mg) cada 30 minutos, y después
de añadir 5 veces en total, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1N
se añadió mientras se enfriaba con hielo y la mezcla se extrajo
tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente
se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa
fina (acetato de etilo:metanol=5:2) para dar
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(22 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,64 (d, 1H, J=7,4 Hz),
7,62-7,56 (m, 2H), 7,51-7,46 (m,
2H), 7,34-7,22 (m, 4H), 6,26 (d, 1H, J=7,4 Hz),
5,08 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,17-4,08 (m, 2H),
3,63-3,55 (m, 2H).
Paso
4
A la
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(12 mg) obtenida en el paso anterior se añadieron ácido acético
(0,75 ml) y ácido clorhídrico conc. (0,15 ml) y la mezcla se agitó
a 90ºC durante 20 min. El disolvente se evaporó y el residuo
obtenido se cristalizó a partir de hexano:acetato de etilo=1:2 para
dar hidrocloruro de
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(8 mg).
^{1}H-RMN (DMSO d_{6})
\delta 7,96 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,67 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,62 (d,
1H, J=8,4 Hz), 7,36 (dd, 1H, J=1,9, 8,4 Hz), 6,73 (d, 1H, J=7,2
Hz), 4,74 (s, 2H), 4,42-4,36 (m, 2H),
3,79-3,74 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(Referencia)
Paso
1
Se disolvió
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxamida
(60 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 1, paso 1, en
tetrahidrofurano (0,5 ml), etanol (0,5 ml) y agua (0,1 ml) y se
añadieron sucesivamente
3-amino-1-propanol
(0,0226 ml) y carbonato de sodio (8 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 7 h. El disolvente se evaporó, y el
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (acetato de etilo:metanol=100:0-4:1)
para dar
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-1-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridino-2-carboxamida
(43 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,47 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,65
(d, 1H, J=7,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J=1,9 Hz),
7,34-7,25 (m, 7H), 6,26 (d, 1H, J=7,4 Hz), 5,05
(s, 2H), 4,65 (t, 1H, J=4,9 Hz), 4,42 (d, 2H, J=6,0 Hz), 3,86
(dd, 2H, J=7,2, 7,2 Hz), 3,35 (dd, 2H, J=6,3, 10,9 Hz),
1,84-1,77 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
La
N-(3,4-diclorobencil-3-benciloxi-1-(3-hidroxipropil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(30 mg) obtenida en el paso anterior se disolvió en
tetrahidrofurano (1,5 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añadieron sucesivamente diisopropiletilamina
(0,034 ml) y cloruro de metansulfonilo (0,0065 ml) gota a gota a la
misma temperatura y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. Nuevamente se añadieron en forma sucesiva
diisopropiletilamina (0,017 ml) y cloruro de metansulfonilo (0,005
ml) gota a gota a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 h. A la mezcla de reacción obtenida se añadió ácido
clorhídrico acuoso 1N mientras se enfriaba con hielo y la mezcla se
extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada
se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrógeno
carbonato de sodio y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó y el producto en bruto obtenido se
disolvió en tetrahidrofurano (1,5 ml), se añadió hidruro de sodio
(60%) (5 mg) a temperatura ambiente e hidruro de sodio (60%) (8
mg) cada 30 minutos. Después de añadir 3 veces en total, se añadió
ácido clorhídrico acuoso 1N mientras se enfriaba con hielo y la
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica
combinada se lavó sucesivamente con una solución de hidrógeno
carbonato de sodio saturado acuoso y salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía de capa fina (acetato
de etilo:metanol=2:1) para dar
10-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-2,3,4,5-tetrahidropirido[1,2-a}[1,4]diazepin-1,9-diona
(23 mg).
(23 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,49-7,46 (m, 3H), 7,39 (d, 1H, J=8,3
Hz), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,22 (dd, 1H, J=2,3, 8,3
Hz), 7,09 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,46 (d, 1H, J=7,5 Hz), 5,69 (d, 1H,
J=10,9 Hz), 5,06 (d, 1H, J=10,9 Hz), 4,71, (d, 1H, J=14,7 Hz),
4,48 (d, 1H, J=14,7 Hz), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,07
(dd, 1H, J=6,8, 15,5 Hz), 2,96-2,85 (m, 1H),
1,92-1,79 (m, 1H), 1,74-1,61 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
10-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-2,3,4,5-tetrahidropirido[1,2-a][1,4]-diazepin-1,9-diona
(15 mg) obtenido en el paso anterior se disolvió en ácido
trifluoroacético (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 min y después a 60ºC durante 1,5 h. El
disolvente se evaporó, se añadió tolueno y la mezcla se concentró,
cuya operación se realizó 3 veces. Se añadió acetato de etilo y la
mezcla se concentró, repitiéndose la operación 2 veces. El residuo
obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar
2-(3,4-diclorobencil)-10-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidropirido[1,2-a][1,4]diazepin-1,9-diona
(11 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (s ancho, 1H), 7,66
(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=2,3,
8,3 Hz), 8,50 (s ancho, 1H), 4,68 (s ancho, 2H), 4,10 (s ancho, 2H),
3, 33 (bt, 2H, J=6,4 Hz), 1,94 (bt, 2H, J=6,4 Hz).
\newpage
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se disolvió
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxamida
(50 mg) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 1, Paso 1,
en tetrahidrofurano (0,5 ml), etanol (0,5 ml) y agua (01 ml), se
añadieron
DL-1-amino-2-propanol
(0,0191 ml) y carbonato de sodio (7 mg) sucesivamente y la mezcla
se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó, y el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo:metanol=100:0-4:1) para dar
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-1-(2-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(34 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,43 (t, 1H, J=6,3 Hz), 7,57
(s, 1H), 7,57 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,1 Hz),
7,31-7,26 (m, 6H), 6,23 (d, 1H, J=7,4 Hz), 5,08 (d,
1H, J=10,9 Hz), 5,04 (d, 1H, J=10,9 Hz), 5,02 (d, 1H, J=6,3 Hz),
4,44 (dd, 1H, J=6,3, 14,8 Hz), 4,37 (dd, 1H, J=6,3, 14,8 Hz), 3,81
(s ancho, 1H), 3,69 (dd, 1H, J=3,7, 14,4 Hz), 3,60 (dd, 1H, J=8,8,
14,4 Hz), 0,94 (d, 3H, J=6,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se disolvió
N-(3,4-diclorobencil-3-benciloxi-1-(2-hidroxipropil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(34 mg) obtenida en el paso anterior en tetrahidrofurano (1,5 ml) y
la mezcla se enfrió a 0ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadieron
diisopropiletilamina (0,0385 ml) y cloruro de metansulfonilo (0,0074
ml) sucesivamente gota a gota a la misma temperatura y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron
diisopropiletilamina (0,0385 ml) y cloruro de metansulfonilo
(0,0074 ml) sucesivamente gota a gota a 0ºC y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción obtenida
se añadió ácido clorhídrico acuoso 1N mientras se enfriaba con
hielo y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa
orgánica combinada se lavó sucesivamente con una solución de
hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso y salmuera saturada, y
se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el
producto en bruto obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (1,5
ml), se añadió hidruro de sodio (60%) (5 mg) a temperatura ambiente,
y se añadió hidruro de sodio (60%) (8 mg) cada 30 minutos. Después
de añadir 3 veces en total, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1N
mientras se enfriaba con hielo y la mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente
con una solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso y
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente
se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
de capa fina (acetato de etilo:metanol=2:1) para dar
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(8 mg).
(8 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,62-7,59 (m, 2H),
7,45-7,42 (m, 2H), 7,35-7,27 (m,
3H), 7,20 (dd, 1H, J=2,3, 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,52
(d, 1H, J=7,5 Hz), 5,58 (d, 1H, J=10,2 Hz), 5,25 (d, 1H, J=14,7
Hz), 5,24 (d, 1H, J=10,2 Hz), 4,09 (dd, 1H, J=3,8, 12,8 Hz), 3,97
(d, 1H, J=14,7 Hz), 3,62-3,58 (m, 2H), 1,04 (d,
3H, J=6,8 Hz).
\newpage
Paso
3
Se disolvió
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(8 mg) obtenida en el paso anterior en ácido trifluoroacético (1,0
ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1,5 h. El disolvente se
evaporó, se añadió tolueno y la mezcla se concentró, realizándose
estas operaciones 3 veces. Se añadió acetato de etilo y la mezcla
se concentró, realizándose estas operaciones dos veces. El residuo
obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(6 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,84 (s ancho, 1H), 7,70
(d, 1H, J=1,9 Hz), 7,63 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,40 (dd, 1H, J=1,9,
8,4 Hz), 6,57 (s ancho, 1H), 5,03 (d, 1H, J=15, 3 Hz), 4,45 (d,
1H, J=15,3 Hz), 4,42-4,39 (m, 1H),
4,22-4,19 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 1,18 (d, 3H,
J=6,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se disolvió ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico
(2 g) en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadieron
3,4-diclorobencilamina (1,2 ml),
1-hidroxibenzotriazol (1,81 g) y
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(2,26 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A
la mezcla de reacción obtenida se añadió una solución de hidrógeno
carbonato de sodio saturado acuoso y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una
solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso, una
solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio y salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se
evaporó, y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/hexano y
se recolectó por filtración para dar cristales en bruto (2,98 g) de
[1-(3,4-diclorobencilcarbamoil)-1-metiletil]carbamato
de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Los cristales en bruto (1,0 g) de
[1-(3,4-diclorobencilcarbamoil)-1-metiletil]-carbamato
de terc-butilo obtenido en el paso anterior se
disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se enfrió a 0ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añadió un complejo de
borano-tetrahidrofurano (solución 1,0 M en
tetrahidrofurano) (15 ml) se añadió gota a gota a la misma
temperatura, se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. Un complejo de
borano-tetrahidrofurano (solución 1,0 M en
tetrahidrofurano) (5 ml) se añadió cada 30 minutos, dos veces en
total. A la mezcla de reacción obtenida se añadió metanol (10 ml)
mientras se enfriaba con hielo y se evaporó el disolvente. El
residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y una
solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (4 ml) y la mezcla se
agitó a 90ºC durante 1 h. La mezcla de reacción obtenida se extrajo
dos veces con tolueno, y la capa orgánica combinada se lavó con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente
se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1:1) para dar
[2-(3,4-diclorobencilamino)-1,1-dimetiletil]carbamato
de terc-butilo (290 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,59 (d, 1H, J=1,9 Hz),
7,56 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=1,9, 8,3 Hz), 6,20 (s
ancho, 1H), 3,69 (s ancho, 2H), 2,48 (s ancho, 2H), 2,17 (s
ancho, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,16 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de ácido
3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(150 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 1, Paso 1,
en cloroformo (3 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (0,069 ml) y
dimetilformamida (0,005 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. El disolvente de reacción se evaporó a
presión reducida. Se añadió tolueno y la mezcla se concentró,
realizándose las operaciones dos veces y el residuo se disolvió en
cloroformo (2 ml). Esta solución se añadió gota a gota mientras se
enfriaba con hielo a una solución de
[2-(3,4-diclorobencilamina)-1,1-dimetiletil]-carbamato
de terc-butilo (192 mg) obtenido en el Paso 2 y
trietilamina (0,11 ml) en cloroformo (3 ml) y la mezcla se agitó
mientras se enfriaba con hielo durante 1 h. Una solución acuosa al
5% de hidrógeno sulfato de potasio se añadió a la mezcla de reacción
obtenida y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
lavó sucesivamente con una solución de hidrógeno carbonato de sodio
saturado acuoso y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de
etilo=1:1) para dar
(2-[N-(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carbonil)-N-(3,4-diclorobencil)amino]-1,1-dimetiletil)carbamato
de terc-butilo en bruto (270 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
El
{2-[N-(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carbonil)-N-(3,4-diclorobencil)-amino]-1,1-dimetiletil}carbamato
de terc-butilo en bruto (90 mg) obtenido en el paso
anterior se disolvió en una solución de ácido clorhídrico
4N/dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min. El disolvente se evaporó y se realizó una
destilación azeotrópica con cloroformo 3 veces. El residuo obtenido
se disolvió en etanol (3 ml) y una solución saturada acuosa de
carbonato de sodio (1,5 ml) y se agitó a 50ºC durante 30 min, se
añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y la mezcla se extrajo
dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía de capa fina (acetato de etilo:metanol=3:2) para dar
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(50 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,65 (dd, 2H, J=1,5, 7,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J=1,9 Hz),
7,45 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,22
(dd, 1H, J=1,9, 8,3 Hz), 6,50 (d, 1H, J=7,5 Hz), 5,37 (s, 2H),
4,65 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,39 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(30 mg) obtenida en el paso anterior se disolvió en ácido
trifluoroacético (2,0 ml) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 2 h.
El disolvente se evaporó, se añadió tolueno y la mezcla se
concentró, realizándose las operaciones 3 veces. Se añadió acetato
de etilo y la mezcla se concentró, realizándose las operaciones dos
veces. El residuo obtenido se cristalizó a partir de éter
diisopropílico para dar
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(22 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,96 (bd, 1H, J=7,9 Hz),
7,68 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,65 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,40 (dd, 1H,
J=1,9, 8,1 Hz), 6,49 (s ancho, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,67 (s, 2H),
1,44 (s, 6H).
\newpage
Ejemplo
5
(Referencia)
Paso
1
Se disolvió
N-(2-aminoetil)carbamato de
terc-butilo (1,51 g) en cloroformo (20 ml) y se
añadieron 3,4-diclorobenzaldehído (1,65 g), ácido
acético (0,54 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,6 g) a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta el día siguiente. Se
añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio
a la mezcla de reacción obtenida y la mezcla se agitó y se extrajo
tres veces con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se
evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=9:1) para dar
[2-(3,4-diclorobencilamina) etil]carbamato de
terc-butilo (2,1 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,59 (d, 1H, J=1,9 Hz,
7,56 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=1,9, 8,3 Hz), 6,73 (s
ancho, 1H), 3,67 (s ancho, 2H), 3,00 (bdd, 2H, J=6,0, 12,4 Hz),
2,47 (m, 2H), 2,27 (s ancho, 1H), 1,37 (s, 9H).
Paso
2
Se disolvió ácido cójico (5 g) en cloroformo (50
ml) y se añadieron trietilamina (7,4 ml) y dimetilaminopiridina (5
mg). Después se añadió cloruro de
terc-butildimetilsililo (5,3 g) mientras se enfriaba
con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h.
A la mezcla de reacción obtenida se añadió una solución acuosa al
5% de hidrógeno sulfato de potasio y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, y se
secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el residuo
obtenido se disolvió en cloroformo (50 ml), se añadió
diisopropiletilamina (8,0 ml) y clorometil metiléter (3,2 ml). La
mezcla se agitó mientras se enfriaba con hielo durante 30 min. Se
retiró el baño helado y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a
temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa al 5% de
hidrógeno sulfato de potasio a la mezcla de reacción obtenida y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una
solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso y salmuera
saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó
y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1-2:1)
para dar
5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metoximetoximetil-4H-piran-4-ona
(5,5 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (s, 1H), 6,41 (s, 1H),
4,66 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,16
(s, 6H).
Paso
3
Se disolvió
5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metoximetoximetil-4H-piran-4-ona
(5,5 g) obtenida en el paso anterior en tetrahidrofurano (30 ml),
se añadió fluoruro de
tetra(n-butil)amonio (solución
1,0M/tetrahidrofurano) (19,2 ml) mientras se enfriaba con hielo y
la mezcla se agitó a 30 min. Se añadió una solución acuosa al 5% de
hidrógeno sulfato de potasio a la mezcla de reacción obtenida para
ajustar a un valor de pH=3 y la mezcla se extrajo 4 veces con
acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó
y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo/hexano. El sólido
obtenido (2,3 g) se disolvió en agua (20 ml) y una solución acuosa
1N de hidróxido de sodio (12,7 ml), se añadió una solución acuosa
al 36% de formaldehído a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
durante 6 h. Una solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de
potasio se añadió a la mezcla de reacción obtenida para ajustar a
un valor de pH=3, y se añadió cloruro de sodio. La mezcla se
extrajo 5 veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada
se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente se evaporó y el residuo obtenido se disolvió en
dimetilformamida (10 ml). Se añadió carbonato de potasio (1,97 g) y
se añadió cloruro de bencilo (0,82 ml) a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó hasta el día siguiente. Se añadió una solución
acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio a la mezcla de reacción
obtenida para ajustar a un valor de pH=3 y la mezcla se extrajo
tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo
=1:1-1:4) para dar
3-benciloxi-2-hidroximetil-6-metoximetoximetil-4H-piran-4-ona
(783 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,47-7,32
(m, 5H), 6,43 (s, 1H), 5,48 (t, 1H, J=6,0 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,68
(s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,28 (d, 2H, J=6,0 Hz), 3,29 (s, 3H).
Paso
4
Se disolvió
3-benciloxi-2-hidroximetil-6-metoximetoximetil-4H-piran-4-ona
(783 mg) obtenida en el paso anterior en acetona (8,0 ml) y una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (8,0 ml), y
se añadieron bromuro de potasio (30 mg) y
2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo,
radical libre (39 mg), y se añadió una solución acuosa al 6% de
hipoclorito de sodio (3,4 ml) gota a gota mientras se enfriaba con
hielo. La mezcla se agitó durante 30 min y después se añadió una
solución acuosa al 6% de hipoclorito de sodio (3, 3 ml) gota a
gota. La mezcla después se agitó durante 30 min., se añadió agua a
la mezcla de reacción obtenida y se lavó dos veces con acetato de
etilo. Una solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio se
añadió a la capa acuosa para ajustar a un valor de pH=3 y la mezcla
se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica
combinada se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó para dar ácido
3-benciloxi-6-metoximetoximetil-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(710 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,44-7,30
(m, 5H), 6,54 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,43 (s, 2H),
3,27 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Se disolvió el ácido
3-benciloxi-6-metoximetoximetil-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(658 mg) obtenido en el Paso 4 en dimetilformamida (5 ml), y se
añadieron
[2-(3,4-diclorobencilamina)etil]carbamato
de terc-butilo (596 mg) obtenido en el Paso 1,
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(429 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (343 mg) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a la
mezcla de reacción obtenida y la mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó
y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo:metanol=15:1) para dar
{2-[N-(3-benciloxi-6-metoximetoximetil-4-oxo-4H-piran-2-carbonil)-N-(3,4-diclorobencil)amino]etil}carbamato
de terc-butilo en bruto (1,12 g),
Paso
6
Se disolvió el
{2-[N-(3-benciloxi-6-metoximetoximetil-4-oxo-4H-piran-2-carbonil)-N-(3,4-diclorobencil)amino]etil}carbamato
de terc-butilo en bruto (1,12 g) obtenido en el
paso anterior en una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (10
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El
disolvente se evaporó, se añadió tolueno y la mezcla se concentró,
realizándose las operaciones 3 veces. El residuo obtenido se
disolvió en etanol (40 ml) y una solución saturada acuosa de
carbonato de sodio (10 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 30
min. El disolvente se evaporó y los cristales resultantes se lavaron
con una solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio y una
pequeña cantidad de acetato de etilo, y se recolectó por filtración
para dar
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-6-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(433 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,64 (d, 1H, J=1,5 Hz),
7,63 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,51 (dd, 2H, J=1,5, 8,3 Hz),
7,37-7,29 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 5,67 (t, 1H, J=5,7
Hz), 5,08 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,43 (d, 2H, J=5,7 Hz),
4,10-4,04 (m, 2H), 3,63-3,57 (m,
2H).
Paso
7
Se disolvió
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-6-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(15 mg) obtenida en el paso anterior en ácido trifluoroacético (1
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El
disolvente se evaporó, se añadió tolueno y la mezcla se concentró,
realizándose las operaciones 3 veces. Se añadió acetato de etilo y
la mezcla se concentró, realizándose las operaciones dos veces. El
residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/éter
diisopropílico para dar
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-6-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(12 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s ancho, 1H), 7,66
(d, 1H, J=1,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,36 (dd, 2H, J=1,9,
8,1 Hz), 6,25 (s, 1H), 5,65 (t, 1H, J=5,6 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,41
(d, 2H, J=5,6 Hz), 4,15-4,13 (m, 2H),
3,68-3,65 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Paso
1
Se disolvió
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-G-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(100 mg) obtenida en el Ejemplo 5, Paso 6 en acetona (1,6 ml) y
una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (1,0
ml) y se añadieron bromuro de potasio (3 mg) y
2,2,6,6-tetrametilpiperidina
1-oxilo, radical libre (3 mg), y se añadió una
solución acuosa al 6% de hipoclorito de sodio (3,4 ml) gota a gota
mientras se enfriaba con hielo. Después de agitar durante 15 min,
se retiró el baño helado y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 h. Además, se añadió una solución acuosa al 6% de
hipoclorito de sodio (0,1 ml) gota a gota y la mezcla se agitó
durante 1,5 h. La mezcla de reacción obtenida se vertió en una
solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio y se agitó
durante 30 min. Los cristales resultantes se recolectaron por
filtración para dar ácido
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxílico
(94 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,64 (d, 1H, J=1,9 Hz),
7,62 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,49 (dd, 2H, J=1,9, 8,4 Hz),
7,36-7,29 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,67
(s, 2H), 4,26-4,24 (m, 2H), 3,59,-3,56 (m,
2H).
Paso
2
Se disolvió ácido
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxílico
(25 mg) obtenido en el paso anterior se disolvió en ácido
trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. El disolvente se evaporó, se añadió tolueno y la
mezcla se concentró, realizándose las operaciones 3 veces. Se
añadió metanol y la mezcla se concentró. Se añadió acetato de etilo
y la mezcla se concentró. El residuo obtenido se cristalizó a
partir de metanol/acetato de etilo para dar ácido
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carboxílico
(20 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,69 (d, 1H, J=2,2 Hz),
7,64 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,39 (dd, 2H, J=2,2, 8,4 Hz), 6,58 (s,
1H), 4,73 (s, 2H), 4,44-4,41 (m, 2H),
3,71-3,68 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Paso
1
A una solución de
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-6-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(860 mg) obtenida en el Ejemplo 5, Paso 6 en cloroformo (80 ml) se
añadió el reactivo Dess-Martin (843 mg). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó el disolvente
y se añadió cloroformo (50 ml) al residuo obtenido y se eliminó por
filtración un producto sólido. El filtrado se concentró y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:acetona=1:2) para dar
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carbaldehído
(621 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 9,58 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H),
7,46-7,40 (m, 2H), 7,37-7,26 (m,
3H), 7,16 (dd, 1H, J=2,0, 8,1 Hz), 6,97 (s, 1H), 5,39 (s, 2H),
4,65 (s, 2H), 4,43-4,37 (m, 2H),
3,43-3,36 (m, 2H).
Paso
2
Una solución de
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-carbaldehído
(205 mg) obtenida en el paso anterior en tetrahidrofurano seco (40
ml) se enfrió en una baño de acetona-hielo seco. Se
añadió cloruro de terc-butilmagnesio (solución 2,0M
de éter dietílico) (0,448 ml) gota a gota a la misma temperatura y
la mezcla se agitó durante 30 min. Después se añadió una solución
acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio para ajustar a un
valor de pH=2 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=12:1)
para dar
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-6-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
en bruto (220 mg).
A una solución de la antes mencionada
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-6-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(132 mg) en cloroformo (4 ml) se añadió reactivo de
Dess-Martin (65 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 min. Se añadieron una solución
acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y sulfito de sodio
a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo:cloroformo=4:1) para dar
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-6-(2,2-dimetilpropionil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(38 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,63-7,57 (m, 2H),
7,46-7,38 (m, 2H), 7,37-7,26 (m,
3H), 7,15 (dd, 1H, J=2,1, 8,1 Hz), 6,42 (s, 1H), 5,38 (s, 2H),
4,63 (s, 2H), 3,69-3,61 (m, 2H),
3,43-3,36 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
Paso
3
A la
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-6-(2,2-dimetilpropionil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(36 mg) obtenida en el paso anterior se añadió ácido
trifluoroacético (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. El disolvente se evaporó, se añadió tolueno y la
mezcla se concentró, realizando las operaciones dos veces. El
residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo: éter
diisopropílico =1:4 para dar
2-(3,4-dioclorobencil)-6-(2,2-dimetiproponil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(26 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,40 (s ancho, 1H), 7,68
(d, 1H, J=2,1 Hz), 7,62 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=2,1, 8,4
Hz), 6,5 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,92-3,85 (m, 2H),
3,67-3,59 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxamida
(49 mg) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 1, Paso 1 en
tetrahidrofurano (0,5 ml), etanol (0,5 ml) y agua (0,1 ml) se
añadieron sucesivamente dimetil acetal del dimetil acetal del
aminoacetaldehído (0,026 ml) y carbonato de sodio (6,4 mg) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después a 45ºC
durante 4 h, y a 60ºC durante 20 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:metanol=100:0-5:1) para
dar
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(30 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,35 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,30-7,20 (m,
7H), 7,09 (t, 1H, J=6,3 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=2,0, 8,0 Hz), 6,33
(d, 1H, J=7,4 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,51 (t, 1H, J=5,1 Hz), 4,32 (d,
2H, J=6,3 Hz), 3,86 (d, 1H, J=5,1 Hz), 3,31 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(30 mg) obtenida en el paso anterior en tolueno (3 ml) se añadió
ácido alcanforsulfónico (15 mg) y la mezcla se agitó a 110ºC
durante 30 min. A una solución de hidrógeno carbonato de sodio
saturado acuoso se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas
orgánicas, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía con columna de gel de sílice (acetato de
etilo:metanol=5:1-4:1) para dar
9-benciloxi-2-(3,4-dioclorobencil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(17 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,63 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,39 (d,
1H, J=2,0 Hz), 7,38-7,25 (m, 5H), 7,15 (dd, 1H,
J=2,0, 8,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J=7,4 Hz), 6,41 (d, 1H, J=6,3 Hz),
6,20 (d, 1H, J=6,3 Hz), 5,39 (s, 2H), 4,89 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A la
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(16 mg) obtenida en el paso anterior se añadió ácido
trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. El disolvente se evaporó, se añadió tolueno y la
mezcla se concentró, realizándose las operaciones dos veces. El
residuo obtenido se cristalizó a partir de éter diisopropílico para
dar
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(9 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (d, 1H, J=7,3 Hz),
7,71 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,40 (dd, 1H,
J=1,8, 8,4 Hz), 7,35 (d, 1H, J=6,2 Hz), 7,03 (d, 1H, J=6,2 Hz),
6,76 (d, 1H, J=7,3 Hz), 4,99 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxamida
(0,04 g) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 1, Paso 1
en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió
1-amino-2-propanol
(0,224 g) y una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de
sodio (1 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 4 h. El disolvente
de reacción se evaporó a presión reducida y se añadió acetato de
etilo al residuo. La mezcla se lavó sucesivamente con una solución
1N de ácido clorhídrico acuoso y salmuera saturada. Después de de
secar sobre sulfato de magnesio, se evaporó el disolvente y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol=20:1) para dar
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-1-(2-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(0, 334 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,45 (t, 1H),
7,58-7,56 (m, 2H), 7,37-7,23 (m,
7H), 6,62 (d, 1H, J=5,7 Hz), 5,09-5,05 (m, 3H),
4,50-4,31 (m, 4H), 3,81-3,42 (m,
4H), 0,92 (d, 3H, J=5,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se disolvió la
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-1-(2-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(0,250 g) obtenida en el paso anterior en cloroformo (10 ml), se
añadió reactivo de Dess-Martin (0,5 g) y la mezcla
se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción obtenida se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno
carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=1
0:1) para dar cristales en bruto (0,304 g) de
N-(3,4-diclorobencil)-3-benciloxi-4-oxo-1-(2-oxopropil)-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida.
Los cristales en bruto se disolvieron en
tetrahidrofurano-tolueno (5:2,7 ml), se añadió ácido
p-toluensulfónico (0,03 g) y la mezcla se agitó a
80ºC durante 10 h. La mezcla de reacción obtenida se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol=10:1) para dar
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-3-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(0,003 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,93 (d, 1H, J=5,7 Hz),
7,84-7,69 (m, 4H), 7,32-7,20 (m,
4H), 7,03 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J=5,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 5,07 (s,
2H), 2,01 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se disolvió
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-3-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(0,063 g) obtenida en el paso anterior se disolvió en ácido
trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a
destilación azeotrópica 3 veces con tolueno. La cristalización a
partir de acetato de etilo-éter diisopropílico proporcionó
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-3-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(0,05 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (d, 1H, J=10 Hz),
7,64-7,61 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7, 33 (dd, 1H,
J=7,3, 11,2 Hz), 7,05 (d, 1H, J=9,6 Hz), 5,21 (s, 2H), 2,12 (s,
3H).
\newpage
Ejemplo
10
Paso
1
A una solución de ácido
3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(3,00 g) en cloroformo (30 ml) se añadieron cloruro de oxalilo
(2,00 g) y dimetilformamida (50 \mul) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó de la
mezcla de reacción, se añadió tolueno y la mezcla se concentró para
dar cloruro ácido. A una solución de
3-clorobencilamina (1,90 g) en cloroformo (30 ml) se
añadió trietilamina (1,85 g) y se añadió una solución del antes
mencionado cloruro ácido en cloroformo (30 ml) se añadió gota a
gota mientras se agitaba la mezcla a 0ºC. Después de agitar a 0ºC
durante 30 min, se añadió una solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio (40 ml) a la mezcla de reacción y la
mezcla se calentó a temperatura ambiente y se separó la capa
orgánica. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Se combinaron
las capas orgánicas, se lavó con salmuera saturada, y se secó
sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo=1:1-1:2) para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(3,90 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,08 (s ancho, 1H), 7,84 (d, 1H, J=5,5 Hz),
7,37-7,20 (m, 7H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H),
5,38 (s, 2H), 4,37 (d, 2H, J=5,8 Hz).
Paso
2
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(1,20 g) obtenida en el paso anterior en tolueno (120 ml) se
añadieron p-toluensulfonato de piridinio (815 mg) y
2-amino-3-metilbutanol
(702 mg) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 15 h. Se añadió
2-amino-3-metilbutanol
(833 mg) y la mezcla después se agitó a 110ºC durante 30 h. El
disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se añadió una
solución acuosa saturada de carbonato de sodio (30 ml) y la mezcla
se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (acetato de
etilo-cloroformo:metanol=10:1) para dar un producto
en bruto que contenía
N-(3-clorobencil)-3-benciloxi-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
como componente principal. La cantidad total de este producto en
bruto se utilizó en el próximo paso sin ulterior purificación.
Paso
3
A una solución del producto en bruto de
N-(3-clorobencil)-3-benciloxi-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
obtenida en el paso anterior en sulfóxido de dimetilo (8,5 ml) se
añadieron sucesivamente trietilamina (1,60 g) y un complejo de
trióxido de sulfuro piridina (900 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió ácido clorhídrico 1M
(50 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente
se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol=100:1-20:1) para dar
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-3-hidroxi-4-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(202 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,70 (d, 1H, J=7,4 Hz),
7,53-7,46 (m, 3H), 7,40-7,27 (m,
5H), 6,83 (d, 1H, J=5,6 Hz), 29 (d, 1H, J=7,4 Hz),
5,12-5,02 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J=14,6 Hz), 3,83
(dd, 1H, J=10,0, 1,5 Hz), 1,41 (m, 1H), 0,66 (d, 3H, J=6,7 Hz),
0,55 (d, 3H, J=6,5 Hz).
Paso
4
A la
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-3-hidroxi-4-isopropil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(200 mg) obtenida en el paso anterior se añadieron sucesivamente
ácido acético (5 ml) y ácido clorhídrico conc. (5 ml) y la mezcla
se agitó a 90ºC durante 15 h. El disolvente se evaporó de la mezcla
de reacción, se añadió tolueno y la mezcla se concentró. La
cristalización a partir de éter
diisopropílico-acetato de etilo proporcionó
hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-4-isopropil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(164 mg).
^{1}H-RMN(DMSO-d_{6})
\delta 13,0 (s ancho, 1H), 8,52 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,50 (s, 1H),
7,43-7,35 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,22 (s, 1H),
5,13 (s, 2H), 3,25 (hept, 1H, J=6,7 Hz), 1,25 (d, 6H, J=6,7
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Paso
1
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (1,31
g) en tetrahidrofurano (30 ml) y se añadió ácido
3-(2,6-diclorofenil)acrílico (4,62 g) gota a
gota mientras se enfriaba con hielo durante aproximadamente 20 min.
Durante el agregado gota a gota, se añadió tetrahidrofurano (20
ml). Después de agitar a 0ºC durante 3,5 h, la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió una solución acuosa 4N
de hidróxido de potasio a la mezcla de reacción y se eliminó por
filtración un componente sólido. El filtrado se concentró a presión
reducida y al residuo se añadió una solución acuosa 1N de ácido
clorhídrico. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y
la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de sodio. El disolvente se evaporó para dar un producto en
bruto (5,40 g) de
3-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol.
Paso
2
A una solución de trifenilfosfina (6,14 g),
ftalimida (3,44 g) y
3-(2,6-diclorofenil)propan-1-ol
(producto en bruto: 5,40 g) obtenido en el paso anterior en
tetrahidrofurano (90 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de
dietilo (solución en tolueno al 40%) (10,19 g) mientras se enfriaba
con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió éter
dietílico al residuo y el componente precipitado se eliminó por
filtración. El filtrado se concentró. Se añadió éter dietílico
nuevamente al residuo obtenido y el componente sólido precipitado se
eliminó por filtración. El filtrado se concentró y se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice
(cloroformo-hexano:acetato de etilo=4:1) para dar
un producto en bruto (4,28 g) de
2-[3-(2,6-diclorofenil)-propil]isoindol-1,3-diona.
Paso
3
A una solución de
2-[3-(2,6-diclorofenil)propil]isoindol-1,3-diona
(producto en bruto: 4,28 g) obtenida en el paso anterior en etanol
(50 ml) se añadió hidrazina monohidrato (2,79 ml) y la mezcla se
calentó bajo reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa al 10% de
carbonato de sodio (90 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (100
ml x2) La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó para dar un producto en bruto (3,20
g) de 3-(2,6-diclorofenil)propilamina.
Paso
4
A una suspensión de ácido
3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(0,30 g) en cloroformo (10 ml) se añadieron cloruro de oxalilo
(0,13 ml) y dimetilformamida (0,01 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente de reacción se
evaporó a presión reducida y se añadió tolueno. La mezcla se extrajo
y se añadió cloroformo (5 ml). Se añadieron sucesivamente una
solución de 3-(2,6-diclorofenil)propilamina
(0,31 g) obtenida en el paso anterior en cloroformo (1 ml) y
trietilamina (0,21 ml) mientras se enfriaba con hielo y la mezcla
se agitó mientras se enfriaba con hielo durante 10 min. Se añadió
una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción
obtenida y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo=1:1-1:2) para dar
N-[3-(2,6-diclorofenil)propil]-3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxamida
(0,24 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,81 (d, 1H, J=5,6 Hz), 7,79 (br, 1H),
7,39-7,26 (m, 7H), 7,08 (dd, 1H, J=7,6, 8,6 Hz),
6,49 (d, 1H, J=5,6 Hz), 5,40 (s, 2H), 3,31 (dt, 2H, J=5,2, 7,2 Hz),
2,82 (dd, 2H, J=7,9, 8,1 Hz), 1,62-1,57 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A la
N-[3-(2,6-diclorofenil)propil]-3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxamida
(0,24 g) obtenida en el paso anterior se añadieron tetrahidrofurano
(1,8 ml), etanol (1,8 ml) y dimetil acetal del dimetil acetal del
aminoacetaldehído (0,012 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 46
h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol=100:0-10:1) para dar
N-[3-(2,6-diclorofenilpropil]-3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(0,24 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,35-7,24 (m, 8H), 7,07 (dd, 1H, J=7,6,
8,1 Hz), 6,42 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,25 (br, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,57
(dd, 1H, J=3,1, 5,1 Hz), 3,89 (d, 2H, J=4,8 Hz),
3,41-3,36 (m, 6H), 3,29 (m, 2H), 2,85 (dd, 2H,
J=7,2, 8,6 Hz), 1,71-1,62 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
A una solución de
N-[3-(2,6-diclorofenilpropil]-3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxamida
(237 mg) obtenida en el paso anterior en tolueno (20 ml) se añadió
ácido alcanforsulfónico (106 mg) y la mezcla se agitó a 110ºC
durante 5 h. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h,
se añadió ácido alcanforsulfónico (21 mg) y la mezcla se agitó a
110ºC durante 3 h. Se añadió trietilamina (1 ml) a la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y el sólido precipitado se eliminó
por filtración. El filtrado se concentró y se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo:metanol=10:1-5:1) y cromatografía en capa
fina (acetato de etilo:metanol=5:1) para dar
9-benciloxi-2-[3-(2,6-diclorofenil)propil]-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(120 mg).
(120 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,64 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,38 (d, 1H, J=7,4 Hz),
7,38-7,23 (m, 5H), 7,08 (dd, 1H, J=7,7, 8,4 Hz),
6,71 (d, 1H, J=7,4 Hz), 6,43 (d, 1H, 5,8 Hz), 6,28 (d, 1H, J=6,0
Hz), 5,35 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,98 (dd, 2H, J=7,2,
8,4 Hz), 1,99 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a
9-benciloxi-2-[3-(2,6-diclorofenil)propil]-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(120 mg) obtenida en el paso anterior y la mezcla se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó, se
añadió tolueno y la mezcla se concentró, realizándose las
operaciones dos veces. Los cristales obtenidos se lavaron con éter
diisopropílico para dar
2-[3-(2,6-diclorofenil)propil]-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(92 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,16 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,46
(d, 2H, J=7,7 Hz), 7,41 (d, 1H, J=6,2 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,11
(d, 1H, J=5,9 Hz), 6,85 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,43 (br, 1H), 3,92 (t,
2H, J=7,0 Hz), 2,93 (dd, 2H, J=7,7, 8,4 Hz), 1,92 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo
12
Paso
1
A una solución de
2-benciloxi-3-hidroxi-2-butendicarboxilato
de dimetilo (3,0 g) en metanol (60 ml) se añadieron metóxido de
sodio (1,28 g) e hidrocloruro de formamidina (953 mg) mientras se
enfriaba con hielo y la mezcla se agitó a 70ºC durante 1,5 h. El
disolvente de reacción se evaporó a presión reducida, y se añadió
agua para disolver el residuo. Se añadió una solución acuosa al 5%
de hidrógeno sulfato de potasio y el sólido precipitado se
recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar metil
5-benciloxi-6-hidroxipirimidin-4-carboxilato
(1,1 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 13,1 (s ancho, 1H), 8,01
(s, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 3,75 (s,
3H).
Paso
2
Se añadieron metanol (6 ml) y una solución
acuosa 1N de hidróxido de sodio (2,5 ml) a
5-benciloxi-6-hidroxipirimidin-4-carboxilato
de metilo (530 mg) obtenido en el paso previo y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido clorhídrico 2N
(2,5 ml) a la mezcla de reacción, y se evaporó el metanol a presión
reducida. Se recolectó el producto precipitado mediante filtración,
se lavó con agua y se secó para dar ácido
5-benciloxi-6-hidroxipirimidin-4-carboxílico
(253 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 13,5 (s ancho, 1H), 13,0 (s
ancho, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,2-7,5 (s, 2H).
Paso
3
Se disolvió el ácido
5-benciloxi-6-hidroxipirimidin-4-carboxílico
(103 mg) obtenido en el paso anterior en
acetonitrilo/tetrahidrofurano (2 ml), se añadió carbonildiimidazol
(88 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 mm.
La mezcla se añadió a una solución de
N-(3,4-diclorobencil)-N-(2,2-dimetoxietil)amina
obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 5, Paso 1 en
acetonitrilo (2 ml) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a presión
reducida y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente
se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de
etilo=1:2-acetato de etilo) para dar un aceite (210
mg), Este aceite se disolvió en dioxano (5 ml), se añadió
p-toluensulfonato de piridinio (22 mg) y la mezcla
se calentó bajo reflujo hasta el día siguiente. El disolvente de
reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió
en cloroformo, se lavó con una solución de hidrógeno carbonato de
sodio saturado acuoso y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo-acetato de etilo:metanol=9:1) para dar un
aceite (40 mg), Este aceite se disolvió en ácido acético (600 pl)
y ácido clorhídrico conc. (200 pl) y la mezcla se agitó a 100ºC
durante 1,5 días. El disolvente de reacción se evaporó a presión
reducida. Se añadió tolueno al residuo y la mezcla se concentró,
realizándose las operaciones dos veces, después de los cual el
residuo se cristalizó a partir de metanol. Los cristales se
recolectaron por filtración y se secó para dar hidrocloruro de
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-2H-pirazino[1,2-a]pirimidin-1,8-diona
(12 mg),
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,08 (s ancho, 1H), 8,48
(s, 1H), 7,68 (d, 1H, J=4 Hz), 7,63 (d, 1H, J=8 Hz),
7,3-7,4 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J=8 Hz), 6,80 (d,
1H, J=8 Hz), 4,90 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
13-92
De la misma manera que en los Ejemplos
1-12 o con un método similar o mediante un método
convencional, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos
13-92 que se muestran en las Tablas que se indican a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(300 mg) obtenida en el Ejemplo 10, Paso 1 y
2,2-dimetilpropionaldehído (9 ml) en
tetrahidrofurano (9 ml) se añadió gota a gota una solución de
diisopropilamida de
litio-tetrahidrofurano/ciclohexano (4,5 ml) bajo
nitrógeno a-78ºC. Después de agitar a la misma
temperatura durante 2 h, se retiró el baño de enfriamiento y se
añadieron ácido clorhídrico acuoso 1N (15 ml) y acetato de etilo
(25 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La capa
orgánica se separó de la capa acuosa y se extrajo con acetato de
etilo (25 ml). La capa orgánica combinada se secó, se concentró y
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo:hexano=1:3) para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(0,22 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,07 (t ancho, 1H, J=5,8 Hz), 7,82 (s, 1H),
7,35-7,18 (m, 7H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, 1H,
J=7,0 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,43 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,39 (d, 2H, J=5,8
Hz), 3,61 (d, 1H, J=7,2 Hz), 0,96 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(0,22 g) en tetrahidrofurano (1,5 ml)-etanol (1,5
ml) se añadió dimetil acetal del dimetil acetal del
aminoacetaldehído (0,16 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 24
h. El disolvente se evaporó y se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de
etilo:hexano=1:1-acetato de etilo) para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(198 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,73 (dd ancho, 1H, J=6,2, 5,8 Hz),
7,33-7,10 (m, 10H), 5,76 (d ancho, 1H, J=7,4 Hz),
5,17 (d, 1H, J=11,0 Hz), 5,01 (d, 1H, J=11,0 Hz), 4,50 (t, 1H, J=5,0
Hz), 4,39 (dd, 1H, J=6,2, 15,1 Hz), 4,23 (dd, 1H, J=5,8, 15,1
Hz), 4,14 (d, 1H, J=7,4 Hz), 3,29 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 0,89
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(60 mg) en dioxano (0,55 ml) se añadió ácido clorhídrico conc.
(0,55 ml) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2 h. El disolvente se
evaporó, se añadió tolueno y la mezcla se concentró, realizándose
las operaciones dos veces. La cristalización a partir de acetato de
etilo-éter diisopropílico proporcionó hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(44 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (s, 1H), 7,70 (d, 1H,
J=6,2 Hz), 7,50 (s), 7,44-7,34 (m, 3H), 7,26 (d,
1H, J=6,2 Hz), 5,09 (d, 1H, J=14,9 Hz), 4,99 (d, 1H, J=14,9 Hz),
4,76 (s, 1H), 0,87 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(120 mg) obtenida en el Ejemplo 118, Paso 2 en sulfóxido de
dimetilo (5 ml) se añadieron trietilamina (1,1 ml) y complejo de
trióxido de azufre-piridina (450 mg) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución
saturada acuosa de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de
reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (30
ml). La capa combinada de acetato de etilo se lavó con agua, se
secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:3) para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-(2,2-dimetilpropionil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(104 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,27 (t ancho, 1H, J=6,0 Hz), 7,26-7,14
(m, 8H), 7,06 (t, 1H, J=7,7 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,54 (t, 1H, J=5,1
Hz), 4,34 (d, 2H, J=6,0 Hz), 3,81 (d, 2H, J=5,1 Hz), 3,28 (s,
6H), 1,20 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-(2,2-dimetilpropionil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(100 mg) en dioxano (1 ml) se añadió ácido clorhídrico conc. (1 ml)
y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó,
se añadió tolueno y la mezcla se concentró, realizándose las
operaciones dos veces. La cristalización a partir de acetato de
etilo-éter diisopropílico proporcionó hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(71 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,09 (s, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,43-7,32 (m, 3H), 7,22 (d, 1H, J=6,2 Hz), 6,94
(d, 1H, J=6,2 Hz), 4,98 (s, 2H), 1,19 (s, 9H).
\newpage
Ejemplo
161
(Referencia)
Paso
1
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(5,13 g) obtenida en el Ejemplo 10, Paso 1 en cloroformo (100 ml)
se añadió una solución de bromo (1,5 ml) en cloroformo (50 ml) y la
mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 2 h. Se
añadió una solución de bromo en cloroformo (1,0 ml) y después de
agitar con calentamiento durante 16 h, se evaporó el disolvente. Se
añadió tolueno al residuo y la mezcla se concentró, realizándose
las operaciones dos veces para dar un producto en bruto de
3-clorobencilamida del ácido
5-bromo-3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico.
El producto en bruto obtenido se disolvió en dimetilformamida (50
ml), y se añadieron al mismo carbonato de potasio (3,87 g) y bromuro
de bencilo (2,75 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. Se añadieron agua (100 ml) y ácido
clorhídrico acuoso 1N (50 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se
extrajo dos veces con acetato de etilo (200 ml cada vez). La capa
de acetato de etilo se lavó, se secó, se concentró y se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo:hexano=1:3) para dar 3-clorobencilamida del
ácido
3-benciloxi-5-bromo-4-oxo-4H-piran-2-ácido
carboxílico (3,31 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,21 (s, 1H), 8,01 (t ancho, 1H, J=5,9 Hz),
7,41-720 (m, 7H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, 1H,
J=7,3 Hz), 5,38 (s, 2H), 4,39 (d, 2H, J=5,9 Hz).
Paso
2
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-bromo-1-(2-2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(1,50 g) en tetrahidrofurano (10 ml)-etanol (10 ml)
se añadió dimetil acetal del aminoacetaldehído (0,73 ml) y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 1 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:hexano=1:3-1:2) para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-bromo-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(1,35 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,03 (t ancho, 1H, J=6,2 Hz), 7,65 (s, 1H),
7,33-7,11 (m, 9H), 5,04 (s, 2H), 4,53 (t, 1H,
J=5,1 Hz), 4,34 (d, 2H, J=6,2 Hz, 3,83 (d, 2H J=5,1 Hz), 3,30 (s,
6H).
Paso
3
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-bromo-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(3,89 g) en sulfóxido de dimetilo (26 ml)-metanol
(13 ml) se añadieron acetato de paladio(II) (0,16 g),
1,3-bis(difenilfosfina)propano (0,3
g) y trietilamina (2 ml) y la mezcla se agitó bajo monóxido de
carbono a 70ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y
se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo
(200 ml cada vez). La capa de acetato de etilo se lavó con agua,
se secó y se concentró para dar un producto en bruto de
5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato
de metilo (4,12 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,50 (s ancho, 1H), 7,95 (s, 1H),
7,29-7,12 (m, 9H), 4,97 (s, 2H), 4,56 (t, 1H,
J=5,1 Hz), 4,46 (d, 2H, J=6,3 Hz), 3,83 (d, 2H, J=5,1 Hz), 3,73
(s, 3H), 3,27 (s, 6H).
Paso
4
A una solución de
5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato
de metilo (28 g) en tetrahidrofurano (20
ml)-metanol (10 ml) se añadió una solución acuosa 4N
de hidróxido de litio (1,5 ml) y la mezcla se agitó a 70ºC durante
1 h. El sólido precipitado se eliminó mediante una delgada capa de
celite y se lavó con metanol. El disolvente se evaporó y se
añadieron ácido clorhídrico acuoso 1N (6,5 ml) y agua (50 ml). La
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (75 ml cada vez),
La capa de acetato de etilo se secó, se concentró y se cristalizó a
partir de acetato de etilo-éter diisopropílico para dar ácido
5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridino-3-carboxílico
(1,2 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,35 (s, 1H), 7,42-7,09 (m, 9H), 6,55
(s ancho, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,50 (t, 1H, J=4,4 Hz), 4,40 (d, 2H,
J=5,9 Hz), 4,10 (d, 2H, J=4,4 Hz), 3,31 (s, 6H).
Paso
5
A una solución de ácido
5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridino-3-carboxílico
(50 mg) en dimetilformamida (0,3 ml) se añadieron trietilamina
(0,07 ml) y difenilfosforilazida (0,054 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 h, se añadió
terc-butanol (0,3 ml) y la mezcla se calentó a
100ºC y se agitó durante 1 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadieron una solución saturada acuosa de cloruro de
amonio (5 ml) y agua (5 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo (15 ml cada vez). La capa de acetato de etilo se
lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo:hexano=1:2) para dar
[5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]-carbamato
de terc-butilo (40 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,39 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,36-7,08 (m,
9H), 6,43 (t ancho, 1H, J=6,2 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,52 (t, 1H, J=5,1
Hz), 4,37 (d, 2H, J=6,2 Hz), 4,06 (d, 2H, J=5,1 Hz), 3,28 (s,
6H), 1,55 (s, 9H).
Paso
6
Se disolvió
[5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]-carbamato
de terc-butilo (40 mg) se disolvió en ácido
acético (0,4 ml) y se añadió ácido clorhídrico conc. (0,4 ml). La
mezcla se agitó a 90ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se
concentró, se añadió tolueno al residuo y la mezcla se concentró,
realizándose las operaciones dos veces. Después se añadió metanol y
la mezcla se concentró, realizándose las operaciones dos veces. La
cristalización a partir de acetato de
etilo-metanol-éter diisopropílico proporcionó
hidrocloruro de
7-amino-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(23 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,29 (s ancho, 1H), 7,99
(s, 1H), 7,78 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,49
(s, 1H), 7,43=7,33 (m, 3H), 5,10 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
165
(Referencia)
Se disolvió hidrocloruro de
7-amino-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(28 mg) obtenido en el Ejemplo 161 en piridina (0,1 ml) y se añadió
anhídrido acético (0,0123 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 1 h, se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción
y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo (6 ml cada vez). La
capa de cloroformo se secó, se concentró y se cristalizó a partir
de cloroformo-metanol-éter diisopropílico para dar
22 mg de un sólido. Este sólido se suspendió en tetrahidrofurano
(0,4 ml)-metanol (1 ml)-cloroformo
(1 ml) y se añadió una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio
(0,043 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
min. La mezcla de reacción se concentró, se añadió ácido
clorhídrico acuoso 1N (6 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con
cloroformo (8 ml cada vez). La capa de cloroformo se secó, se
concentró y se cristalizó a partir de
cloroformo-metanol-éter diisopropílico para dar
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetamida
(18 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,59 (bs, 1H), 9,44 (s,
1H), 9,08 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J=6,0 Hz),
7,42-7,32 (m, 3H), 6,9 (d, 1H, J=6,0 Hz), 4,97
(s, 2H), 2,17 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
(Referencia)
Al someter a la
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-bromo-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(50 mg) obtenida en el Ejemplo 161, Paso 2 a una operación de
reacción similar a la del Ejemplo 161, Paso 6 y a cristalización a
partir de acetato de etilo-metanol-éter
diisopropílico, se obtuvo hidrocloruro de
7-bromo-2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(30 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (s, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,44-7,33 (m, 3H), 7,21 (d, 1H, J=6,2 Hz), 6,95
(d, 1H, J=6,2 Hz), 4,98 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
Paso
1
A una solución de clorobencilamida de ácido
3-benciloxi-5-bromo-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(70 mg) obtenida en el Ejemplo 161, Paso 2, en dimetoxietano (1,4
ml)-agua (0,7 ml) se añadió sucesivamente ácido
fenilborónico (32 mg),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (31 mg) y
carbonato de sodio (42 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo:hexano=1:3-1:1) para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(56 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,27 (s ancho, 1H), 7,50 (s, 1H),
7,40-7,09 (m, 14H), 5,15 (s, 2H), 4,55 (t, 1H,
J=5,1 Hz), 4,16 (d, 2H, J=6,0 Hz), 3,85 (d, 2H, J=5,1 Hz), 3,28 (s,
6H).
Paso
2
Se disolvió 3-clorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(52 mg) en ácido acético (0,5 ml) y se añadió ácido clorhídrico
conc. (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2 h. La mezcla
de reacción se concentró, se añadió tolueno al residuo y la mezcla
se concentró, realizándose las operaciones dos veces. Después se
añadió metanol y la mezcla se concentró y se cristalizó a partir de
acetato de etilo-éter diisopropílico para dar hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-fenil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(38 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (s, 1H), 7,73 (d, 2H,
J=7,0 Hz), 7,53-7,36 (m, 8H), 7,10 (d, 1H, J=6,2
Hz), 5,04 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-bromo-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(138 mg) obtenida en el Ejemplo 161, Paso 2 en dioxano (2,5 ml) se
añadieron
tributil-2-propenilestaño(245
mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (60
mg) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 4 h. El disolvente se
evaporó, se añadió tolueno y la mezcla se concentró nuevamente. El
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:3) para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-isopropenil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(89 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,75 (t ancho, 1H, J=6,0 Hz), 7,31-7,09
(m, 10H), 5,80 (d, 2H, J=2,3 Hz), 5,19 (dq, 1H, J=2,3, 1,4 Hz),
5,09 (s, 2H), 4,52 (t, 1H, J=5,1 Hz), 4,31 (d, 2H, J=6,0 Hz), 3,82
(d, 2H, J=5,1 Hz), 3,29 (s, 6H), 2,05 (s ancho, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-isopropenil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(60 mg) en metanol (1 ml) se añadió paladio-carbón
al 5% (20 mg) y la mezcla se agitó bajo una presión atmosférica de
hidrógeno durante 16 h. Se eliminó un sólido mediante filtración y
el filtrado se concentró para dar 3-clorobencilamida
del ácido
1-(2,2-dimetoxietil)-3-hidroxi-5-isopropil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(43 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,89 (t ancho, 1H, J=5,8 Hz), 7,38-7,24
(m, 5H), 4,63 (d, 2H, J=5,8 Hz), 4,60 (d, 1H, J=4,9 Hz), 4,51
(d, 2H, J=4,9 Hz), 3,23 (sep, 1H, J=6,8 Hz), 1,23 (d, 6H, J=6,8
Hz),
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Al someter 3-clorobencilamida
del ácido
1-(2,2-dimetoxietil)-3-hidroxi-5-isopropil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(42 mg) a una operación de reacción similar a aquella del Ejemplo
161, Paso 6 y una cristalización a partir de acetato de
etilo-metanol-éter diisopropílico, y después una
cristalización a partir de acetato de etilo-metanol,
se obtuvo clorhidrato de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-isopropil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(10 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,27 (s, 1H),
7,51-7,45 (m, 2H), 7,42-7,31 (m,
3H), 7,17 (d ancho, 1H, J=,62 Hz), 5,04 (s, 2H), 3,23 (sep, 1H,
J=7,0 Hz), 1,19 (d, 6H, J=7,0 Hz),
\newpage
Ejemplo
187
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-bromo-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(300 mg) obtenida en el Ejemplo 161, Paso 2 en tolueno se
añadieron bajo una corriente de argón fluoruro de tributilestaño
(518 mg), aducto tris
(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo
(58 mg), 1,1'-bis
(difenilfosfino)-ferroceno (64 mg) y
1-(terc-butildimetilsililoxi)-1-metoxietano
(525 mg) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 15 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadió hidrógeno carbonato de
sodio acuoso a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo tres
veces con acetato de etilo. El extracto se secó, se concentró y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo) para dar metil
[5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]acetato
(184 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,38 (s, 1H), 7,32-7,07 (m, 9H), 6,76 (t
ancho, 1H, J=6,0 Hz), 5,24 (s, 2H), 4,52 (t, 1H, J=5,1 Hz), 4,37
(d, 2H, J=6,0 Hz), 3,90 (d, 2H, J=5,1 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,48 (s,
2H), 3,31 (s, 6H),
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se disolvió
[5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]acetato
de metilo (30 mg) en ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se
agitó a 70ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió y se concentró. Se
añadió tolueno al residuo y la mezcla se concentró nuevamente,
realizándose las operaciones dos veces. La cristalización a partir
de acetato de etilo-éter diisopropílico proporcionó
[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetato
de metilo (17 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,50 (s ancho, 1H), 8,05
(s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,18
(d, 1H, J=6,1 Hz), 6,86 (d, 1H, J=6,1 Hz), 4,96 (s, 2H), 3,59 (s,
3H), 3,47 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo
191
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
[5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-il]acetato
de metilo (150 mg) obtenida en el Ejemplo 187, Paso 1, en
tetrahidrofurano (1,5 ml)-metanol (1,5 ml) se añadió
una solución acuosa 4N de hidróxido de sodio (0,11 ml) y la mezcla
se agitó a 70ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente, se añadieron ácido clorhídrico acuoso 1N (0,5
ml) y agua (15 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de
etilo (30 ml cada vez). La capa de acetato de etilo se lavó con
agua, se secó, se concentró, y se cristalizó a partir de acetato
de etilo-éter diisopropílico para dar ácido
{5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]-acético
(116 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,42 (s, 1H), 7,43-7,08 (m, 9H), 0,81 (t
ancho, 1H, J=5,8 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,51 (t, 1H, J=4,6 Hz), 4,39
(d, 2H, J=5,8 Hz), 4,01 (d, 8H, J=4,6 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,30 (s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Al someter el ácido
{5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]-acético
(20 mg) a una operación de reacción similar a aquella del Ejemplo
187, Paso 2, y una cristalización a partir de acetato de
etilo-éter diisopropílico, se obtuvo ácido
[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-acético
(13 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,40 (s ancho, 1H), 11,52
(s ancho, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,42-7,31 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J=6,3 Hz), 6,87
(d, 1H, J=6,3 Hz), 4,96 (s, 2H), 3,40 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo
189
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución del ácido
[5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]acético
(25 mg) obtenida en el Ejemplo 191, Paso 1, en dimetilformamida
(0,2 ml), se añadieron sucesivamente hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(19 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (15 mg) y
metilamina (solución 2M en tetrahidrofurano) (0,073 ml) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción
obtenida se utilizó tal cual era en la cromatografía de capa fina
con gel de sílice (cloroformo:metanol=10:1) y se cristalizó a
partir de acetato de etilo-éter diisopropílico para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-metil-carbamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(22 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,48 (s, 1H), 7,45 (d ancho, 1H, J=4,8 Hz),
7,34-7,05 (m, 9H), 6,38 (t ancho, 1H, J=6,0 Hz),
5,27 (s, 2H), 4,49 (t, 1H, J=4,8 Hz), 4,36 (d, 2H, J=6,0 Hz), 3,95
(d, 2H, J=4,8 Hz), 3,40 (s, 2H), 3,30 (s, 6H), 2,73 (d, 3H, J=4,8
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Al someter la 3-clorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-metilcarbamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(21 mg) a una operación de reacción similar a la del Ejemplo 187,
Paso 2, y una cristalización a partir de acetato de etilo-éter
diisopropílico, se obtuvo
2-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-N-metilacetamida
(11 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,44 (s ancho, 1H), 8,01
(s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43-7,31
(m, 3H), 7,23 (d, 1H, J=6,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J=6,0 Hz), 4,96 (s,
2H), 3,27 (s, 2H), 2,55 (d, 3H, J=4,6 Hz).
\newpage
Ejemplo
390
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-bromo-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(2,0 g) obtenida en el Ejemplo 161, Paso 1, en tetrahidrofurano (10
ml)-etanol (10 ml) se añadió
2-aminoetanol (0,33 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente y a 50ºC respectivamente durante 30 min. El
disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de
acetato de etilo-éter diisopropílico para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-bromo-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(1,95 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,44 (t ancho, 1H, J=5,8
Hz), 8,19 (s, 1H), 7,39-7,16 (m, 9H), 5,08 (t, 1H,
J=5,1 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,43 (d, 2H, J=5,8 Hz), 3,92 (t, 2H,
J=5,1 Hz), 3,62 (q, 2H, J=5,1 Hz),
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se suspendió 3-clorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-5-bromo-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(1,75 g) se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), y se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (3,72 ml) y cloruro de
metansulfonilo (1,38 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 1 h, se añadió ácido clorhídrico acuoso 0,5N (40 ml) y la
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 ml cada vez),
La capa de acetato de etilo se lavó con hidrógeno carbonato de
sodio acuoso, se secó y se concentró. El residuo obtenido se
disolvió en dimetilformamida (50 ml) y se añadió hidruro de sodio
al 60% en pequeñas porciones mientras se agitaba a temperatura
ambiente. Después de confirmar por medio de cromatografía de capa
fina (TLC) que se había completado la reacción, la mezcla de
reacción se enfrió con hielo, se añadió ácido clorhídrico acuoso
0,33 N (300 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de
etilo (250 ml cada vez). La capa de acetato de etilo se lavó con
agua, se secó, se concentró y se cristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano para dar
9-benciloxi-7-bromo-2-(3-clorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(1,58 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,66 (d, 2H, J=6,7 Hz), 7,56 (s, 1H),
7,37-7,25 (m, 6H), 7,16 (m, 1H), 5,32 (s, 2H),
4,82 (s, 2H), 3,94-3,88 (m, 2H),
3,52-3,45 (m, 2H),
\newpage
Ejemplo
244
Paso
1
A una solución de
3-cloro-4-fluorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-5-bromo-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(150 mg) obtenido de la misma manera que para el compuesto descrito
en el Ejemplo 161, Paso 2, en tolueno (2 ml) se añadieron aducto
tris
(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo
(14 mg), 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno
(15 mg) y tributil(1-etoxivinil)estaño
(189 mg) bajo una corriente de argón y la mezcla se agitó a 90ºC
durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
de reacción se concentró y se purificó sometiéndola a
cromatografía en capa fina con gel de sílice (acetato de
etilo:hexano=2:1)(tolueno:acetona=3:1) dos veces para dar
3-cloro-4-fluorobencilamida
del ácido
5-acetil-3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(60 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,07 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 6H),
7,09-6,98 (m, 2H), 6,67 (t ancho, 1H, J=8,0 Hz,
5,25 (s, 2H), 4,48 (t, 1H, J=4,7 Hz, 4,81 (d, 2H, J=6,0 Hz, 4,03
(d, 2H, J=4,7 Hz), 3,31 (s, 6H), 2,73 (s, 3H).
Paso
2
Al someter
3-cloro-4-fluorobencilamida
del ácido
5-acetil-3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(59 mg) a una operación de reacción similar a la del Ejemplo 96,
Paso 2, y una cristalización a partir de acetato de etilo, éter
diisopropílico, se obtuvo hidrocloruro de
7-acetil-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(35 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (s, 1H), 7,65 (m, 1H),
7,43-7,40 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J=6,3 Hz), 6,93
(d, 1H, J=6,3 Hz), 4,92 (s, 2H), 2,61 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
251
Paso
1
A una solución de
4-fluorobencilamida del ácido
3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(0,6 g) producido de la misma manera que el compuesto que se
describe en el Ejemplo 10, Paso 1 y
2,2-dimetilpropionaldehído (1,88 ml) en
tetrahidrofurano (6 ml) se añadió gota a gota una solución 1,5M de
diisopropilamida de
litio-tetrahidrofurano/ciclohexano (14,9 ml) bajo
nitrógeno a -78ºC. Después de agitar a la misma
temperatura durante 2 h, se retiró el baño de enfriamiento y se
añadieron de inmediato ácido clorhídrico acuoso 2N (15 ml) y acetato
de etilo y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se separó
la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica combinada se secó, se concentró, y se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo:hexano=1:2-acetato de etilo) para dar
4-fluorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-(2,2-dimetilpropionil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(0,27 g). La cantidad total del mismo se disolvió en cloroformo (3
ml) y se añadió
1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3-(1H)-ona
(reactivo Dess Martin) (291 mg) a temperatura ambiente y la mezcla
se agitó a 2,5 h. Se añadió 2-propanol y la mezcla
se agitó a 30 min, después de lo cual se añadieron una solución de
hidrógeno carbonato de sodio acuoso y una solución acuosa de
sulfito de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó y se
concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
en capa fina con gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:1) para
dar 4-fluorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-(2,2-dimetilpropionil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(0,13 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,00 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,40-8,93 (m,
9H), 5,34 (s, 2H), 4,39 (d, 2H, J=5,76 Hz), 1,24 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
4-fluorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-(2,2-dimetilpropionil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(0,13 g) en tetrahidrofurano (0,5 ml)-etanol (0,5
ml) se añadió dimetil acetal del aminoacetaldehído (0,033 ml) y la
mezcla se agitó a 70ºC durante 3 días. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el disolvente se evaporó para dar
4-fluorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietilo)-5-(2,2-dimetilpropionil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(157 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,08 (m, 1H), 7,31-7,15 (m, 8H),
6,84-6,78 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,55 (t, 1H, J=5,1
Hz), 4,35 (d, 2H, J=6,0 Hz), 3,82 (d, 2H, J=5,1 Hz), 3,30 (s, 6H),
1,21 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se disolvió 4-fluorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietilo)-5-(2,2-dimetilpropionil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(157 mg) en ácido acético (1.5 ml) y se añadió ácido clorhídrico
conc. (0,5 ml). La mezcla se agitó a 90ºC durante 3 h. La mezcla de
reacción se concentró y se cristalizó a partir de acetato de etilo
para dar hidrocloruro
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(92 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,07 (s, 1H),
7,46-7,41 (m, 2H), 7,22-7,16 (m,
3H), 6,91 (d, 1H, J=6,0 Hz), 4,93 (s, 2H), 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
223
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(0,22 g) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 118, Paso
1, en cloroformo (2 ml) se añadió 1,1,1-tris
(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3-(1H)-ona
(0,23 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min,
se añadieron una solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso y
una solución acuosa de sulfito de sodio y la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó y se concentró para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-(2,2-dimetilpropionil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(225 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,02 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,81 (1H, s),
7,36-7,16 (7H, m), 7,14 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=
7,5 Hz), 5,36 (2H, s), 4,39 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-(2,2-dimetilpropionil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(113 mg) en tetrahidrofurano (0,7 ml)-etanol (0,7
ml) se añadió 2-aminoetanol (0,015 ml) y la mezcla
se agitó a 60ºC durante 11 h. El disolvente se evaporó y el residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:hexano=3:1) para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-(2,2-dimetilpropionil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(91 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,37 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,36 (1H, s), 7,30 (1H, s),
7,28-7,07 (8H, m), 4,94 (2H, s), 4,76 (1H, s
ancho), 4,28 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,03-3,95 (2H, m),
3,84-3,76 (2H, m) 1,15 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-5-(2,2-dimetilpropionil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(91 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,187 ml) y la mezcla se
enfrió con hielo. Se añadió cloruro de metansulfonilo (0,07 ml) a
la misma temperatura durante 30 min con agitación. Después de
confirmar por medio de cromatografía de capa fina que se había
completado la reacción, se añadió una solución acuosa al 5% de
hidrógeno sulfato de potasio a la mezcla de reacción y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
sucesivamente con salmuera, una solución de hidrógeno carbonato de
sodio acuoso y salmuera, se secó y se concentró. El residuo
obtenido se disolvió en dimetilformamida (2 ml) y se añadió
hidruro de sodio al 60% (50 mg) en pequeñas porciones agitando a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, la mezcla
de reacción se enfrió con hielo y se añadió una solución acuosa al
5% de hidrógeno sulfato de potasio y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera,
se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía de capa fina con gel de sílice (acetato de etilo)
para dar
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(44 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,61-7,59 (2H, m),
7,29-7,22 (8H, m), 5,39 (2H, s), 4,68 (2H, s),
3,96-3,92 (2H, m), 3,92-3,46 (2H,
m), 1,32 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se disolvió
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(43 mg) en ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y se
añadió tolueno y la mezcla se concentró nuevamente. De manera
subsiguiente, se añadió una cantidad adecuada de solución de ácido
clorhídrico/acetato de etilo y la mezcla se concentró nuevamente. Se
añadió acetato de etilo (0,6 ml)-éter diisopropílico (1 ml) al
residuo obtenido y el sólido obtenido se recolectó por filtración
para dar hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(25,6 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,73 (1H, s),
7,45-7,30 (4 H, m), 4,71 (2H, s), 4,25 (2H, t, J=5,6
Hz), 3,72 (2H, t, J=5,6 Hz), 1,20 (9H, s),
\newpage
Ejemplo
154
A una solución de ácido
5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico
(25,4 mg) obtenida en el Ejemplo 161, Paso 4, en tetrahidrofurano
(0, 3 ml) se añadieron sucesivamente trietilamina (0,021 ml) y
cloruro de tionilo (0,0056 ml) a 0ºC con agitación. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla se enfrió
con hielo y se añadió nuevamente isopropilamina (0,0086 ml). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió una
solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfito de potasio y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con
salmuera, se secó y se concentró. Se añadió ácido trifluoroacético
al residuo obtenido y la mezcla se agitó a 70ºC durante 5,5 h. Se
evaporó el ácido trifluoroacético, se añadió tolueno y la mezcla se
concentró, realizándose las operaciones dos veces. La
cristalización a partir de acetato de etilo (2 ml) proporcionó
isopropilamida del ácido
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
(13,6 mg),
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,79 (1H, s), 10,10 (1H, d,
J=7,9 Hz), 8,74 (1H, s), 7,51-7,49 (2H, m),
7,40-7,34 (3H, m), 7,01 (1H, d, J=6,5 Hz), 4,96 (2H,
s), 4,05 (1H, sept, J=6,5 Hz), 1,18 (6H, d, J=6,5 Hz),
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
249
(Referencia)
Paso
1
A una solución de
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(3,8 g) obtenida en el Ejemplo 1, Paso 3, en cloroformo (90
ml)-metanol (60 ml) se añadió tribromuro de
feniltrimetilamonio (5,0 g) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 13 h. Se añadió una solución acuosa de sulfito de
sodio a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con
cloroformo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se
purificaron en el estado obtenido, por medio de cromatografía en
columna de gel de sílice
(cloroformo-metanol=19:1-10:1) para
dar
9-benciloxi-7-bromo-2-(3,4-diclorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(2,44 g).
(2,44 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (s, 1H),
7,6-7,7 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H),
7,2-7,4 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 4,68 (s, 2H),
4,1-4,3 (m, 2H), 3,6-3,8 (m,
2H),
Paso
2
A una solución de
9-benciloxi-7-bromo-2-(3,4-diclorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(150 mg) en dioxano (5 ml) se añadieron el aducto tris
(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo
(63 mg), tri-2-furilfosfina (57 mg)
y (2-tiazolil)tributilestaño (0,285 ml) bajo
una corriente de argón y se irradió con microondas a 80W bajo
sellado durante 1 h. La mezcla de reacción obtenida se concentró y
después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol=40:1) para dar
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(95 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,49 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=3,3 Hz),
7,6-7,8 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 7H),
5,47 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,11 (t, 2H, J=5,4 Hz), 3,56 (t, 2H,
J=5,4 Hz).
Paso
3
Se disolvió
9-benciloxi-2-(3,4-diclorobencil)-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(93 mg) en ácido trifluoroacético (2 ml). Después de dejar reposar
a temperatura ambiente durante 1,5 h, la mezcla se concentró. Se
añadió tolueno al residuo y la mezcla se concentró nuevamente,
realizándose las operaciones dos veces. Se añadió acetato de etilo
y el sólido se recolectó por filtración para dar
2-(3,4-diclorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(53 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,25 (s ancho, 1H), 8,71
(s, 1H), 7,89 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,69 (d, 1H, J=2 Hz),
7,6-7,65 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 2 Hz),
4,74 (s, 2H), 4,4-4,5 (m, 2H),
3,75-3,85 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
219
Paso
1
Al someter
3-benciloxi-7-bromo-2-(3-clorobencil)-3,4-dihidro-2H,
pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(600 mg) que se produjo mediante el mismo método que en el Ejemplo
249, Paso 1, a una operación de reacción similar a aquella del
Ejemplo 161, Paso 3, se obtuvo una mezcla de
9-benciloxi-2-(3-clorobencilo)-1,8-dioxo-1,3-4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxilato
de metilo y de
2-(3-clorobencil)-1,8-dioxo-9-hidroxi-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxilato.
Esta mezcla se disolvió en dimetilformamida (17 ml) y se trató con
bromuro de bencilo (1,36 g) y carbonato de potasio (1,75 g) y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo-cloroformo:metanol=10:1) para dar
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxilato
de metilo (480 mg).
^{1}H-RMN (CDCl3) \delta
8,02 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J=6 Hz), 7,2-7,4 (m,
6H), 7,1-7,2 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,62 (s, 2H),
3,94 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,50 (t, 2H, J=5,3 Hz).
Paso
2
Se disolvió
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxilato
de metilo (420 mg) en tetrahidrofurano (8 ml)-agua
(2 ml), y se añadió una solución acuosa 4N de hidróxido de litio
(0,58 ml) con simultánea agitación. Después de agitar a 70ºC
durante 1 h, la mezcla se concentró. Se añadieron agua (5 ml) y
después una solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio
(15 ml) mientras se agitaba. Los cristales precipitados se
recolectaron por filtración para dar ácido
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
(352 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s ancho, 1H),
7,2-7,6 (m, 9H), 5,16 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4
3-4,6 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Al someter el ácido
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
(350 mg) a una operación de reacción similar a aquella del Ejemplo
154, se obtuvo metilamida del ácido
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
(182 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,28 (s, 1H),
9,8-10,0 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,46 (s, 1H),
7,25-7,4 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 4,40 (t, 2H, J=5,5
Hz), 3,75 (t, 2H, J=5,5 Hz), 2,83 (d, 3H, J=4,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
362
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
El ácido
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
(200 mg) obtenido en el Ejemplo 219, Paso 2, se suspendió en
tetrahidrofurano (6 ml), y se añadieron trietilamina (0,07 ml) y
cloruro de tionilo (0,037 ml) a temperatura ambiente con agitación.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla
se enfrió a -78ºC y se añadió una solución 1,0M de
cloruro de 1,1-dimetilpropilmagnesio/éter gota a
gota. Después de agitar a la misma temperatura durante 20 min. se
añadieron una solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio
(5 ml) y acetato de etilo (6 ml) y luego se añadió agua (5 ml). La
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano
(1:1, 30 ml cada vez). La capa orgánica se secó y se concentró, y
se añadió acetato de etilo al residuo. El sólido obtenido se
recolectó por filtración para dar
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilbutiril)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(59 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,63-7,59 (m, 2H),
7,36-7,17 (m, 8H), 5,89 (s, 2H), 4,08 (s, 2H),
3,97-3,31 (m, 2H), 3,51-3,46 (m,
2H), 1,78 (q, 2H, J=7,6 Hz), 1,28 (s, 6H), 0,83 (t, 3H, J=7,6
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se disolvió
9-benciloxi-2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilbutiril)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(55 mg) en ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó y se
añadió tolueno y la mezcla se concentró, realizándose las
operaciones dos veces. La cristalización a partir de
cloroformo-éter diisopropílico proporcionó
2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilbutiril)-9-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(32 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,08 (bs, 1H), 7,70
(s,1H), 7,46 (s,1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 4,72 (s,
2H), 4,30-4,22 (m, 2H), 3,76-3,69
(m, 2H), 1,65 (q, 2H, J=7,4 Hz), 1,16 (s, 6H), 0,77 (t, 3H, J=7,4
Hz).
\newpage
Ejemplo
205
Paso
1
El ácido
5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-8-carboxílico
(517 mg) obtenido en el Ejemplo 161, Paso 4, y trietilamina (0,43
ml) se añadieron a tetrahidrofurano (7 ml), y a continuación se
añadió cloruro de tionilo (0,098 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 min y la mezcla de reacción se
enfrió a -78ºC. Se añadió una solución 1M de hidruro de
litio y aluminio/tetrahidrofurano (1,55 ml) gota a gota. Después de
agitar a la misma temperatura durante 3 min se añadió una solución
acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó, se
concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo-acetato de
etilo:metanol=20:1) para dar 3-clorobencilamida del
ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-hidroximetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(240 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,33-7,15 (8H, m), 7,11 (1H, d, J=7,4 Hz),
6,88 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,23 (2H, s), 4,54-4,35
(3H, m), 4,34 (2H, d, J=6,0 Hz, 3,93 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,32 (6H,
s).
Paso
2
Al someter 3-clorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-hidroximetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(235 mg) a una operación de reacción similar a la del Ejemplo 223,
Paso 1, se obtuvo 3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-formil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(197 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 10,28 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,31-7,18
(8H, m), 7,11 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,72 (1H, t, J=6,0 Hz) 5,29 (2H,
s), 4,49 (1H, t, J=4,9 Hz, 4,37 (2H, d, J=6,0 Hz, 3,99 (2H, d,
J=4,9 Hz), 3,30 (6H, s).
Paso
3
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-formil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(168 mg) en tetrahidrofurano (6 ml) se añadió gota a gota bromuro
de etilmagnesio 0,89 M (1,09 ml) con agitación a -78ºC.
Después de agitar a la misma temperatura durante 10 min, se añadió
una solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo
se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:hexano=2:1-4:1) para dar
3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-(1-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(137 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,30-7,16 (8H, m), 7,10 (1H, d, J=7,4 Hz),
6,78 (1H, t, J=5,1 Hz), 5,23 (2H, s), 4,56 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,49
(1H, t, J=4,9 Hz), 4,46 (1H, dd, J=7,4, 10,2 Hz), 4,35 (2H, d, J=51
Hz), 3,92 (2H, d, J=49 Hz), 3,30 (3H, s), 3,29 (3H, s), 1,83 (2H,
dq, J=7,2, 10,2 Hz), 0,94 (3H, t, J=7,2 Hz).
Paso
4
Al someter 3-clorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-(1-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-caroboxílico
(102 mg) a una reacción de operación similar a la del Ejemplo 223,
Paso 1, se obtuvo 3-clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-5-propionil-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(92 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,09 (1H, s) 7,28-7,21 (8H, m), 7,08 (1H,
d, J=7,4 Hz), 6,54 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,27 (2H, s), 4,47 (1H, t,
J=5,1 Hz), 4,34 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,04 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,29
(6H, s), 3,21 (2H, q, J=7,1 Hz), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz).
Paso
5
Al someter 3-clorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-5-propionil-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(89 mg) a una operación de reacción similar a aquella del Ejemplo
96, Paso 2, se obtuvo hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-propionil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(56 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (1H, s), 7,47 (1H, s),
7,44-7,29 (4H, m), 6,93 (1H, d, J=6,0 Hz), 4,94
(2H, s), 3,10 (3H, q, J=7,2 Hz), 1,03 (3H, t, J=7,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
242
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de ácido
5-benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico
(1 g) obtenida en el Ejemplo 161, Paso 4 en tetrahidrofurano (15
ml-tolueno (15 ml) se añadieron trietilamina (0,01
ml) y difenilfosforilazida (0,47 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó y el
residuo se disolvió en tetrahidrofurano (8 ml), se añadieron
nuevamente trietilamina (0,61 ml) y difenilfosforilazida (0,47 ml)
2 h más tarde, y 3 h más tarde, se añadieron, respectivamente,
trietilamina (1,22 ml, 0,61 ml) y difenilfosforilazida (0,94 ml,
0,47 ml) y se continuó agitando. Después de confirmar que se había
consumido el material de partida, se añadieron
9-fluorenilmetanol (7,7 g) y tolueno (10 ml) y la
mezcla se agitó bajo reflujo con calentamiento. Después de 20 min,
se añadió trietilamina (2,5 ml), y la agitación se continuó con
calentamiento durante 1,5 h. La mezcla se extrajo, se añadió agua
al residuo y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo.
La capa combinada de acetato de etilo se lavó con salmuera, se
secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de
etilo:hexano=1:1-cloroformo:metanol=15:1) para dar
3-clorobencilamida del ácido
5-amino-3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(886 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,41-7,18 (m, 8H),
7,15-7,12 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,15 (s, 2H),
4,53 (t, 1H, J=5,0 Hz), 4,32 (d, 2H, J=5,8 Hz), 3,93 (s ancho,
2H), 3,86 (d, 2H, J=5,0 Hz), 3,29 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
5-amino-3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxílico
(55 mg) en cloroformo (1 ml) se añadieron trietilamina (0,033 ml) y
cloruro de propanoílo (0,012 ml) a 0ºC. Después de agitar a la
misma temperatura durante 20 min, se añadió una solución de
hidrógeno carbonato de sodio acuoso y la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó,
se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina con
gel de sílice (cloroformo:metanol=10:1) para dar
N-[benciloxi-6-(3-clorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]propionamida
(55 mg). Al someter 51 mg del compuesto obtenido a una operación
de reacción similar a la del Ejemplo 187, Paso 2, se obtuvo
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]propionamida
(27 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,59 (s, 1H), 9,34 (s, 1H),
9,12 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H),
7,41-7,33 (m, 3H), 6,96 (d, 1H, J=6,0 Hz), 4,98
(s, 1H), 2,50 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,06 (t, 3H, J=7,5 Hz).
\newpage
Ejemplo
382
(Referencia)
Paso
1
Al someter el ácido
5-benciloxi-6-(4-fluorobencilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil-4-oxo-1-4-dihidropiridina-3-carboxílico
(100 mg) obtenido por el mismo método de producción como en el
Ejemplo 161, Paso 4, a una operación de reacción similar a la del
Ejemplo 362, Paso 1, y a la purificación por cromatografía en capa
fina con gel de sílice (cloroformo:acetona-3:1), se
obtuvo 4-fluorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-(2,2-dimetilbutiril)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(40 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,86 (br, 1H), 7,29-7,18 (m, 8H), 6,84
(dd, 2H, J=8,7 Hz, 8,7 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,54 (t, 1H, J=5,0 Hz),
4,35 (d, 2H, J=5,8 Hz), 3,83 (d, 2H, J=5,0 Hz), 3,30 (s, 6H), 1,65
(q, 2H, J=7,5 Hz), 1,19 (s, 6H), 0,83 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Paso
2
Al someter 4-fluorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-(2,2-dimetilbutill)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(40 mg) a una operación de reacción similar a la del Ejemplo 161,
Paso 6, se obtuvo hidrocloruro de
7-(2,2-dimetilbutiril)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(25 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,43 (dd, 2H,
J=9,0 5,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J=6,3 Hz), 7,19 (dd, 2H, J=9,0 Hz, 9,0
Hz), 6,90 (d, 1H, J=6,3 Hz), 1,60 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,13 (s, 6H),
0,77 (t, 3H, J=7,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
283
(Referencia)
Paso
1
A una solución de
3-clorobencilamida del ácido
5-amino-3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(65 mg) obtenida en el Ejemplo 242, Paso 1, en cloroformo (1 ml) se
añadieron sucesivamente isobutiraldehído (0,025 ml), ácido acético
(0,016 ml) y acetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hr, se añadió salmuera saturada (10
ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con
cloroformo (10 ml cada vez). La capa orgánica se secó, se concentró
y se purificó mediante cromatografía en capa fina con gel de sílice
(cloroformo:metanol=10:1) para dar clorobencilamida del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-isobutilamino-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(08 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,26-7,20 (8H, m), 7,10 (1H, d, J=7,4 Hz),
6,80 (1H, t, J=6,0 Hz), 6,63 (1H, s), 5,22 (2H, s), 4,55 (1H, t,
J=5,1 Hz), 4,34 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,99 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,31 (6H,
s), 2,82 (2H, d, J=7,0 Hz), 1,93 (1H, dt, J=6,5, 7,0 Hz), 1,01
(6H, d, J=6,5 Hz).
Paso
2
Al someter 3-clorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxietil)-5-isobutilamino-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(66 mg) a una operación de reacción similar a la del Ejemplo 161,
Paso 6, se obtuvo hidrocloruro de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-isobutilamino-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(43,5 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,07 (1H, s), 7,64 (1H, d,
J=6,0 Hz), 7,50-7,30 (5H, m), 5,09 (2H, s), 2,99
(2H, d, J=7,0 Hz), 1,95 (1H, dt, J=6,0, 7,0 Hz), 0,91 (6H, d, J=7,0
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
302
(Referencia)
Se añadió clorhidrato de
2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-7-isobutilamino-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(23 mg) a cloroformo (2 ml) y se añadieron sucesivamente piridina
(0,062 ml) y cloruro de acetilo (0,024 ml) a 0ºC. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una solución acuosa al 5%
de hidrógeno sulfato de potasio se añadió a la mezcla de reacción
obtenida y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente
se evaporó y el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano
(0,5 ml)-metanol (0,1 ml), y se añadió una solución
acuosa 1N de hidróxido de sodio (0,084 ml), la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió ácido clorhídrico
acuoso 2N (0,056 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con
salmuera saturada, se secó y se concentró. La cristalización a
partir de acetato de etilo-éter diisopropílico proporcionó
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-N-isobutilacetamida
(18,2 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,27 (1H, s), 7,49 (1H, s),
7,39-7,32 (3H, m), 7,18 (1H, d, J=6,0 Hz), 6,92
(1H, d, J=6,0 Hz), 4,97 (2H, s), 3,53 (1H, dd, J=13,7, 8,6 Hz),
3,12 (1H, dd, J=13,7, 7,2 Hz), 1,76 (3H, s), 1,62 (1H, ddt, J=7,2,
8,6, 6,5 Hz), 0,82 (6H, d, J=0,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
349
(Referencia)
Paso
1
A una solución de
9-benciloxi-7-bromo-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(170 mg) que se produjo mediante el mismo método que en el Ejemplo
249, Paso 1 en dioxano (1,7 ml) se añadieron carbamato de
terc-butilo (49 mg), aducto tris
(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)-cloroformo
(1,8 mg),
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(3 mg) y carbonato de cesio (158 mg) bajo una corriente de argón y
la mezcla se agitó a 100ºC. Después de 10 h, se añadieron
carbamato de terc-butilo (49 mg), aducto tris
(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo
(18 mg) y
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
(30 mg) y la mezcla se agitó en forma continua durante 18 h con
calentamiento. Después de enfriar a temperatura ambiente, los
materiales insolubles se eliminaron filtrando a través de celite.
El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroforomo:acetona 2:1)
para dar
[9-benciloxi-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]carbamato
(156 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,31 (s,1H), 7,80 (s,1H), 7,62 (m, 2H),
7,38-7,10 (m, 5H), 7,12 (dd, 1H, J=8,3, 8,3 Hz),
5,33 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,38 (br, 1H),
4,02-3,98 (m, 2H), 3,50-3,47 (m,
2H), 1,50 (s, 9H).
Paso
2
A una solución de
[9-benciloxi-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]carbamato
de terc-butilo (179 mg) en dioxano (2 ml) se añadió
una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano (2 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. El disolvente se evaporó
y una solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso se añadió al
residuo obtenido. La mezcla se extrajo con cloroformo. La capa de
cloroformo se secó, se concentró y se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo:metanol=5:1) para dar
7-amino-9-benciloxi-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(88 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,66-7,64 (m, 2H),
7,35-7,24 (m, 4H), 7,19-7,15 (ddd,
1H, J=1,9, 4,4, 8,6 Hz), 7,10 (dd, 1H, J=8,3, 8,6 Hz), 9,96 (s,
1H), 5,27 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,91-3,88 (m,
2H), 3,45-3,42 (m, 2H), 2,42 (br, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
A una solución de
7-amino-9-benciloxi-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(29 mg) en cloroformo (0,6 ml) se añadieron piridina (0,0082 ml) y
cloruro de isobutirilo (0,01 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 h. Una solución acuosa al 5% de
hidrógeno sulfato de potasio se añadió y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo obtenida se secó, se
concentró y se purificó mediante cromatografía de capa fina con gel
de sílice (cloroformo: metanol=10:1) para dar
N-[9-benciloxi-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]isobutiramida
(29 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,80 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,66-7,64 (m,
2H), 7,39 (dd, 1H, J=2,3, 6,7 Hz), 7,36-7,30 (m,
3H), 7,21 (ddd, 1H, J=2,3, 4,6, 8,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J=8,3, 8,8
Hz), 5,35 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,03-4,00 (m,
2H), 3,52-3,50 (m, 2H), 2,63 (sept, 1H, J=7,0 Hz),
1,25 (d, 6H, J=7,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Al someter
N-[9-benciloxi-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]
pirazin-7-il]isobutiramida
(27 mg) a una operación de reacción similar a la del Ejemplo 223,
Paso 4, se obtuvo
N-[2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-isobutiramida
(17 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,91 (br, 1H), 9,13 (s,
1H), 8,71 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H, J=1,6, 7,9 Hz),
7,43-7,39 (m, 2H), 4,70 (s, 2H),
4,30-4,26 (m, 2H), 3,74-3,71 (m,
2H), 2,88 (sept, 1H, J=6,7 Hz), 1,07 (d, 6H, J=6,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
353
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al someter a la
7-amino-9-benciloxi-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(29 mg) obtenida en el Ejemplo 349, Paso 2, a una operación de
reacción similar a la del Ejemplo 349, Pasos 3 y 4, excepto que se
utilizó cloruro de metansulfonilo en lugar de cloruro de
isobutirilo, se obtuvo
N-[2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]metansulfonamida
(4,7 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,08 (br, 1H), 8,83 (br,
1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J=1,7, 7,7 Hz),
7,42-7,40 (m, 2H), 4,71 (s, 2H),
4,30-4,27 (m, 2H), 3,74-3,72 (m,
2H), 2,97 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
222
(Referencia)
Paso
1
La
3-cloro-4-fluorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-5-bromo-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(380 mg) obtenida mediante el mismo método que en el Ejemplo 161,
Paso 1, y
2-amino-3-metoximetoxi-1-propanol
(275 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano (2
ml)-etanol (2 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol=10:1) para dar
3-cloro-4-fluorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-5-bromo-1-(1-hidroxi-3-metoximetoxi-2-propil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(410 mg).
Paso
2
A una solución de cloruro de oxalilo (0,245 ml)
en cloruro de metileno (1 ml) se añadió gota a gota una solución de
sulfóxido de dimetilo (0,269 ml) en cloruro de metileno (1 ml) bajo
una corriente de nitrógeno a -78ºC y la mezcla se agitó
a 10 min. Una solución de
3-cloro-4-fluorobencilamida
del ácido
3-benciloxi-5-bromo-1-(1-hidroxi-3-metoximetoxi-2-propil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
(410 mg) en cloruro de metileno (16 ml) se añadió a la misma
temperatura durante 5 min. Después de agitar durante 10 min luego
de completar el agregado gota a gota, se añadió trietilamina (1,37
ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró, se añadió
agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa
combinada de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se
secó y se concentró. El producto en bruto obtenido se disolvió en
cloroformo (8 ml) y se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (0,734 ml) y cloruro de
metansulfonilo (0,101 ml) sucesivamente mientras se enfriaba con
hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se
añadió cloruro de metansulfonilo (0,05 ml) y la mezcla después se
agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y una solución
de hidrógeno carbonato de sodio acuoso se añadió al residuo. La
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa combinada
de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó, se
concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo: hexano=1:2-acetato de
etilo) para dar
9-benciloxi-7-bromo-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-4-(metoximetoxi)metil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(163 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,35 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H),
7,37-7,16 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H, J=8,7 Hz, 8,7
Hz), 6,32 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,46
(s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Paso
3
Al someter a la
9-benciloxi-7-bromo-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-4-(metoximetoxi)-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(125 mg) a una operación de reacción similar a la del Ejemplo 161,
Paso 3, se obtuvo
8-benciloxi-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-4-(metoximetoxi)metil-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-piridin[1,2-a]pirazin-7-carboxilato
de metilo (28 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,68 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H),
7,38-7,18 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H, J=8,5 Hz, 8,5 Hz),
6,32 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,46 (s,
2H), 3,96 (s, 3H), 3,41 (s, 3H).
Paso
4
Al hidrolizar
9-benciloxi-2-(3-cloro-4-fluorobencil)-4-(metoximetoxi)metil-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxilato
de metilo (27 mg) mediante el mismo método que en el Ejemplo 161,
Paso 4, y a continuación someterlo a un método análogo al Ejemplo
154, se obtuvo hidrocloruro de metilamida del ácido
2-(3-cloro-4-fluorobencil)-9-hidroxi-4-hidroximetil-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
(2,2 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,22 (s, 1H), 9,97 (s,
1H), 8,83 (9, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H),
7,44-7,41 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,68 (t, 1H,
J=5,3 Hz), 4,96 (s, 2H), 4,50 (d, 2H, J=5,3 Hz), 2,85 (d, 3H,
J=4,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
316
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se suspendió ácido
3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
(6,82 g) en metanol (20 ml) tetrahidrofurano (50 ml) y se añadió
una solución de (trimetilsilil)diazometano 2M/hexano (25,8
ml) gota a gota mientras se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo
(50 ml), A ello se añadió bromo (14,2 ml) y la mezcla se agitó a
75ºC durante 2 días. Después de permitir que la mezcla adquiera
nuevamente temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión
reducida y se añadió hexano al residuo. El sólido precipitado se
recolectó por filtración. El sólido obtenido se disolvió en
dimetilformamida (40 ml) y se añadieron carbonato de potasio (4,59
g) y bromuro de bencilo (3,62 ml), la mezcla se agitó a 80ºC durante
40 min. El disolvente se evaporó y se añadió ácido clorhídrico
acuoso 1N al residuo obtenido. La mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo se lavó con
salmuera saturada, se secó, se concentró y se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:
hexano=1:4-1:1). El eluato se concentró y los
cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar
3-benciloxi-5-bromo-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
de metilo (4,69 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,10 (s, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H),
7,38-7,32 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 3,88 (s,
3H).
Paso
2
A una solución de
3-benciloxi-5-bromo-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
de metilo (2,3 g) en dioxano (25 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,57 g) y
(2-tiazolil)tributilestaño (5,08 g) bajo una
corriente de argón y la mezcla se agitó a 100ºC durante 1,5 h. La
mezcla de reacción obtenida se concentró y a continuación se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo:hexano= 1:4-1:2) para dar
8-benciloxi-4-oxo-5-(tiazo-2-il-4H-piran-2-carboxilato
de metilo (1,47 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,98 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J=3,2 Hz),
7,58-7,48 (m, 3H), 7,48-7,25 (m,
3H), 5,41 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Paso
3
Se suspendió
3-benciloxi-4-oxo-5-(tiazol-2-il)4H-piran-2-carboxilato
de metilo (1,47 g) en etanol (15 ml)-dioxano (15
ml) y se añadió (2-aminoetil)carbamato de
terc-butilo (0,816 ml). Después de agitar a 70ºC
durante 1,5 h, se evaporó el disolvente y se añadieron una solución
de ácido clorhídrico 4N/dioxano (70 ml) y cloroformo (10 ml) al
residuo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron
una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (20 ml)
y metanol (50 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 2 h. El
disolvente se evaporó y el sólido obtenido se recolectó por
filtración y se lavó cuidadosamente con agua para dar
9-benciloxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(1,07 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,84 (s, 1H), 8,66 (t ancho,
1H, J=3,7 Hz), 7,93 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J=3,2 Hz),
7,59 (d, 2H, J=6,8 Hz), 740-7,30 (m, 3H), 5,17
(s, 2H), 4,41-4, 36 (m, 2H),
3,54-3,48 (m, 2H).
Paso
4
Se añadieron
9-benciloxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(30 mg) y bromuro de 3-fenilpropilo (0,02 ml) a
sulfóxido de dimetilo (1 ml) e hidruro de sodio (7 mg) con
simultánea agitación. Después de agitar durante 20 min, se añadió
una solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio y la
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó con salmuera, se secó, se concentró y a
continuación se purificó mediante cromatografía de capa fina con gel
de sílice (cloroformo-metanol=15:1) para dar
3-benciloxi-2-(3-fenilpropil)-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(27 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,50 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=3,2 Hz),
7,69-7,65 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J=3,2 Hz),
7,36-716 (m, 8H), 5,45 (s, 2H),
4,11-4,07 (m, 2H), 3,62-3,53 (m,
4H), 2,70 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,98 (tt, 2H, J=7,5 Hz, 7,5 Hz).
Paso
5
A una solución de
9-benciloxi-2-(3-fenilpropil)-7-(tiazo-2-il-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(27 mg) en ácido acético (1 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso
conc. (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2 h. El
disolvente se evaporó y se añadió acetato de etilo al residuo. El
sólido obtenido se recolectó por filtración para dar hidrocloruro
de
9-hidroxi-2-(3-fenilpropil)-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(25 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (s, 1H), 7,89 (d, 1H,
J=3,1 Hz), 7,63 (d, 1H, J=3,1 Hz), 7,30-7,14 (m,
5H), 4,45-4,40 (m, 2H), 3,82-3,77
(m, 2H), 3,55 (t, 2H, J=7,1 Hz) 2,64 (t, 2H, J=7,7 Hz), 1,91 (tt,
2H, J=7,1 Hz, 7,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
291
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
De acuerdo con un método análogo al método que
se describe en el Ejemplo 316, Paso 3, se obtuvo
9-benciloxi-7-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(1,05 g) a partir de
3-benciloxi-5-bromo-4-oxo-4H-piran-2-carboxilato
de metilo (1,2 g) obtenido en el Ejemplo 316, Paso 1.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (t ancho, 1H, J=4,0
Hz), 8,37 (s, 1H), 7,53 (dd, 2H, J=8,4 Hz, 1,7 Hz),
7,37-7,26 (m, 3H), 5,05 (s, 2H),
4,20-4,15 (m, 2H), 3,46-3,41 (m,
2H).
Paso
2
De acuerdo con un método análogo al método que
se describe en el Ejemplo 816, Paso 4, se obtuvo
3-benciloxi-7-bromo-2-(8,4-difluorobencil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(0 mg) a partir de
9-benciloxi-7-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(50 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,67-7,64 (m, 2H), 7,57 (s, 1H),
7,37-7,29 (m, 3H), 7,18-7,10 (m,
2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,61 (s,
2H), 3,96-3,92 (m, 2H), 3,53-3,48
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
De acuerdo con un método análogo al método que
se describe en el Ejemplo 249, Paso 2, se obtuvo
9-benciloxi-2-(3,4-difluorobencil)-7-(tiazol-2-il-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(35 mg) a partir de
9-benciloxi-7-bromo-2-(3,4-difluorobencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(60 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,50 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=3,3 Hz),
7,69-7,65 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J=3,3 Hz),
7,38-7,30 (m, 3H), 7,20-7,12 (m,
2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,66 (s, 2H),
4,14-4,08 (m, 2H), 3,59-3,54 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se disolvió
9-benciloxi-2-(3,4-difluorobencil)-7-(tiazol-2-il-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(35 mg) en ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el ácido
trifluoroacético a presión reducida, se añadió tolueno al residuo
obtenido y la mezcla se concentró, realizándose dos veces esas
operaciones. Después se añadió acetato de etilo y el sólido obtenido
se recolectó por filtración para dar
2-(3,4-difluorobencil)-9-hidroxi-7-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(14 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,30 (s, 1H), 8,71 (s, 1H),
7,89 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,63 (d, 1H, J=3,2 Hz),
7,52-7,40 (m, 2H), 7,28-7,22 (m,
1H), 4,72 (s, 2H), 4,49-4,43 (m, 2H),
3,81-3,76 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
(N-benciloxicarbonil-N-metilamina)acético
(15 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió carbonildiimidazol
(16, 3 g) mientras se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. Se agitaron por separado una
suspensión de cloruro de magnesio (6,21 g) y malonato de etilpotasio
(17,2 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a 50ºC durante 7 h y se
enfrió con hielo. La solución antes mencionada se añadió gota a
gota al mismo durante 30 min con agitación. La mezcla se agitó
durante 12 h y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se
añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 5% de hidrógeno
sulfato de potasio al residuo y se agitó la mezcla. La capa
orgánica se lavó con una solución de hidrógeno carbonato de sodio
saturado acuoso y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio
y se concentró a presión reducida para dar un aceite (10,8 g). Este
aceite se disolvió en tetrahidrofurano (120 ml), etanol (180 ml) y
se añadió borohidruro de sodio (6,5 g) mientras se enfriaba con
hielo. Después de 20 min, se añadió cloruro de calcio (9,54 g) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron
ácido clorhídrico acuoso 1N y acetato de etilo a la mezcla de
reacción. La capa orgánica separada se lavó con salmuera saturada,
se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida
para dar un aceite (12,48 g). Este aceite se disolvió en
dimetilformamida (100 ml) y se añadieron
terc-butildifenilclorosilano (12,81 ml) e imidazol
(6,71 g) mientras se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó
durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, a continuación se secó sobre sulfato de sodio, y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo:hexano=1:3) para dar
N-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi-2-hidroxibutil]-N-metilcarbamato
de bencilo (12,84 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,67 (4H, d, J=7,0 Hz), 7,48-7,28 (11, H,
m), 5,14 (2H, s), 4,14 (1H, s ancho), 3,89 (2H, s ancho),
3,47-3,27 (2H, m), 3,04 (3H, s),
1,79-1,60 (2H, m), 1,07 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-hidroxibutil]-N-metilcarbamato
de bencilo (12,84 g) en cloroformo (150 ml) se añadió
1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3-(1H)-ona
(reactivo de Dess-Martin) (15,50 g) mientras se
enfriaba con hielo y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de
reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio, una solución acuosa saturada de
sulfito de sodio y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:hexano=1:4) para dar
N-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-oxobutil]-N-metilcarbamato
de bencilo (10,92 g). A una solución del compuesto obtenido (7,95
g) en metanol (70 ml) se añadieron ortoformiato de metilo (70 ml) y
p-toluensulfonato de piridinio (4,08 g) y la mezcla
se agitó a 60ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, y
se añadió acetato de etilo al residuo y el sólido precipitado se
eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida
y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:hexano=1:5) para dar
N-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2,2-dimetoxibutil]-N-metilcarbamato
de bencilo (2,25 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,74-7,62 (4H, m),
7,45-7,22 (11H, m), 5,07 (1H, s ancho), 4,96 (1H, d,
J=10,0 Hz), 3,79 (2H, s ancho), 3,41 (2H, s ancho), 3,12 (6H, s
ancho), 2,95 (3H, s), 1,99 (2H, s), 1,06 (9H, s).
\newpage
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2,2-dimetoxibutil]-N-metilcarbamato
de bencilo (3,22 g) en metanol (60 ml) se añadió paladio sobre
carbón al 10% bajo una atmósfera de hidrógeno (3 atm) y la mezcla
se agitó durante 2,5 h. El paladio sobre carbón se eliminó por
filtración y el filtrado se concentró para dar un aceite (2,44 g).
Este aceite se disolvió en piridina (30 ml), se añadió
cloroglicoxilato de etilo (0,839 ml) mientras se enfriaba con hielo
y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min y a
temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó y una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio se añadió
al residuo obtenido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la
capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato
de sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un
aceite (2,968 g). A una solución de enolato de litio preparada a
partir de amida de bis(trimetilsilil) de litio (solución de
tetrahidrofurano 1M, 12,14 ml) y acetato de bencilo (1,753 ml) a
-78ºC en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió el aceite
antes mencionado a -78ºC y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 20 mm. Se añadieron sucesivamente ácido acético
(1,04 ml), agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la
mezcla se calentó a temperatura ambiente y se distribuyó. La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada
se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se
concentró a presión reducida. Se añadieron dioxano (50 ml) y una
solución de ácido clorhídrico acuoso 2N (5 ml) al residuo y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se
evaporó y a continuación, se añadió tolueno y se concentró
nuevamente. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (40 ml) y
trietilamina (20 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. El
disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en piridina (60 ml),
y se añadió cloruro de benzoílo (1,41 ml) mientras se enfriaba con
hielo. Después de agitar durante 1 h, se evaporó el disolvente, se
añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo dos veces con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:hexano=1:2) para dar
3-benzoiloxi-5-[2-(terc-butildifenilsilaniloxietil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-carboxilato
de bencilo (2,519 g). Este compuesto se disolvió en metanol (75 ml)
y se añadió paladio sobre carbón al 7,5%. La mezcla se agitó bajo
una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1 h. Se eliminó el
paladio sobre carbón mediante filtración y el filtrado se
concentró. La cristalización a partir de acetato de etilo/hexano
proporcionó ácido
3-benzoiloxi-5-[2-(terc-butildifeniloilaniloxi)etil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-carboxílico
(1,32 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,15 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,62-7,56 (5H, m),
7,49-7,36 (8H, m), 7,07 (1H, s) 3,83 (2H, t, J=6,0
Hz), 3,52 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6,0 Hz), 1,06 (9H, s).
\newpage
Paso
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
3-benzoiloxi-5-[2-(terc-butildifenilsilaniloxi)etil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-2-carboxílico
(0,956 g) en dimetilformamida (10 ml) se añadieron hidrato de
hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,395 g), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSC) (0,495 g) y 3-clorobencilamina (0,274 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua
y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo:hexano=1:2) para dar benzoato de
5-[2-(terc-butildifenilsililoxi)etil]-4-(3-clorobencilcarbamoil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo
(0,615 g). Este compuesto se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml),
y se añadieron ácido acético (0,259 ml) y fluoruro de
tetrabutilamonio (0,474 g) y la mezcla se agitó hasta el día
siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa
fina con gel de sílice (cloroformo:metanol =10:1) para dar benzoato
de
4-(3-clorobencilcarbamoil)-5-(2-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo
(0,213 g).
(0,213 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,04 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,64 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,40 (2H,
t, J=7,9 Hz), 7,22 (1H, s), 7,15 (1H, s), 6,99 (2H, d, J=7,9 Hz),
6,86 (1H, t, J=7,9 Hz), 6,67 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,43 (2H, d, J=6,0
Hz), 3,86-3,78 (2H, m), 2,69 2H, t, J=6,0 Hz), 2,07
(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
A una solución de benzoato de
4-(3-clorobencilcarbamoil)-5-(2-hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo
(0,1 g) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadieron sucesivamente
diisopropiletilamina (0,119 ml) y cloruro de metansulfonilo (0,035
ml) mientras se enfriaba con hielo. Después de 20 min, se añadieron
diisopropiletilamina (0,119 ml) y cloruro de metansulfonilo (0,035
ml) y la mezcla se agitó mientras se enfriaba con hielo durante 20
min. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida. El
residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano y los
cristales se recolectaron por filtración para dar cristales (0,15
g), Los cristales se disolvieron en dimetilformamida (3 ml) y se
añadió hidruro de sodio (0,09 g, 60%) mientras se enfriaba con
hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se
añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido
clorhídrico 2N y la mezcla se extrajo. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró
a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
en capa fina con gel de sílice (acetato de
etilo-cloroformo:metanol=6:1) y se cristalizó a
partir de acetato de etilo/hexano y los cristales se recolectaron
por filtración para dar
2-(3-clorobencil)-8-hidroxi-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-2,6-naftiridin-1,7-diona
(0,029 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 12,75 (1H, s), 7,33-7,29 (3H, m),
7,24-7,19 (1H, m), 6,61 (1H, s), 4,71 (2H, s),
3,57 (3H, s), 3,46 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H, t, J=6,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-clorobencilamina (15 g) en etanol (150 ml) se
añadió gota a gota una solución de acrilato de etilo (11,5 ml) en
etanol a temperatura ambiente y la mezcla se agitó hasta el día
siguiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y
se añadieron cloroformo (500 ml), piridina (50 ml) y
4-dimetilaminopiridina (3,9 g) al residuo. Se
añadió cloruro de etilmalonilo (13,6 ml) gota a gota a esta mezcla
mientras se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó mientras se
enfriaba con hielo durante 1 h, y después a temperatura ambiente
durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico
acuoso 2N, una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de
sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. La
mezcla se extrajo a presión reducida y el residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía con columna de gel de sílice
(n-hexano:acetato de etilo=2:1-3:2)
para dar un aceite (25,6 g). Una solución de este aceite (25,6 g) en
tolueno (50 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de carbonato
de potasio (50 g) y 18-corona-6 (1,9
g) en tolueno (250 ml) con calentamiento a reflujo y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 12 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua
helada, se añadió ácido clorhídrico acuoso 6N para ajustar el pH de
la mezcla de reacción a un valor no mayor que 1 y la mezcla se
extrajo tres veces con cloroformo. La capa de cloroformo se secó,
se concentró y se añadió una solución acuosa al 10% de ácido
oxálico (200 ml) al residuo obtenido. La mezcla se calentó bajo
reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se extrajo
tres veces con cloroformo, y se secó sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(n-hexano:acetato de etilo=2:3-1:2)
para dar
1-(3-clorobencil)piperidin-2,4-diona
(6,2 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,1-7,4 (4H, m), 4,67 (2H, s), 3,51 (2H, t,
J=6,3 Hz), 3,44 (2H, s), 2,58 (2H, t, J=6,3 Hz).
\newpage
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-(3-clorobencil)piperidin-2,4-diona
(1,2 g) en etanol (25 ml), y se añadió metilhidrazina (0,5 ml). La
mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol=95:1) para dar
1-(3-clorobencil)-4-(metilhidrazona)-piperidin-2-ona
(1,05 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,1-7,4 (4H, m), 4,2-4,8
(3H, m), 3,2-3,5 (4H, m), 2,95 (3H, s),
2,3-2,7 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-(3-clorobencil)-4-(metilhidrazona)-piperidin-2-ona
(1,05 g) en cloroformo (20 ml) y se añadieron sucesivamente
trietilamina (1,2 ml) y cloruro de metiloxalilo (0,735 ml) mientras
se enfriaba con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 2 h, la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato de sodio y una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio.
La mezcla se extrajo a presión reducida y el residuo obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(n-hexano:acetato de
etilo=2:3-acetato de
etilo-cloroformo:metanol=90:10) para dar un aceite
(200 mg). Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml), se
añadió hidruro de sodio (27 mg) mientras se enfriaba con hielo y la
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Una solución
acuosa al 5% de hidrógeno sulfato de potasio se añadió a la mezcla
de reacción y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada y se secó
sobre magnesio de sulfato. El disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=80:10) para dar
6-(3-clorobencil)-4-hidroxi-2-metil-2,6,7,8-tetrahidropirido[4,8-c]piridazin-3,5-diona
(92 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 13,41 (1H, s),
7,39-7,33 (4H, m), 4,70 (2H, s),
3,64-3,56 (5H, m), 2,85 (2H, t, J=6,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
438
El hidrocloruro de
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(7,5 g) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 251 se
suspendió en acetato de etilo (1,5 l) y se añadió hidrógeno
carbonato de sodio acuoso saturado (500 ml) con simultánea
agitación. Después de haberse disuelto la sustancia suspendida, se
separó la capa acuosa y se extrajo con una pequeña cantidad de
acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró.
Se añadió acetona-acetato de etilo al residuo
obtenido y los cristales obtenidos se recolectaron por filtración
para dar
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-8-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(0,38 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,65 (1H, br), 8,04 (1H,
s), 7,44 (2H, dd, J=8,8, 5,1 Hz), 7,19 (2H, dd, J=8,8, 8,8 Hz),
7,18 (1H, d, J=6,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,92 (2H, s), 1,17
(9H, s).
\newpage
Ejemplo
439
Se suspendió la
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(100 mg) obtenida en el Ejemplo 438 en
tetrahidrofurano-metanol (3:1) (4 ml), se añadió una
solución acuosa 1M de hidróxido de sodio (270 \mul) y la mezcla
se agitó durante 24,5 h. El precipitado se recolectó por filtración,
se lavó con tetrahidrofurano y se secó al vacío a 50ºC para dar la
sal sódica de la
7-(2,2-dimetilpropionil)-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(94 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,48 (1H, s), 7,37 (2H, dd,
J=8,8 5,6 Hz), 7,12 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,86 (1H, d, J=6,3 Hz),
6,57 (1H, d, J=6,3 Hz), 4,78 (2H, s), 1,21 (9H, s).
Se obtuvieron la sal de sodio, la sal de
potasio, el hidrocloruro, el trifluoroacetato, el metansulfonato,
el bencensulfonato y el toluensulfonato a partir del compuesto del
Ejemplo 165 por métodos convencionales. Sal sódica de la
N-[2-(3-clorobencil)-9-hidroxi-1,8-diona-1,8-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]acetamida
(Ejemplo 440).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,92 (1H, s ancho), 8,54
(1H, s), 7,41-7,26 (4H, m), 6,91 (1H, s ancho),
6,60 (1H, s ancho), 4,83 (2H, s), 2,08 (3H, s).
Se obtuvo un compuesto libre y una sal de sodio
a partir del compuesto del Ejemplo 223 por métodos convencionales.
Sal sódica de la
2-(3-clorobencil)-7-(2,2-dimetilpropionil)-S-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8-diona
(Ejemplo 441).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,39-7,24
(5H, m), 4,65 (2H, s), 4,17-4,05 (2H, m),
3,54-3,47 (2H, m), 1,23 (9H, s).
Se obtuvo un compuesto libre, una sal de sodio,
una sal de potasio y una sal del ácido bencensulfónico a partir
del compuesto del Ejemplo 251 por métodos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
93-437
Los compuestos de los Ejemplos
93-437 diferentes de los compuestos antes
mencionados se obtuvieron por métodos similares o análogos a los de
los Ejemplos 1-12, 118, 125, 161, 165, 94, 96,
104, 187, 191, 189, 390, 244, 251, 223, 154, 249, 219,
362, 205, 242, 382, 283, 302, 349, 353, 222, 316, 291,
106, 123, 438 y 439, o por métodos convencionales.
Las fórmulas químicas estructurales y los datos
fisicoquímicos de los compuestos citados a modo de ejemplo se
muestran en las Tablas 1-37.
En las siguientes tablas 1 a 37, los Ejemplos de
referencia se señalan con un asterisco ("*"),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
1
A continuación se explican los métodos de
evaluación de la actividad inhibidora de la integrasa del VIH del
compuesto de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La fenilalanina de posición 185 del gen de
longitud completa de la integrasa del VIH (J. Virol., 67,
425-437 (1993)) se sustituyó por histidina y se
introdujo en los sitios de restricción de los enzimas Ndel y Xhol
del plásmido pET21a (+) (Novagen), mediante el que se construyó un
vector pET2la-INH de expresión de la integrasa.
\vskip1.000000\baselineskip
La Escherichia coli BL21(DE3)
recombinante transformada con el plásmido pET21a-INH
obtenido en (i) se cultivó con agitación a 37ºC en un medio líquido
que contenía ampicilina. Cuando el cultivo alcanzó la fase
logarítmica de crecimiento, se añadió
isopropil-\beta-D-tiogalactopiranósido
para promover la expresión del gen de la integrasa. El cultivo se
continúo durante 3 horas para promover la acumulación de la proteína
integrasa. La E. coli recombinante se recolectó en gránulos
mediante separación por centrifugación y se conservó a
-80ºC.
La E. coli se suspendió en tampón de
Lisis (HEPES 20 mM (pH 7,5), DTT 5 mM, CHAPS 10 mM, glicerol al
10%) que contenía cloruro de sodio 1M y se sometió a etapas
repetidas de presurización y despresurización para la ruptura, y a
separación por centrifugación a 4ºC. a 40.000xg, 60 minutos, para
recuperar una fracción soluble en agua (sobrenadante). Este se
diluyó 10 veces con tampón de Lisis libre de cloruro de sodio, se
mezcló con SP-Sepharose (Pharmacia Corporation) y
se agitó a 4ºC durante 30 minutos para permitir la absorción de la
proteína integrasa a la resina. La resina se lavó con tampón de
Lisis que contenía cloruro de sodio 100 mM y la proteína integrasa
se eluyó con tampón de Lisis que contenía cloruro de sodio 1M.
La solución de proteína integrasa eluída se
aplicó a una columna Superdex 75 (Pharmacia Corporation) para la
filtración por gel. La proteína se eluyó con tampón de Lisis que
contenía cloruro de sodio 1M.
Las fracciones obtenidas de la proteína
integrasa se recolectaron y se conservaron a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ADN sintetizado por Greiner se
disolvió en tampón TE (tris-ácido clorhídrico 10 mM (pH 8,0), EDTA
1 mM) y se mezcló con ADN dador, ADN blanco, y cada hebra
complementaria (hebras + y -) con una concentración 1
\muM. La mezcla se calentó a 95ºC durante 5 minutos, a 80ºC
durante 10 minutos, a 70ºC durante 10 minutos, a 60ºC durante 10
minutos, a 50ºC durante 10 minutos y a 40ºC durante 10 minutos y se
conservó a 25ºC para dar un ADN de doble hebra, que se usó para la
prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
ADN dador (hebra - que
posee biotina unida al extremo terminal 5') Hebra dadora +:
5'-Biotina-ACC CTT TTA GTC AST GTG
GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEC ID NO:1)
Hebra dadora -:
5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA
G-3' (SEC ID NO:2)
ADN blanco (hebras +, -, teniendo
ambas digoxigenina añadida al extremo terminal 3')
Hebra blanco +: 5'-TGA CCA AGG
GCT AAT TCA CT-Dig-3' (SEC ID
NO:3)
Hebra blanco -:
5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT
CA-Dig-3' (SEC ID NO:4)
\newpage
El ADN dador se diluyó con tampón TE a 10 nM,
del que se añadieron 50 \mul a cada pocillo de la placa de
microtitulación revestida con estreptoavidina (Roche) y se dejó
absorber a 37ºC durante 60 minutos. El ADN se lavó con tampón de
fosfato (Dulbecco PBS, Sanko Junyaku Co., Ltd.) conteniendo Tween 20
al 0,1% y tampón de fosfato. Después, se añadió una mezcla de
reacción (70 \mul) con la composición que se detalla más adelante,
una sustancia de prueba (10 \mul) diluida con la mezcla de
reacción y 100 \mug/ml de proteína integrasa (10 \mul) a cada
pocillo y se hizo reaccionar a 37ºC durante 60 minutos.
Composición de la mezcla de reacción: MOPS
(ácido 3-morfolinopropansulfónico) 30 mM, cloruro de
magnesio 5 mM, DTT (ditiotreitol) 3 mM, 0,1 mg/ml de BSA (albúmina
sérica bovina), glicerol al 5%, DMSO (sulfóxido de dimetilo) al
10%, Tween 20 al 0,01%.
Después, se añadió ADN blanco 50 nM (10 \mul),
se hizo reaccionar a 37ºC durante 10 minutos y se lavó con tampón
de fosfato que contenía Tween 20 al 0,1% para detener la
reacción.
Después, se añadieron 100 mU/ml de solución de
anticuerpos anti-digoxigenina marcados con
peroxidasa (Roche, 100 \mul), y la mezcla se hizo reaccionar a
37ºC durante 60 minutos, seguido del lavado con tampón de fosfato
que contenía Tween 20 al 0,1%.
Se añadió una solución de color de peroxidasa
(Bio Rad, 100 \mul) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente
durante 4 minutos. La reacción de color se detuvo añadiendo ácido
sulfúrico 1N (100 \mul). Se midió la absorbancia a 450 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora de la integrasa del HIV
(IC_{50}) del compuesto de la presente invención se calculó a
partir de la tasa de inhibición conforme a la siguiente formula.
Tasa de
inhibición (%) = [1 - (Objeto-Blanco) /
(Control-Blanco)] X
100
Objeto: absorbancia del pocillo en presencia del
compuesto de prueba
Control: absorbancia del pocillo en ausencia del
compuesto de prueba
Blanco: absorbancia del pocillo en ausencia del
compuesto de prueba, en ausencia de la proteína integrasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se muestran en las Tablas
38-46. IC_{50} exhibe los siguientes
intervalos.
- +:
- no menor que 1 \muM y menor que 10 \muM
- ++:
- no menor que 0,1 \muM y menor que 1 \muM
- +++:
- no menor que 0,01 \muM y menor que 0,1 \muM
- ++++:
- menor que 0,01 \muM
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
2
El efecto del uso combinado del compuesto de la
presente invención y agentes anti-VIH existentes
puede determinarse de la siguiente manera.
Por ejemplo, el efecto del uso combinado de dos
agentes existentes seleccionados entre inhibidores de la
transcriptasa inversa nucleosídicos (zidovudina, lamivudina,
tonofovir), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos
(efavirenz) o inhibidores de la proteasa (indinavir, nelfinavir) y
la sustancia de prueba A y similares, se evaluó utilizando células
CEM-SS infectadas con VIH-1 IIIB
mediante el método XTT.
Además, se evalúa el efecto del uso combinado de
tres agentes: la sustancia de prueba A, zidovudina y lamivudina, o
la sustancia de prueba A, tenofovir y lamivudina, y similares.
Antes de la prueba de uso combinado, se miden
IC_{50} y CC_{50} de cada agente farmacéutico solo. 5
concentraciones del agente farmacéutico A y 9 concentraciones del
agente farmacéutico B, determinadas en función de estos resultados,
se combinan para evaluar el efecto del uso combinado de dos agentes.
Para el uso combinado de tres agentes, se mezclan una alta
concentración del agente farmacéutico B y un agente farmacéutico C,
y se combinan el agente farmacéutico A y la concentración para la
evaluación.
Se analizan los resultados de la sustancia de
prueba y el fármaco de combinación solos o en combinación mutua
tomando como base los programas de Prichard y Shipman MacSynergy II
versión 2.01 y Deltagraph versión 1.5d. Se dibuja un gráfico
tridimensional a partir del % de inhibición de las concentraciones
de cada agente farmacéutico combinado, obtenido de 3 tiempos de
ensayo, con límites de confianza del 95% (o 68%, 99%), y se evalúa
el efecto del uso combinado en función de los valores numéricos de
\muM^{2}% calculados al partir de los mismos. Los criterios de
evaluación se muestran a continuación.
- Definición de interacción
- \muM^{2}%
- Acción sinérgica fuerte
- >100
- Acción sinérgica leve
- +51-+100
- Acción aditiva
- +50 - -50
- Acción antagonista leve
- -51 - -100
- Acción antagonista fuerte
- <-100
En la siguiente tabla 38, se marcan los ejemplos
de referencia con un asterisco ("*").
Como se evidencia a partir de los resultados
antes mencionados, el compuesto de la presente invención muestra
alta actividad inhibidora contra la integrasa del VIH.
Por ello, estos compuestos pueden ser un agente
farmacéutico efectivo para la profilaxis o tratamiento del SIDA,
como agente anti-VIH que posee una actividad
inhibidora de la integrasa del VIH. Además, mediante el uso
combinado de otros agentes anti-VIH tales como un
inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la transcriptasa inversa
y similares, el mismo puede ser un agente anti-VIH
más efectivo. Debido a que el mismo muestra una elevada actividad
inhibidora específica de la integrasa, el compuesto puede ser un
agente farmacéutico seguro para el organismo humano, que solamente
causa escasos efectos colaterales.
Aunque a continuación se da un ejemplo de
formulación, la presente invención no se limita a este ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
- (a) Compuesto del Ejemplo 1
- 10 g
- (b) Lactosa
- 50 g
- (c) Almidón de maíz
- 15 g
- (d) Carboximetilcelulosa sódica
- 44 g
- (e) Estearato de magnesio
- 1 g
La cantidad total de (a), (b) y (c) y 30 g de
(d) se amasan con agua y, después del secado al vacío, se granulan.
Los gránulos se mezclan con 14 g de (d) y 1 g de (e) y se aplican a
una máquina comprimidora para dar 1000 comprimidos, conteniendo
cada uno 10 mg de (a).
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno y a una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que son útiles como agentes
anti-VIH, y a un nuevo uso de una cierta clase de
compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno y una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como agentes
anti-VIH. Más específicamente, la presente invención
se refiere a un agente anti-VIH que contiene un
compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que muestra una actividad
anti-VIH particularmente basada en una actividad
inhibidora de la integrasa. Los mismos son efectivos para la
profilaxis o tratamiento del inicio del SIDA. Particularmente,
debido a que los mismos poseen una actividad inhibidora de la
integrasa, pueden ser agentes anti-VIH efectivos y
la presente invención puede proporcionar agentes farmacéuticos que
posean una actividad anti-VIH, particularmente
agentes farmacéuticos que posean una actividad inhibidora de la
integrasa.
SEC ID NO:1: Hebra dadora + para la
determinación de la actividad de la integrasa del VIH
SEC ID NO:2: Hebra dadora
- para la determinación de la actividad de la
integrasa del VIH
SEC ID NO:3: Hebra blanco + para la
determinación de la actividad de la integrasa del VIH
SEC ID NO:4: Hebra blanco
- para la determinación de la actividad de la
integrasa del VIH
Esta solicitud se basa en la solicitud de
patente No. 2003-293117 y
2004-134896 presentada en Japón.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Japan Tobacco Inc.
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<120> COMPUESTO DE ANILLOS CONDENSADOS QUE
CONTIENE NITRÓGENO Y USO DEL MISMO COMO INHIBIDOR DE LA INTEGRASA
DEL VIH
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 09665
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 2003-293117
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13-08-2003
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<150> JP 2004-134896
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28-04-2004
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<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hebra positiva dadora para la
determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca
\hfill32
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 2
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<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hebra negativa dadora para la
determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipactgctagag attttccaca ctgactaaaa g
\hfill31
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211>20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hebra positiva blanco para la
determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskiptgaccaaggg ctaattcact
\hfill20
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<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hebra negativa blanco para la
determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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\hskip-.1em\dddseqskipagtgaattag cccttggtca
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
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<110> Japan Tobacco Inc.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> COMPUESTO DE ANILLOS CONDENSADOS QUE
CONTIENE NITRÓGENO Y USO DEL MISMO COMO INHIBIDOR DE LA INTEGRASA
DEL VIH
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<130> 09665
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<150> JP2003-293117
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<151>
13-08-2003
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<150> JP 2004-134896
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28-04-2004
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hebra positiva dadora para la
determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 1
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\hfill32
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<213> Secuencia artificial
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<223> Hebra negativa dadora para la
determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
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<223> Hebra positiva blanco para la
determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
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<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipagtgaattag cccttggtca
\hfill20
Claims (25)
1. Un compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es un grupo representado por la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z es un alquileno
C_{1}-C_{6} y el anillo D es fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s)
seleccionado(s) de un átomo de halógeno y
-OR^{b1}, en donde R^{b1} es un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
X es
- (1)
- -C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-# o
- (2)
- -C(R)=C(R^{x8})-#,
en donde # muestra el lado para ser unido a
Y^{1} del anillo B, R^{x1} a R^{x4}, R^{x7} y R^{x8} cada
uno se selecciona independientemente del siguiente grupo C, R^{x1}
y R^{x2}, y R^{x3} y R^{x4} cada uno independientemente
forman opcionalmente un cicloalquilo C_{3}-C_{8}
junto con el átomo de carbono adyacente;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
del anillo B
es
- (1)
- C=C(R^{y1})-N(R^{y2}),
- (2)
- N-C(R^{y1})=N,
- (3)
- N-C(R^{y1})=C(R^{y2}),
- (4)
- C=N-N(R^{y2}) o
- (5)
- N-N=C(R^{y3}),
en donde R^{y1} a R^{y3} cada
uno se selecciona independientemente del siguiente grupo C;
cuando
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
es
N-C(R^{y1})=C(R^{y2}), el anillo B
está opcionalmente condensado con un anillo bencénico para formar
un anillo condensado representado
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} se selecciona del
siguiente grupo C; y
el
grupo C:
- (1)
- un átomo de hidrógeno,
- (2)
- un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
- (3)
- un grupo arilo C_{6}-C_{14},
- (4)
- un grupo aril C_{6}-C_{14} alquilo C_{1}-C_{6},
- (5)
- -CO_{2}R^{c1},
- (6)
- -CONR^{c2}R^{c3},
- (7)
- -COR^{c4} u
- (8)
- un grupo aril C_{6}-C_{14} carbonilo,
en donde R^{c1}, R^{c2},R^{c3} y R^{c4}
son cada uno independientemente
- (1')
- un átomo de hidrógeno o
- (2')
- un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
2. El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de la reivindicación 1, en donde
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
del anillo B es
C=C(R^{y1})-N(R^{y2}),
N-C(R^{y1})=N,
N-C(R^{y1})=C(R^{y1}) o
C=N-N(R^{y2}), o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de la reivindicación 2, que está representado por
la siguiente fórmula [I]-1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
4. El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de la reivindicación 2, que está representado por
la siguiente fórmula [I]-2, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de la reivindicación 2, que está representado por
la siguiente fórmula [I]-3, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de la reivindicación 2, que está representado por
la siguiente fórmula [I]-4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
7. El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
en donde X es
-C(R^{x1})(R^{x2})-C(R^{x3})(R^{x4})-#
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
en donde X es -C(R^{x7})=C(R^{x8})-#, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
en donde R^{x1} a R^{x4}, R^{x7} y R^{x8} son cada uno un
átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en donde R^{y1} es un átomo de hidrógeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo
11. El compuesto de anillos condensados que
contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
5 y 6, en donde R^{y2} se selecciona de
-CO_{2}R^{c1}, CONR^{c2}R^{c3} y COR^{c4}, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Un agente anti-VIH que
comprende un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno
de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
14. Un inhibidor de la integrasa que comprende
un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
15. Un agente antiviral que comprende un
compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
16. Una composición anti-VIH que
comprende un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno
de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y una o más de otras clases
de sustancias activas anti-VIH como ingredientes
activos.
17. Un agente anti-VIH que
comprende un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno
de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, que
se usa para una terapia de múltiples fármacos con otros agentes
anti-VIH.
18. Uso de un compuesto de anillos condensados
que contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
producción de un agente anti-VIH.
19. Uso de un compuesto de anillos condensados
que contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
producción de un inhibidor de la integrasa.
20. Uso de un compuesto de anillos condensados
que contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
producción de un agente antiviral.
21. Uso de un compuesto de anillos condensados
que contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de
una enfermedad infecciosa del VIH.
22. El uso de la reivindicación 21, en donde el
medicamento se administrará además de una cantidad efectiva de al
menos una clase de otra sustancia anti-VIH
activa.
23. Uso de un compuesto de anillos condensados
que contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para inhibir la integrasa.
24. Uso de un compuesto de anillos condensados
que contiene nitrógeno de una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de
una enfermedad infecciosa viral.
25. El uso de la reivindicación 22, en donde la
otra sustancia anti-VIH activa es un inhibidor de la
transcriptasa inversa o un inhibidor de la proteasa.
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| SI1682138T1 (sl) * | 2003-11-19 | 2011-04-29 | Array Biopharma Inc | HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a |
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| US7820680B2 (en) * | 2004-03-09 | 2010-10-26 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
| WO2005087768A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Merck & Co., Inc. | Hiv integrase inhibitors |
| EP1725554A1 (en) * | 2004-03-09 | 2006-11-29 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Hiv integrase inhibitors |
| EP1725535A4 (en) * | 2004-03-09 | 2009-11-25 | Merck & Co Inc | HIV integrase |
| US7115601B2 (en) * | 2004-05-18 | 2006-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
| EP2332538A1 (en) * | 2004-05-21 | 2011-06-15 | Japan Tobacco, Inc. | Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents |
| JP4953297B2 (ja) * | 2004-09-15 | 2012-06-13 | 塩野義製薬株式会社 | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体 |
| US7745459B2 (en) * | 2004-09-21 | 2010-06-29 | Japan Tobacco Inc. | Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
| JP5317257B2 (ja) * | 2005-02-21 | 2013-10-16 | 塩野義製薬株式会社 | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体 |
| US7981879B2 (en) * | 2005-03-31 | 2011-07-19 | Instituto di Ricerchi di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | HIV integrase inhibitors |
| DK3187225T3 (da) | 2005-04-28 | 2022-02-28 | Viiv Healthcare Co | Polycyklisk carbamoylpyridonderivat med hiv-integrasehæmmende aktivitet |
| CA2606195C (en) | 2005-05-02 | 2015-03-31 | Merck And Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| US7741315B2 (en) * | 2005-05-10 | 2010-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV integrase inhibitors |
| US8299076B2 (en) * | 2005-05-18 | 2012-10-30 | Array Biopharma Inc. | Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide |
| JP2006342115A (ja) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Shionogi & Co Ltd | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物 |
| JP2009502964A (ja) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｈｉｖを阻害するための抗ウイルス性ホスホン酸結合体 |
| AU2006275605B2 (en) | 2005-08-01 | 2011-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors |
| JP5094725B2 (ja) * | 2005-10-04 | 2012-12-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤 |
| MX2008005137A (es) * | 2005-10-27 | 2008-09-29 | Shionogi & Co | Derivado de carbamoilpiridona policiclica que tiene actividad inhibidora en vih integrasa. |
| JP2009525261A (ja) * | 2006-02-01 | 2009-07-09 | 日本たばこ産業株式会社 | レトロウイルス感染症の治療のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩の使用 |
| GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| AU2007254190A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Gilead Sciences, Inc. | Integrase inhibitors |
| GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| EP2084160A1 (en) * | 2006-10-18 | 2009-08-05 | Merck & Co., Inc. | Hiv integrase inhibitors |
| CA2667165A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| AU2007309488B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-10-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| WO2008057208A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| WO2008057209A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| US8101595B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-01-24 | Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA | Antiviral indoles |
| GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| AU2007342367B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-12-06 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
| AU2008277440A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
| JP5433573B2 (ja) | 2007-07-19 | 2014-03-05 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | 抗ウイルス剤としての大環状化合物 |
| WO2009067541A2 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Gilead Sciences, Inc. | Integrase inhibitors |
| EP2254582B1 (en) | 2008-01-25 | 2016-01-20 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections |
| AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| EP3023426A1 (en) | 2008-07-17 | 2016-05-25 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| EP2310095B1 (en) | 2008-07-22 | 2012-08-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic quinoxaline compounds as hcv ns3 protease inhibitors |
| WO2010011818A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| WO2010011819A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| EP2320909B8 (en) | 2008-07-25 | 2016-03-30 | VIIV Healthcare Company | Chemical compounds |
| WO2010042391A2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv integrase inhibitors |
| RU2527451C2 (ru) * | 2008-12-11 | 2014-08-27 | Вайв Хелткер Компани | Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений |
| EP2376453B1 (en) * | 2008-12-11 | 2019-11-20 | VIIV Healthcare Company | Intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors |
| WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| TWI518084B (zh) | 2009-03-26 | 2016-01-21 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法 |
| HUE038837T2 (hu) * | 2009-06-15 | 2018-11-28 | Shionogi & Co | Helyettesített policiklusos karbamoilpiridon-származék |
| US8828930B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
| DK3494972T3 (da) | 2010-01-27 | 2024-01-29 | Viiv Healthcare Co | Kombinationer af dolutegravir og lamivudin til behandling af HIV-infektion |
| US9006218B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-04-14 | Chimerix Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| KR20120130185A (ko) * | 2010-02-26 | 2012-11-29 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | １,３,４,８―테트라히드로―２Ｈ―피리도［１,２―ａ］피라진 유도체 및 그의 ＨＩＶ 인테그라제 저해제로서의 이용 |
| TWI582097B (zh) | 2010-03-23 | 2017-05-11 | Ｖｉｉｖ醫療保健公司 | 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法 |
| EP2552915B1 (en) * | 2010-04-01 | 2017-07-19 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds for the treatment of hiv |
| WO2011129095A1 (ja) * | 2010-04-12 | 2011-10-20 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体 |
| AU2011299811B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-03-03 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing pyridazinone compounds and intermediate thereof |
| PL2620436T3 (pl) | 2010-09-24 | 2018-10-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Prolek podstawionej policyklicznej pochodnej karbamoilopirydonowej |
| KR20140090197A (ko) * | 2011-10-12 | 2014-07-16 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체 |
| US9328138B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-05-03 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
| EP2931730B1 (en) * | 2012-12-17 | 2019-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors |
| DK3067358T3 (da) | 2012-12-21 | 2019-11-04 | Gilead Sciences Inc | Polycykliske carbamoylpyridon-forbindelser og deres farmaceutiske anvendelse |
| EP2940019B1 (en) * | 2012-12-27 | 2018-03-28 | Japan Tobacco Inc. | SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR |
| WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014121416A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014172188A2 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors |
| WO2014183532A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
| WO2014200880A1 (en) | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
| EP3016935B1 (en) * | 2013-07-04 | 2018-09-05 | Hetero Research Foundation | Process for the preparation of intermediate of dolutegravir |
| NO2865735T3 (es) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| PT3019503T (pt) | 2013-07-12 | 2017-11-27 | Gilead Sciences Inc | Compostos carbamoílpiridona- policíclicos e seu uso para o tratamento de infecções por hiv |
| AU2014318832B2 (en) | 2013-09-12 | 2018-11-29 | Janssen Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
| PE20160501A1 (es) | 2013-09-27 | 2016-05-14 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de quinolizina sustituidos utiles como inhibidores de integrasa del vih |
| WO2015089847A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
| NO2717902T3 (es) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
| TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| CN107074880A (zh) * | 2014-07-07 | 2017-08-18 | 萨维拉制药有限公司 | 二氢吡啶并吡嗪‑1,8‑二酮和它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途 |
| EP3166943A1 (en) * | 2014-07-07 | 2017-05-17 | Savira Pharmaceuticals GmbH | Pyridopyrazine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza |
| EP3196201B1 (en) | 2014-08-22 | 2021-04-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity |
| WO2016090545A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors |
| TWI738321B (zh) | 2014-12-23 | 2021-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| CA2979216A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Alios Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
| KR20190057158A (ko) | 2015-04-02 | 2019-05-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 |
| SI3290424T1 (sl) | 2015-04-28 | 2023-03-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Substituirani policiklični piridonski derivati in njihovo predzdravilo |
| MD3428170T2 (ro) | 2015-04-28 | 2021-06-30 | Shionogi & Co | Derivat de piridonă policiclică anti-gripal și promedicament al acestuia |
| WO2016187788A1 (en) | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection |
| WO2017087257A1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
| US10544155B2 (en) | 2015-12-15 | 2020-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors |
| CR20180356A (es) | 2015-12-15 | 2018-08-22 | Shionogi & Co | Un medicamento caracterizado por combinar un inhibidor de la endonucleasa cap-dependiente del virus de la influenza y un fármaco anti-influenza |
| WO2017113288A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
| US10858366B2 (en) | 2016-03-08 | 2020-12-08 | Novartis Ag | Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections |
| KR20190014086A (ko) | 2016-08-10 | 2019-02-11 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그의 프로드러그를 함유하는 의약 조성물 |
| JOP20170169A1 (ar) | 2016-08-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو |
| CN110062627A (zh) | 2016-12-02 | 2019-07-26 | 默沙东公司 | 可用作hiv整合酶抑制剂的三环杂环化合物 |
| JOP20190130A1 (ar) | 2016-12-02 | 2019-06-02 | Merck Sharp & Dohme | مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv) |
| EP3573984A4 (en) | 2017-01-26 | 2020-07-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | USEFUL SUBSTITUTE QUINOLIZINE DERIVATIVES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS |
| AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| KR20230031990A (ko) | 2018-02-28 | 2023-03-07 | 노파르티스 아게 | 인플루엔자의 치료를 위한 오르토믹소바이러스 복제의 억제제로서의 10-(디(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7h-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 유도체 및 관련 화합물 |
| AU2019260608A1 (en) * | 2018-04-27 | 2020-10-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic Heterocycle Compounds useful as HIV integrase inhibitors |
| BR112020024098A2 (pt) | 2018-05-31 | 2021-02-17 | Shionogi & Co., Ltd. | derivado de piridona policíclica |
| WO2019230858A1 (ja) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
| JP7307412B2 (ja) * | 2018-06-27 | 2023-07-12 | 国立大学法人北海道大学 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤 |
| WO2020053654A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Antiviral pyridopyrazinedione compounds |
| US20200398978A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Bell Helicopter Textron Inc. | Low-drag rotor blade extension |
| CA3155287A1 (en) | 2019-09-26 | 2021-04-01 | Novartis Ag | Antiviral pyrazolopyridinone compounds |
| JPWO2021107066A1 (es) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | ||
| JP2023548031A (ja) | 2020-10-21 | 2023-11-15 | アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド | 二環式化合物 |
| US11957683B2 (en) | 2021-06-18 | 2024-04-16 | Aligos Therapeutics, Inc. | Bicyclic compounds |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2502281B2 (ja) | 1985-02-25 | 1996-05-29 | キヤノン株式会社 | 情報信号処理装置 |
| CA1317298C (en) | 1987-03-03 | 1993-05-04 | Upjohn Company (The) | Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams |
| JP2993316B2 (ja) * | 1992-05-27 | 1999-12-20 | 宇部興産株式会社 | アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤 |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| TW477787B (en) * | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
| US6770666B2 (en) * | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
| AU2001262732A1 (en) * | 2000-06-14 | 2001-12-24 | Shionogi And Co., Ltd. | Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers |
| CN1239472C (zh) | 2000-06-16 | 2006-02-01 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | Hiv整合酶抑制剂 |
| JP2002155084A (ja) * | 2000-09-11 | 2002-05-28 | Takeda Chem Ind Ltd | ３環性複素環化合物、その製造法およびその用途 |
| WO2002022574A1 (fr) | 2000-09-11 | 2002-03-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compose tricyclique heterocyclique, son procede de fabrication et son utilisation |
| IL155089A0 (en) | 2000-10-12 | 2003-10-31 | Merck & Co Inc | Aza and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
| ATE364385T1 (de) | 2000-10-12 | 2007-07-15 | Merck & Co Inc | Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer |
| EP1326610B1 (en) | 2000-10-12 | 2006-11-15 | Merck & Co., Inc. | Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
| US20050010048A1 (en) | 2000-10-12 | 2005-01-13 | Linghang Zhuang | Aza-and polyaza-naphthalenly ketones useful as hiv integrase inhibitors |
| JP2002293745A (ja) | 2001-03-29 | 2002-10-09 | St Marianna Univ School Of Medicine | 慢性関節リウマチ治療剤 |
| AR035543A1 (es) * | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
| ATE530520T1 (de) | 2001-08-10 | 2011-11-15 | Shionogi & Co | Antivirales mittel |
| WO2003016266A1 (en) | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Japan Tobacco Inc. | β-KETOAMIDE COMPOUNDS AND MEDICINAL USE THEREOF |
| FR2830863B1 (fr) | 2001-10-12 | 2004-01-30 | Bioalliance Pharma | Derives de quinoleine, procede de synthese, et medicaments renfermant ces derives |
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| EP1549315A4 (en) | 2002-09-11 | 2007-05-23 | Merck & Co Inc | DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS |
| DE10337191A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-17 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von Chinolon-Antibiotika |
| JP2007501806A (ja) * | 2003-08-13 | 2007-02-01 | ハワード ジェイ． スミス アンド アソシエイツ ピーティーワイ エルティーディー | ウィルス感染を治療する方法 |
| CL2004002050A1 (es) * | 2003-08-13 | 2005-06-03 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros. |
| US7247649B2 (en) * | 2003-08-13 | 2007-07-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoles, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
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